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MXPA02012927A - Derivados de indol utiles para el tratamiento de padecimientos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de indol utiles para el tratamiento de padecimientos del sistema nervioso central.

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Publication number
MXPA02012927A
MXPA02012927A MXPA02012927A MXPA02012927A MXPA02012927A MX PA02012927 A MXPA02012927 A MX PA02012927A MX PA02012927 A MXPA02012927 A MX PA02012927A MX PA02012927 A MXPA02012927 A MX PA02012927A MX PA02012927 A MXPA02012927 A MX PA02012927A
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MX
Mexico
Prior art keywords
indole
ethyl
methylphenyl
piperidin
methyl
Prior art date
Application number
MXPA02012927A
Other languages
English (en)
Inventor
Garrick Paul Smith
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of MXPA02012927A publication Critical patent/MXPA02012927A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a ligandos receptores de dopamina y serotonina que tienen la formula general (I), en donde los significados de R1-R9, W, n y X son como se han dado en las reivindicaciones y en la descripcion. Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de ciertos padecimientos psiquiatricos y neurologicos, es decir esquizofrenia otras psicosis, padecimientos de ansiedad, depresion, migraña, enfermedades cognoscitivas, ADHD y mejoramiento de sueño.

Description

DERIVADOS DE INDOL ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE PADECIMIENTOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de indol que poseen afinidad por el receptor D4 de dopamina. Los compuestos tienen efecto antagonístico en el receptor D4 de dopamina y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos, en particular, las psicosis. Algunos de los compuestos también poseen afinidad por el receptor 5-HT2A y/o 5-HT2c y algunos de los compuestos son inhibidores de recaptación de serotonina. Antecedentes de la Invención La AT 332401 describe compuestos de la fórmula general en los cuales R es hidrógeno o alquilo, Ri y R2 son hidrógeno o alquilo, p es 2 ó 3 y Xi es hidrógeno, flúor, cloro o bromo. Los compuestos son útiles como neurolépticos . La patente no contiene datos experimentales. La WO 95/11680 se refiere a una amplia clase de compuestos que poseen actividad antipsicótica. ün grupo de compuestos que se reivindican tienen la fórmula: en la cual Xi es O, S, NH o NR2, Alk es alquileno, i es CH2, O, S, o NH y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, alquiltio, trifluorometoxi, ciano, acilamino, trifluoroacetilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,- etc. La solicitud no explica ningún mecanismo de acción, pero se dice que los compuestos tienen una tendencia reducida a provocar efectos colaterales extrapiramidales. Los receptores D4 de dopamina pertenecen a la subfamilia de receptores D2 de dopamina, que se considera responsable del efecto antipsicótico de los neurolépticos. Los efectos colaterales de las drogas neurolépticas, que principalmente producen su efecto a través del antagonismo de los receptores D2, se deben al antagonismo del receptor D2 en las regiones estriadas del cerebro. Sin embargo, los receptores de dopamina D4, se ubican, principalmente, en áreas del cerebro distintas a la estriada, lo que sugiere que los antagonistas selectivos del receptor de dopamina D estarán desprovistos de efectos colaterales extrapiramidales. Esto se ilustra a través de la clozapina antipsicótica, que muestra una mayor afinidad por los receptores D que D2, y carece de efectos colaterales extrapiramidales (Van Tol y sus colaboradores, Nature 1991, 50, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526, y Sanner Exp. Opin, Ther. Patents 1998, 8, 383-393) . Un número de ligandos D4, que se postularon como antagonistas selectivos del receptor D4 (L 745.879 y U-101958), han demostrado poseer potencial antipsicótico (Mansbach y sus colaboradores. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200) . Sin embargo, recientemente se ha reportado que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D4 en varios ensayos de eficacia in vitro (Gazi y sus colaboradores, Br. J. Pharmacol . 1998, 124, 889-896 y Gazi y sus colaboradores, Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620). Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antipsicótico efectivo, es un antagonista silencioso de D4 (Gazi y sus colaboradores, Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620) . En consecuencia, los ligandos D, que son agonistas o antagonistas parciales del receptor D4, pueden tener efectos beneficiosos contra las psicosis. Los antagonistas de dopamina D también pueden ser útiles para el tratamiento de deficiencias cognitivas (Jentsch y sus colaboradores, Psychopharmacology 1999, 142, 78-84) . Además, se ha publicado evidencia de asociación genética entre el subtipo "principalmente distraído" del trastorno de hiperactividad de la deficiencia de atención (ADHD) y un polimorfismo de duplicación en tándem en el gen que codifica el receptor D de dopamina (McCracken y sus colaboradores. Mol . Psychiatry 2000, 5, 531-536) . Esto indica claramente un enlace entre el receptor D de dopamina y ADHD, y los ligandos que afectan este receptor pueden ser útiles para el tratamiento de este trastorno en particular.
Se conocen varios efectos con respecto a los compuestos, que son ligandos en diferentes subtipos del receptor de serotonina. Con respecto al receptor 5-HT2A, que se mencionó anteriormente como receptor 5-HT2, se han reportado los siguientes efectos, por ejemplo: Efecto antidepresivo y mejoría de la calidad del sueño (Meert y sus colaboradores. Drug. Dev. Res . 1989, 18, 119), reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia en pacientes esquizofrénicos (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (Supl. 5), 33). Además, los antagonistas selectivos de 5-HT2A podrían ser efectivos en la profilaxis y el tratamiento de la migraña (Script Report; "Migraine - Current Trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Mayo de 1001) y en el tratamiento de la ansiedad (Colpart y sus colaboradores, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 y Perregaard y sus colaboradores. Current Opinión in Therapeutic Pa tents 1993, 1, 101-128) . Algunos estudios clínicos implican al subtipo del receptor 5-HT2 en el comportamiento agresivo. Además, los neurolépticos antagonistas atípicos de serotonina-dopa ina tienen efecto como antagonista del receptor 5-HT2 además de las propiedades de bloqueo de la dopamina y se ha reportado que poseen comportamiento anti-agresivo (Connor y sus colaboradores, Exp. Opin . Ther. Patents 1998, 8 (4) , 350-351) . Recientemente, se ha acumulado, además, evidencia que sostiene el fundamento de los agonistas selectivos 5-HT2A como drogas capaces de tratar síntomas positivos de psicosis (Leysen y sus colaboradores. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, .367-390 y Carlsson Current Opinión in CPNS Investiga tional Drugs 2000, 2 ( 1 ) , 22-24).
Los compuestos que son inhibidores de recaptación de 5-HT son drogas antidepresivas muy conocidas. Se ha descubierto que los ligandos 5-HT2c aumentan el efecto de los inhibidores de recaptación de 5-HT en experimentos de microdiálisis y modelos de animales, y los compuestos que poseen efecto de inhibición de recaptación de 5-HT combinados con la afinidad por el receptor 5-HT2c puede, por lo tanto, ser de particular utilidad para el tratamiento de la depresión y otros trastornos que responden a los inhibidores de recaptación de serotonina (Solicitud de PCT No. PCT/DK00/00671) . En consecuencia, los ligandos del receptor D4 de la dopamina son drogas, potenciales para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis y los compuestos con efectos combinados en el transportador 5-HT pueden tener un beneficio adicional de efecto mejorado en los síntomas depresivos y negativos en los pacientes esquizofrénicos. Los compuestos con un efecto combinado en el receptor D de dopamina y el receptor 5-HT2A pueden poseer el beneficio de un efecto mejorado en los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y el beneficio del efecto en los síntomas depresivos y de la ansiedad. En particular, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos colaterales extrapiramidales. Breve Descripción de la Invención El objetivo de la presente invención es suministrar compuestos que son agonistas parciales o antagonistas del receptor D4 de dopamina y compuestos tales que poseen efectos combinados en el receptor D4 de la dopamina, el receptor 5-HT2A, el receptor 5-HT2c, y/o el transportador 5-HT. En consecuencia, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I. en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-8, cialoalquilo de C?-6-alquilo de ?-ß, todos los cuales pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, tiol, alcoxi de C?_ 6, alquiltio de C?_6, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es arilo, arilalquilo de C?_6, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?_6, en los cuales los grupos arilo y heteroarilo pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es -NR'NR" en el cual R' y R" se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y alquilo de C?_6, arilo, arilalquilo de C?-6, heteroarilo, y heteroarilalquilo de C?_ ß, todos los cuales pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es un anillo de 5 a 6 elementos saturado o parcialmente saturado que contiene uno, dos o tres átomos seleccionados de O, S y un grupo N-R9 en el cual R9 es hidrógeno o alquilo de C?_6, sustituido en forma opcional con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsunfonilo de Ci-e; W es un enlace, o W es un grupo O, S, CO, CS, SO, o S02; n es 0-6, m es 0-6 y n+m es 0-6; siempre que cuando W es O, o S, n = 2 y cuando W es CO, CS, SO o S02, n = 1; X es C, CH o N, y la línea de puntos que emana de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N o CH; R2 es alquilo de C?-6; R3-R7 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3~8 alquilo de C?-6, alcoxi de -ß, alquiltio de C?_6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsunfonilo y alquilsulfonilo de C?_6; R8 es hidrógeno, alquilo de C?_e, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3_8 alquilo de C-6, arilo, arilalquilo de C_6, , acilo, tioacilo, alquilsulfonilo de C?-6, trifluorometilsulfonilo o ariisulfonilo, o una de sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico. En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos en los cuales el indol está enlazado a X a través de la posición 3 del indol. En una realización particular, la invención se refiere a compuestos tales en los que W es un enlace. En particular la presente invención se refiere a compuestos en los cuales n + m es 2. En una realización particular, la invención se refiere a compuestos tales en los que R2 es un grupo metilo.
