DE68928533T2

DE68928533T2 - Untergesättigte transdermale abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE68928533T2
Application number: DE68928533T
Authority: DE
Inventors: Patricia S Campbell; David James Enscore; Robert M Gale; Melinda Nelson; James L Osborne; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2009-06-14
Also published as: NO905270D0; DK297690A; EP0427741A1; JP2933337B2; CA1338700C; PT90820A; AU630614B2; KR970010059B1; DK175805B1; DK297690D0; IE81102B1; WO1989012470A1; EP0427741B1; FI906155A0; JPH04500322A; AU3852189A; PT90820B; KR900701328A; ATE161734T1; IE891894L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale Abgabevorrichtungen zur Abgabe von biologisch aktiven Wirkstoffen durch die Haut in im wesentlichen konstanten Raten über einen längeren Zeitraum, und im besonderen derartige Vorrichtungen, in denen der abzugebende aktive Wirkstoff in der Vorrichtung in einer unter dem Sättigungswert liegenden Konzentration vorhanden ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Transdermale Abgabevorrichtungen zur Abgabe einer großen Vielzahl von biologisch aktiven Wirkstoffen sind seit einiger Zeit bekannt und typische Systeme werden in den U.S. Patenten 3,598,122, 3,598,123, 3,742,951, 4,031,894, 4,060,084, 4,144,317, 4,201,211 und 4,379,454, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, offenbart. Derartige Vorrichtungen umfassen im allgemeinen eine undurchlässige Schutzfolie, ein Medikamenten- oder Wirkstoffreservoir, eine Membran zur Steuerung der Rate und eine Kontaktklebstoffschicht, die miteinander laminiert oder heißversiegelt werden können, um eine transdermale Abgabevorrichtung herzustellen. Obwohl untersättigte Systeme bekannt sind, vgl. beispielsweise Patent Nr.4,379,454, ist es im allgemeinen wünschenswert, daß das Wirkstoffreservoir den abzugebenden Wirkstoff in einem geeigneten Träger in einer Konzentration umfaßt, die über der Sättigungskonzentration im Träger liegt. Dies wird gemacht, um eine Wirkstoffquelle mit einer Einheitsaktivität beizubehalten, so daß die Abgaberate des Wirkstoffes über den vorgesehenen Verabreichungszeitraum im wesentlichen konstant bleiben wird; die über dem Sättigungswert ursprünglich vorhandene Menge an Wirkstoff bildet das Depot oder Reservoir für die Dosis an Wirkstoff, die letztendlich abgegeben wird. Wenn die Wirkstoffkonzentration während des Abgabezeitraumes unter die Einheitsaktivität sinkt, wird auch die Wirkstoffabgaberate zum Absinken neigen. Ebenso ist es im allgemeinen wünschenswert, den Restwirkstoff in der Vorrichtung nach Gebrauch zu minimalisieren, und, um dies zu erreichen, verwenden die Vorrichtungen normalerweise einen Träger, der eine begrenzte Löslichkeit für den abzugebenden Wirkstoff hat. Obwohl sich derartig typische Vorrichtungen für die Abgabe einer großen Vielzahl an Wirkstoffen als nützlich erwiesen haben, stießen wir auf bedeutende Probleme bei der Herstellung von Vorrichtungen zur Abgabe eines Wirkstoffes, der medizinisch zulässige Kontaktklebstoffe auflösen oder plastifizieren kann. Derartige Wirkstoffe sind für gewöhnlich, wenn auch nicht immer, ölige, nicht polare Materialien, die bei Umgebungstemperatur flüssig sind und entweder Lösungsmittel für medizinisch zulässige Kontaktklebstoffe oder darin hochlöslich sind, und dazu führen, daß derartige Klebstoffe ihre Haftfähigkeit verlieren. Im letzteren Fall kann es sein, daß der Wirkstoff den Klebstoff nicht wirklich auflöst sondern stattdessen den Klebstoff plastifiziert und ihn zum Quellen, zum Verlieren seiner Kohäsions- und Adhäsionsfähigkeit bringt und seine anderen physikalischen Eigenschaften herabsetzt. Wie hier verwendet, ist ein Wirkstoff ein "Lösungsmittel" für medizinisch zulässige Klebstoffe, und derartige Klebstoffe sind in solchen Wirkstoffen "löslich", wenn der Wirkstoff derartige Klebstoffe wie oben beschrieben entweder auflöst oder plastifiziert.
Wirkstoffe, die derartige Lösungsmittei sind, können Arzneimittel, Permeationsverstärker oder andere transdermal abgebbare Substanzen sein.
Typische Beispiele derartiger Wirkstoffe sind Arzneimittel wie beispielsweise Benztropinbase, ein Anticholinergikum, das bei der Behandlung von Parkinsonismus nützlich ist, die krampflösenden Mittel Sekoverin und Dexsekoverin, Nikotin, das nützlich bei der Entwöhnung des Rauchens ist, und Arecolin, ein cholinergischer und anthelminthischer Wirkstoff. Beispielhafte Permeationsverstärker umfassen Polyethylenglykolmonolaurat (PGML), Glycerolmonolaurat (GML), und Glycerinmonooleat (GMO) und Ethanol. Obwohl Ethanol keine ölige, nicht polare Flüssigkeit ist, ist es ein Beispiel für ein Material, das in hohen Konzentrationen als Lösungsmittel für bestimmte medizinisch zulässige Kontaktklebstoffe wirken kann.
Ungeachtet der anfänglichen Konzentration an Wirkstoff in der Reservoirschicht und in der Haftschicht werden sich die Vorrichtungen auf Dauer ins Gleichgewicht bringen. Wenn daher der Wirkstoff ein Lösungsmittel für die Haftschicht ist, haben wir herausgefunden, daß bedeutende Mengen vor der Anwendung vom Reservoir durch die der Steuerung der Rate dienende Membran und in die Haftschicht wandem. Die Wanderung wird solange fortgesetzt, bis die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffes im Klebstoff und die Aktivität des Wirkstoffes im Reservoir gleich sind. Daher kann eine bedeutende Menge an Wirkstoff in die Haftschicht wandern und wird auf der Haut in ungesteuerter Weise freigesetzt werden, bevor die Membran zur Steuerung der Rate irgendeine Wirkung auf den im Reservoir verbleibenden Wirkstoff ausüben kann. Auch können hohe Konzentrationen an Wirkstoff in der Haftschicht und im direkten Kontakt mit der Haut Irritationen hervorrufen oder unerwünscht hohe Plasmakonzentrationen während der ersten Zeit nach dem Anbringen auf der