DE60038738T2

DE60038738T2 - Transnasale anticonvulsive zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60038738T2
Application number: DE60038738T
Authority: DE
Inventors: Yong-Moon Towaco CHOI; Lianli Fresh Meadows LI; Kwon-Ho Bridgewater KIM
Original assignee: SK Holdings Co Ltd
Current assignee: SK Inc
Priority date: 1999-07-26
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2009-07-02
Anticipated expiration: 2020-07-25
Also published as: AU778896B2; EP1196156A4; RU2002104970A; AU6118500A; JP2003505403A; US7132112B2; AR031072A1; DE60038738D1; WO2001006987A3; ATE393626T1; RU2264209C2; CN1364079A; CA2379365A1; KR100715513B1; JP4951723B2; US6627211B1; TWI269652B; ES2304969T3; KR20020059583A; WO2001006987A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur transmukosalen Verabreichung biologisch aktiver Wirkstoffe. Insbesondere richtet sich diese Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, um ein vom Patienten annehmbares transnasales, anti-konvulsives Verabreichungssystem bereit zu stellen, welches für das Notfall-Management im Status Epilepticus und bei Fieberanfällen für eine unverzügliche und zweckmäßige Art der Verabreichung von Nutzen ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Status Epilepticus ist ein neurologischer Notfall, in welchem die Mortalität von 3 bis 35% reicht. Das wesentliche Ziel der Behandlung besteht in einem kurzfristigen Management des pathologischen Anfallsleidens. Je länger die Episode des Status Epilepticus unbehandelt bleibt, desto schwieriger ist dieser zu kontrollieren und umso größer das Risiko permanenter Hirnschäden. Daher ist für das Management des Patienten ein klarer Plan entscheidend, unter Einbeziehung einer unverzüglichen Behandlung mit wirksamen Arzneimitteln in hinreichender Dosis, welche eine geeignete pharmazeutische Formulierung aufweisen, als auch die Beachtung von Hypoventilation und Hypotonie.
Gegenwärtig haben sich verschiedene Arzneimittel-Therapien in der Behandlung des Status Epilepticus bewährt. Diazepam und Lorazepam sind die am häufigsten verwendeten Benzodiazepine für diesen Verwendungszweck. Die intravenöse Verabreichung von Antikonvulsantien ist der schnellste Weg, um epileptische Konvulsionen zu supprimieren. Jedoch können andere Verabreichungswege höchst erwünscht sein, wenn die intravenöse Verabreichung ungelegen und verzögernd geschieht, beispielsweise durch technische Schwierigkeiten wie die Anforderungen an steriles Instrumentarium und qualifiziertes Personal und wegen der möglichen Entstehung von Thrombophlebitis. Darüber hinaus wird die intravenöse medikamentöse Behandlung häufig mit Hypotonie, Herzrhythmusstörung oder der Depression des zentralen Nervensystems in Zusammenhang gebracht. In diesem Zusammenhang versuchte Moolenaar [Moolenaar et al., Int. J. Pharm., 5: 127–137 (1986)], Menschen Diazepam über verschiedene andere Wege, wie beispielsweise intramuskulare Injektion, oral Tabletten und rektale Lösung zu verabreichen. Lediglich die rektale Verabreichung gewährte eine rasche Absorption und könnte damit als ein alternativer Weg zur intravenösen (IV) Injektion betrachtet werden. Jedoch ist der rektale Weg ein sehr unbequemer Weg der Arzneimittelverabreichung, insbesondere in der Notfallbehandlung. In US 4,863,720 von Burghardt wird eine sublinguale, sprühbare pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, in welcher das aktive Arzneimittel ein Benzodiazepin sein kann, in optimaler Weise umfassend Polyethylenglycol (PEG), welches Ethanol, Di- und/oder Triglyceride von Fettsäuren und ein pharmazeutisch akzeptables Treibgas erfordert.
Vor kurzem schien es, dass die mukosale Membran der Nase einen praktischen Weg zur Verabreichung zahlreicher medizinischer Substanzen mit therapeutischem Effekt bietet. Die intranasale Verabreichung weist die Vorteile auf, das Arzneimittel jederzeit und einfach verabreicht werden können um einen systemischen oder lokalisierten Effekt zu erzielen, wie erforderlich. Jedoch besteht das mit der intranasalen Arzneimittelverabreichung verbundene Problem darin, dass die meisten Arzneimittel-Moleküle schlecht und langsam durch die nasale Mokusalmembran diffundieren und somit der gewünschte Spiegel des therapeutischen Mittels durch einfache transnasale Verabreichung nicht erzielt werden kann. Eine weitere Einschränkung bezüglich nasaler Verabreichung liegt darin, dass ein kleines Verabreichungsvolumen benötigt wird; es ist im allgemeinen nicht möglich, mehr als ungefähr als 150 μl pro Nasenloch zu verabreichen. Darüber hinaus wird die Formulierung in den Pharynx auslaufen und geschluckt werden. Daher besteht ein großer Bedarf für Lösungsmittel-Vehikel, in welchen die Löslichkeit des Arzneimittels hoch ist und welche andererseits nicht-reizend für die nasale Mucosa sind. Die intranasale Absorption von Arzneimitteln kann durch Co-Administration eines chemischen Hilfsmittels oder Permeationsverstärkers erhöht werden. Beispielsweise versuchten Lau & Slattery [Lau et al., Int. J. Pharm., 54: 171–174 (1989)] ein Benzodiazepin, wie beispielsweise Diazepam oder Lorazepam, zu verabreichen, indem diese Medikamente in einer Vielzahl von Lösungsmitteln gelöst wurden; Triacetin, Dimethylsulfoxid, PEG 400, Cremophor EL, Lipal-9-LA, Isopropyladipat und Azone. Während viele der Lösungsmittel Diazepam und Lorazepam in den gewünschten Konzentrationen lösten, waren sie viel zu sehr reizend, um verwendet zu werden, wenn sie über die Nase verabreicht werden. Cremophor EL wurde für am wenigsten reizend für nasales Mukosalgewebe befunden, jedoch war die nasale Absorption in der Verwendung dieses Vehikels in Menschen eher langsam (T_max ≈ 1,4 Stunden) und die Spitzenkonzentration war relativ niedrig im Vergleich zu jener, welche nach IV-Verabreichung beobachtet wurde. In US 4,950,664 beschreibt Rugby die nasale Verabreichung eines Benzodiazepin-Hypnotikums in einem pharmazeutisch akzeptablen nasalen Träger. Der Träger kann eine wässrige Salzlösung, ein Alkohol, ein Glykol, ein Glykolether oder Mischungen daraus sein. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien an Hunden zeigten, dass die Zeit zur maximalen Plasmakonzentration für Triazolam nach 18 Minuten nach der nasalen Verabreichung erzielt wurde, während eine wirksame Behandlung innerhalb von 5 Minuten als eine attraktive Zielsetzung erachtet wird. Bechgaard und Hjortkjer [Bechgard et al., J. Pharm. Pharmacol., 49: 747–750 (1997)] beschreiben die Verwendung reiner organischer Lösungsmittel wie beispielsweise Glycofurol und Tetraethylenglycol und ihren Kombinationen als Träger für die nasale Verabreichung von Diazepam. Die absolute biologische Verfügbarkeit, gemessen während der ersten 30 Minuten nach der nasalen Verabreichung, war 49–62% für die vielversprechendsten Trägersysteme, welche untersucht wurden. In PCT WO 95/31217 beschrieb Dumex die Verwendung eines pharmazeutischen Emulsionspräparates basierend auf Tocopherol und seinen Derivaten zur intranasalen Verabreichung biologisch aktiver Verbindungen einschließlich Benzodiazepinen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur transnasalen Verabreichung gemäß einem der Ansprüche 1–5. Das Vehikelsystem ist ein wässriger pharmazeutischer Träger umfassend einen aliphatischen Alkohol oder ein Glycol und ihre Kombinationen mit einem biologischen, oberflächenaktiven Stoff.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisch zulässiges Trägersystem, welches geeignet ist, die transmukosale Permeation und Absorption eines Antikonsulvants zu verstärken, bereit zu stellen.
Die Inhaltsstoffe, welche in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, sind vorzugsweise jene der GRAS-Materialien (im allgemeinen als sicher anerkannt), so dass keine wesentlichen Fragen zur Bedenklichkeit der Toxizität bestehen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Kontrolle der transmukosalen Zuführung eines Antikonvulsants in einer geeignet eingestellten Menge, um so einen optimalen therapeutischen Effekt zu erzielen, währende nachteilige Nebenwirkungen vermieden oder vermindert werden. Solche Zusammensetzungen sind insbesondere für die intranasale Verabreichung der Arzneimittel in der akuten Behandlung des Status Epilepticus oder von Fieberanfällen geeignet.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm, welches die Wirkung eines Vehikels auf die in vitro transnasale Permeation von Diazepam-Zubereitungen der Erfindung zeigt.