En una realización particular, la invención se refiere a compuestos en los que el grupo -NH-CO-R1 está unido al grupo fenilo en una posición para a la posición del grupo R2. En particular, la presente invención se refiere a compuestos en los que R1 es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C?-6, fenilo, fenilalquilo de C?_6, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, en los cuales los grupos fenilo pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-.6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es -NR'R" en el cual uno de R' y R" se selecciona de hidrógeno y el otro de R' y R" se selecciona de alquilo de C?-e, fenilo, y fenilalquilo de C?-6, en los cuales los grupos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es un tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, o un grupo N- (hidroxi-alquilo de C?_6) piperazino. En una realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de: 3- (l-{2- [5- (Acetilamino) -2-metilfenil] etil}piperidin-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclobutil etanoilamino) -2-metilfenil] etil }pip eridin-4-il) -5-fluoro-1H-indol; 3- (l-{2- [5- (Acetilamino) -2-metilfenil] etil }piperidin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil] etilj-pi peridin-4-il) -5-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (3-metoxibenzoilamino) fenil] etil}piper idin-4-il) -5-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclopropilmetanoila ino) -2-metilfenil] etil} piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil] etil}p iperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- (l-{2- [5- (isobutanoilamino) -2-metilfenil] etil}piperidi n-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (pivaloilamino) fenil] etil}piperidin-4 -il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Hexanoilamino) -2-metilfenil] etillpiperidin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Fluorobenzoilamino) -2-metilfenil] etil}pip e idin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (3-Metoxibenzoilamino) -2-metilfenil] etil}pipe ridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{ 2- [2-Metil-5- (piridin-3-ilmetanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (3-fenilpropanoilamino) fenil] etil}pip eridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etiljpipe ridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (3-Metil-3-fenilureido) fenil] etillpipe ridin-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilfenil] etil} piperidin-4-il) -6-clorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil] etil}p iperidin-4-il) -6-cIorolH-indol; 3- (l-{2- [5- (isobutanoilamino) -2-metilfenil] etil}piperidi n-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (3-Metoxibenzoilamino) -2-metilfenil] etil}pipe ridin-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (piridin-3-ilmetanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -6-clorolH-indol; 3- [1- (2-{5- [2- (4-Metoxifenil) etanoilamino] -2-metilfenil} etil) piperidin-4-il] -6doro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etil}piperid in-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{5- [ (Ciclopentilmetanoil) amino] -2-metilfenil}etil) piperidin-4-il] -6-clorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (morfolin-4-ilmetanoilamino) fenil] etil} piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3-[l-(2-{5-[3-(4-Fluorofenil)ureido]-2-metilfenil}etil)pi? eridin-4-il] -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Hexanoilamino) -2-metilfenil] etil }piperidin-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tetrahidropiran-4-ilmetanoilamino) feni 1] etil }piperidin-4-il) -5fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Clorobenzoilamino) -2-metilfenil] etil}piperid in-4-il)-7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (3-Ciclohexilpropanoilamino) -2-metilfenil] etil} piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- [1- (2-{ 5- [ (3-Fenilpropanoil) amino] -2-metilfenil} etil) pip eridin-4-il] -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{5- [ (2-Feniletanoil) amino] -2-metilfenil}etil) piper idin-4-il1-7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etil}piperid in-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilfenil] etiljpi peridin-4-il) -7-clorolH-indol; 3- [1- (2-{5- [2- (4-Fluorofenil) etanoilamino] -2-metilfenil} et il) piperidin-4-il] -7cIoro-lH-indol; 3-[l- (2-{5-[2- (4-Metoxifenil) etanoilamino] -2-metilfenil}et il) piperidin-4-il] -7cloro-lH-indol; 3-[l-(2-{5-[ (Ciclobutilmetanoil) amino] -2-metilfenil}etil) p iperidin-4-il] -7-cIorolH-indol; 3- (l-{2- [5- (benzoilamino) -2-Metilfenil] etil}piperidin-4-il ) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Fluorobenzoilamino) -2-metilfenil] etil}piperi din-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Metoxibenzoilamino) -2-metilfenil] etil}piperi din-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{2-Me il-5- [ (piridin-3-ilmetanoil) amino] fenil}etil ) piperidin-4-il] -7-cIorolH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (piridin-4-ilmetanoil) amino] fenil}etil ) piperidin-4-il] -7-cIorolH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (tiofen-2-ilmetanoil) amino] fenil}etil) piperidin-4-il] -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (tiofen-3-ilmetanoil) amino] feniljetil) piperidin- -il] -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (1- [1, 2, 3] tiadiazol-5-ilmetanoil) amino ] fenil} etil) -piperidin-4-iI] 7-cloro-lH-indol; 3-{ 1- [2- (5-Acetilamino-2-metilfenil) -etil] -3, 6-dihidro-2H-piridin-4-il}-5-fluoro-lH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (piridin-3-ilmetanoil) -amino] -fenil}-e til) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-4-il] -5-fluoro-lH-indol; 3- [1- (2-{5- [ (4-Fluorofenilmetanoil) -amino] -2-metilfenil} -e til) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-4-il] -5-fluoro-lH-indol; 3-{l- [2- (5-Acetilamino-2-metilfenil) -etil] -3, 6-dihidro-2H- piridin-4-il } -7-clorolH-indol; 3-[l-(2-{2-Metil-5-[ (piridin-3-il- metanoil) -amino] -fenil}-etil) -3, 6-dihidro-2H- piridin-4-il] -7-cloro-lH-indol y 3- [1- (2-{5- [ (4-Fluorofenilmetanoil) -amino] -2-metilfenil}-e til) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-4-il] -7-cloro-lH-indoi o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la invención son agonistas parciales o antagonistas en los receptores D4 de dopamina. Muchos compuestos poseen efecto combinado en los receptores de dopamina D4 en el receptor 5-HT2A, el receptor 5-HT2c, y/o efecto de inhibición de recaptación de 5-HT. En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de la ansiedad, como el trastorno de la ansiedad generalizada, trastorno del pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, efectos colaterales inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, trastornos cognitivos, ADHD y en la mejoría del sueño. En particular, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos colaterales extrapiramidales.
En otro aspecto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende, por lo menos un compuesto de la fórmula I como se definió con anterioridad, o una de sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva en combinación con uno o más diluyentes o vehículos aceptables para uso farmacéutico. En un aspecto adicional, la presente invención suministra el uso de un compuesto de la fórmula I como se definió con anterioridad, o una de sus sales de adición acida aceptable para uso farmacéutico para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la fórmula general I pueden existir como sus isómeros ópticos, y dichos isómeros ópticos también se incluyen en la invención. El término alquilo de C?-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, y 2-metil- 1-propilo. En forma similar, alquenilo de C2_6 y alquinilo de C2-6 respectivamente, designan grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace o un triple enlace, respectivamente, como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo. Los términos alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, alquilsunfonilo de C?_6, alquilamino de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, y similares, designan grupos tales en los cuales el grupo alquilo es alquilo de C?-6, como se definió con anterioridad. El término cicloalquilo de C3_8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos C, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Según se lo utiliza aquí, el término acilo se refiere a formilo, alquilcarbonilo de C?_6, arilcarbonilo, aril alquilcarbonilo de C?_6, cicloalquilcarbonilo de C3_8, o un grupo cicloalquilo de C3_8 alquilo de C?_6 carbonilo y el •término tioacilo es el grupo acilo correspondiente en el cual el grupo carbonilo se reemplaza con un grupo tiocarbonilo . El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico, como fenilo o naftilo, en particular fenilo.
