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DE60034683T2 - 3(5)-ureido-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebs-hemmende mittel - Google Patents

3(5)-ureido-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebs-hemmende mittel Download PDF

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DE60034683T2
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urea
cyclopropyl
amino
phenethyl
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Paolo Orsini
Gabriella Traquandi
Mario Varasi
Edward L. Portage FRITZEN
Martha A. Portage WARPEHOSKI
Betsy S. Kalamazoo PIERCE
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Pfizer Italia SRL
Pharmacia and Upjohn Co LLC
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Pfizer Italia SRL
Pharmacia and Upjohn Co LLC
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3(5)-Ureido-Pyrazolderivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments, insbesondere für die Behandlung von Krebs und proliferativen Erkrankungen.
  • Besprechung des Standes der Technik
  • Verschiedene zytotoxische Arzneistoffe, wie zum Beispiel Fluorouracil (5-FU), Doxorubicin und Camptothecine, bewirken einen Schaden an der DNA oder beeinflussen zelluläre metabolische Wege und bewirken somit, in vielen Fällen, eine indirekte Blockade des Zellzyklus. Deshalb führen diese Wirkstoffe, indem sie einen irreversiblen Schaden an sowohl normalen als auch Tumorzellen erzeugen, zu einer signifikanten Toxizität und zu Nebenwirkungen.
  • In dieser Hinsicht sind Verbindungen, die in der Lage sind, hochspezifische Anti-Tumor-Wirkstoffe zu sein, indem sie selektiv zu einem gehemmten Wachstum von Tumorzellen und zur Apoptose führen, mit vergleichbarer Wirksamkeit aber verminderter Toxizität verglichen mit den derzeit erhältlichen Arzneistoffen, wünschenswert.
  • Es ist wohlbekannt, dass das Fortschreiten durch den Zellzyklus durch eine Serie von Kontrollpunkten geleitet wird, anderweitig als Restriktionspunkte bezeichnet, welche durch eine Familie von Enzymen reguliert werden, die als die cyclin-abhängigen Kinasen (cdk) bekannt sind. Umgekehrt werden diese cdk's selbst in vielen Ebenen reguliert, zum Beispiel durch Bindung an cycline.
  • Die koordinierte Aktivierung und Inaktivierung von verschiedenen cyclin/cdk-Komplexen ist für ein normales Fortschreiten durch den Zellzyklus notwendig. Beide kritischen G1-S und G2-M-Übergänge werden durch die Aktivierung von verschiedenen cyclin/cdk-Aktivitäten kontrolliert. In G1 wird geglaubt, dass sowohl cyclin D/cdk4 als auch cyclin E/cdk2 den Beginn der S-Phase vermitteln. Das Fortschreiten durch die S-Phase erfordert die Aktivität von cyclin A/cdk2, wohingegen die Aktivierung von cyclin A/cdc2 (cdk1) und cyclin B/cdc2 für den Beginn der Metaphasen erforderlich sind.
  • Als eine allgemeine Referenz für cycline und cyclin-abhängige Kinasen siehe zum Beispiel Kevin R. Webster et al., in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Band 7 (6), 165-887.
  • Die Kontrollpunkte sind in Tumorzellen fehlerhaft, teilweise aufgrund von Disregulierung der cdk-Aktivität. Zum Beispiel wurde eine veränderte Expression von cyclin E und cdk's in Tumorzellen beobachtet, und es wurde gezeigt, dass die Deletion des cdk-Inhibitor p27 KIP-Gens in Mäusen zu einer höheren Inzidenz von Krebs führt.
  • Ansteigende Beweise stützen die Idee, dass die cdk's Geschwindigkeits-begrenzende Enzyme in der Zyklus-Progression sind, und als solche molekulare Ziele für die therapeutische Intervention darstellen. Insbesondere sollte die direkte Hemmung der cdk/cyclin-Kinase-Aktivität hilfreich sein in der Begrenzung der unregulierten Proliferation einer Tumorzelle.
  • US-A-3 646 059 offenbart 5-Ureidopyrazole und ihre Verwendung als Pflanzen-Wachstums-Regulatoren. US-A-3 754 887 offenbart 5-Ureidopyrazole und ihre Verwendung als Entblätterungsmittel an Baumwolle, Sojabohnen und trockenen Bohnenpflanzen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist ein Gegenstand der Erfindung, Verbindungen bereit zu stellen, welche nützlich sind in der Behandlung von Zell-proliferativen Erkrankungen, die mit einer veränderten Zell-abhängigen Kinase-Aktivität in Zusammenhang stehen. Es ist ein anderer Gegenstand, Verbindungen bereit zu stellen, welche cdk/cyclin-Kinase-hemmende Aktivität besitzen.
  • Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung Verbindungen bereit zu stellen, welche nützlich sind in der Therapie als Antitumor-Wirkstoffe, denen aber sowohl die Toxizität als auch die Nebenwirkungen fehlen, die Nachteile, die mit derzeit erhältlichen Antitumor-Arzneistoffen, wie oben beschrieben, assoziiert sind.