2 ist ein Diagramm, welches die Wirkung des Arzneimittelkonzentrationsspiegels auf die in vitro transnasale Permeation von Diazepam aus einem Vehikel der Erfindung zeigt.
3 ist ein Diagramm, welches den Einfluss von Natriumglycocholat (SGC) auf die in vitro transnasale Permeation von Diazepam aus einem Vehikel der Erfindung zeigt.
4 ist ein Diagramm, welches die durchschnittlichen Plasmakonzentration-Zeitprofile von Diazepam nach intravenöser (IV) Verabreichung und intranasaler Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung (eine Einzeldosis-Anwendung) zeigt.
5 ist ein Diagramm, welches die durchschnittlichen Plasmakonzentration-Zeitprofile von Diazepam nach intravenöser und intranasaler Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung (eine Mehrfachdosis-Anwendung) zeigt.
6 ist ein Diagramm, welches die durchschnittlichen Plasmakonzentration-Zeitprofile von Diazepam nach intranasaler Verabreichung einer Zusammensetzung als Funktion vom Propylenglycol/Ethanol-Volumenverhältnis in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung zeigt.
7 ist ein Diagramm, welches die durchschnittlichen Plasmakonzentrationsprofile von Clonazepam nach intravenöser Verabreichung und intranasaler Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung (eine Einfach- und Mehrfachdosis-Anwendung) zeigt.
8 ist ein Diagramm, welches die durchschnittlichen Plasmakonzentration-Zeitprofile von (S)-2–Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol nach intravenöser Verabreichung und intranasaler Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung als eine Funktion der Dosisstärke zeigt.
9 ist ein Diagramm, welches die durchschnittlichen Plasmakonzentration-Zeitprofile von (S)-2–Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol nach intravenöser Verabreichung und intranasaler Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung (eine Einfach- und Mehrfachdosis-Anwendung) zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Entsprechend der vorliegenden Erfindung stellt ein bestimmtes wässriges Co-Lösungsmittelsystem, umfassend einen aliphatischen Alkohol, ein Glycol und ein biologisches, oberflächenaktives Mittel eine ratenkontrollierte und verstärkte transnasale Verabreichung eines antikonvulsiven Mittels. Der Alkohol der vorliegenden Erfindung ist Ethanol, das Glycol ist Propylenglycol (PG) und das biologische, oberflächenaktive Mittel ist Natriumglycocholat. Die Zusammensetzungen der Erfindung können für medizinische Präparate verwendet werden, umfassend antikonvulsive Mittel, welche auf die mukosalen Membranen von Menschen und Tieren anwendbar sind. Insbesondere umfassen diese Zusammensetzungen ein Benzodiazepin wie beispielsweise Diazepam, Clonazepam und eine Monocarbamat-basierte, neuartige antikonvulsive Verbindung, (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol, welches in der folgenden Formel gezeigt wird:
Dieses ist für die intranasale Verabreichung in einer Lösung, Suspension, Gel oder anderen nützlichen nasalen Formulierungen geeignet. Diese nasalen Zusammensetzungen können für jeden der bekannten therapeutischen Zwecke, für welche derartige Antikonvulsantien bekannt sind einschließlich Phenytoine (Phenytoin, Mephenytoin and Ethotoin), Barbiturate (Phenobarbital, Mephobarbital und Primidon), Iminostilbene (Carbamazepine), Succinimide (Ethosuximid), Valproinsäure, Oxazolidinedione (Trimethadion) und andere antikonvulsive Mittel (Gabapentin, Lamotrigin, Acetazolamid, Felbamat und γ-vinyl GABA). Die Anwendung einer intranasalen Formulierung des Antikonvulsants erleichtert erheblich die Verabreichung. Im Vergleich mit parenteraler Verabreichung wird beispielsweise ein einfaches Spray, Pipette oder Zerstäuber für eine rasche und angemessene Verabreichung der Medikamente, insbesondere für die Notfallbehandlung akuter konvulsiver Attacken der Epilepsie, genügen. Aus klinischer Sicht stellt die intranasale Verabreichung häufig eine verbesserte Dauer der antikonvulsiven Wirkung dar. Durch die vorliegende Erfindung kann die therapeutische Wirkung bezüglich Ausbruch, Intensität und Dauer effizienter und genauer durch Variation des Anteils des aliphatischen Alkohols und Glycols in dem Vehikel und durch eine Einfach- und/oder Mehrfach-Dosisverabreichung der Zusammensetzung der Erfindung kontrolliert werden. Obwohl diese Erfindung mit Bezug auf ein Antikonvulsant als Modellverbindung beschrieben wurde, kann diese Erfindung selbstverständlich auch auf andere biologisch aktive Mittel, welche auf die mukosalen Membranen von Menschen und Tieren anwendbar sind, eingesetzt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
In Vitro Nasale Membran-Permeationsstudien
Die nasalen mukosalen Membranen, welche in diesen in vitro-Experimenten verwendet wurden, wurden aus weißen Neuseeland-Kaninchen (2,5–3,0 kg) gewonnen. Die Kaninchen wurden durch IV-Injektion von Phenobarbital getötet. Das nasale Septum wurde vorsichtig von einem Knochenstück unter Verwendung chirurgischer Scheren und einer Knochensäge entfernt. Zwei Teile der nasalen mukösen Membranen wurden daraufhin vorsichtig von dem nasalen Septum geschält, ohne dabei das Zentrum der Membranoberfläche zu berühren, und mit normaler Salzlösung gespült. Die mukosale Membran wurde zwischen zwei Halbzellen einer Glas-Diffusions-Zellvorrichtung befestigt. Die exponierte Fläche der nasalen Membran betrug etwa 0,64 cm². Eine Testlösung oder Suspension (3,5 ml) wurde in die mukosale Seite der Membran in der Donor-Kammer gegeben, während 3,5 ml 10% Ethanol, 40% Propylenglycol und 50% pH 7.4 isotonischer Phosphahtepuffer-Lösung in die Rezeptor-Kammer zu gegeben wurden. Das gesamte Diffusionssystem wurde während des gesamten Experimentes bei 37°C gehalten. In vorbestimmten Zeitintervallen wurden 100 μl der Rezeptorlösung für ein Assay entnommen und mit dem gleichen Volumen eines frischen Rezeptor-Mediums wieder aufgefüllt, um das Volumen konstant zu halten. Der stationäre Fließwert wurde aus der Steigung der geraden Linie, welche aus der graphischen Darstellung der kumulativen Menge an Arzneimittel, welche als Funktion der Zeit eindringt, gewonnen wird. Jedes Experiment wurde mindestens als Doppel durchgeführt. Dieses Verfahren wurde in den Beispielen 2–6 verwendet.
Ein Hochleistungsflüssigkeitschromotographie-System, welches mit einem Mehrfach-Lösungsmittelliefersystem (Modell 600E, Waters Associates, Milford, Mass.), einem Auto-Injektor (Modell 717 Plus, Water Ass.), einem Photodioden-Array-Detector (Model 996, Waters Ass.), einer symmetrischen C₁₈ Umkehrphasensäule (150 mm × 3,9 mm ID, 5 μm) und einem Millenium 2010 Software Computer System ausgestattet ist, wurde in dieser Studie verwendet.
Die mobilen Phasen und UV-Wellenlängen, welche für die Analyse von Diazepam, Clonazepam und (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophanylethanol verwendet wurden, waren 70% Methanol, 30% Wasser bei 254 nm; 60% Methanol, 40% Wasser bei 252 nm; und bzw. 25% Acetonitril und 75% Wasser bei 262 nm.
Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Wirkung eines Gallensalzes und eines Lecithins, welches in wässrigem Medium bei einem Niveau von 1% w/v auf die in vitro Permeation eines Modellarzneimittels Diazepam durch die frisch operativ entfernte Nasalmembran. In diesen Studien wurde eine Reihe von Gallensalzen, wie beispielsweise Natriumcholat, Natrumdeoxycholate, Natriumtaurocholat und Natriumglycocholat sowie ein Lecithin, wie beispielsweise Lysophosphatidylcholin, untersucht. Die Permeationsraten wurden unter Verwendung der unter der in vitro Membran Permeation Testverfahren beschriebenen Methode gemessen. Die durchschnittlichen stationären transnasalen Fließdaten, welche mit dieser Methode erhalten wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Wirkung von Gallensalzen und Lecithin auf die in vitro Permeation von Diazepam über die Kaninchen-Nasal-Mucosal-Membran bei 37°C