El término heteroarilo se refiere a anillos monocíclicos de 5 elementos como lH-tetrazolilo, 3H-1,2,3— oxatiazolilo, 3H-1, 2, 4-oxatiazolilo, 3H-1, 2, 5-oxatiazolilo, 1, 3,2-oxatiazolilo, 1, 3, 4-oxatiazolilo, 1, , 2-oxatiazolilo, 3H-1,2, 4-dioxazolilo, 1, 3, 2-dioxazolilo, 1, 4, 2-dioxazolilo, 3H-1, 2, 3-ditiazolilo, 3H-1, 2, 4-ditiazolilo, 1, 3, 2-ditiazolilo, 1, 4, 2-ditiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadíazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 1H-1,2,4— triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, lH-imidazolilo, lH-pirazolilo, lH-pirrolilo, furanilo, tienilo, IH-pentazol, anillos monocíclicos de 6 miembros como 1, 2, 3oxatiazinilo, 1, 2, 4-oxatiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 4H-1, 3, 5-oxatiazinilo, 1,4,2-oxatiazinilo, 1, 4, 3-oxatiazinilo, 1, 2, 3-dioxazinilo, 1, 2, 4-dioxazinilo, 4H-1, 3, 2-dioxazinilo, 4H-1, 3, 5-dioxazinilo, 1, 4, 2-dioxazinilo, 2H-1, 5,2-dioxazinilo, 1, 2, 3-ditiazinilo, 1, 2, 4-ditiazinilo, 4H-l,3,2-ditiazinilo, 4H-1, 3, 5-ditiazinilo, 1,4, 2-ditiazinilo, 2H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-1, 2, 3-oxadiazinilo, 2H-1, 2, 4-oxadiazinilo, 2H-l,2,5-oxadiazinilo, 2H-1,2, 6-oxadiazinilo, 2H-1, 3, 4-oxadiazinilo, 2H-1, 3, 5-oxadiazinilo, 2H-l,2,3-tiadiazinilo, 2H-1, 2, 4-tiadiazinilo, 2H-1,2, 5-tiadiazinilo, 2H-1,2, 6-tiadiazinilo, 2H-1, 3, 4-tiadiazinilo, 2H-1, 3, 5-tiadiazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 2H-l,2-oxazinilo, 2H-1, 3-oxazinilo, 2H-1, 4-oxazinilo, 2H-l,2-tiazinilo, 2H-1, 3-tiazinilo, 2H-1, 4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2H-tiinilo, o anillos bicíclicos como 3H-1, 2, 3-benzoxatiazolilo, 1, 3, 2-benzodioxazolilo, 3H-1, 2, 3-benzoditiazolilo, 1,3, 2-benzoditiazolilo, benzofurazanilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo, 1,2, 3-benzotiadiazolilo, 2,1, 3-benzotiadiazolilo, lH-benzotriazolilo, 1, 2-bencisoxazolilo, 2, 1-bencisoxazolilo, 'benzoxazolilo, 1, 2-bencisotiazolilo, 2, 1-bencisotiazolilo, benzotiazolilo, lH-bencimidazolilo, lH-indazolilo, 3H-1, 2-benzoxatiolilo, 1, 3-benzoxatiolilo, 3H-2, 1-benzoxatiolilo, 3H-1, 2-benzodioxolilo, 1, 3-benzodioxolil 3H-1, 2-benzoditiolilo, 1,3— benzoditiolilo, lH-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2, 1-benzoxazinilo, 1H-2, 3-benzoxazinilo, 2H-1, 2-benzoxazinilo, 2H-1, 3-benzoxazinilo, 2H-1, 4-benzoxazinilo, 2H-3, 1-benzoxazinilo, 1H-2, 1-benzotiazinilo, 1H-2, 3-benzotiazinilo, 2'H-l, 2-benzotiazinilo, 2H-l 3-benzotiazinilo, 2H-1, 4-benzotiazinilo, 2H3, 1-benzotiazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, quinolilo, lH-2-benzopiranilo, 2H-l-benzopiranilo, lH-2-benzotiopiranilo, o 2H-l-benzotio?iranilo. R1 significa un anillo de 5 a -6 elementos saturado o parcialmente saturado que contiene uno o dos hetero átomos seleccionados de O, S, o un grupo N-R9 incluye los grupos en los cuales R1 es un grupo CRaR y grupos en los cuales R1 es NRaRb en los cuales Ra y Rb juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos, saturado o parcialmente saturado que contiene, en forma opcional un grupo N-R9 adicional o un átomo O, o S, por ejemplo, grupos como piperidinilo, piperazinilo, N-(hidroxi-alquilo de C?_6) -piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranolo, etc. Las sales de adición acida de los compuestos de la invención son sales aceptables para uso farmacéutico con ácidos no tóxicos. Algunos ejemplos de dichas sales orgánicas son aquellas con ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, y terofilinacético, como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Algunos ejemplos de dichas sales inorgánicas son aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas fabricadas de acuerdo con esta invención, pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar dichas composiciones, se pueden utilizar métodos conocidos en el arte, y pueden utilizarse vehículos, diluyentes, excipientes aceptables para uso farmacéutico u otros aditivos usados normalmente en el arte. En forma conveniente, los compuestos de la invención se administran en forma unitaria de aplicación de la dosis que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg. La dosis diaria total está usualmente en un rango de aproximadamente 0.05 - 500 mg, . y con mayor preferencia aproximadamente 0.1 a 50 mg del compuesto activo de la invención. Los compuestos de la invención pueden prepararse de la siguiente manera: 1) Alquilando una piperazina, piperidina o tetrahidropiridina de la fórmula II con un derivado alquilante de la fórmula III: en la cual R -R8, X, W, n, m, y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad, y L es un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato; 2) la alquilación reductiva de una amina de la fórmula II con un reactivo de la fórmula IV: en la cual R1-R8, X, W, n, m, y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad, y (II) (iv) E es un aldehido o un ácido carboxílico activado; 3) reducir el enlace doble en el anillo de tetrahidropiridilo en los derivados de la fórmula V: en la cual Rx-R8, W, n y m son como se los definió con anterioridad; 4) acilar una amina de la fórmula VI (VI) en la cual R1-R8, X, W, n, m y la línea de puntos son como se los definió previamente a través del uso de un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento, un éster activado, un cloruro ácido, un isocianato, un cloruro de carbamoilo o mediante un procedimiento de dos pasos a través del tratamiento con fosgeno seguido del agregado de una amina; 5) disociar un derivado del enlace de polímero de la fórmula VII en la cual R1-R7, X, W, n, m son como se los definió previamente y R'OH es hidroxietilo o hidroximetil poliestireno, resina de Wang, o resinas análogas de polietilenglicol de poliestireno; luego de lo cual el compuesto de la Fórmula I se aisla como base libre o una de sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico. La alquilación de acuerdo con el método 1) se realiza en forma conveniente en un solvente orgánico inerte como un alcohol o cetona en ebullición apropiada, con preferencia en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina, o trietilamina) a temperatura de reflujo. En forma alternativa, la alquilación puede realizarse a una temperatura fija, que es diferente del punto de ebullición, en uno de los solventes mencionados con anterioridad o en dimetil formamida (DMF) , dimetiisulfóxido (DMSO) , o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) con preferencia, en presencia de una base. La síntesis de las aminas de la fórmula II, 3- (piperidin-4-il) -lH-indoles y 3- (3, 6-dihidro-2iJ-piridin-4-il ) -liJ-indoles , se ha descrito en la literatura (ver EP-A1-465398) . Los derivados de alquilación de la fórmula III se preparan por nitración de los ácidos fenilacéticos sustituidos por alquilo seguido de la reducción del grupo nitro, por ejemplo con cloruro de estaño (II) y la funcionalización del grupo amino producido. El ácido carboxílico se reduce posteriormente al correspondiente alcohol, por ejemplo, por tratamiento con borano segudo de la conversión del alcohol a un grupo saliente, por ejemplo, a través del tratamiento de cloruro de metan sulfonilo o bromuro de metilo. La alquilación reductiva de acuerdo con el método 2) se realiza mediante métodos estándar de la literatura. La reacción puede realizarse en dos pasos, por ejemplo, el acoplamiento de las aminas de la fórmula II con el reactivo de la fórmula IV por medio de métodos estándar a través de cloruro dé ácido carboxílico, esteres activados, o mediante el uso de ácidos carboxílicos en combinación con reactivos de acoplamiento como, por ejemplo, diclorohexil carbodiimida, seguido de la reducción de la amida resultante con hidruro doble de litio y aluminio o alano. El ácido carboxílico de la fórmula IV se prepara por la nitración del ácido fenilacético sustituido por alquilo seguido de la reducción del grupo amino, por ejemplo, con cloruro de estaño (II) y finalmente la funcionalización del grupo amino resultante. La reacción también puede realizarse mediante un procedimiento estándar en un pote, por ejemplo, con el uso de una aminación reductiva de las aminas de la fórmula II y los aldehidos de la fórmula IV. Los aldehidos de la fórmula IV se preparan por reducción del ácido (aminofenil) acético funcionalizado que se mencionó con anterioridad por tratamiento con un agente reductor como por ejemplo borano. El alcohol resultante se convierte en el aldehido correspondiente por métodos de oxidación estándar, por ejemplo, clorocromiato de piridinio. La reducción del enlace doble de acuerdo con el método 3) se realiza en general por hidrogenación catalítica a baja presión (< 3 atm.) en un aparato Parr, o por el uso de agentes reductores como diborano o derivados hidrobóricos producidos in situ a partir de NaBH4 en ácido t ifluoroacético en solventes inertes como tetrahidrofurano (THF), dioxano o éter dietílico. La acilación de acuerdo con el método 4) se realiza en forma conveniente mediante métodos estándar a través de cloruro de ácido carboxílico, esteres activados o por medio del uso de ácidos carboxílicos en combinación con reactivos de acoplamiento como por ejemplo, diciclohexil carbodiimida. Cuando la acilación produce derivados de urea, el reactivo de acilación es cloruro de carbamoilo, isocianatos, o un procedimiento de dos pasos que consiste del tratamiento con fosgeno seguido de la adición de una amina . Los compuestos intermediarios de la fórmula VI se preparan como se describe en los métodos 1) y 2) . Lo derivados de la estructura VII se preparan por medio de una secuencia de síntesis en fase sólida como se definió con anterioridad. El producto final se disoció de la resina de acuerdo con el método 5) con el uso de metóxido de sodio diluido en una mezcla de metanol/ • tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El primer bloque de la construcción, VIII; preparado por protección con ter— butoxicarbonilo de los compuestos de la fórmula II, que se prepara mediante métodos obvios para el químico con experiencia en el arte (ver, además, la EP-A1-465398) , se adhiere en general a la resina (por ejemplo, etil 4- nitrofenil carbonato enlazado a poliestireno) con el uso de una base, por' ejemplo, N,N-dimetilaminopiridina y N,N- diisopropiletilamina a una temperatura elevada (por ejemplo 50-100°C) en solvente aprótico (por ejemplo DMF o DMSO) . Luego de la desprotección del compuesto IX por medio de ácido trifluoroacético, el segundo bloque de construcción diversificante se introduce por alquilación del compuesto X por el cual se forma el compuesto XI. El reactivo de alquilación se prepara por la nitración del ácido fenilacético sustituido por alquilo mediante procedimientos estándar de nitración seguidos de la reducción del ácido carboxílico, por ejemplo, por el tratamiento con borano en tetrahidrofurano y finalmente la conversión del alcohol producido en un grupo saliente, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metansulfonilo en diclorometano y trietilamina. La alquilación se realiza a temperatura elevada (50-100°C) en un solvente aprótico como DMF, acetona o acetonitrilo, lo que conduce a la resina XI. Luego de la reducción del grupo nitro, por ejemplo, por el tratamiento con cloruro de estaño (II) en DMF, el tercer bloque de construcción diversificante se introduce por procedimientos estándar de acilación, por ejemplo, la adición de un cloruro ácido, isocianato, o cloruro de carbamoilo y base a temperatura baja en DMF, diclorometano o acetonitrilo.