  • Die hiesigen Erfinder haben nun entdeckt, dass 3-Ureido-Pyrazole cdk/cyclin-Kinase-hemmende Aktivität besitzen und somit nützlich sind in der Therapie als Antitumor-Wirkstoffe, und denen sowohl die Toxizität als auch die Nebenwirkungen fehlen, die zuvor genannten Nachteile von bekannten Antitumor-Arzneistoffen.
  • Genauer sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich in der Behandlung einer Vielzahl von Krebs-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf folgende: Karzinome, wie zum Beispiel Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber-, Lungen-, einschließlich kleinzelligem Karzinom, Ösophagus-, Gallenblasen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Gebärmutterhals-, Schilddrüsen-, Prostata-, und Hautkarzinomen, einschließlich Plattenepitelkarzinom; hämatopoietischen Tumoren lymphoider Abstammung, einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin's Lymphom, non-Hodgkin's Lymphom, lymphozytischem Lymphom und Burketts's Lymphom; hämatopoietische Tumoren myeloider Abstammung, einschließlich akuten und chronischen myelogenen Leukämien, myelodysplastischem Syndrom und promyelozytischer Leukämie; Tumoren mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkomen und Rhabdomyosarkomen; Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliomen und Schwannomen; anderen Tumoren, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoakanthom, follikulärem Schilddrüsen-Krebs und Kaposi-Sarkom.
  • Aufgrund der Schlüsselrolle der cdk's in der Regulierung von zellulärer Proliferation sind diese 3-Ureido-Pyrazol-Derivate auch nützlich in der Behandlung einer Vielzahl von Zell-proliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzell-Proliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  • Die Verbindungen der Erfindung können nützlich sein für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit, wie durch die Tatsache vorgeschlagen, dass cdk5 in die Phosphorylierung des Tau-Proteins involviert ist (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können, als Modulatoren der Apoptose, auch nützlich sein für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs, viralen Infektionen, der Verhütung der AIDS-Entwicklung in HIV-infizierten Personen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Störungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch nützlich sein für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Tumor-Angiogenese und -Metastase.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als Inhibitoren von anderen Protein-Kinasen wirken, zum Beispiel Protein-Kinase C, her2, rafl, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinse, Weel-Kinase, Src, Abl, und können daher wirksam sein in der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Protein-Kinasen assoziiert sind.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung bereit, die dargestellt ist durch die Formel (I):
    Figure 00050001
    worin R eine C1-C6 Alkyl, Aryl oder Arylalkylgruppe ist, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten;
    R1 ist -(CH2)n-R3;
    n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
    R3 ist Wasserstoff, Hydroxy, Amino, oder es ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Aryl und Heterozyklyl, welches wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten;
    R2 ist Wasserstoff, oder
    R2 und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Heterozyklyl- oder Heteroarylgruppe, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino; Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon;
    vorausgesetzt, dass, wenn n 0 ist und R2 Wasserstoff ist, ist R eine C3-C6 Cycloalkylgruppe, wahlweise substituiert mit einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkylgruppe, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Zell-proliferativen Erkrankungen, die mit einer veränderten Zell-abhängigen Kinase-Aktivität assoziiert sind, umfassend die Verabreichung an ein Säugetier, das dies benötigt, einer wirksamen Menge einer solchen Verbindung.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zell-proliferative Erkrankung gewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Störungen.
  • Beispiele für Typen von Krebs, die behandelt werden können, schließen Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietische Tumoren myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderoma Pigmentosum, Keratoakanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom ein.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zell-proliferative Erkrankung gewählt aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzell-Proliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  • Zusätzlich stellt die erfinderische Verwendung Tumorangiogenese- und Metastase-Hemmung bereit. Die erfinderische Verwendung kann auch Zell-Zyklus-Hemmung oder cdk/cyclin-abhängige Hemmung bereit stellen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein 3-Ureiode-Pyrozol-Derivat, dargestellt durch Formel (1) bereit:
    Figure 00070001
    worin R eine C1-C6 Alkyl, Aryl oder Arylalkylgruppe ist, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten;
    R1 ist -(CH2)n-R3;
    n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4;
    R3 ist Wasserstoff, Hydroxy, Amino, oder es ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Aryl und Heterozyklyl, welches wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten;
    R2 ist Wasserstoff, oder
    R2 und R1 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Heterozyklyl- oder Heteroarylgruppe, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten;
    oder ein pharmazeutisch verträgliche Salz davon;