Vehikel	Durchschnittlicher Transnasaler Fluss (μg/cm²/Std) (n = 2)
Wasser	79,5
1% Natriumcholat/H₂O	66,3
1% Natriumdeoxycholat/H₂O	74,9
1% Natriumtaurocholat/H₂O	87,0
1% Natriumglycocholat/H₂O	96,4
1% Lysophosphotidylcholin/H₂O	125,5

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, verursacht ein Gallensalz wie beispielsweise Natriumglycocholat und ein Lecithin wie beispielsweise Lysophosphotidylcholin einen signifikant verstärkenden Effekt auf die Diazepam-Permeation durch die Nasalmembran.
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt den Einfluss eines Vehikels auf die in vitro Membran-Permeation von Diazepam über die nasale Kaninchen Mucosemembran bei 37°C. In diesem Experiment wurde eine 1% Diazepamsuspension und Lösung unter Verwendung von Wasser und einem Co-Lösungsmittel Vehikel bestehend aus 30% Ethanol (ETOH), 60% Propylenglycol (PG) und 10% Wasser (WT). Die Permeationsraten wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die transnasalen Permeationsprofile von Diazepam, welche auf diese Art erhalten wurden, sind in 1 dargestellt.
Wie aus 1 ersichtlich, stellt ein Co-Lösungsmittel Vehikel, umfassend Ethanol, Propylenglycol und Wasser eine ungefähr 8-fache Zunahme in der transnasalen Permeationsrate von Diazepam im Vergleich mit der in einer wässrigen Suspension erhaltenen Rate bereit.
Beispiel 4
Dieses Beispiel zeigt den Einfluss der Arzneimittelkonzentration in der Donorkammer auf die Permeation von Diazepam durch die Nasalmucosalmembran, in vitro. In dieser Studie wurden 0,5–2% Diazepamformulierungen hergestellt unter Verwendung einer Co-Lösungsmittelmischung umfassend 30% Ethanol, 60% Propylenglycol und 10% Wasser. Die in vitro Membranpermeationsraten wurden unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Testmethode gemessen. Die in vitro-transnasalen Fliessdaten, welche mit Diazepam-Formulierungen über 0,5–2% Niveau erhalten wurden, sind in 2 gezeigt.
Wie aus 2 ersichtlich, nimmt der stationäre transnasale Fluss von Diazepam linear mit zunehmender Arzneimittelkonzentration in der Donor-Kammer über das 0,5–2,0% Konzentrationsniveau zu.
Beispiel 5
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der Beimischung eines Gallensalzes in eine nasale Formulierung gemäß der Erfindung auf die in vitro transnasale Membran-Permeation von Diazepam. In diesem Experiment wurde die Inklusion von Natriumglycocholat in ein Vehikel bestehend aus 30% Ethanol, 60% Propylenglycol und 10% Wasser in einem 1%-Niveau untersucht. Arzneimittellösungsproben (10 mg/ml) wurden mit dem Vehikel mit und ohne dem Gallensalz hergestellt. Die Membran-Permeationsraten wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Testverfahrens gemessen. Die in dieser Art erhaltenen in vitro Permeationsprofile sind in 3 dargestellt.
Wie aus 3 ersichtlich, verstärkt die Inklusion einer 1%-Niveau an Natriumglycocholat die transnasale Permeationsrate von Diazepam signifikant. Eine ungefähr 50% Zunahme in dem stationären Fluss wird beobachtet, wenn das Gallensalz in das Vehikel eingemischt wird.
Beispiel 6