R"=C(0)0(CH2)2(PS) , PS= resina de Wang, R1, R7, X, W, n y m son como se los definió con anterioridad.
Sección experimental Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Büchi SMP-20 y no se corrigieron. Los datos analíticos de LC-MS se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente IonSpray y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Las condiciones de LC (columna C18 de 4.6_x 30 mm con un tamaño de partícula de 3.5 µm) fueron la elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:19:0.03) en 4 min a 2 mL/min. La pureza se determinó por la integración de traza UV (254 nm) . Los tiempos de retención, Rt, se expresa en minutos.
El espectro de masa se obtuvo por medio de un método de barrido alternativo para dar información sobre el peso molecular. Los iones moleculares, MH+, se obtuvieron en un voltaje bajo de orificio (5-20V) y fragmentación a alto voltaje de orificio (100-200V) . La separación por LC-MS preparatoria se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de LC (columna C18 de 20 x 50 mm con un tamaño de partícula de 5 µm) fueron la elución con gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0.05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03) en 7 min a 22.7 mL/min. La recolección de fracciones se realizó por detección de flujo split por MS.
Los espectros de H MNR se registraron a 500.13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250.13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Como solventes se utilizaron cloroformo deuterado (99.8%D) o dimetil sulfóxido (99.9%D). TMS se utilizó como estándar de referencia interna. Los valores de deslizamiento químico se expresan en valores ppm. Las siguientes abreviaturas se utilizaron para multiplicidad de señales de NMR: s= singlete; d= doblete, t= triplete, q= cuarteto, qui= quinteto, - hepteto, dd= doble doblete, dt= doble triplete, dq= doble cuarteto, tt= triplete de tripletes, m= multiplete. Las señales de NMR correspondientes a los protones ácidos, en general, se omiten. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó por titulación de- Karl Fisher. Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla de 40-60 ASTM.. Para la cromatografía de intercambio iónico (SCX, 1 g, Varían Mega Bond Elut®, Chrompack cat. no. 220776). Antes del uso las columnas se preacondicionaron con solución al 10% de ácido acético en metanol (3 mL) : Ejemplos Preparación de los Intermediarios .
A. Reactivo de Acilación Ácido (2-Metil-5-nitro fenil) acético Se cargó un balón de base redonda de 1 L con ácido sulfúrico concentrado (500 mL) y se enfrió hasta -12 °C (etilenglicol-hielo seco) . Se agregó ácido (2- metilfenil) acético (35.4 g, 0.24 mol) disuelto en diclorometano 120 mL) durante 10 minutos y la mezcla se trató, luego, por goteo, durante dos horas con una solución previamente enfriada (etilenglicol-hielo seco) de ácido sulfúrico concentrado (100 mL) y ácido nítrico al 100% (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 horaora a - 12°C y luego se vertió en hielo. La fase acuosa se extrajo • con acetato de etilo (3 x 1L) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x ÍL) y agua (2 x ÍL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar 38.1 g de mezcla bruta (38 g) . La 1NMR mostró una mezcla de 70:30 del compuesto del título y ácido (2-metil-3- nitrofenil) acético, y el compuesto del título se purificó por titulación con éter dietílíco. B. Reactivos de Alquilación 2- (2-Metansulfoniloxietil) -1-metil- 4-nitrobenceno Un frasco de base redonda de 500 mL se cargó con ácido (2- metil-5-nitrofenil) acético (15 g, 77 mmol) y THF anhidro (300 mL) . La mezcla se enfrió en agua-hielo y se trató por goteo con complejo de borano-tetrahidrofurano (90 mL, ÍM en THF, 90 mmol) durante una hora. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego se vertió en hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x ÍL) y agua (2 x ÍL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió nuevamente en diclorometano (200 mL) y trietilamina (10.8 mL, 78 mmol) . La mezcla se enfrió en agua-hielo y una mezcla de cloruro de metansulfonilo (6.05 mL, 78 mmol) disuelto en diclorometano (100 mL) se agregó por goteo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ hepatno 2:3) para dar el compuesto del título (7.8 g) . aH NMR (CDC13) : 2.45 (s, 3H) ; 2.96 (s, 3H) ; 3.15 (t, 2H) ; 4.45 (t, 2H) ; 7.33 (d, ÍH) ; 7.98-8.11 (m, 2H) . 2- (2-Bromoetil) -1-metil- -nitrobenceno Una mezcla de 2- (2-metansulfoniloetil-l-metil-4-nitrobenceno (4.0 g) y bromuro de litio (6.6 g) en acetona (250 mL) se hirvió a reflujo durante 3^ horas. La mezcla resultante se enfrió y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ hepatno 1:2) para dar el compuesto del título (3.7 g) . XH NMR (DMSO-d6) : 2.45 (s, 3H) ; 3.25 (t, 2H) ; 3.80 (t, 2H) ; 7.50 (d, 1H) ; 8.05 (dd, ÍH) ; 8.15 (d, ÍH) . Preparación de los intermediarios de soporte Preparación de 4-nitrofeníloxicarboniloxietil poliestireno Un frasco de base redonda de 2 L se cargó con hidroxietil poliestireno (62.9 g, 83 mmol), provisto en el mercado por Rapp Polymere, cat. No. HA 1 400 00), N-metil-morfolina (20 mL, 183 mmol) y diclorometano anhidro (900 mL) . Una suspensión se enfrió en un baño de hielo seguido del agregado durante un período 5 minutos de cloroformiato de 4-nitrofenilo, disuelto en diclorometano anhidro (400 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se filtró hasta eliminarla y se lavó con diclorometano anhidro (5 x 200 mL) . La resina se secó al vacío (20°C, 72 horas) para obtener la resina del título (79.6 g) . Preparación de 3- {l- [2- (5-amino-2-metil fenil) etil] piper idin- 4-il } -5-f íuoro-lH-indol unido al polímero : Se cargó un frasco de base redonda de 100 mL con 4-nitrofeniloxicarboniloxietil poliestireno (6.6 g, 7.1 mmol) , 5-fluoro-3- (1- er-butoxicarbonilpiperidin-4-il) 1H-indol (2.7 g, 8.1 mmol), diisopropiletilamina (6.2 mL, 35.6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.-87 g, 7.1 mmol) y dimetilformamida anhidra (85 mL) . La mezcla se agitó a 90°C durante 20 horas. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se filtró hasta eliminarla y se lavó con dimetilformamida anhidra (3 x 25 mL) , acetonitrilo anhidro (3 x 25 mL) , y diclorometano anhidro (3 x 25 mL) . La resina se transfirió a un cilindro de vidrio de 250 mL con una fritura y una unión de tres vías en la parte inferior. Luego se trató la resina durante 20 min con 80 L de una mezcla al 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético que contenía anisol (2%, p/p) y metionina (0.2%, p/p), con el uso de un flujo de nitrógeno para agitar la resina (Precaución: Generación de dióxido de carbono) . La resina se filtró hasta eliminarla y se lavó con diclorometano anhidro (25 L) , una mezcla de diclorometano: trietilamina (3 x 25 mL) , y diclorometano anhidro (3 x 25 mL) . La resina se transfirió a un frasco de base redonda de 250 mL. Se agregó acetonitrilo (70 mL) , diisopropiletilamina (5.2 L, 30 mmol), y 2- (2-metansulfoniloxietil) -l-metil-4-nitrobenceno (3.67 g, 14 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta los 70°C durante 18 horas. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se filtró hasta eliminarla y se lavó con acetonitrilo anhidro (3 x 25 mL) y diclorometano (3 x 25 mL) . La resina se transfirió a un frasco de base redonda de 250 mL y se trató con cloruro de estaño (II) dihidrato (60 mL de una solución 0.5M en DMF). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La resina se filtró hasta eliminarla y se lavó con dimetil formamida anhidra (3 x 25 mL) , acetonitrilo anhidro (3 x 25 mL) y diclorometano anhidro (3 x 25 mL) . La resina se secó al vacío (20°C, 20 horas) para obtener la resina del título (6.3 g) . Los siguientes compuestos con unión polimérica se prepararon de un modo similar: 3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil] piperidin-4-il}-5-cloro-lH-indol 3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil] piperidin-4-il}-ß-cloro- 1-ff-indol 3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}-7-cloro-lff-indol Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 la . 3- (l- {2- [%- (acetilamino) -2-metil fenil] etil }piperidin-4-il) -6-cloro-lH-indol , fumarato Una mezcla de ácido (2-metil-5-nitrofenil) acético (47 g) y cloruro de tionilo (62 L) en diclorometano (400 mL) se hirvió a reflujo durante 5 horas y se concentró al vacío.