    vorausgesetzt, dass wenn n 0 ist und R2 Wasserstoff ist, ist R eine C3-C6 Cycloalkylgruppe, wahlweise substituiert mit einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkylgruppe.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, zur Herstellung des 3-Ureido-Pyrazol-Derivats, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, durch:
    • (a) Reagieren einer Verbindung, dargestellt durch Formel (II):
      Figure 00090001
      mit einer Verbindung, dargestellt durch Formel (III):
      Figure 00090002
      worin R und R1 wie oben definiert sind, um eine Verbindung, dargestellt durch Formel (IV) zu erzeugen: worin R und R1 wie oben definiert sind; und
    • (b) selektives Hydrolysieren einer Verbindung, dargestellt durch Formel (IV) in einem basischen Medium, um das 3-Ureido-Pyrazol-Derivat, dargestellt durch Formel (I) zu erzeugen. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, zur Herstellung des 3-Ureido-Pyrazol-Derivats, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, durch:
      Figure 00100001
    • (c) Reagieren einer Verbindung, dargestellt durch Formel (V) : worin R wie oben definiert ist, mit 4-Nitrophenylchlorformiat, oder einer Polymer-gestützten Form von 4-Nitrophenylchlorformiat, um eine Verbindung zu erzeugen, die durch Formel (VI) dargestellt ist, oder eine Polymer-gestützte Form der Verbindung, die durch Formel (VI) dargestellt ist:
      Figure 00100002
      worin R oben definiert ist;
    • (d) Reagieren einer Verbindung, die durch Formel (VI) dargestellt ist, mit einer Verbindung, die durch Formel (VII) dargestellt ist: R1R2NH (VII)worin R1 und R2 wie oben definiert sind, um eine Verbindung zu erzeugen, die durch Formel (VIII) dargestellt ist:
      Figure 00110001
      worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind;
    • (e) Hydrolysieren einer Verbindung, die durch Formel (VIII) dargestellt ist, in einem sauren Medium, um das 3-Ureido-Pyrazol-Derivat zu erzeugen, das durch Formel (I) dargestellt ist; und wahlweise Umwandeln des 3-Ureido-Pyrazol-Derivats, das durch Formel (I) dargestellt ist, in ein anderes 3-Ureido-Pyrazol-Derivat, das durch Formel (I) dargestellt ist, und/oder in ein Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das 3-Ureido-Pyrazol-Derivat und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel umfasst.
  • Eine vollständigere Würdigung der Erfindung und vieler der damit verbundenen Vorteile wird leicht erhalten werden, wenn dieselbe besser verstanden wird durch Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verschiedene 3-Ureido-Pyrazol-Derivate sind im Fachgebiet bekannt als Pestizide, Herbizide oder sogar als therapeutische Wirkstoffe. Unter ihnen sind, als ein Beispiel, Heteroarylpyrazole, die als p38 Kinase-Inhibitoren wirksam sind ( WO 98/52941 , G. D. Searle und Co.). Aryl-Ureido-Pyrazole, wie zum Beispiel Phenyl-Ureido-Pyrazole sind im Fachgebiet auch bekannt als p38 Kinase-Inhibitoren ( WO 99/32111 , Bayer Co.). Verschiedene 5-Aryl-(!H-pyrazol-5-yl)-Harnstoff-Derivate sind im Fachgebiet bekannt als Neuropeptid Y Antagonisten, die nützlich sind als hypolipämische Wirkstoffe ( WO 98/24768 , Banyu pharmaceutical Co.).
  • Wie Jemandem, der im Fachgebiet bewandert ist, leicht ersichtlich sein wird, sind die unsubstituierten Ring-Stickstoff-Pyrazole, wie in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dafür bekannt, dass sie in Lösung schnell als Mischungen von beiden Tautomeren ins Gleichgewicht kommen:
    Figure 00120001
  • In der folgenden Beschreibung ist daher, wo nur ein Tautomer für die Verbindungen der Formel (I) angegeben ist, das andere (Ia) auch als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend beabsichtigt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck Halogenatom, solange nicht anderweitig angegeben, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom ein.
  • Wie hierin verwendet, und solange nicht anderweitig: angegeben, schließen die Ausdrücke Alkyl und Alkoxy C1-C6 Alkyl- und C1-C6 Alkoxygruppen ein. Der Ausdruck gerade oder verzweigte C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppe schließt eine Gruppe gewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und dergleichen ein.
  • In ähnlicher Weise beabsichtigen wir mit dem Ausdruck Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfphonyl, Alkoxycarbonyl, N-Alkylpiperazinyl und dergleichen die zuvor genannten Gruppen, worin die Alkyl- und Alkoxy-Einheiten für C1-C6 Alkyl- oder Alkoxygruppen stehen.
  • Solange nicht anderweitig angegeben, schließt der Ausdruck Cycloalkyl eine C3-C6 Cycloalkylgruppe ein, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, ebenso wie Cycloalkyl und überbrückte Cycloalkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck Aryl steht für mono-, bi- oder poly-carbozyklische oder heterozyklische Kohlenwasserstoffe mit von 1 bis 4 Ringeinheiten, worin mindestens einer der Ringe aromatisch ist, entweder ankondensiert oder durch Einzelbindungen aneinander geknüpft. Diese Gruppen können von 5 bis 20 Kohlenstoffatome haben, vorzugsweise von 6 bis 20 Kohlenstoffatome.
  • Aus dem vorher gesagten wird jemand, der im Fachgebiet bewandert ist, leicht erkennen, dass der Ausdruck Aryl auch aromatische Heterozyklen einschließt, die anderweitig als Heteroarylgruppe bezeichnet sind.
  • Der Ausdruck Heterozyklus bezieht sich auf einen 5 oder 6 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Karbozyklus, worin eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Atome ersetzt ist, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  • Die Anzahl an Heteroatomen ist nicht beschränkt und kann zum Beispiel eins, zwei, drei oder mehr sein.