Dieses Beispiel zeigt die vergleichenden transnasalen Permeabilitäten von drei Modellarzneimitteln wie beispielsweise Diazepam, Clonazepam und (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol. In diesem Experiment wurde ein Co-Lösungsmittelvehikel bestehend aus 30% Ethanol, 60% Propylenglycol und 10% Wasser verwendet. Die in vitro Permeationsexperimente wurden unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Testmethode durchgeführt. Die vergleichenden transnasalen Permeabilitätskoeffizienten und stationären Flussdaten, welche mit den Medikamenten bei anfänglichen Arzneimittelkonzentrationen von 5 mg/ml erhalten wurden, sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II Vergleichende transnasale Permeabilitäten von Modellarzneimittelsubstanzen durch die Kaninchen-nasalen-muskösen Membranen in vitro

Arzneimittelverbindung	Permeabilitätskoeffizient (cm/Std.)	Transnasaler Fluss (μg/cm²/Std.)
Diazepam	4,92 × 10^–2	246,0
Clonazepam	6,95 × 10^–2	347,7
(S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol	9,77 × 10^–2	487,6

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, scheint das Monocarbamat basierte Anticonvulsant, (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol, die ungefähr zweifache transnasale Permeabilität im Vergleich von der mit Diazepam aufzuweisen.
Beispiel 7
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Diazepam-Präparaten
Die Bioverfügbarkeit und pharmakokinetischen Charakteristiken der Präparate der Erfindung enthaltend Diazepam wurden nach intranasaler Verabreichung an weißen Neuseeland-Kaninchen (n = 3–4) getestet. Zum Vergleich wurde eine Diazepam-Injektion (Formel 1 in Tabelle III) in vivo nach intravenöser Verabreichung der gleichen Dosis untersucht. IV Formel 1 (10 mg/2 ml) wurde von Elkins-Sinn, Inc., erhalten, welches mit Propylenglycol (0,4 ml), Alkohol (0,1 ml), Benzylalkohol (0,015 ml), Natriumbenzoat/Benzoesäure (50 mg) hergestellt wurde, sowie einer ausreichenden Menge an Wasser zur Injektion um 1 ml zu erreichen. Für intranasale Verabreichung wurden zwei Formulierungen hergestellt unter Verwendung eines Vehikelsystems der Erfindung bestehend aus 30% Ethanol, 60% Propylenglychol und 10% Wasser mit (Formel 3 in Tabelle III) und ohne (Formel 2 in Tabelle III) jeweils 1% Natriumglycocholat. Andere nasale Forumlierungen eine weitere nasale Formulierung (Formel 4 in Tabelle III), welche mit einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Vehikel aus polyoxyethyliertem Castoröl (Cremophor EL) hergestellt wurde, wurde ebenfalls nach intranasaler Verabreichung zum Vergleich getestet, da diese Formulierung durch Lau und Slattery (1989) am Menschen getestet wurde. Alle der nasalen Formulierungen wurden unmittelbar vor den Experimenten durch Auflösen von 20 mg Diazepam (Sigma Chemical) in 1 ml der Vehikel, wie oben beschrieben, hergestellt.

Kurz vor dem Experiment wurden Kaninchen (n = 3–4) gewogen und eingezwängt in Kanincheneinzwängvorrichtungen, während Sie dabei nach oben schauen. Jedes Kaninchen erhielt 100 μl einer Formel 2 oder 3 in jedes Nasenloch, mit Hilfe eines Pfeiffer Spraygerätes, innerhalb von 5 Sekunden. Kaninchen (n = 3) haben IV Verabreichungen 1 mg/kg der Formel 1 als Ohrveneninfusion innerhalb 20 Sekunden erhalten. Für die wiederholten Dosierungsstudien wurde das gleiche Volumen von Formel 3 (100 μl) in jedes Nasenloch, 5 Minuten nach der ersten Dosierung, gesprüht. Blutproben (1 ml) wurden 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, und 120 Minuten nach der IV und IN Verabreichung gesammelt. Von den Blutproben wurde Plasma durch Zentrifugieren getrennt und bei –20°C bis zur Analyse aufbewahrt. Zur Analyse wurden die Plasmaproben (0,5 ml) sorgfältig in ein 1,5 ml Polypropylen-Zentrifugenrohr überführt. Zu der Plasmaprobe wurden 0,5 ml von 0,01% v/v Perchlorsäure in ein Acetonitril beinhaltenden internen Standard (Clonazepam 1 μg/ml) hinzugefügt. Die Mixtur wurde 30 Sekunden verwirbelt und 10 Minuten bei 4000 Umdrehungen pro Minute zentrifungiert. Die Plasmakonzentration des Diazepam wurde mit HPLC untersucht. Die Analyse wurde mit einer Waters HPLC durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Die Säule, die in dieser Studie verwendet wurde, war eine 3,9 mm × 150 mm × 5 μm symmetrische C18 Säule. Die mobile Phase war 50% Methanol; 10% Acetonitril: 40% pH 3,5 Phosphat-Puffer pro Volumen. Die Flußrate der mobilen Phase war 1 ml/min und die UV Erfassung wurde bei 228,5 nm durchgeführt. Das Erfassungslimit für Diazepam war 70 nmol/l. Die Bereiche (AUC) unter der Arzneimittelplasmakonzentrations-Zeitkurve, von 0 min bis 120 min wurden mit Hilfe der linearen Trapezoid Methode berechnet. Die Bioverfügbarkeit und pharmakokinetischen Daten, die in diesem Zusammenhang erhalten wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die komparativen pharmakokinetischen Profile, die nach einer einzelnen IV Verabreichung (Formel 1) erhalten wurden und einzelne und doppelte IN Verabreichung der Präparate der Erfindung (Formel 3 und 4) sind respektive in den 4 und 5 dargestellt. Tabelle III Bioverfügbarkeit und pharmakokinetische Parameter von Diazepam nach IV und IN Verabreichung des Präparates der Erfindung an Kaninchen