Haut und vor Entleerung des anfänglichen Wirkstoffgehaltes in der Kontaktklebeschicht erzeugen. Zusätzlich zu den schädlichen Wirkungen auf den Patienten, die aufgrund hoher Konzentrationen an Wirkstoff im Klebstoff verursacht werden können, neigen bestimmte Klebstoffe dazu, ihre Hafteigenschaften zu verlieren, wenn sie durch den abgegebenen Wirkstoff aufgelöst oder plastifiziert werden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine transdermale Abgabevorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes über einen vorgegebenen Verabreichungszeitraum vorgesehen, umfassend ein einen Wirkstoff und ein Verdünnungsmittel enthaltendes Reservoir, eine zur Steuerung der Freigaberate bestimmte Einrichtung, durch die hindurch der Wirkstoff, nicht jedoch das Verdünnungsmittel im Gebrauch von der Vorrichtung zur Haut des Patienten übertritt, und im Weg des Wirkstoffes liegende Klebemittel, durch die der Wirkstoff hindurchtreten muß, um die Haut zu erreichen, wobei der Wirkstoff ein Lösungsmittel für den Klebstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß die anfängliche Gleichgewichtsaktivität des Wirkstoffs in dem Reservoir unter dem Sättigungswert und auf einem Niveau liegt, bei dem die Klebemittel ihre Hafteigenschaft behalten, und daß der anfängliche Wirkstoffgehalt im Reservoir ausreicht, um während des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes ein Absinken der Aktivität des Wirkstoffes in dem Reservoir um mehr als 75% zu verhindern.
Gemäß einem anderem Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Verabreichen von Nikotin vorgesehen, umfassend:
(a) Anbringen einer Vorrichtung gemäß der Erfindung auf die Haut eines Patienten, wenn die thermodynamische Aktivität des Nikotins in dem Reservoir nicht größer als 0,50 ist; und
(b) Aufrechterhalten der Konzentration des Nikotins in dem Reservoir während eines vorgegebenen Verabreichungszeitraumes auf einem Niveau, das ausreicht, um ein Absinken der Aktivität um mehr als 75% zu verhindern.
Die Erfindung sieht gemäß einem noch anderen Aspekt auch ein Verfahren zum Verabreichen von Nikotin vor, umfassend:
(a) Anbringen einer Vorrichtung gemäß der Erfindung auf die Haut des Patienten; und
(b) Entfernen der Vorrichtung am Ende des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes.
Gemäß unserer Erfindung haben wir eine Raten gesteuerte, untersättigte transdermale Abgabevorrichtung vorgesehen, mit einem im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoff, der einen Wirkstoff abgibt, wobei der Wirkstoff ein Lösungsmittel für den im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoff ist und verbesserte Freigabeeigenschaften aufweist. In bestimmten Ausführungsformen unserer Erfindung kann eine im wesentlichen konstante Freigaberate über einen bedeutenden Abschnitt eines vorgegebenen Verabreichungszeitraumes erreicht werden. Das untersättigte Reservoir kann eine ausreichende Menge an Wirkstoff enthalten, um ein Absinken der Aktivität um mehr als etwa 75% zu verhindern, und bevorzugt um nicht mehr als etwa 25%, während eines vorgegebenen Verabreichungszeitraumes von bis zu 7 Tagen. Bevorzugt ist die Vorrichtung auch so aufgebaut, daß nach einer Gleichgewichtsausbildung und vor dem Gebrauch nicht mehr, und bevorzugt wesentlich weniger als die Hälfte des gesamten Wirkstoffgehalts in der Vorrichtung in den Haftschichten und den Membranschichten zur Steuerung der Rate ist.
Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung sind Medikamentenabgabevorrichtungen mit gesteuerter Abgaberate mit im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoffen zur gesteuerten Abgabe von Medikamenten, die für den im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoff Lösungsmittel sind, wie beispielsweise die Rauchentwöhnungshilfe Nikotin, das Anticholinergikum Benztropin und das tertiäre Aminsekoverin, 1-Cyclohexyl-4-C[Ethyl(p-Methoxy-Alpha-Methylphenylethyl) Amino]-Butazon, ein krampflösender Wirkstoff, der in den U.S. Patenten 3,996,245 und 4,125,623 beschrieben wird, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind. Das wirksame (d) Isomer von Sekoverin wird hier nachstehend als "Dexsekoverin" bezeichnet.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen können zur Abgabe von Medikamenten im Zusammenhang mit Permeationsverstärkern wie beispielsweise Ethanol, PGML, GML und GMO verwendet werden. Versuche, transdermale Abgabevorrichtungen für diese Wirkstoffe und Verstärker nach den oben aufgeführten Lehren des Standes der Technik herzustellen, waren basierend auf einer Kombination der oben erwähnten Überlegungen erfolglos. Es wird auch erwartet, daß ähnliche Probleme hinsichtlich anderer Wirkstoffe, die Lösungsmittel für medizinische Klebstoffe sind, auftreten werden, und die vorliegende Erfindung wird bei solchen anderen Wirkstoffen von Nutzen sein.
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Raten- gesteuerte transdermale Abgabevorrichtung mit einem im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoff und einem untersättigten Wirkstoffreservoir bereitzustellen, wobei die Vorrichtung verbesserte Eigenschaften bezüglich der Wirkstoffreigaberate aufweist.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine transdermale Abgabevorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen, die Lösungsmittel (wie hier definiert) für im Weg des Wirkstoffes liegende Klebstoffe sind, bereitzustellen.
Weiter ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Abgabeeigenschaften einer Raten-gesteuerten, transdermalen Abgabevorrichtung unter Verwendung eines untersättigten Wirkstoffreservoirs zu verbessern.
Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen leicht verständlich sein. Bei den Zeichungen zeigen:
Figur 1 einen Querschnitt durch eine Ausführungsform der transdermalen Abgabevorrichtungen gemäß dieser Erfindung;