  • Beispiele für Arylgruppen schließen Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Biphenyl, BenzoCycloalkyl, zum Beispiel BiCyclo[4,2,0]okta-1,3,5-trien, Benzoheterozyklyl, zum Beispiel Benzodioxolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalyl, Indolyl, wahlweise Benzo-kondensiertes Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl und dergleichen ein.
  • Beispiele für Heterozyklen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und dergleichen.
  • Der Ausdruck C2-C4 Alkenyl oder Alkinyl schließt eine Gruppe ein, gewählt aus Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck Oxo bezieht sich auf eine Karbonyl-(>C=O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck perfluorierte Alkylgruppe schließt eine C1-C4 Alkylgruppe ein, die weiter substituiert ist durch mehr als ein Fluoratom, wie zum Beispiel Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,3-Pentafluorethyl und dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren ein, zum Beispiel Salpeter-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Metansulphon-, Isethion- und Salizylsäure, ebenso wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalimetalle, insbesondere Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, azyklische oder zyklische Amine, vorzusgweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperidin.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und deshalb entweder als racemische Mischungen oder als einzelne optische Isomere existieren.
  • Dementsprechend ist die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein Antitumor-Wirkstoff von allen möglichen Isomeren und ihren Mischungen und von sowohl den Metaboliten als auch den pharmazeutisch verträglichen Biovorläufern (anderweitig bezeichnet als Prodrugs) der Verbindungen der Formel (I) auch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung mit der Formel (I) sind diejenigen, worin R eine C3-C6 Cycloalkyl- oder eine wahlweise substituierte gerade oder verzweigte C1-C4 Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder eine Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, und R1 ist eine C1-C4 Alkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, oder Heterozyklylgruppe, wovon jede wahlweise wie oben definiert substituiert ist.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen sind diejenigen, worin R eine C3-C6 Cycloalkyl- und R1 eine C1-C4 Alkylgruppe ist, substituiert durch Hydroxy oder Amino, oder es ist ein Aryl, Arylalkyl, Heterozyklyl oder Heterozyklylalkyl, worin der Aryl- oder Heterozyklyl-Anteil gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl oder wahlweise Benzo-kondensiertem Pyridin, Indol, Thiophen, Thiazol, Isoxazol, Furan, Piperidin, Morpholin, jeweils wahlweise weiter substituiert.
  • Eine andere Klasse von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R1 und R2 einen wahlweise substituierten Zyklylring bilden, wie zum Beispiel Piperidino, Piperazino oder Morpholino.
  • Wenn die oben beschriebenen Gruppen substituiert sind, ist die Anzahl von Substituenten nicht speziell eingeschränkt. Zum Beispiel können die oben beschriebenen Gruppen substituiert sein mit zum Beispiel einem, zwei, drei oder mehreren der Substituenten. Solange nicht anderweitig angegeben, können die Substituenten die gleichen oder unterschiedliche sein, das heißt, sie werden unabhängig ausgewählt.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung, welche in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegen können, zum Beispiel einem Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz schließen die folgenden ein:
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff;
    4-[({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)methyl]benzensulfonamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-pyrollidinyl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Chlorphenethyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,3-dimethoxybenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(4-piperidinylmethyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3-fluorbenzyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dihydroxybenzyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4- dimethylbenzyl)harnstoff;
    N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3-chlorphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-piperidinylmethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-fluorberizyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethylbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-{(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2H-imidazol-4-yl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-ethoxybenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dichlorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-methoxybenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-fluorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-trifluormethylbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-methylbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid;
    N-Cyclobutyl-N'-(3-cyolopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid;
    4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-N-(3-cyclopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1- piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid;
    N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1-benzyl-4-piperidinyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutylharnstoff;
    N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4- (trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid;
    4-(1,3-Benzodioxol-5-yl-methyl)-N-(3-phenethyl-1H-pyrazol-
    5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff;
    N-(3-henethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharristoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutylharnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperaziricarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-prazol-5-yl)-N'-butylharnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dimethylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,3-dimethylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxy-4- chlorphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,5-dimethylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxmidophenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-carboxy-4- hydroxyphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-acetylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-benzimidazol-6yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-{3-[3-(dimethylamino)-1-propinyl]phenyl}harnstoff;
    N-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)phenyl]methansulfonamid;
    2-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)anilino]acetamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-[3-(3-hydroxy-1-butinyl)phenyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-5-yl)harnstoff;
    4-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl)amino)benzensulfonamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenylharnstoff;
    N-[4-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-N-methylacetamid;
    N-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-ethinylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-aminophenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-1(2H)-chinoxalincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-pyridinylmethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-furylmethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzothiazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-[5-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)-2-methoxyphenyl]acetamid;
    N-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)-4-methoxyphenyl]acetamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-aminophenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-imidazol-6yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-hydroxyphenyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, und die Salze davon, können zum Beispiel durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfasst:
    • (a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00220001
      mit einer Verbindung der Formel (III): R1-NCO (III)worin R und R1 wie oben definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird:
      Figure 00220002
      worin R und R1 wie oben beschrieben sind: und
    • (b) selektives Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (IV) in einem basischen Medium, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird; oder, alternativ,
    • (a) Reagieren einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00220003
      worin R wie oben beschrieben ist, mit 4-Nitrophenylchlorformiat, oder einer Polymer-gestützten Form davon, wodurch eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, oder eine Polymer-gestützte Form davon,
      Figure 00230001
      worin R wie oben definiert ist;
    • (b) Reagieren einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII): R1R2NH (VII)worin R1 und R2 wie oben definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird:
      Figure 00230002
      worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind;
    • (c) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (VIII) in einem sauren Medium, wodurch Verbindungen der Formel (I) erhalten werden; und, wenn gewünscht, Umwandeln eines 3-Ureido-Pyrazol-Derivats der Formel (I) in ein anderes solches Derivat der Formel (I), und/oder in ein Salz davon.