Route/Formulierung	Dosis (mg/kg)	C_max (ng/ml)	T_max (min)	AUC_(0–120min) (ng × min/ml)	F(%)
IV Formel 1^a	Einfach (1 mg/kg × 1)	398.8 (63.0)^d	2.0	17582 (407)^d	100 (n = 3)
IN Formel 2^b	Einfach (1 mg/kg × 1)	273.6 (62.2)^d	5.0	10383 (692)^d	59.1 (n = 3)
IN Formel 3^c	Einfach (1 mg/kg × 1)	273.7 (26.4)^d	2.0	13300 (972)^d	75.7 (n = 4)
IN Formel 3^c	Doppelt^f (1 mg/kg × 2)	327.1 (29.7)^d 556.9 (130.5)^d	2.0 10.0	26787 (4859)^d	76.2^e (n = 3)
IN Formel 4^g	Einfach (1 mg/kg × 1)	73.3 (11.9)^d	30.0	7497 (1445)^d	42.6 (n = 3)

^aIV Formel 1: 0.5% Diazepaminjektion, USP, Elkins-Sinn, Inc., (PG/ETOH/Benzylalkohol/Natriumbenzoat/Benzoesäure/Wasser für die Injektion)
^bIN Formel 2: 2% Diazepamlösung in 60% PG, 30% ETOH und 10% Wasser
^cIN Formel 3: 2% Diazepamlösung in 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH und 10% Wasser
^dStandardabweichung
^eNormierte Daten bestimmt durch die Verwendung der nachfolgenden Gleichung: F = {AUCIN,1mg×2/2 × AUCIV,1mg×1} × 100}
^fAnwendungszeit: t_null: Erste Dosis zur nasalen Verabreichung t_5Minuten: Zweite Dosis zur nasalen Verabreichung
^gIN Formel 4: 2% Diazepamlösung in Cremophor EL

Wie in 4 und Tabelle 3 gesehen werden kann, erhöht die IN Formel 3, hergestellt mit 1% SGC, 30% Ethanol, 60% PG und 10% Wasser die transnasale Absorption deutlich im Vergleich mit Cremophor EL Formel 4. Der C_max und AUC_{0–12Minuten} für die IN Formel 3 sind nährungsweise 69% und 76% mit Bezug auf die IV Verabreichung. Andererseits liegen die C_max und AUC_{0–120Minuten} für die Cremophor EL Formel 4 bei ca. 19% und 42,6% der IV Injektion. Diese vergleichenden Ergebnisse erscheinen konsistent mit den humanpharmakokinetischen Daten wie sie von Lau and Slattery (1989) berichtet wurden. In Bezug auf die berichteten Daten ergab die Cremophor EL Formulierung ein T_max von 1,4 Stunden nach intranasaler Verabreichung an Menschen und der C_max war nur bei ca. 27% relativ zur IV Injektion. Überraschenderweise, wie aus 5 und Tabelle 3 ersichtlich wird, führt eine wiederholte intranasale Anwendung 5 min nach der ersten Dosierung zu einer merklichen Steigerung der transnasalen Absorption von Diazepam. Der C_max und die AUC Werte, die erhalten wurden, waren exakt doppelt so hoch nach der zweiten Verabreichung relativ zu denen, die bei der ersten Verabreichung erhalten wurden. Zusätzlich übersteigt das Plasmadiazepamniveau, das bei der zweiten Dosierung erreicht wurde, jenes der einfachen IV-Verabreichung innerhalb von 7 Minuten. Diese Erkenntnisse zeigen klar, dass eine wiederholte Dosierungskur (innerhalb einer kurzen Zeit) effektiv zum Management akuter epileptischer Krampfanfälle verwendet werden kann, wenn eine einzelne intranasale Dosierung nicht ausreicht, um einen gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen.
Beispiel 8
Kontrolle der maximalen Plasmaniveau Pharmakokinetik

2 mg Diazepam wurden in einem 1001 Vehikel vorbereitet und an Kaninchen (n = 3) in einer Weise angewandt, die analog zu der in Beispiel 7 beschriebenen Art ist. Die folgenden Träger werden getestet: 60% ETOH, 30% PG und 10% Wasser (WT) mit 1% SGC, 30% ETOH, 60% PG, und 10% Wasser (WT) mit 1% SGC, und 20% ETOH, 70% PG und 10% Wasser (WT) mit 1% SGC. Blutproben aus der Ohrvene wurde in den folgenden Zeitintervallen genommen: 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60 und 120 Minuten. Die Diazepamkonzentration im Plasma wurde mit HPLC bestimmt. Die pharmakokinetischen Profile, die nach der IV und IN Verabreichung der Präparate erhalten wurden, sind aus Tabelle 4 und 6 ersichtlich. Tabelle IV Effekt von dem ETOH/PG Volumenverhältnis des Trägers auf die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam nach IV und IN Verabreichung des Präparates der Erfindung an Kaninchen

Route/Formulierung	Dosis (mg/kg)	C_max (ng/ml)	T_max (min)	AUC_(0–120min) (ng × min/ml)	F(%)
IV Formel 1^a	Einfach (1 mg/kg × 1)	398.8 (63.0)^e	2.0	17582 (407)^e	100.0 (n = 3)
IN Formel A^b	Einfach (1 mg/kg × 1)	313.2 (17.3)^e	2.0	13592 (692)^e	77.3 (n = 3)
IN Formel B^c	Einfach (1 mg/kg × 1)	273.7 (26.4)^e	2.0	13300 (972)^e	75.7 (n = 4)
IN Formel C^d	Einfach (1 mg/kg × 1)	246.3 (32.2)^e	2.0	12860 (827)^e	73.1 (n = 3)