Figur 2 einen Querschnitt durch eine andere Ausführungsform einer transdermalen Abgabevorrichtung gemäß dieser Erfindung;
Figuren 3, 5, 6 und 7 Diagramme von in vitro Freigaberaten unmittelbar in eine Senke bei 32ºC (Fig. 3) oder 35ºC (Fig. 5, 6 & 7) gegenüber der Zeit für Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung; und
Figur 4 vergleicht Diagramme ihrer in vitro Freigaberaten bei 32ºC unmittelbar in eine Senke gegenüber der Zeit mit dem in vitro Fluß bei 32ºC durch die menschliche Leichenhaut in ein Becken gegenüber der Zeit, die von einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erhalten wurden.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Unter Bezugnahme zu den Figuren 1 und 2 (gleiche Bezugszeichen entsprechen gleichen Elementen) werden transdermale Abgabevorrichtungen 1 und 10 gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt. Die Vorrichtungen 1 und 10 sind aus einer undurchlässigen Schutzfolie 2, einem Wirkstoffreservoir 3, einer die Wirkstoffreigaberate steuernden Membran 4, einem Kontaktklebstoff 5, der gegenüber dem Wirkstoff durchlässig ist und einer Abziehschicht 6, die von der Klebstoffschicht vor dem Anbringen auf der Haut des Subjekts, dem der Wirkstoff verabreicht werden soll, entfernt werden kann, gebildet. Wie oben aufgeführt, ist der abzugebende Wirkstoff ein Lösungsmittel für den Klebstoff, der die Haftschicht 5 bildet. In dieser Hinsicht kann gemäß der vorliegenden Erfindung das Reservoir mehr als einen Wirkstoff enthalten, vorausgesetzt, daß wenigstens einer dieser Wirkstoffe ein Lösungsmittel für den Klebstoff ist. Typischerweise könnte einer der Wirkstoffe ein Medikament sein und ein weiterer Wirkstoff könnte ein Permeationsverstärker oder beispielsweise ein anderes Medikament sein.
Die Ausführungsformen der Figuren 1 und 2 unterscheiden sich dahingehend, daß das Wirkstoffreservoir 3 der Ausführungsform der Figur 1 weniger viskos ist als das Reservoir 3 der Figur 2, so daß die undurchlässige Schutzfolie 2 mit ihren Rändern mit der Membran zur Steuerung der Rate 4 verbunden ist, wodurch ein Beutel gebildet wird, der das Reservoir 3 vollständig umgibt, um es vor dem Ausfließen oder Aussickern zu bewahren. Bei der Ausführungsform der Figur 2 hat das Reservoir 3 eine ausreichende Viskosität, um seine strukturelle Integrität ohne eine periphäre Abdichtung oder eine Umfangsabdichtung beizubehalten. Obwohl die Figuren 1 und 2 laminierte Vorrichtungen betreffen, sind andere Anordnungen des Klebstoffs, des Reservoirs und der Membranen zur Steuerung der Rate verwendbar und umfassen, beispielsweise einen Klebstoff mit Mikrokapseln des Wirkstoffes innerhalb einer Membran zur Steuerung der Rate, die dadurch dispergiert werden, wie im oben aufgeführten Patent Nr.3,598,123 gezeigt wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die transdermalen Abgabevorrichtungen 1 und 10 zum Anbringen an einem Patienten für einen vorgegebenen Verabreichungszeitraum, typischerweise für etwa 1 bis 7 Tage, ausgerichtet. Der vorgegebene Verabreichungszeitraum kann im Bereich von 8 Stunden bis zu 3 Tagen liegen. Während des Verabreichungszeitraumes wäre es wünschenswert, die von der Vorrichtung freigegebene Menge an Wirkstoff zu steuern, so daß der Wirkstoff dem Patienten in einer vorgegebenen und gesteuerten Weise verabreicht werden kann. Die in-vitro-Wirkstoffreigaberate oder der Fluß von einer transdermalen Abgabevorrichtung unmittelbar in eine unbegrenzte Senke abhängig von der Zeit kann als aus zwei Phasen bestehend betrachtet werden, einer ersten, anfänglichen "Übergangs"-Phase, und einer zweiten, anschließenden "Gleichgewichtszustand"-Abgabephase. Während der anfänglichen Übergangsphase wird der Wirkstoff aufgrund des anfänglichen Wirkstoffgehalts in der Haftschicht und der Membranschicht zur Steuerung der Rate, 5 und 4 entsprechend, mit einer hohen Rate freigesetzt. Diese anfängliche Impulsfreisetzung nimmt als Funktion von t-½ relativ schnell ab, bis der anfängliche Wirkstoffgehalt in der Haftschicht erschöpft ist und die "Gleichgewichtszustand"-Phase, in der Wirkstoff vom Reservoir 3 abgegeben wird, beginnt.
tss wie in Figuren 5 und 6 gezeigt, stellt die Zeit dar, zu der die anfängliche Übergangsphase endet und die Gleichgewichtszustand-Abgabephase beginnt. Die Variation der Freigaberate mit der Zeit während der Gleichgewichtszustand- Phase hängt von der Struktur der Vorrichtung ab. Einfache Monolithen des Standes der Technik weisen eine theoretische Variation der Freigaberate als Funktion von t-½ auf, wohingegen Vorrichtungen nach dem Stand der Technik mit Einheitsaktivitätsreservoiren und Membranen zur Steuerung der Freigaberate theoretische Freigaberaten aufweisen, die mit to variieren, d.h. sie bleiben konstant. Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine theoretische Freigaberate auf, die in Abhängigkeit von tn, wobei -½ ≤ n < 0 ist, variiert und bevorzugte Ausführungsformen weisen in vitro Freigaberaten auf, die sich an die von Vorrichtungen nullter Ordnung annähern.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Gleichgewichtszustand - in vitro - Freigaberate von der Beendigung der anfänglichen Übergangsphase bis zum Ablauf des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes im wesentlichen konstant gehalten werden. Wie hier verwendet, gilt die in vitro Wirkstoffabgaberate als "im wesentlichen konstant", wenn die Gleichgewichtszustandsrate während des Verabreichungszeitraums im Gleichgewichtszustand um nicht mehr als etwa ±50% variiert, und bevorzugt um nicht mehr als ± 25%.