  • Die Verbindungen der Formel (V) können durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfasst:
    • (a) Reagieren einer Verbindung der Formel (IX): R-COOR4 (IX)worin R wie oben beschrieben ist, und R4 ist eine Alkylgruppe, mit Acetonitril in der Anwesenheit von basischen Wirkstoffen, wodurch eine Verbindung der Formel (X) erhalten wird: R-CO-CH2-CN (X)worin R wie oben beschrieben ist;
    • (b) Reagieren einer Verbindung der Formel (X) mit Hydrazinhydrat, wodurch eine Verbindung der Formel (II) erhalten wird:
      Figure 00240001
      worin R wie oben beschrieben ist;
    • (b) Oxidieren einer Verbindung der Formel (II), wodurch eine Verbindung der Formel (XI) erhalten wird
      Figure 00240002
      worin R wie oben beschrieben ist;
    • (c) Regieren einer Verbindung der Formel (XI) mit Terbutoxycarbonylanhydrid (Boc2O), wodurch eine Verbindung der Formel (XII) erhalten wird:
      Figure 00250001
      worin R wie oben beschrieben ist;
    • (e) Reduzieren einer Verbindung der Formel (XII), wodurch eine Verbindung der Formel (V) erhalten wird, worin R wie oben beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können alternativ durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfasst:
    • (a) Reagieren einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (II) mit einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (III), wodurch eine Verbindung der Formel (XIII) erhalten wird:
      Figure 00250002
      worin R und R1 wie oben beschrieben sind;
    • (b) Erhitzen unter Rückfluss in der Anwesenheit von Natriumhydrat, Methanol und einem Überschuss einer Verbindung der Formel (III), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können alternativ durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfasst:
    • (a) Regieren einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00260001
      worin R wie oben beschrieben ist, mit einer Verbindung der Formel (III), wodurch eine Verbindung der Formel (XIV) erhalten wird:
      Figure 00260002
      worin R und R1 wie oben beschrieben sind;
    • (b) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (XIV) in einem sauren Medium, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R und R1 wie oben beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können alternativ durch ein Verfahren erhalten werden, das folgende umfasst:
    • (a) Reagieren einer Verbindung der obigen Formel (V) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, wodurch Verbindungen der Formel (XV) erhalten werden:
      Figure 00270001
      worin R wie oben definiert ist,
    • (b) Reagieren einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (VII): R1R2NH (VII)worin R1 und R2 wie oben definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird
      Figure 00270002
    • (c) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (VIII) in einem sauren Medium, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können alternativ durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfasst:
    • (a) Reagieren des Oxim-Harzes (XVI) mit Triphosgen, um einen Polystyren-gestützten Wirkstoff (XVII) zu ergeben:
      Figure 00280001
    • (b) Reagieren der Verbindung (XVII) mit einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (II), wodurch eine Verbindung der Formel (XVIII) erhalten wird, worin R wie oben beschrieben ist;
      Figure 00280002
    • (c) Reagieren der Verbindung der Formel (XVIII) mit einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (VII), wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R, R1 und R2 wie oben beschrieben sind.
  • Wie von jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, leicht anerkannt werden wird, ist, wenn die Verbindung der Formel (I), hergestellt gemäß dem obigen Verfahren, als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, ihre Trennung in die einzelnen Isomere der Formel (I) gemäß üblichen Techniken innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • In ähnlicher Weise ist die Umwandlung in die freie Verbindung (I) eines entsprechenden Salzes davon gemäß wohl bekannten Verfahren im Fachgebiet innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Das oben beschriebene Verfahren kann gemäß wohl bekannten Methoden durchgeführt werden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (III) kann in der Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat oder einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10°C bis Rückfluss-Temperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV), um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, kann mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer Mischung aus Methanol oder Ethanol und Wasser, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (II) und der Verbindungen der Formel (III), um die Verbindungen der Formel (XIII) zu ergeben, kann mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder Methanol, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (XIII), um die Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, kann durch Erhitzen bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 80°C in Anwesenheit eines Überschusses der Verbindungen von Formel (III), in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XIV), um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, kann mit einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IX), um eine Verbindung der Formel (X) zu ergeben, kann mit Acetonitril und einer Base, wie zum Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (X), um eine Verbindung der Formel (II) zu ergeben, kann mit Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), um eine Verbindung der Formel (XI) zu ergeben, kann mit Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat) oder einem anderen Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer Mischung aus Wasser – Aceton bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XI), um eine Verbindung der Formel (XII) zu ergeben, kann mit Terbutoxycarbonylanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer Mischung aus Methylenchlorid – Wasser bei Raumtemperatur in der Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XII), um eine Verbindung der Formel (V) zu ergeben, kann direkt mit Wasserstoff in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (V), um eine Verbindung der Formel (VI) zu ergeben, kann mit 4-Nitrophenylchlorformiat oder einer Polymer-gestützten Form davon in der Anwesenheit einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VI) oder (XV) und einer Verbindung der Formel (VII), um eine Verbindung der Formel (VIII) zu ergeben, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis Rückfluss-Temperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII), um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, kann mit einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (V), um eine Verbindung der Formel (XV) zu ergeben, kann mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, bis(Trichlormethyl)carbonat oder Trichlormethylchlorformiat in der Anwesenheit, wenn nötig, einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-diisopropylethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Toluen, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückfluss-Temperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion des Oxim-Harzes (XVI) mit Triphosgen, um die Verbindung der Formel (XVII) zu ergeben, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung der Formel (XVII) mit der Verbindung der Formel (II), um eine Verbindung der Formel (XVIII) zu ergeben, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (XVIII) mit den Verbindungen der Formel (VII), um die Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückfluss-Temperatur durchgeführt werden.