Una pequeña cantidad de residuo (5 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) y se agregó por goteo a una mezcla de 6-cloro-3- (3, 6-dihidro-2#-piridin-4-il) -líf-indol (6.0 g) y trietilamina (5 mL) en tetrahidrofurano (250 mL) a 0°C durante un período de 10 min. La mezcla se concentró al vacío, se agregó hidróxido de sodio acuoso ÍN (400 mL) y acetato de etilo (400 L) por lo cual se precipitó el 6-cloro-3-{l-[2- (metil-5-nitrofenil) -1-oxietil] -3, 6-dihidro-2H-piridin-4-il}-líí-indol y luego se obtuvo por filtración (3.7 g) . Las fases orgánicas se aislaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ hepatno 2:1) para dar otro lote de 3-{ 1- [2- (metil-5-nitrofenil) -1-oxietil] -3, 6-dihidro-2Jí-piridin-4-il}-li?-indol (2.2 g) . Una mezcla de 3-{ 1- [2- (metil-5-nitrofenil) -1-oxietil] -3, 6-dihidro-2i?-piridin~4-il}-l-H'-indol (5.3 g) en tetrahidrofurano (100 mL9 y cloruro de estaño (II) dihidrato (14.5 g) en etanol (150 L) se hirvió a reflujo durante 2 horas, y el solvente se redujo hasta aproximadamente 100 mL al vacío. Se agregó amonia acuosa y la fase orgánica se removió al vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) se filtraron y se concentraron al vacío para dar 6-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxietíl] -3, 6-dihidro-2H-piridin-4-il}-lií-indol (5.1 g) . Este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y se agregó por goteo a una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1.5 g) en tetrahidrofurano (100 mL) a 10°C durante un período de 15 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se sometió a un procedimiento para dar 6-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxietil] -3, 6-dihidro-2H-piridin-4-il}-li?-indol bruto (7.5 g, incluye tetrahidrofurano). El compuesto bruto (4.0 g) se disolvió en ácido acético (100 ml) seguido del agregado de óxido de platino (400 mg) y la mezcla resultante se agitó en presión de atmósfera de hidrógeno durante 6 horas a temperatura ambiente. Una mezcla se filtró y se agregó agua (400 mL) seguido del agregado de amonia acuosa a pH básico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar 6-cloro-3-{ 1- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxietil] -3, 6-dihidro-2íí-piridin-4-il } -lH-indol (2.4 g) . El compuesto se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y trietilamina (1 mL) y la mezcla se enfrió hasta los 0°C seguido del agregado de cloruro de acetilo (0.5 mL) en diclorometano (30 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ etanol/ trietilamina 80: 20: 4) para dar el compuesto del título bruto que se obtuvo como sal de fumerato a partir de etanol. (0.7 g) . Mp 164-166 °C. XH NMR (DMSO-d6) : 1.85-2.10 (m, 4H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.65-3.00 (m, 7H) ; 3.30-3.45 (m, 2H) ; 6.60 (s, 3H (fumarato)); 7.00 (dd, ÍH) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.20 (d, lHj ; 7.30-7.45 (m, 3H) ; 7.65 (d, 1H) ; 9.85 (s, ÍH) ; 11.05 (s, 1H) , MS m/z: 410 (MH+) , 259, 247, 176. Ejemplo 2 2a. 3- (l- {2- [5- (ciclobutilmetanoilamino) -2-metilf enil] etil }piperidin-4-il) -5-f luoro-lH- indol , oxalato Una mezcla de 5-fluoro-3- (piperidin-4-il) -li?-indol (2.7 g) en dimetil formamida (75 mL) , 2- (2-bromoetil) -l-metil-4-nitrobenceno (3.7 g) en butanona (200 mL) y trietilamina (9.3 mL) se hirvió a reflujo durante 20 horas, y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ trietilamina 100:4) para dar 5-fluoro-3-{l- [2- (2-metil-5-nitrofenil) etil] piperidin-4-il}-li?-indol (3.6 g) , que se disolvió posteriormente en ácido acético (25 ml) seguido del agregado de etanol (75 mL) y óxido de platino (50 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo 3 presión de atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se redujo al vacío (50 mL) , se vertió en una mezcla de hielo/agua seguido del agregado de amonia acuosa a un pH básico. La fase acuosa se extrajo con una mezcla de acetato de etilo/ tetrahidrofurano, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío . El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ etanol/ trietilamina 100: 4: 4) para dar 3-{l-[2- (5-amino-2-metilfenil) etil] piperidin-4-il} 5-fluoro-lH-indol (1.0 g) que se disolvió posteriormente en tetrahidrofurano (45 mL) y trietilamina (1.3 mL) a 5°C, seguido el agregado de cloruro de ciclobutancarbonilo (0.3 g) en tetrahidrofurano (15 mL) . La mezcla resultante se agitó a 5°C durante Ih, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ etanol/ trietilamina 100: 4: 4) para dar el producto bruto que se aisó como la sal de oxalato del acetato de etilo como un compuesto blanco cristalino (0.7 g) . Pf. 116-125°C. 2H NMR (DMSO-d6) : 1.75-1.85 (m, 1H) ; 1.85-2.05 (m, 3H) ; 2.05-2.25 (m, 6H) ; 2.30 (s, 3H) ; 2.90-3.25 (m, 8H) ; 3.65 (d, 2H) ; 6.85-6.95 (m, ÍH) ; 7.10 (d, ÍH) ; 7.25 (s, ÍH) ; 7.30-7.40 (m, 2H) ; 7.40 (d, ÍH) ; 7.55 (s, ÍH) ; 9.65 (s, 1H) ; 11.00 (s, 1H) , MS m/z: 434 (MH+) . Ejemplo 3 3a. 3- (l- {2- [5- (acetilamino) -2-metil fenil] etil }piperidin-4-il) -5-fluoro-lH-indol : El 3- [1- (2- {5-amino-2-metilfenil} etil) piperidin-1-il] 5-fluoro-líf-indol (100 mg, 100 µmol), trietilamina (90 µL) , y dimetilaminopiridina (0.50 mL de una solución 0.2M en acetonitrilo anhidro) se mezclaron en un tubo reactor. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se trató con cloruro de acetilo (0.50 mL de una solución ÍM en acetonitrilo anhidro) . La mezcla de reacción se dejó a 0°C durante 2 horas. La resina se filtró hasta eliminarla y se lavó con acetonitrilo anhidro (3 x lmL) . La resina se trató durante 1 hora con 1 mL de una mezcla de metóxido de sodio (2 mL, metóxido de sodio 5N en metanol), metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) . Luego de la filtración, la resina se lavó con metanol (1 mL) . Los filtrados combinados se cargaron en una columna de intercambio iónico preacondicionada (columna SCX de 500 mg, disponible en el mercado, de Analytical Instruments, parte no. 1210-2040), se lavó con acetonitrilo (1 mL) y metanol (1 mL) . El producto se eluyó con amonia 4M en metanol. La evaporación de los solventes volátiles produjo el compuesto del título como un aceite amarillo .(6 mg, 15 µmol). LC/MS (m/z) 394 (MH+) , RT: 1.98, pureza: 88%. Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar. Cuando se preparan ureas se usa el correspondiente cloruro de carbamoilo en lugar de un cloruro ácido. Los compuestos se purificaron por cromatografía HPLC de fase inversa preparatoria si la traza UV (254 nm) mostraba menos de un 70% de pureza de masa esperada. La solución resultante se cargó posteriormente en una columna de intercambio iónico preacondicionada lavada con acetonitrilo (1 mL) y metanol (1 mL) . El producto se eluyó con amonia 4M en metanol y la solución se concentró al vacío para dar el producto final. 3b, 3- (1 -2- (2Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil j etil jpip eridin-4-il) -5cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 478 (MH+) , RT= 2.45, pureza: 74%. 3c, - 3- (1-2- (2- Metil-5- (3-metoxibenzoilamino) fenil] letil }piperidin-l- il) -5-clorolH-indol : LC/MS (m/z) 502 (ME+) , RT= 2.51, pureza: 86%. 3d 3- (l - {2-15- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilf enil] etil }piperidin-4-il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 420 (MH+) , RT= 2.16, pureza: 97%. 3e, 3- (l - {2- [2- Metil-5- (tiof én-2-ilmetanoilamino) fenil] etil jpiperídin- 4-il) -5fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z ) 462 (Mfi-I+) , RT= 2 . 33 , pureza : 91% . 3f 3- (l- {2- [5- (isobutanoilamino) -2-metil f eniletil) piperid in-4-il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 422 (MH+) , RT= 2 . 20 , pureza : 93% . 8g_ 3- (1-12- (2 Met il-5- (pivaloilamino) fenilletil) piper idin- -il) -5- fl uoro-lH-indol LC/MS (m/z) 436 (MH+) , RT= 2.33, pureza: 95%. 3h, 3- (l-{2-[5- (Hexanoilamino) -2-metilf enilletil }piperidin-4- il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 450 (ME+) , RT= 2.48, pureza: 95%. 3i 3-(l-{2- [5- (4-Fluorobenzoilamino) -2-metilf enil] etil }piperidin-4- il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 474 (MH+) , RT= 4.02, pureza: 95%. 3?, 3-(l-{2-[5-(3 Metoxibetazo lamino) -2-metil fenil] etil }piperidin-4- il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 486 (MH+) , RT= 2.41, pureza: 91%. 