Wie hier verwendet, wird die Bezeichnung "Wirkstoff" in ihrem weitesten Sinn verwendet und man versteht darunter jedes Material, das in den Körper eines Menschen oder eines Tieres abgegeben wird, um eine zuträgliche, therapeutische oder eine andere beabsichtigte Wirkung, wie beispielsweise Permeationsverstärkung, zu erzielen, und ist nicht auf Medikamente oder pharmazeutische Produkte beschränkt. Die maximal zulässige Konzentration an Wirkstoff im Klebstoff wird von solchen Faktoren wie der Wirkstoffkonzentration bei der die Hafteigenschaften beeinträchtigt werden, und der Wirkstoffkonzentration bei der beispielsweise Irritationsprobleme oder nicht zulässig hohe anfängliche transdermale Wirkstofflüsse beobachtet werden, bestimmt werden. Wenn derartige ungewünschte Wirkungen auftreten, ist es notwendig, daß die anfängliche Aktivität des Wirkstoffs im Klebstoff auf einem niedrigeren Niveau liegt. Da sich die Vorrichtung auf Dauer ins Gleichgewicht bringen wird, wird die Aktivität (aber nicht notwendigerweise die Konzentration) des Wirkstoffes im Klebstoff letztendlich die gleiche sein wie die Aktivität des Wirkstoffes in der Reservoirschicht.
Transdermale Abgabevorrichtungen gemäß unserer Erfindung haben die folgenden Eigenschaften:
1. Die Vorrichtungen verwenden einen im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoff, um die Vorrichtung auf der Haut zu halten,
2. Der abzugebende Wirkstoff ist ein Lösungsmittel für den im Weg des Wirkstoffes liegenden Klebstoff;
3. Die anfängliche Gleichgewichtskonzentration des Wirkstoffes im Reservoir 3 liegt unterhalb des Sättigungswertes; die Gleichgewichtsaktivität beträgt weniger als 0,50;
4. Das Reservoir 3 umfaßt den Wirkstoff aufgelöst in einem Verdünnungsmittel für den die Membran zur Steuerung der Rate 4 im wesentlichen undurchlässig ist;
5. Der anfängliche Wirkstoffgehalt im Reservoir 3 wird ausreichend sein, um ein Absinken der Aktivität des Wirkstoffes im Reservoir um mehr als etwa 75% und bevorzugt um nicht mehr als etwa 25% während eines vorgegebenen Verabreichungszeitraumes von 7 Tagen zu verhindern; und
6. Die Stärke der Klebstoffschicht, der Membranschicht zur Steuerung der Rate und der Reservoirschicht kann so gewählt werden, daß wenigstens 50% und bevorzugt wenigstens 75% des anfänglichen Gleichgewichtswirkstoffgehaltes in der Reservoirschicht liegt.
Zum Erstellen eines Systems gemäß unserer Erfindung würde die Durchlässigkeit der Haut gegenüber dem abzugebenden Wirkstoff, die Menge an Wirkstoff, die zur Sättigung der Wirkstoffbindungsstellen in der Haut notwendig ist, die maximale Aktivität des Wirkstoffes in der Haftschicht, die ohne Verlust von Hafteigenschaften und ohne Hervorrufen von ungewünschten anfänglichen Medikamentenimpulsen, Hautirritationen oder ungewünschten Empfindungen toleriert werden kann, durch geeignete in vitro und in vivo Tests bestimmt werden. Nachdem die maximal zulässige Aktivität des Wirkstoffes im Klebstoff ermittelt wurde, würde typischerweise eine etwas niedrigere anfängliche Aktivität angewandt werden, um einen Sicherheitsfaktor zu bieten. In einigen Fällen, wie beispielsweise bei der anfänglichen Verabreichung des Wirkstoffes oder wenn unterbrochene, im Gegensatz zu kontinuierlichen, Verabreichungszeiträume verschrieben wurden, kann der anfängliche Wirkstoffgehalt in der Haftschicht 5 und der der Steuerung der Rate dienenden Membran 4 ungefähr der Menge an Wirkstoff entsprechen, die zur Sättigung der Wirkstoffbindungsstellen in der Haut unter der Abgabevorrichtung notwendig ist.
In bevorzugten Ausführungsformen wird der Gleichgewichtswirkstoffgehalt in der Reservoirschicht 3 so gewählt, daß er ausreicht, um die Abgabe der gesamten Dosis an Wirkstoff, der während des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes abgegeben wird, zu ermöglichen, während das Absinken der Aktivität des Wirkstoffes im nicht permeierenden Lösungsmittel, das das Reservoir 3 bildet, innerhalb der oben aufgeführten Grenzen gehalten wird. Der gesamte Wirkstoffgehalt in jeder Schicht der Vorrichtung kann ohne Änderung der Aktivität einfach durch Erhöhen oder Reduzieren der Stärke der Haftschicht 5 und/oder der Reservoirschicht 3 und auch durch geeignete Auswahl der Gesamtoberfläche der Vorrichtung, durch die der Wirkstoff abgegeben wird, leicht variiert werden. Da die Membran zur Steuerung der Rate nur als Begrenzungselement der Freigaberate auf im Reservoir befindlichen Wirkstoff dienen kann, sollte die Stärke des Reservoirs hinsichtlich der Stärken der Membran zur Steuerung der Rate und der Haftschichten so gewählt werden, daß wenigstens die Hälfte, und bevorzugt wesentlich mehr, des anfänglichen Gleichgewichtswirkstoffgehalts im Reservoir ist.
Die Membran 4 zur Steuerung der Rate würde so gewählt werden, daß der Wirkstoffluß durch die Membran in eine unbegrenzte Senke bevorzugt nicht größer als der in vitro Fluß des Wirkstoffes durch die Haut ist (was zu etwa 50% Vorrichtungssteuerung führen würde) und bevorzugt wesentlich weniger. Wenn der Hautfluß um einen Faktor von beispielsweise etwa 2,4 größer als der Membranfluß ist, wird ungefähr 70% der Ratensteuerung von der Vorrichtung erhalten. Geeignete Materialien aus denen die verschiedenen Schichten der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind in der Technik bekannt und viele werden in den oben aufgeführten U.S. Patenten beschrieben.
Nachdem unsere Erfindung somit allgemein beschrieben wurde, werden die folgende Beschreibung und die Beispiele aufzeigen, wie Variationen der oben beschriebenen Parameter die Verabreichung des Wirkstoffes beeinflussen.
Eine Vorrichtung gemäß unserer Erfindung kann zur transdermalen Verabreichung von Nikotin an die Haut oder die Schleimhaut verwendet werden. Die folgenden Berechnungen können zur Einschätzung der Eigenschaften, die für eine derartige transdermale Nikotinabgabevorrichtung notwendig sind, verwendet werden.
Studien mit Nikotin freigebendem Gummi (Nicorette\) haben gezeigt, daß der Zielblutspiegelwert an Nikotin zur Reduzierung des Verlangens nach Rauchen ungefähr bei 12-15 Nanogramm/ml liegt und daß die Ausscheidung von Nikotin aus dem Körper ungefähr bei 18 ml/min/kg stattfindet.