  • Auch die wahlweise Umwandlung einer Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die wahlweise Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) oder die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung ebenso wie die Trennung einer Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomere kann durch konventionelle Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III, (VII), (IX) und (X) sind bekannte kommerziell erhältliche Produkte oder können gemäß konventionellen synthetischen Verfahren erhalten werden.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, müssen optionale funktionelle Gruppen innerhalb sowohl der Ausgangsmaterialien oder der Intermediate davon, welche zu unerwünschten Nebenreaktionen führen könnten, geeignet geschützt werden, gemäß konventionellen Techniken.
  • In ähnlicher Weise kann die Umwandlung dieser letzteren in die freien entschützten Verbindungen gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Wie von jemandem, der im Fachgebiet bewandert ist, sogleich anerkannt werden wird, kann das obige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) dazu verwendet werden, eine andere Verbindung der Formel (I), welche auch bekannte Verbindungen einschließt, herzustellen.
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind aktiv als cdk/cyclin-Inhibitoren, da sie positive Ergebnisse brachten, wenn sie gemäß dem folgenden Verfahren getestet wurden.
  • Die hemmende Aktivität von vermeintlichen cdk/cyclin-Inhibitoren und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen wurde durch ein Assay-Verfahren bestimmt, basierend auf der Verwendung der MultiScreen-PH96 Auskerbungen Platte (Millipore), in welcher ein Phosphozellulose-Filterpapier in jeden Auskerbungsboden platziert wurde, was die Bindung von positiv geladenem Substrat nach einem Wasch-/Filtrations-Schritt erlaubte.
  • Wenn eine Radioaktiv-markierte Phosphat-Einheit durch dieser/threo Kinase zu dem Filter-gebundenen Histon überführt wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillations-Zähler gemessen.
  • Der Inhibitions-Assay der cdk2/cyclin A Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt:
  • Kinse-Reaktion:
  • 1,5·M Histon H1 Substrat, 25·M ATP (0,5 μCi P33g-ATP), 100 ng cyclin A/cdk2 Komplex, 10·M Inhibitor in einem Endvolumen von 100·1 Puffer (TRIS Hcl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Boden-Auskerbungs-Platte hinzugefügt. Nach 10 Minuten bei 37°C Inkubation wurde die Reaktion durch 20·1 EDTA 120 mM gestoppt.
  • Einfang:
  • 100·1 wurden von jeder Auskerbung auf die MultiScreen Platte überführt, um die Substrat-Bindung an den Phosphozellulose-Filter zu erlauben. Die Platten wurden dann drei mal mit 150·1/Auskerbung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreen-Filtrations-System filtriert.
  • Detektion:
  • Man ließ die Filter bei 37°C trocknen, dann wurden 100·1/Auskerbung Szintillationsmittel hinzugefügt und 33P markiertes Histon H1 wurde durch Radioaktivitäts-Zählung in den Top-Count-Instrument detektiert.
  • Ergebnisse:
  • Die Daten wurden analysiert und als %-Hemmung bezogen auf die Gesamt-Aktivität von Enzym (= 100 %) ausgedrückt.
  • Alle Verbindungen, die eine Hemmung > 50 % zeigten, wurden weiter analysiert, um das kinetische Profil von Inhibitor durch Ki-Berechnung zu untersuchen und zu definieren.
  • Das verwendete Protokoll war das gleiche wie oben beschrieben, außer den ATP- und Substrat-Konzentrationen. Entweder die Konzentration von ATP oder von Histon H1-Substrat wurden variiert: 4, 8, 12, 24, 48·M für ATP (enthaltend proportional verdünntes P33g-ATP) und 0,4, 0,8, 1,2; 2,4, 4,8·M für Histon wurden in Abwesenheit und Anwesenheit von zwei unterschiedlichen, sorgfältig gewählten Inhibitor-Konzentrationen verwendet.