^aIV Formel 1: 0.5% Diazepaminjektion, USP, Elkins-Sinn, Inc., (PG/ETOH/Benzylalkohol/Natriumbenzoat/Benzoesäure/Wasser für die Injektion)
^bIN Formel A: 2% Diazepamlösung in 1% SGC, 30% PG, 60% ETOH, und 10% Wasser
^cIN Formel B: 2% Diazepamlösung in 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, und 10% Wasser
^dIN Formel C: 2% Diazepamlösung in 1% SGC, 70% PG, 20% ETOH, und 10% Wasser
^eStandardabweichung

Wie aus Tabelle IV und 6 ersichtlich ist, kann die maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels, beobachtet innerhalb 2 Minuten nach der IN Verabreichung, in Abhängigkeit von dem ETOH/PG Volumenanteil in den geprüften Vehikeln kontrolliert werden. Der C_max steigt graduell mit dem steigendem ETOH/PG Volumenanteil von 0,3 auf 2. Zusätzlich ist die maximale Plasmakonzentration für das IN Vehikel bestehend aus 60% ETOH, 30% PG und 10% Wasser (WT) mit 1% SGC bei 2 Minuten, nährungsweise 79% einer IV Injektion von der gleichen Dosis.
Zusätzlich kann durch Modulation des ETOH/PG Volumenanteils in den Vehikeln das Plasmaniveau-Zeitprofil in der Eliminierungsphase kontrolliert werden.
Beispiel 9
Pharmakologische Resonanz auf Diazepam-Präparate
Die pharmakologische Resonanz wurde an weißen neuseeländischen Kaninchen durch die Evaluierung des Muskelentspannungseffektes von Diazepam nach IV Verabreichung und IN Verabreichung der Präparate der Erfindung bei einem Dosierungsniveau von 1 mg/kg, untersucht. Das Vehikel der nasalen Formulierung besteht aus 30% Ethanol, 60% Propylenglykol und 10% Wasser, das 1% SGC beinhaltet. Die Probenformulierung wurde hergestellt durch Auflösen von 20 mg Diazepam in 1 ml des Vehikels durch Ultraschallbehandlung. Die IV Formulierung war die gleiche wie sie in Beispiel 7 verwendet wurde. Die pharmakologische Resonanz wurde an Kaninchen gemessen, nach der Verabreichung von 100 μL der nasalen Formulierung in jedes Nasenloch, während das Kaninchen in einer liegenden Position war, nachdem ihm mit einem Finger fest auf die Hüfte gedrückt wurde. Die mittleren Resonanzzeiten nach IV und IN Verabreichung, bei denen die Kaninchen in einer liegenden Position verblieben, mit in eine Richtung ausgestreckten Beinen, sind in Tabelle 5 aufgelistet. Tabelle V Durchschnittliche pharmakologische Resonanzzeit nach IV und IN Verabreichung von Diazepampräparaten

Route/Formulierung Resonanzzeit (Min.) N

IV Injektion 1.1 ± 0.2 3

IN Formel 3 1.5 ± 0.5 3
Wie aus Tabelle V ersichtlich, stellt die nasale Formulierung der Erfindung eine sehr schnelle Resonanz bereit. Die Zeit zur pharmakologischen Resonanz betrug 1,5 Minuten.
Beispiel 10
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Clonazepam-Präparaten

Eine intranasale Formulierung wurde durch Auflösen von 8,36 mg Clonazepam in 2 ml des Vehikels der Erfindung, bestehend aus 30% ETOH, 60% PG, und 10% Wasser, das 1% SGC beinhaltet, erstellt. Eine Formulierung für IV Injektion wurde durch Auflösen von 3 mg Clonazepam in 2 ml einer Lösung aus 40% PG, 30% ETOH, und 30% Wasser und Filtrierung der Lösung durch einen sterilen Filter, unter keimfreien Bedingungen, hergestellt. Die Formulierungen wurden an Kaninchen (n = 3) in einer Dosis von 0,2 mg/kg in einer Weise analog zu der in Beispiel 7 beschriebenen verabreicht. Eine wiederholte Dosierungskur (doppelte und dreifache Verabreichung), in 5 Minuten Intervallen, wurde auch getestet. Blutproben aus der Ohrvene wurden in den nachfolgenden Zeitintervallen erhalten: 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60 und 120 Minuten. Von den Blutproben wurde Plasma durch Zentrifugieren getrennt und bei einer Temperatur von –20°C bis zur Analyse gelagert. Zur Analyse wurden Plasmaproben (0,5 ml) präzise in ein 15 ml Testrohr transferiert. Zu dieser Probe wurden 10 μl einer internen Standardlösung (Diazepam – 5 μg/ml) und 50 μl NaOH (0,5 M) hinzugefügt. Zu der obigen Mixtur wurden 5 ml Diethylether hinzugefügt und diese Mixtur wurde 60 Sekunden verwirbelt und 10 Minuten bei 4000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die obige etherische Lösung wurde zu einem 5 ml Testrohr transferiert und in einem Vakuumverdampfer bei 40°C 30 Minuten lang verdampft. Der Restbetrag wurde mit 100 μl der mobilen Phase der HPLC Analyse, bestehend aus 20% Methanol, 30% Acetonitril und einer 50% pH 3.5 KH₂PO₄/H₃PO₄ Pufferlösung wieder hergestellt. Die Clonazepamkonzentration im Plasma wurde durch HPLC bestimmt, wobei eine Durchflussrate von 1 ml/Minute verwendet wurde und die UV Bestimmung bei 254 nm stattfand. Das Detektionslimit für Conazepam betrug 16 nmol/l. Die Bioverfügbarkeit und pharmakokinetische Daten, die nach IV und IN Verabreichung in einem einfachen oder mehrfachen Dosierungsplan erhalten wurden, sind in Tabelle VI aufgelistet und die mittleren Plasmakonzentration-Zeitprofile sind in 7 gezeigt. Tabelle VI Bioverfügbarkeit und pharmakokinetische Parameter von Clonazepam nach IV und IN Verabreichung von Präparaten an Kaninchen

Route/Formulierung	Dosis (mg/kg)	C_max (ng/ml)	T_max (min)	AUC_(0–120min) (ng × min/ml)	F (%)
IV Formel^a	Einfach (0.2 mg/kg × 1)	104.8	2.0	7437.7	100 (n = 2)
IN Formel^b	Einfach (0.2 mg/kg × 1)	32.9 (5.9)^c	2.0	3356.4 (544.8)^c	45.1 (n = 3)
IN Formel^b	Doppelt^f (0.2 mg/kg × 2)	49.5 (5.3)^c	10.0-	4896.8 (836.6)^c	32.9^d (n = 3)
IN Formel^b	Dreifach^f (0.2 mg/kg × 3)	80.2 (21.3)^c	15.0	7766.1 (2077.9)^c	34.8^e (n = 3)