Um ausreichende Mengen an Nikotin aus einem vernünftig bemessenen System zu verabreichen, liegen die in-vivo-Zielabgaberaten im Gleichgewichtszustand im Bereich von 250-4000 lg/h, wobei die typische Rate bei etwa 1000 lg/h liegt. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dieser Bereich leicht in einer Raten gesteuerten Vorrichtung mit einer Größe im Bereich von etwa 5-50 cm² und typischerweise etwa 15-20 cm² erreicht werden. Ein eintägier Verabreichungszeitraum kann leicht von untersättigten Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung erzielt werden, und Verabreichungszeiträume von wenigstens 8-10 h und bis zu etwa 3 Tagen können durch Variieren der Stärke des Reservoirs erreicht werden.
Eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wäre ein System, das in der Lage ist, eine Nikotinabgabe für 16 Stunden bereitzustellen, das täglich nach dem Aufwachen angebracht, den ganzen Tag lang getragen und kurz vor dem Schlafengehen entfernt und weggeworfen wird. Dies würde solange wiederholt werden, wie eine Nikotinabgabe erwünscht ist.
Der Gesamtnikotingehalt in einer transdermalen Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung liegt bevorzugt wenigstens bei etwa 50 mg, wobei die Gleichgewichtskonzentration an Nikotin in der Reservoirzusammensetzung innerhalb des Bereiches von 5-50 Gew.-% liegt, entsprechend einer Aktivität im Bereich von 0,05-0,50. Die Reaktion der Haut auf das Nikotin ist abhängig vom Fluß und um die Hautreaktion auf ein Minimum zu setzen, wird der Fluß bevorzugt unter etwa 200 lg/cm²/h und vorzugsweise unter 120 lg/cm²/h in der Gleichgewichtszustand-Phase gehalten. Typischerweise wird der Fluß im Bereich von etwa 30 bis 70 lg/cm²/h liegen.
Der Gleichgewichtsnikotingehalt in der Reservoirschicht wird bevorzugt so gewählt, daß er ausreicht, um die Gesamtdosis an Nikotin, das während des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes abgegeben wird, zu verabreichen, während das Absinken der Aktivität des Nikotins im Reservoir in den oben genannten Grenzen bleibt. Der Gesamtgehalt an Nikotin in jeder Schicht der Vorrichtung kann ohne Änderung der Aktivität leicht variiert werden, und zwar einfach durch Erhöhen oder Reduzieren der Stärke der Haftschicht und/oder der Reservoirschicht und auch durch geeignete Auswahl der Gesamtoberfläche der Vorrichtung, durch die das Nikotin verabreicht wird. Da die Membran zur Steuerung der Rate nur als ein Begrenzungselement der Freigaberate auf das im Reservoir befindliche Nikotin wirken kann, sollte die Reservoirstärke hinsichtlich der Stärken der Membran zur Steuerung der Rate und der Haftschichten gewählt werden, so daß wenigstens die Hälfte, und bevorzugt wesentlich mehr, der anfänglichen Gleichgewichtsnikotinladung im Reservoir ist.
Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwenden ein wasserfreies Reservoir, das aus natürlichem oder synthetischem Gummi oder Polymeren, die in der Technik bekannt sind, gebildet wird. Es kann ein Ethylen/Vinylacetat-Copolymer (EVA) ausgewählt werden; der Vinylacetatgehalt kann im Bereich von etwa 28-60 Gew.-% liegen. In einer Ausführungsform kann dieses Reservoir von 5 bis 50 Gew.-% Nikotin und von 50 - 95 Gew.-% Ethylenvinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt im Bereich von 28 bis 60 Gew.-% umfassen.
Die Membran zur Steuerung der Rate kann aus einer dichten Polymerfolie mit der erforderlichen Durchlässigkeit für Nikotin bestehen. Das Material der Membran würde so gewählt werden, daß der Fluß an Nikotin durch die Membran in eine Senke hinein bevorzugt nicht größer als der in vitro Fluß an Nikotin durch die Haut (was zu etwa 50% Systemsteuerung führen würde) ist, und vorzugsweise wesentlich weniger beträgt. Die stufenweise Steuerung des durch die Haut abgegebenen Nikotins (x) von dem Raten-gesteuerten transdermalen therapeutischen System der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende Relation aufgezeigt:
x = Jnet/JSystem
das aus der folgenden Gleichung bestimmt werden kann:
Jnet/JSystem =[[JSystem/JHaut] + 1]&supmin;¹
Wenn somit der Hautfluß um einen Faktor von beispielsweise etwa 2,4 größer als der Membran- oder Systemfluß ist, wäre die stufenweise Steuerung des Nikotinflusses vom System:
Jnet/JSystem = [(1/2,4) + 1]&supmin;¹ = 0,7
Daher werden etwa 70% der Ratensteuerung vom System erzielt. Der Nikotinfluß durch die Haut variiert etwas bei jedem Einzelnen und von Körperstelle zu Körperstelle, scheint aber im allgemeinen im Bereich von etwa 400-800 lg/cm²/h zu liegen.
Bevorzugt ist die Membran zur Steuerung der Rate im wesentlichen undurchlässig gegenüber dem Lösungsmittel, in dem das Nikotin im Reservoir aufgelöst wird, obwohl eine niedrige Durchlässigkeit gegenüber dem Lösungsmittel die Arbeitsweise der Vorrichtung nicht abträglich beeinflussen wird. Beispiele für die Arten von Polymerfolien, die als Membran 16 verwendet werden können, sind in den U.S. Patenten Nr. 3,797,494 und 4,031,894 offenbart, die beide durch Bezugnahme hier aufgenommen sind. Besonders geeignete Materialien zur Verwendung mit dem Gemisch sind (EVA), Hochdruck-Polyethylen (LDPE) und Niederdruckpolyethylen (HDPE).
Die Zusammensetzung und Stärke der Haftschicht wird so gewählt, daß sie keine bedeutende Durchlaßbarriere gegenüber dem Durchfluß an Nikotin darstellt. Das Haftmaterial wird aus bekannten Materialien ausgewählt, die gegenüber Nikotin eine hohe Durchlässigkeit haben, die auch so ist, daß sie mit Nikotin bei der für das System ausgewählten Aktivität kompatibel ist. Amin resistente Siliconklebstoffe sind besonders geeignet. Diese Verbindungen können mit Siliconöl modifiziert werden, um die gewünschte Klebrigkeit zu erhalten.