  • Experimentelle Daten wurden durch das Computerprogramm „SigmaPlot" für die Ki-Bestimmung analysiert, unter Verwendung einer zufälligen Bi-Reaktanden Sytem-Gleichung:
    Figure 00350001
    worin A = ATP und B = Histon H1.
  • Zusätzlich wurde die hemmende Aktivität von vermeintlichen cdk/cyclin-Inhibitoren und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen durch ein Assay-Verfahren bestimmt, basierend auf der Verwendung eines SPA (Szintillations-Proximitäts-Assay) 96 Auskerbungen-Platten-Assays. Der Assay basiert auf der Fähigkeit von Streptavidin-beschichteten SPA-Kügelchen, ein biotinyliertes Peptid, abgeleitet von einer Phosphorylierungs-Stelle von Histon, einzufangen.
  • Wenn eine Radioaktivitätsmarkierte Phosphat-Einheit durch die ser/threo Kinase zu dem biotinylierten Histon Peptid überführt wurde, wurde das emittierte Licht in einem Szintillations-Zähler gemessen.
  • Der Inhibitions-Assay der cdk5/p25 Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt:
  • Kinase-Reaktion:
  • 1,0·M biotinyliertes Histon-Peptid-Substrat, 0,25 μCi P33g-ATP, 4 nM cdk/p25 Komplex, 0-100·M Inhibitor in einem Endvolumen von 100·1 Puffer (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCl2 15 mM, 1 mM DTT) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Boden-Auskerbungs-Platte hinzugefügt. Nach 20 Minuten bei 37°C Inkubation, wurde die Reaktion durch die Zugabe von 500 μg SPA-Kügelchen in Phosphat-gepufferter Salzlösung, enthaltend 0,1 Triton X-100, 50 μM ATP und 5 mM EDTA, gestoppt. Man ließ die Kügelchen sich setzen, und die Radioaktivität, die in das 33P-markierte Peptid eingeschlossen war, wurde in einem Top-Count Szintillations-Zähler detektiert.
  • Ergebnisse:
  • Die Daten wurden analysiert und als %-Hemmung unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt: 100X(1 – (unbekannt-Hintergrund)/(Enz. Kontrolle-Hintergrund))
  • IC50 Werte wurden berechnet unter Verwendung einer Variation der Vier-Parameter-Logistik-Gleichung: Y = 100/[1 + 10^((LogEC50 – X)·Neigung)]worin X = log (μM) und Y = %-Hemmung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind deshalb nützlich, um die unregulierte Proliferation von Tumorzellen zu begrenzen, daher in der Therapie in der Behandlung von verschiedenen Tumoren, wie zum Beispiel Karzinomen, zum Beispiel Mamma-Karzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock- und Endometrium-Tumoren, Sarkomen, zum Beispiel Weichteil- und Knochensarkomen, und den haematologischen Malignitäten, wie zum Beispiel Leukämien.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen der Formel (I) auch nützlich in der Behandlung von anderen Zell-proliferativen Krankheiten, wie zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose und postoperativer Stenose und Restenose und in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, geeignet für die Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel, an Menschen, können durch die üblichen Wege verabreicht werden und der Dosierspiegel hängt ab von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg.
  • Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung, angepasst für die orale Verabreichung, einer Verbindung der Formel (I) im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg pro Dosis, von 1 bis 5 mal täglich liegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder als einzelne Wirkstoffe verabreicht werden, oder alternativ in Kombination mit bekannten Antikrebs-Behandlungen, wie zum Beispiel Bestrahlungstherapie- oder Chemotherapie-Regimes in Kombination mit zytostatischen oder zytotoxischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Antibiotika-Typ, Alkylierungsmitteln, antimetabolischen Wirkstoffen, hormonellen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Interferon-Typ, Cyclooxygenase-Inhibitoren (zum Beispiel COX-2-Inhibitoren), Metrixmetalloprotease-Inhibitoren, Telomerase-Inhibitoren, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, Antiwachstumsfaktor-Rezeptor-Wirkstoffen, Anti-HER Wirkstoffen, Anti-EGFR Wirkstoffen, Anti-Angiogenese Wirkstoffen, Farnesyl-Transferase-Inhibitoren, Ras-Raf-Signal-Übertragungsweg-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, anderen cdk-Inhibitoren, Tubulin-bindenden Wirkstoffen, Topoisomerase-I-Inhibitoren, Topoisomerase-II-Inhibitoren, und dergleichen.
  • Als ein Beispiel können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie zum Beispiel Taxan, Taxan-Derivaten, verkapselten Taxanen, CPT-11, Camptothecin-Derivaten, Anthrazyklin-Glykosiden, zum Beispiel Doxorubizin, Idarubizin, Epirubizin, Etoposid, Navelbin, Vinblastin, Carboplatin, Cisplatin, Estramustin, Celecoxib, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptin und dergleichen, wahlweise innerhalb liposomaler Formulierungen davon.
  • Wenn als eine fixierte Dosis formuliert, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosierbereichs, der oben beschrieben ist, und den anderen pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff innerhalb des anerkannten Dosierbereichs.