^aIV Formel: 0.15% Clonazepamlösung in 40% PG, 30% ETOH und 30% Wasser
^bIN Formel: 0.42% Clonazepamlösung in 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, und 10% Wasser
^cStandardabweichung
^dNormierte Daten bestimmt durch die Verwendung der nachfolgenden Gleichung: F = {AUCIN,0.2mg×2/2 × AUCIV,0.2mg×1} × 100
e Normierte Daten bestimmt durch die Verwendung der nachfolgenden Gleichung: F = {AUCIN,0.2mg×3/3 × AUCIV,0.2mg×1} × 100
^fAnwendungszeiten: t_null: Erste Dosis zur nasalen Verabreichung t_5Minuten: Zweite Dosis zur nasalen Verabreichung t_10Minuten: Dritte Dosis zur nasalen Verabreichung

Wie in Tabelle VI und 7 zu sehen ist, wird die anfängliche Plasmamaximalkonzentration innerhalb von 2 Minuten nach der ersten intranasalen Anwendung der Präparate erhalten. Das maximale Plasmaniveau betrug ca. 32% der IV Injektion. Jedoch war nach der dritten Verabreichung in 5 Minuten Intervallen die nach 15 Minuten beobachtete maximale Plasmakonstellation fast identisch zu der einzelnen IV Injektion von Clonazepam.
Beispiel 11
Pharmakologische Resonanz auf Clonazepam Präparate
Die pharmakologische Resonanz von Clonazepampräparaten wurde an weißen neuseeländischen Kaninchen, nach der Verabreichung von 100 μl des 4.18 mg Clonazepam/mL Vehikels in jedes Nasenloch, in einer Weise analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Art untersucht. Der Träger besteht aus 30 ETOH, 60% PG, und 10% Wasser das 1% SGC beinhaltet. Clonazepam wurde durch Ultraschallbehandlung im Träger aufgelöst. Die IV Formulierung, die in der Studie verwendet wurde, war die gleiche wie sie in Beispiel 10 beschrieben ist. Die mittleren Resonanzzeiten, die nach der IV und IN Verabreichung gemessen wurden, sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle VII Mittlere pharmakologische Resonanzzeit nach IV und IN Verabreichung von Clonazepampräparaten

Route/Formulierung Resonanzzeit (Minuten) N

IV Injektion 1.7 ± 0.5 3

IN Formulierung 1.4 ± 0.7 3
Wie in Tabelle 7 gezeigt ist, sorgt die intranasale Anwendung der Clonazepam-Formulierung, der Erfindung, für eine schnellere Resonanzzeit (1,4 Minuten) verglichen mit der der IV Injektion (1,7 Minuten).
Beispiel 12
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol Präparate

Eine intranasale Formulierung wurde durch Auflösen von 50 mg oder 100 mg eines Monocarbamat-basierten neuen antikonvulsiven Mittels (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol in 1 ml eines Vehikels der Erfindung bestehend aus 30% ETOH, 60% PG und 10% Wasser, das 1% SGC beinhaltet, hergestellt. Eine Formulierung für IV Injektion wurde durch Auflösen von 15 mg (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol in 1 ml von 40% PEG 400 und 60% Wasser und Filterung durch eine sterile Membran unter keimfreien Bedingungen hergestellt. Die Formulierungen wurden Kaninchen (n = 2–4) in 2 Dosierungsniveaus von 2,5 mg/kg und 5 mg/kg in einer Weise analog zu der, wie sie in Beispiel 7 beschriebenen ist, verabreicht. Eine wiederholte Dosierungskur, in 5 Minuten-Intervallen, wurde auch in der nasalen Anwendung der Präparate der Erfindung studiert. Blutproben wurden aus der Ohrvene zu den nachfolgenden Zeitintervallen entnommen: 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120, 180 und 240 Minuten. Von den Blutproben wurde Plasma durch Zentrifugieren getrennt und bei –20°C bis zur Analyse gelagert. Zur Analyse wurden die Plasmaproben (0,5 ml) sorgfältig in ein 15 ml Testrohr transferiert. Zu einer Plasmaprobe wurden 50 μl einer internen Standardlösung (2-(2,6-Dichlorophenyl)-2-carbomoyloxylethyl) Oxocarboxamid – 10 mg/ml) und 5 ml von Methylbutylether hinzugefügt. Diese Mixtur wurde 60 Sekunden verwirbelt und 10 Minuten bei 3500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Die obige etherische Lösung wurde in ein 5 ml Testrohr transferiert und in einem Vakuumverdampfer bei 40°C 30 Minuten lang verdampft. Der Rückstand wurde mit 200 μl deionisierten Wasser wiederaufgenommen. Die (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol-Konzentration in dem Plasma wurde mit HPLC in einer mobilen Phase bestehend aus 20% Acetonitrile und 80% Wasser, mit einer Durchflussrate von 1 ml/min und einer UV-Detektion bei 210 nm bestimmt. Das Detektionslimit für (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-Chlorophenylethanol war 23 nmol/l. Die pharmakokinetischen Parameter die nach der IV und IN Verabreichung von (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol bei zwei Dosisstärken bestimmt wurden, liegen in Tabelle 8 vor. Die Bioverfügbarkeiten und pharmakokinetischen Parameter, die nach IV Verabreichung und IN Verabreichung der Präparate der Erfindung in Einzel- und Doppeldosierungskuren erhalten wurden, sind in Tabelle IX aufgeführt. Die mittleren Plasmakonstellationszeitprofile, die nach IV und IN Verabreichung von (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol-Präparaten in Einfach- und Doppeldosierungsregime erhalten wurden, sind in 8 und 9 gezeigt. Tabelle VIII Pharmakokinetische Parameter von (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol nach einer einzelnen IV und IN Verabreichung mit zweifacher Dosisstärke

Route/Formulierung	Dosis (mg/kg)	Maximum Konz. (ng/ml)	T_max (min)	AUC_(0–240min) (ng × min/ml)	F (%)
IV Formel^a	5.0	6267.7 (408.0)^d	2.0	473176 (56105)^d	100.0 (n = 4)
IN Formel 1^b	5.0	2404.9 (130.0)^d	30.0	373991 (5077)^d	79.1 (n = 3)
IV Formel^a	2.5	4179.9	2.0	221291	100.0
IN Formel 2^c	2.5	1407.2	5.0	160269	72.4 (n = 2)