BEISPIEL 1

Transdermale Abgabevorrichtungen zur gesteuerten Abgabe von Nikotin wurden unter Verwendung eines hoch durchlässigen, Amin resistenten Klebstoffes, erhältlich von Dow Corning (X7-2920), von LDPE als Membran zur Steuerung der Rate, von EVA (40% VA) als dem nicht diffusionsfähigen Medikamentenreservoirverdünnungsmittel, von pigmentiertem Polyethylen mittlerer Dichte/aluminiertem Polyester als dem undurchlässigen Schutzfolienteil und einer Nikotinbase als Nikotinquelle hergestellt. Die Vorrichtungen hatten 4 mil-LDPE-Membranen zur Steuerung der Rate, 6 mil-Medikamentenreservoire enthaltend entweder 20 oder 25 Gew.-% Nikotinbase und eine 2 mil-Haftschicht. Die in vitro Flußraten eines Medikaments aus diesen untersättigten transdermalen Nikotinvorrichtungen durch Leichenhaut in eine wässerige Senke bei 35ºC wurden bestimmt und werden in Tabelle 1 aufgezeigt. Nikotinflußdaten durch Haut wurden durch Ermittlung des Durchschnittes der Daten, die von auf zwei verschiedenen Hautspendern getesteten Vorrichtungen erzeugt wurden, ermittelt. TABELLE 1

BEISPIEL II

Transdermale Abgabevorrichtungen mit untersättigtem Nikotin (1 cm²) wurden mit einem Nikotingehalt von etwa 5 lg/cm² umfassend eine Reservoirzusammensetzung von 30 Gew.-% Nikotin/70 Gew.-% EVA 40 (0,30 Nikotinaktivität), eine 2 mil-Membran zur Steuerung der Rate und einer 2 mil-Amin resistenten Haftschicht (Dow Corning X7-2920 mit 5 Gew.-% Siliconflüssigkeit) hergestellt. Die in vitro Freigaberate bei 35ºC unmittelbar in eine wässerige Senke wird in Figur 3 dargestellt. Eine Vorrichtung gemäß diesem Beispiel mit einer Oberfläche von etwa 20 cm², die an Menschen auf täglicher Basis angebracht wird, sollte eine transdermale Abgabe von Nikotin bei Verabreichungsraten bereitstellen, die ausreichend bei der Unterstützung des Aufhörens des Rauchens sind.
Die vorangegangenen Beispiele bezogen sich auf Nikotinabgabevorrichtungen; die folgenden Beispiele zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zur transdermalen Verabreichung anderer Wirkstoffe auf.
Sekoverin ist normalerweise als ein racemisches Gemisch aus d und I-Isomeren vorhanden, wobei das d-Isomer, Dexsekoverin, der biologisch aktive Bestandteil ist. Wir haben festgestellt, daß Dexsekoverin durch normale Haut mit der im wesentlichen gleichen Rate diffundiert wie das racemische Gemisch und daher muß der Wirkstoffluß durch die Haut bei Verwendung von Dexsekoverin als Wirkstoff im Reservoir nur in etwa eine Hälfte von dem betragen, was notwendig wäre, wenn racemisches Sekoverin abgegeben würde.