3k, 3-(l-{2-[2~ Metil-5- (piridin-3-ilmetanoilamino) fenil] etil jpiperidi n-4-il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 457 (MH+) , RT= 1.90, pureza: 80%. 31. 3- (l-{2-[2-Metil-5- (3-fenilpropanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -5-fluoro-lH-índol : LC/MS (m/z) 484 (ME+) , RT= 2.47, pureza: 96%. 3m. 3- ( (l-{2-[2Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etil jpiperidi n-4-il) -5-iluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 470 (MH+) , RT= 2.47, pureza: 90%. 3n . 3- (1 - {2- [2-Metil-5- (3-Metil-3-fenilureido) fenil] etil }piperidin-4-il) -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 501 (MH+) , RT= 2.51, pureza: 87%. 3o 3- (l- {2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilf enil] eti jpipe ridin-4-il) -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 436 (MH+) , RT= 2.30, pureza: 96%. 3p. 3- (l- {2- [2- Metil-5- (tiof 'en-2- ilmet ano ilamino) fenil] eti } jpiperidin- 4-li) -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 478 (MH+) , RT= 2.44, pureza: 93%.. 3A. 3- (l- {2- [5- (isobutano ilamino) -2-metilf enil] til }piper idin- 4 -il) -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z)- 438 (MH+) , RT= 2.33, pureza: 96%. 3r 3- (l- {2- [5- (3-Metoxibenzoilamino) -2-metil fenil] etil }piper id in-4-il) -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 502 (MH+) , RT= 2.51, pureza: 93%. 3s , 3- (l- {2- [2- Metil-5- (piridin-3-ilmetanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-i 1) -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 473 (MH+) , RT=2 . 03 , pureza : 88% . 3t, 3-[1-(2-[5-{2-(4- Metoxifenil) etarioilamino) -2-metilf 'enil] etil } piper idin- 4 -il ] 6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 516 (MH+) , RT= 2.52, pureza: 94%. 3u. 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbeitzoilamirao) fenil] etiljpiperi din-4-il) -6-cloro-lH- indol : LC/MS (m/z) 486 (MH+) , RT= 2.58, pureza: 93%. 3v, 3- [1- (2-{5- (Ciclopentilmetanoil) amino] -2-metil fenil } etil) pi peridin-4-il] -6-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 465 (ME+) , RT= 2.49, pureza: 95%. 3x. 3-(l-{2-{2- Metil-5- (morfolin-4-ilmetanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -5~fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 465 (MH+) , RT= 3.27, pureza: 91 %. 3y, 3- [1- (2- {5- [3- (4-Fluorof nil) ureido] -2-metilf enil} etil) pipe ridin-4-il]-5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 504 (N1H+) , RT= 2.52, pureza: 92%. 3z. 3- (l-{2- [5- (Hexanoilamino) -2-metilf enil] etil}piperidin-4-il ) -7-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 466 (ME+) , RT= 2.55, pureza: 88%. 3aa. 3- (!-{2-{2-Metil-5- (tetrahidropiran- 4-ilme taño ilamino) fenil] etil }piperidin-4-li) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 464 (MH+) , RT= 2.05, pureza: 96%. 3ab. 3- (l-{2- [5- (4-Clorobenzoilamino) -2-metilf enil] etil }piperidi n-4-il) -7-cIoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 506 (MH+) , RT= 2.62, pureza: 87%. 3ac. 3- (l-{2- [5- (3-Ciclohexilpropanoilamino) -2-metilf enil] etil }p iper idin- 4-il) -5-fluoro-lH-indol : LC/MS (m/z) 490 (MH+) , RT= 2.76, pureza: 95%. 3ad 3- [1- (2- (5- (3-Fenilpropanoil) amino) -2-metil fenill ] etil jpipe ridin-4-U) -7-cloro-lH-indol : LC/MS (m/z) 500 (MH+) , RT= 2.56, pureza: 91%. 3ae, 3- [1- (2- {5- [ (2-Feniletanoil) amino] -2-metil fenil } etil) piper i din-4-il] -1-cloro-lH- indol : LC/MS (m/z) 486 (1V1H+) , RT= 2.48, pureza: 92%. 3af 3-(l-{2-[2- Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -l-c lor o-lH- indol: LC/MS (m/z) 486 (ME+) , RT= 2.54, pureza: 89%. 3ag, 3- (l- {2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metil fenil] etil }pip eridin-4-il) -1-cloro-lH- indol : LC/MS (m/z) 436 (MH+) , RT= 2.26, pureza: 93%. Ejemplo 4 4a. 3- [l- (2 {5- [2- (4-f luorofenil) etanoilamino] -2-metil fenil] etil) piperidin-4-il] 7-cloro-lH-indol Una mezcla de ácido (2-metil-5-nitrofenil) acético (2.5 g) y 1, 1' -carbonildiimidazol (2.1 g) en dimetilformamida (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se agregó una solución de 7-cloro-3 (piperidin-4-il) -lH-indol (3.0 g) en dimetil formamida (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en una mezcla de hielo/agua. El compuesto se aisló por filtración y se disolvió en tetrahidrofurano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0) , se filtró y se concentró al vacío para dar 7-cloro-3-{l- [2- (2-metil-5-nitrofenil) -1-oxoetil] -piperidin-4-il}-lH-indol (16.6 g) y etanol (500 mL) se calentó a temperatura reflujo y posteriormente se agregó HCl concentrado (22 mL) y limadura de hierro (11.3 g) durante un período de 30 min. La mezcla resultante se hirvió a reflujo durante un adicional de 90 min., se filtró en caliente y se concentró al vacío . El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, y la fase orgánica se lavó con salmuera (MgS0 ) , se filtró y se concentró al vacío para dar 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxoetil] -piperidin-4-il}-li?-indol (14.3 g) . Una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (6.4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se enfrió (5°C) y posteriormente se agregó una mezcla de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxoetil] -piperidin-4-il}-lH-indol (16.0 g) en tetrahidrofurano (250 mL) . La mezcla resultante se hirvió a reflujo durante 90 min, se enfrió hasta 5°C y se inactivo mediante el agregado de agua. La mezcla se secó (MgS0) , se agitó duarante 10 min, se filtró y se concentró al vacío para dar 7-cloro-3-{ 1- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxoetil] -piperidin-4-il}-lJ?-indol (12.4 g) . Una solución de 7-cloro-3-{ 1- [2- (5-amino-2-metilfenil) -1-oxoetil] -piperidin-4-il } -lH-indol (1.0 g) y N-etildiisopropilamina (0.7 g) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió (5°C) y posteriormente se agregó una solución de cloruro de (4-fluorofenil) acetilo en tetrahidrofurano (25 L) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se vertió en salmuera. La fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ heptano/ trietilamina 70: 30: 5) para dar el producto (0.81 g) . LC/MS (m/z) 504 (MH+) , RT= 2.45, pureza: 62%. Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar. 4b. 3- [1- (2- {5- [2- (4-Metil fenil) etanoilamino] -2-metilfeni } etil) piperidin- -il] -7-cloro-lH-indol a partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}-lH-indol y cloruro de (4-metoxifenil) acetilo. LC/MS (m/z) 516 (MH+) , RT= 2.35, pureza: 61%. 4c. 3-[l-(2-{5-[ (Ciclobu ilme anoil) amino] -2-metilfeni}eti) ipe ridin-4-il] -7-cloro-lH-indol a partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}-lH-indol y cloruro de ciclobutanecarbonilo. LC/MS (m/z) 450 (MH+) , RT= 2.19, pureza: 62%. 4d. 3- (1- [2 [5- (benzoilamino) - U Metilfenil] etíl } lpiperidin-4-il) - 1 -cloro -1H- indol a partir de 7-cloro-3-{ 1- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}-iH-indol y cloruro de benzoilo LC/MS (m/z) 472 (MH+) , RT= 2.47, pureza: 94%. 4e. 3- (l-{2-[5- (4-Fluorobenzoilamino) -2-metilf enil] letil}piperi din-4-il) -1 -clor o-lH- indol a partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}-lH-indol y cloruro de 4fluorobenzoilo. LC/MS (m/z) 490 (MH+) , RT= 2.40, pureza: 74%. 4f . 3-(l-{2-[5-(4- Metoxibenzoilamino) -2-metilf 'enil] etil}piperidin~4-il) -7-clo ro~lH-indol a partir de 7-cloro-3-{ 1- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}-lH-indol y cloruro de 4metoxibenzoilo. LC/MS (m/z) 502 (MH+) , RT= 2.39, pureza: 85%. 4g, 3-[l-(2-{2-Metil-5-[ (pir idin-3-ilmetanoil) amino] fenil} etil) piperidin-4 -il] -1 cloro-lH-indol a partir de l-cloro-3~{ 1- [2- ( 5 -amino-2 -metilfenil) til] piper idin- 4 -il} -lH-indol y cloruro de nicotinilo. LC/MS (m/z) 413 (MH+) , RT= 1.85, pureza: 75%. 4h, 3-[l-(2-{2- Metil-5- [ (piridin-4-ilmetanoil) amino] fefiil} etil) piperidin- 4-il] -Icloro-lH-indol a partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilf enil) etil]piperidin-4-il}- iH-indol y cloruro de isonicotinoilo. LC/MS (m/z) 413 (ME+) , RT= 1.84, pureza: 80%. 4i , 3- [l- (2- {2- Metil-5- [ (tiofen-2-ilmetanoil) amino] fenil } etil) piperidin-4-ilj - 7cloro-l-Ff-indoI a partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil]piperidin-4-il}- IH-indol y cloruro de tiofen-2-carbonilo. LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT= 2.34, pureza: 95%. 4j, 3- [l - (2- {2- Metil-5- [ (tiof en-3-ilmetanoil) amino] fenil } etil) piperidin-4-il] - 1-cloro-lH-indol a . partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil] piperidin-4-il}-lH-indol y cloruro de tiofen-3-carbonilo. LC/MS (m/z) 418 (MH+) , RT= 2.31, pureza: 77%. 4k, 3- [1- (2- {2-Metil-5- [ (1- [1 , 2 , 3] tiadiazol- 5-ilmetanoil) amino] fenil } etil) piper idin- 4-il] -1-cloro-lH-indol a partir de 7-cloro-3-{l- [2- (5-amino-2-metilfenil) etil] piperidin-4-il}-lH-indol y cloruro de [1, 2, 3] tiadiazol-5-carbonilo. LC/MS (m/z) 480 (MH+) , RT= 2.24, pureza: 69%.
Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la invención se sometieron a prueba en pruebas bien reconocidas y confiables. Las pruebas fueron de la siguiente manera: Inhibición del enlace de [3H]YM-09151-2 a los receptores de dopamina D humana. Mediante este método, se determina, in vitro, la inhibición de las drogas del enlace de [3H] YM-09151-2 (0.06 nM) a las membranas de los receptores clonados de la dopamina D4.2 humana expresados en células de CHO. El método se modifica a partir de NEN Life Science Products, Ine, certificado de datos técnicos PC2533-10/96. En la tabla 1 que sigue, se muestran los resultados: Tabla 1: Datos del enlace (% de inhibición de enlace a 50 nM) . a valor de IC50 Se ha encontrado que los compuestos de la invención potencialmente inhiben el enlace de de YM-0951-2 tritiado a los receptores de dopamina D4. Los compuestos también se han sometido a prueba en un ensayo funcional descrito por Gazi y sus colaboradores, en Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-629. En esta prueba, los compuestos demostraron ser agonistas parciales en los receptores de la dopamina D4. Los compuestos de la invención también se han sometido a prueba en las siguientes pruebas: Inhibición del enlace de [3H] Spiperona a los receptores D2 Los compuestos se sometieron a prueba con respecto a la afinidad por el receptor de dopamina D2 mediante la determinación de su capacidad de inhibir el enlace de [3H] Spiperona a los receptores D2 a través del método de Hyttel y sus colaboradores. J. Neurochem 1985, 44, 1615. Inhibición de la captación de [3H] Serotonina en sinaptosomas de cerebro íntegro de rata Los compuestos se sometieron a prueba con respecto a su efecto inhibidor de recaptación 5-HT por medio de la medición de su habilidad para inhibir la captación de [3H] Serotonina en las sinaptosomas completas de cerebro de rata in vitro. El ensayo se realizó tal como lo describió Hyttel en Psychopharmacology 1978, 60, 13. Inhibición del enlace de [3H]Kentaserina a los receptores Los compuestos se sometieron a prueba con respecto a su afinidad para con los receptores 5-HT2A por medio de la determinación de su habilidad para inhibir el enlace de [3H] Kentaserina (0.50 nM) a las membranas de cerebro de rata (corteza) in vitro . El método se describió en Sánchez y sus colaboradores. Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250. Eficacia del receptor 5-HT2&. tal como se determinó por medio de la fluorometría Se sometieron a prueba los compuestos con respecto a su eficacia en el receptor 5-HT2A que se expresa en las células de CHO tal como se determinó por medio del análisis del lector fluorométrico de placa por imágenes (FLIPR) . Este ensayo se llevó a cabo de acuerdo a las instrucciones del Molecular Devices Inc. ara su Kit Calcium Assay y a las modificaciones de Porter y sus colaboradores. Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 13. Se determinó que los compuestos no poseen afinidad sustancial o sólo afinidad débil para el receptor D2 de dopamina. Se encontró que muchos de los compuestos tienen afinidad para los receptores 5-HT2A y la actividad inhibidora de recaptación de la serotonina. Así, se considera que los compuestos de la invención son • útiles en el tratamiento de síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de la ansiedad, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, y el trastorno obsesivo-compulsivo, efectos colaterales de la depresión inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, y en el mejoramiento del sueño. En particular, se considera que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia sin la inducción de los efectos colaterales extrapiramidales . Ejemplos de Formulación Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por medio de métodos convencionales del arte.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos por medio de la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes comunes y/o diluyentes y, posteriormente, de la compresión de la mezcla en una máquina convencional de fabricación de comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de la papa, talco, esterato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o aditivos que se utilizan en forma general para tales propósitos tales como los colorantes, saborizantes, conservantes, etc siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones se pueden preparar por medio de la disolución del ingrediente activo y los aditivos posibles en una parte de solvente para la inyección, de preferencia, agua estéril, por medio del ajuste de la solución al volumen deseado, por medio de la esterilización de la solución, y del llenado en ampollas o frascos ampolla adecuados. Se puede agregar cualquier otro aditivo adecuado que se utilizan en forma convencional en el arte, tales como los agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. Los ejemplos típicos de las recetas para la formulación de la invención son como los siguientes: 1) Comprimidos que contienen 5.0 mg de un compuesto de la invención que se calculó como la base libre: Compuesto 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilocelulosa 2.4 mg Celulosa microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 2.4 mg Esterato de magnesio 0.84 mg 2) Comprimidos que contienen 5.0 mg de un compuesto de la invención que se calculó como la base libre: Compuesto 5.0 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de maíz 23.5 mg Providona 1 • 8 mg Celulosa microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 1.8 mg Esterato de magnesio 0.63mg 3) Jarabe que contiene por mililitro: Compuesto 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilocelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0.1 mg Etanol 0.005 mg Sabor 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 ml 4) Solución para inyección que contiene por mililitro: Compuesto 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Acido acético 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 ml

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo. 1. Un indol sustituido que deriva de la fórmula I en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de C?-6, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_8, cialoalquilo de C?-6-alquilo de C?_6, todos los cuales pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, tiol, alcoxi de C?_ 6, alquiltio de C?_6, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C?-ß, o R1 es arilo, arilalquilo de C?_6, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-6, en los cuales los grupos arilo y heteroarilo pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?_6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es -NR'NR" en el cual R' y R" se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y alquilo de C?_6, arilo, arilalquilo de C?-6, heteroarilo, y heteroarilalquilo de C?_ 6, todos los cuales pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es un anillo de 5 a 6 elementos saturado o parcialmente saturado que contiene uno, dos o tres átomos seleccionados de O, S y un grupo N-R9 en el cual R9 es hidrógeno o alquilo de C?-6, sustituido en forma opcional con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alcoxi de ?~?, alquiltio de C?_6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluoro etilsulfonilo y alquilsunfonilo de C?-6; W es un enlace, o W es un grupo O, S, CO, CS, SO, o S02; n es 0-6, m es 0-6 y n+m es 0-6; siempre que cuando W es 0, o S, n = 2 y cuando W es CO, CS, SO o S02, n = 1; X es C, CH o N, y la línea de puntos que emana de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N o CH; R2 es alquilo de C?