^aIV Formel: 1.5% (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol Lösung in 40% PEG 400 und 60% Wasser
^bIN Formel 1: 10% (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol Lösung in 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH und 10% Wasser
^cIN Formel 2: 5% (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol Lösung in 1% SGC, 60% PG, 30% ETOH, und 10% Wasser
^dStandardabweichung

Route/Formulierung	Dosis (mg/kg)	Maximum Konz. (ng/ml)	T_max (min)	AUC_(0–240min) (ng × min/ml)	F (%)
IV Formel^a	Einfach (5 mg/kg × 1)	6267.7 (408.0)^c	2.0	473176 (56105)^c	100 (n = 4)
IN Formel^b	Einfach (5 mg/kg × 1)	2404.9. (130.0)^c	30.0	373991 (5077)^c	79.1 (n = 3)
IN Formel^b	Doppelt^e (5 mg/kg × 2)	4332.3 (979.3)^c	30.0	700475 (114195)^c	74.0^d (n = 3)

^aIV Formel: 1.5% (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorphenylethanol Lösung in 40% PEG 400, und 60% Wasser
^bIN Formel: 10% (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol Lösung in 1% SGC 60% PG, 30% ETOH und 10% Wasser
^cStandardabweichung
^dNormierte Daten bestimmt durch die Verwendung der nachfolgenden Gleichung: F = {AUCIN,5mg×2/2 × AUCIV,5mg×1} × 100}
^eAnwendungszeiten: t_null: Erste Dosis zur nasalen Anwendung t_5Minuten: Zweite Dosis zur nasalen Anwendung

Wie aus Tabelle XIII ersichtlich, nahmen die initialen Spitzenkonzentrationen, die innerhalb 5–30 Minuten beobachtet wurden, nach der intranasalen Verabreichung proportional mit ansteigender Dosisstärke zu. Es wurde herausgefunden, dass die Bioverfügbarkeit der Nasalpräparate 73–79% der IV Injektion beträgt. Die pharmakokinetischen Ergebnisse, die in Tabelle IX und 9 gezeigt sind, zeigen klar, dass die zweite Verabreichung der intranasalen Formulierung 5 Minuten nach der ersten Dosierung eine nahezu identische Bioverfügbarkeit produziert, wie Sie bereits nach der ersten Dosierung erhalten wurde. C_max und AUC_{0–240Minuten} sind nach der zweiten intranasalen Verabreichung verdoppelt. Zusätzlich übersteigt die Plasmakonzentration von (S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol, die nach der zweiten Dosierung erreicht wurde, dass Plasma-Level, das nach einer einzelnen IV-Injektion innerhalb 30 Minuten erreicht wurde.
Beispiel 13
Stabilitätsstudien

In dem Bestreben nach Optimierung der Stabilität von Medikamenten mit der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine beschleunigte Stabilitätsstudie bei einer Lagertemperatur von 37°C über einen Zeitraum von 10–14 Wochen durchgeführt. Proben von Medikamentenlösungen (0,1 mg/ml) wurden unter Verwendung eines Vehikels nach der Erfindung bestehend aus 30% ETOH, 60% PG und 10% Wasser hergestellt. Die Medikamentenlösung wurde in einer Ofenvorrichtung bei 37°C gelagert. In geeigneten Zeitintervallen wurde eine 100 μl Probe entnommen und mittels HPLC analysiert. Die chemischen Stabilitätsdaten, die in Bezug auf die prozentuale Arzneimittelwiederfindung bestimmt wurden, sind in Tabelle X gezeigt. Tabelle X Chemische Stabilität der Präparate der Erfindung bei 37°C

Arzneimittelformulierung	Lagerzeit (Wochen)	% Wiederherstellung
Diazepamformulierung	0	100.0
	4	100.3
	10	102.4
	14	102.6

Clonazepamformulierung	0	100.0
	4	101.7
	11	100.9

(S)-2-Carbamoyloxyl-1-o-chlorophenylethanol Formulierung	0	100.0
	3	100.2
	4	98.2
	9	98.0
	12	97.6

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung für die transnasale Verabreichung, umfassend 5 Gew./Vol.-% oder 10 Gew./Vol.-% eines antikonvulsiven Monocarbamatmittels, (S)-2-Carbamoyloxyl-1-chlorophenylethanol, der folgenden Formel:
gelöst oder dispergiert in einem wasserhaltigen Träger, wobei der Träger 30 Vol.-% Ethanol, 60 Vol.-% Propylenglycol, 10 Vol.-% Wasser umfaßt, und der Träger ferner 1 Gew./Vol.-% Natriumglycocholat umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die transnasale Verabreichung, umfassend 1 Gew./Vol.-% oder 2 Gew./Vol.-% Diazepam, gelöst oder dispergiert in einem wasserhaltigen Träger, wobei der Träger 30 Vol.-% Ethanol, 60 Vol.-% Propylenglycol, 10 Vol.-% Wasser umfaßt, und der Träger ferner 1 Gew./Vol.-% Natriumglycocholat umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die transnasale Verabreichung, umfassend 2 Gew./Vol.-% Diazepam, gelöst oder dispergiert in einem wasserhaltigen Träger, wobei der Träger 60 Vol.-% Ethanol, 30 Vol.-% Propylenglycol, 10 Vol.-% Wasser umfaßt, und der Träger ferner 1 Gew./Vol.-% Natriumglycocholat umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die transnasale Verabreichung, umfassend 2 Gew./Vol.-% Diazepam, gelöst oder dispergiert in einem wasserhaltigen Träger, wobei der Träger 20 Vol.-% Ethanol, 70 Vol.-% Propylenglycol, 10 Vol.-% Wasser umfaßt, und der Träger ferner 1 Gew./Vol.-% Natriumglycocholat umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung für die transnasale Verabreichung, umfassend 0,42 Gew./Vol.-% Clonazepam, gelöst oder dispergiert in einem wasserhaltigen Träger, wobei der Träger 60 Vol.-% Ethanol, 30 Vol.-% Propylenglycol, 10 Vol.-% Wasser umfaßt, und der Träger ferner 1 Gew./Vol.-% Natriumglycocholat umfaßt.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung an nasalen Schleimhautmembranen zur Behandlung von Epilepsie oder einem anderen fieberinduzierten Anfall.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament in Einzel- oder Multidosierungsform vorliegt.