BEISPIEL III

Transdermale Abgabevorrichtungen zur gesteuerten Abgabe von Dexsekoverin wurden unter Verwendung von Dow Corning DC 355 Siliconklebstoff als dem hoch durchlässigen medizinischen Klebstoff, von EVA (9% VA) als Membran zur Steuerung der Rate, von EVA (40% VA) als nicht diffusionsfähigem Medikamentenreservoirverdünnungsmittel, von pigmentiertem Polyethylen mittlerer Dichtelaluminiertem Polyester als undurchlässigem Schutzfolienteil und von racemischem Sekoverin oder Dexsekoverin als Dexsekoverinquelle hergestellt. Sekoverin und Dexsekoverin sind im EVA (40% VA) Verdünnungsmittel äußerst löslich (im Prinzip mischbar) und daher entspricht die Gewichtsprozentkonzentration im Verdünnungsmittel in etwa der thermodynamischen Aktivität. Sekoverin und Dexsekoverin sind Lösungsmittel für den Klebstoff und bilden damit bei Konzentrationen von 300 mg/cm³ oder mehr Lösungen. Schädliche Wirkungen auf Hafteigenschaften wurden festgestellt, wenn die Wirkstoffkonzentration etwa 50 mg/cm³ erreicht hat
Daher ist es gemäß den bevorzugten Dexsekoverinabgabevorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung wünschenswert, die Wirkstoffkonzentration im Klebstoff unter etwa 45 mg/cm³ zu halten, was einer Aktivität von etwa 0,15 in der Medikamentenreservoirschicht und in der Haftschicht entspricht. Die Stärken der Haftschicht und der Schicht zur Steuerung der Rate im untersättigten System wurden gewählt, um einen anfänglichen Impuls von etwa 225 µg/cm² bereitzustellen, um die Wirkstoffbindungsstellen in der Haut zu sättigen, wobei der Beitrag jeder solchen Schicht zum Impuls von der Stärke der Schicht und der Löslichkeit des Wirkstoffes in jeder Schicht abhängt. Eine stärkere Schicht würde einen höheren anfänglichen Impuls geben und eine dünnere Schicht würde einen kleineren anfänglichen Impuls bei gleicher anfänglicher Aktivität abgeben. Ein oder 1,3 mil- LDPE- und 2 oder 4 mil-EVA (9% VA)-Membranen zur Steuerung der Rate wurden in den bevorzugten Ausführungsformen verwendet und Medikamentenreservoire von etwa 5-20 mil wurden getestet. Eine Stärke von 5 mil war ausreichend, um ein Absinken der Aktivität des Wirkstoffes im Reservoir 3 um mehr als 30% während eines viertägigen Verabreichungszeitraumes zu verhindern. Die in vitro Freigaberaten von verschiedenen untersättigten Dexsekoverinsystemen werden mit den Eigenschaften der Einheitsaktivitätssysteme in Tabelle II verglichen. In Figur 4 zeigt die obere Kurvengruppe die in vitro Freigaberaten bei 32ºC gegenüber der Zeit in Stunden unmittelbar in eine wässerige Senke und die untere Kurvengruppe zeigt den Fluß durch Kadaverhaut bei 32ºC gegenüber der Zeit in Stunden in eine wässerige Senke aus racemischen Sekoverinsystemen und zeigt die Wirkung auf die in vitro Freigaberaten und Flüsse bei Variieren der Reservoirstärken auf. TABELLE II
Wir haben festgestellt, daß zum Erreichen einer krampflösenden Aktivität aus der kontinuierlichen transdermalen Abgabe von Sekoverin etwa 1 bis 10 Nanogramm/ml Dexsekoverin im Plasma erhalten bleiben sollten. Wir haben auch herausgefunden, daß die Durchlässigkeit der durchschnittlichen menschlichen Haut bei Aussetzung an Einheitsaktivitätsquellen von entweder Sekoverin oder Dexsekoverin im Bereich von etwa 20 bis 60 µg/cm²/h zu liegen scheint. Um ausreichende Mengen eines Medikaments aus einem vernünftig bemessenen System zu verabreichen, wurde eine in vivo-Zielabgaberate an Dexsekoverin im Gleichgewichtszustand von 10 - 40 µg/h gewählt, wobei die Rate gemäß unserer Erfindung leicht in einer Raten-gesteuerten Vorrichtung mit einer vernünftig bemessenen Größe von etwa 5 bis 60 cm² erreicht werden kann. Verabreichungszeiträume von etwa 3 bis 5 Tagen können von untersättigten Vorrichtungen nach Tabelle 2 erhalten werden, und Verabreichungszeiträume von bis zu etwa 7 Tagen können durch Erhöhen der Stärke des Reservoirs auf etwa 10 mils erreicht werden.

BEISPIEL IV

Untersättigte transdermale Abgabevorrichtungen, die ähnlich zu denen im Beispiel III sind, aber auf eine Abgabe von Benztropinbase gerichtet sind, werden mit einem Wirkstoffreservoirverdünnungsmittel aus EVA (40% VA) und einer 1 mil- LDPE-Membran zur Steuerung der Rate hergestellt. Eine Benztropinbase ist auf etwa 650 mg/g EVA (40% VA) löslich. 2,5 cm² große Vorrichtungen werden unter Verwendung eines hoch durchlässigen, Amin resistenten Siliconklebstoffs, erhältlich bei Dow Corning, (X7-2920), oder von Polyisobutylen/Mineralölklebstoffen, einer undurchlässigen Schutzfolie und einer 8 mil starken Reservoirschicht mit einem anfänglichen Benztropingehalt von 5, 10 und 20 Gewichtsprozent entsprechend zu Aktivitäten von 0,125, 0,25 und 0,5 hergestellt. Die ungefähren in vitro Freigaberaten unmittelbar in ein wässeriges Bad bei 32-35ºC, die von solchen Vorrichtungen unter Verwendung von 1 mil-LDPE-Membranen zur Steuerung der Rate erreicht werden, sind in Figur 5 aufgezeigt. Die Wirkung bei Verwendung einer 2 mil-LDPE-Membran zur Steuerung der Rate wird in Figur 6 dargestellt.
Die Durchlässigkeit durchschnittllicher Haut gegenüber Benztropin liegt im Bereich von 70 bis 90 µg/cm²/h und Systeme wie die oben beschriebenen können Benztropin in therapeutisch nützlichen Raten von 10 bis 40 µg/h in vivo abgeben. Die Größe der Vorrichtung kann gewählt werden, um tägliche Dosen von etwa 0,4 bis 4,5 mg für bis zu 4 Tage bereitzustellen.