_6; R3-R7 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_8 alquilo de C?-6, alcoxi de ?- , alquiltio de C?_6, hidroxi, tiol, trifluorometilo, trifluorometilsunfonilo y alquilsulfonilo de C?_6; R8 es hidrógeno, alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3_g, cicloalquilo de C3_8 alquilo de C?-?, arilo, arilalquilo de C?~5, , acilo, tioacilo, alquilsulfonilo de C?_6, trifluoro etilsulfonilo o ariisulfonilo, o una de sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico. 2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual el indol se enlaza a X a través de la posición 3 del indol. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el cual W es un enlace. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual n + m es 2. 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el cual R2 es un grupo metilo. 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 5. en el cual el grupo -NH-CO-R1 se adhiere al grupo fenilo en una posición para hasta la posición del grupo R . 7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 6, en el cual R1 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_8, cicloalquilo de C3_g alquilo de C?-6, fenilo, fenilalquilo de C?_6, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilp, en los cuales los grupos fenilo pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?-ß, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo de C?_6, o R1 es -NR'R" en el cual uno de R' y R" se selecciona de hidrógeno y el otro de R' y R" se selecciona de alquilo de C?*.6, fenilo, y fenilalquilo de Ci-6, en los cuales los grupos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de C?_6, alcoxi de Ci-6 r alquiltio de C?_6, hidroxi, trifluorometilo, trifluoro etilsulfonilo, y alquilsulfonilo de C?-6, o R1 es un tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, o un grupo N- (hidroxi-alquilo de Ci-e) piperazinilo . 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se seleccionó de 3- (l-{2-[5- (Acetilamino) -2-metilfenil] etil}piperidin-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclobutilmetanoilamino) -2-metilfenil] etil }pip eridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Acetilamino) -2-metilfenil] etil}piperidin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil] etiljpi peridin-4-il) -5-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (3-metoxibenzoilamino) fenil] etil}piper idin-4-il) -5-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilfenil] etil} piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil] etil}p iperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- (l-{2- [5- (isobutanoilamino) -2-metilfenil] etil}piperidi n-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (pivaloilamino) fenil] etil}piperidin-4 -il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Hexanoilamino) -2-metilfenil] etil}piperidin- 4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2-[5- (4-Fluorobenzoilamino) -2-metilfenil] etil}pip eridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (3-Metoxibenzoilamino) -2-metilfenil] etil}pipe ridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2-[2-Metil-5- (piridin-3-ilmetanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (3-fenilpropanoilamino) fenil] etil}pip eridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbenzpilamino) fenil] etil}pipe ridin-4-il) -5-fluoro-lH-indol; 3- (1- { 2- [2-Metil-5- ( 3-Metil-3-fenilureido) fenil] etil}pipe ridin-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilfenil] etil} piperidin-4-il) -6-clorolH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tiofen-2-ilmetanoilamino) fenil] etil}p iperidin-4-il) -6-cIorolH-indol; 3- (l-{2- [5- (isobutanoilamino) -2-metilfenil] etil}piperidi n-4-il)-6-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (3-Metoxibenzoilamino) -2-metilfenil] etil}pipe ridin-4-il) -6-cloro-lH~indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (piridin-3-ilmetanoilamino) fenil] etil }piperidin-4-il) -6-clorolH-indol; 3- [1- (2-{5- [2- (4-Metoxifenil) etanoilamino] -2-metilfenil} etil)piperidin-4-il]-6cIoro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etil}piperid in-4-il) -6-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{5- [ (Ciclopentilmetanoil) amino] -2-metilfenil}etil) piperidin-4-il] -6-clorolH-indol; 3- (l-{2-[2-Metil-5- (morfolin-4-ilmetanoilamino) fenil] etil} piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- [1- (2-{ 5- [3- (4-Fluorofenil) ureido] -2-metilfenil}etil) pip eridin-4-il] -5-fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Hexanoilamino) -2-metilfenil] etil}piperidin-4-i 1) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (tetrahidropiran-4-ilmetanoilamino) feni 1] etil}piperidin-4-il) -5fluoro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Clorobenzoilamino) -2-metilfenil] etil}piperid in-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (3-Ciclohexilpro?anoilamino) -2-metilfenil] etil} piperidin-4-il) -5-fluorolH-indol; 3- [1- (2-{5- [ (3-Fenilpropanoil) amino] -2-metilfenil}etil) pip eridin-4-il] -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{5- [ (2-Feniletanoil) amino] -2-metilfenil}etil) piper idin-4-ill-7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [2-Metil-5- (4-metilbenzoilamino) fenil] etil}piperid in-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (Ciclopropilmetanoilamino) -2-metilfenil] etil}pi peridin-4-il) -7-clorolH-indol; 3- [1- (2- {5- [2- (4-Fluorofenil) etanoilamino] -2-metilfenil}et il) piperidin-4-il] -7cIoro-lH-indol; 3-[l- (2-{5-[2- (4-Metoxifenil) etanoilamino] -2-metilfenil}et il)piperidin-4-il] -7cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{5-[ (Ciclobutilmetanoil) amino] -2-metilfenil}etil) p iperidin-4-il] -7-cIorolH-indol; 3- (l-{2- [5- (benzoilamino) -2-Metilfenil] etil}piperidin-4-il ) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Fluorobenzoilamino) -2-metilfenil] etil}piperi din-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- (l-{2- [5- (4-Metoxibenzoilamino) -2-metilfenil] etil}piperi din-4-il) -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (piridin-3-ilmetanoil) amino] fenil}etil ) piperidin-4-il] -7-cIorolH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (piridin-4-ilmetanoil) amino] feniljetil ) piperidin-4-il] -7-cIorolH-indol; 3- [1- (2- { 2-Metil-5- [ (tiofen-2-ilmetanoil) amino] feniljetil) piperidin-4-il] -7-cloro-lH-indol; 3- [1- (2- {2-Metil-5- [ (tiofen-3-ilmetanoil) amino] fenil}etil) piperidin-4-il] -7-cloro-1H-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (1- [1, 2, 3] tiadiazol-5-ilmetanoil) amino] fenil}etil) -piperidin-4-iI] 7-cloro-lH-indol; 3- { 1- [2- (5-Acetilamino-2-metilfenil) -etil] -3, 6-dihidro-2H-piridin-4-il} -5-fluoro-lH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (piridin-3-ilmetanoil) -amino] -fenil}-et il) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-4-il] -5-fluoro-lH-indol; 3- [1- (2-{ 5- [ (4-Fluorofenilmetanoil) -amino] -2-metilfenil}-et il) -3, 6-dihidro-2H?iridin-4-il] -5-fluoro-lH-indol; 3-{l- [2- (5-Acetilamino-2-metilfenil) -etil] -3, 6-dihidro-2H-p iridin-4-il}-7-clorolH-indol; 3- [1- (2-{2-Metil-5- [ (piridin-3-ilmetanoil) -amino] -fenil}-et il) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-4-il] -7-cloro-lH-indol y 3-[l-(2-{5-[ (4-Fluorofenilmetanoil) -amino] -2-metilfenil} -et il) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-4-il] -7-cloro-lH-indol o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. 9. Una composición farmacéutica que se caracteriza porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en una cantidad efectiva en forma terapéutica junto con uno o más vehículos o diluyentes aceptables. 10. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los síntomas negativos y positivos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de la ansiedad, tales como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno de pánico, y el trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión, efectos colaterales inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, desórdenes cognitivos, ADHD y en el mejoramiento del sueño.
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