BEISPIEL V

Transdermale Abgabevorrichtungen für Benztropin zur Verwendung in klinischen Tests wurden wie allgemein im Beispiel IV aufgeführt aus einer Reservoirzusammensetzung von 10% Benztropin in 90% EVA 40 in 5 cm² großen Flecken unter Verwendung von 1,5 mil-LDPE-Membranen zur Steuerung der Rate und 1,8 mil starken Amin resistenten Haftschichten hergestellt. Bei einer 5 mil starken Reservoirschicht enthielten die Vorrichtungen etwa 6,4 mg Benztropin und sind auf einen 24-stündigen Verabreichungszeitraum ausgerichtet. Die in vitro Freigaberate gegenüber der Zeit bei 32ºC in eine wässerige Senke wird in Figur 7 gezeigt. Wenn sie an Menschen auf täglicher Basis aufgebracht werden, kann eine anticholinergisch wirksame transdermale Abgabe von Benztropin erreicht werden.
Nachdem somit unsere Erfindung im allgemeinen und bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben wurden, ist es offensichtlich, daß verschiedene Modifikationen und Ersetzungen Fachleuten offensichtlich sein werden, wobei die Modifikationen und Ersetzungen ohne Abweichung vom Schutzumfang unserer vorliegenden Erfindung gemacht werden können, der nur durch die folgenden Ansprüche begrenzt wird:

Claims

1. Transdermale Abgabevorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes über einen vorgegebenen Verabreichungszeitraum, umfassend ein den Wirkstoff und ein Verdünnungsmittel enthaltendes Reservoir (3), eine zur Steuerung der Abgaberate bestimmte Einrichtung , durch die hindurch der Wirkstoff, nicht jedoch das Verdünnungsmittel im Gebrauch von der Vorrichtung zur Haut des Patienten übertritt, und im Weg des Wirkstoffs liegende Klebemittel, durch die der Wirkstoff hindurchtreten muß, um die Haut zu erreichen, wobei der Wirkstoff ein Lösungsmittel für den Klebstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß die anfängliche Gleichgewichtsaktivität des Wirkstoffes in dem Reservoir unter dem Sättigungswert und auf einem Niveau liegt, bei dem die Klebemittel ihre Hafteigenschaft behalten, und daß der anfängliche Wirkstoffgehalt im Reservoir ausreicht, um während des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes ein Absinken der Aktivität des Wirkstoffes in dem Reservoir um mehr als 75 % zu verhindern.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 % des anfänglichen Gleichgewichtsgehaltes an Wirkstoff in der Vorrichtung sich im Reservoir (3) befindet.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 75 % des anfänglichen Gleichgewichtsgehaltes des Wirkstoffes in der Vorrichtung sich im Reservoir (3) befindet.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen vorgegebenen Verabreichungszeitraum von bis zu 7 Tagen hat und daß der anfängliche Wirkstoffgehalt auf einem solchen Niveau liegt, daß die Abnahme der Aktivität während des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes nicht größer als 75 % ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Abnahme der Aktivität nicht größer als 25 % ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der vorgegebene Verabreichungszeitraum von 8 Stunden bis zu 3 Tagen reicht.

7. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein öliges nicht polares Material ist, das bei Körpertemperatur flüssig ist.

8. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der Ethanol, Polyethylenglykolmonolaurat, Glycerolmonolaurat, Glycerinmonooleat, Nikotin, Arecolin, Sekoverin, Dexsekoverin und Benztropin umfassenden Stoffgruppe gewählt wird.

9. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der Nikotin, Dexsekoverin und Benztropin umfassenden Stoffgruppe gewählt ist.

10. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel für den Wirkstoff ein Ethylenvinylacetat-Copolymer ist.

11. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Steuerung der Wirkstoffreigaberate eine Membran (4) zur Steuerung der Wirkstoffreigaberate ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran zur Steuerung der Freigaberate ein Polyethylen oder Ethylenvinylacetat- Copolymer geringer Dichte ist.

13. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nikotin ist, das in einer ausreichenden Mengen vorhanden ist, um Nikotin durch die menschliche Haut mit einer Durchtrittsgeschwindigkeit von 35 bis 200 µg/cm²/h für mindestens 24 Stunden zu verabreichen.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungsgeschwindigkeit 250 bis 4000 µg/h beträgt.

15. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir zwischen 5 und 50 Gewichtsprozenten Nikotin und zwischen 50 bis 95 Gewichtsprozenten Ethylenvinylacetat- Copolymer enthält, das einen Vinylacetat-Gehalt von ca. 28 bis 60 % hat.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nikotin ist.

17. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die anfängliche Gleichgewichtsaktivität des Wirkstoffes in dem Reservoir 0,50 nicht überschreitet.

18. Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die anfängliche Gleichgewichtsaktivität im Bereich von 0,05 bis 0,5 liegt.

19. Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, gekennzeichnet durch eine Geschwindigkeitssteuereinrichtung zum Steuern der Diffusion von Nikotin aus einer der Haut zugewandten Seite des Reservoirs mit einer anfänglichen Flußgeschwindigkeit von ca. 1017 µg/cm²/h, die auf eine invivo-Gleichgewichtsabgabegeschwindigkeit im Gleichgewichtszustand abnimmt, die zwischen 5 bis 800 µg/cm²/h für einen wesentlichen Abschnitt des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes beträgt.

20. Vorrichtung nach Anspruch 16 oder 17, gekennzeichnet durch einen anfänglichen Nikotingehalt und eine Nikotinwanderungsgeschwindigkeitssteuereinrichtung zum Steuern der Diffusion von Nikotin aus der der Haut zugewandten Seite mit einer Durchflußrate zwischen 23,1 µg/cm²/h und 133,2 µg/cm²/h während des Zeitraumes zwischen 2 und 30,75 Stunden nach dem Beginn der Abgabe aus der im Gebrauch befindlichen Vorrichtung.

21. Verfahren zum Verabreichen von Nikotin, umfassend:

(a) Anbringen einer Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche auf der Haut eines Patienten, wenn die thermodynamische Aktivität des Nikotins in dem Reservoir nicht größer als 0,5 ist; und

(b) Aufrechterhalten der Konzentration des Nikotins in dem Reservoir während einer vorgegebenen Verabreichungsperiode auf einem Niveau, das ausreicht, um ein Absinken der Aktivität um mehr als 75 % zu verhindern.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivität im Anwendungsfall in dem Bereich von 0,05 bis 0,5 liegt.

23. Verfahren zum Verabreichen von Nikotin, umfassend:

(a) Ansetzen einer Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 13 bis 20 an die Haut des Patienten und

(b) Entfernen der Vorrichtung am Ende des vorgegebenen Verabreichungszeitraumes.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Verabreichungszeitraum 24 Stunden beträgt.

25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Verabreichungszeitraum 16 Stunden beträgt.