  • Verbindungen der Formel (I) können nacheinander mit bekannten Antikrebsmitteln verwendet werden, wenn eine Kombinations-Formulierung ungeeignet ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, zum Beispiel intramuskulär, oder durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Zusammenhang mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel (welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt, und sie werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen, zusammen mit der aktiven Verbindung, folgendes enthalten: Verdünnungsmittel, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Saccharose, Rohrzucker, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, zum Beispiel Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglycole; bindende Stoffe, zum Beispiel Stärken, Gummi Arabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel eine Stärke; Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; brausende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und im Allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können in einer bekannten Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel mit Hilfe von Misch-, Granulierungs-, Tablettierungs-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können, als Träger, zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspension oder die Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, zum Beispiel Propylenglycol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
  • Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in der Form von sterilen, wässerigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als einen Träger Propylenglycol enthalten.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester oberflächenaktiven Stoff oder Lecithin.
  • Beispiele
  • Nachdem diese Erfindung im Allgemeinen beschrieben wurde, kann weiteres Verständnis erzielt werden durch Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele, welche hierin bereitgestellt werden.
  • Beispiel 1
  • N-(3-Cyclopropyl-1H-Pyrazol-5-yl)-N'-phenylharnstoff
  • Zu 0,4 g (3,2 mmol) von 3-Cyclopropyl-5-amino-1H-pyrazol in 10 ml 95 % Ethanol enthaltend 0,3 g Natriumhydrogencarbonat, wurden 0,35 ml (3 mmol) von Phenylisozyanat tropfenweise über mehrere Minuten hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde Wasser hinzugefügt und der Feststoff wurde filtriert, mit 10 % HCl und dann mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rohstoff wurde aus Methanol/Wasser rekristallisiert, um weiße Plättchen von 5-Amino-3-Cyclopropyl-N-phenyl-1H-pyrazol-1-carboxamid zu ergeben.
    Schmelzpunkt: 97-99°C;
    MS (ET) m/z (relative Intensität) 242 (M+, 13), 123 (99), 119 (86), 96 (74), 91 (86), 80 (85), 77 (53), 65 (61), 64 (79), 63 (52), 51 (51).
  • Zu 5-Amino-3-Cyclopropyl-N-phenyl-1H-pyrazol-1-carboxamid (0,5 g, 2 mmol) in 6 ml Methanol wurden 0,5 ml (4,6 mmol) von Phenylisocyanat und 2 ml von 10 % NaOH hinzugefügt. Die Mischung wurde für ungefähr 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit 10 % HCl abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 % HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Konzentrierung und die Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit 8 % bis 20 % Aceton in Methylenchlorid, lieferte 100 mg (20 % Ausbeute) von N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenylharnstoff als einen farblosen, glasartigen Feststoff.
    Schmelzpunkt: 162-164°C;
    1H NMR (DMSO-d6) 12.0 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.42 (app.d, 2H), 7.27 (app.t, 2H), 6.96 (app.t, 1H), 5.86 (s, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.67 (m, 2H);
    MS (EI) m/z (rel. intensity) 242 (M+, 9), 149 (43), 123 (89), 122 (38), 119 (89), 93 (99), 91 (54), 80 (46), 66 (47), 65 (40), 64 (34).
  • Beispiel 2
  • N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)harnstoff
  • 1 g (8,13 mmol) von 3-Cyclopropyl-5-amino-1H-pyrazol werden in 10 ml Ethanol enthaltend 1,37 g (16,26 mmol) von Natriumhydrogenkarbonat und 3,27 g (16,26 mmol) von 2,4-Dichlorbenzylisozyanat, aufgelöst. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser hinzugefügt und der Feststoff wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft und dann wieder aufgelöst mit 10 ml Methanol. 8,2 ml von 1 M Natriumhydrat wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Dichlormethan aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 1,5 g (60 % Ausbeute) der Titelverbindung zu liefern.
    Schmelzpunkt: 177-179°C;
    1H NMR (DMSO-d6) 11.9 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.61 (m, 2H); HRMS (FAB) calcd for C14H14Cl2N4O + H 325.0623, found 325.0621.
  • Beispiel 3
  • 3-Cyclopropyl-3-oxo-propannitril
  • 4,5 g (0,15 mol) von Natriumhydrid 80 wurden in 200 ml Dioxan suspendiert, 7,5 ml Acetonitril (0,15 mol) wurden hinzugetropft und nach 20 Minuten wurde eine Lösung von Ethylcyclopropancarboxylat (0,125 mol) in 100 ml desselben lösungsmittels hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren für 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten, dann wurden 400 ml Wasser hinzugefügt und das unreagierte Ausgangsmaterial wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit demselben Lösungsmittel extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der nach Säulenchromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat) 7,8 g (57 % Ausbeute) der Titelverbindung lieferte.
    1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 3.59 (s, 2H), 2.12 (dddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 4.5, 4.5), 1.21 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
    EI-MS: m/z 69 (85, M-C3H5); m/z 39 (100, C3H5 +).
  • Beispiel 4
  • 3-Cyclopropyl-5-amino-1H-pyrazol
  • 5 g (0,046 mol) von 3-Cyclopropyl-3-oxo-propannitril wurden in 200 ml Ethanol aufgelöst und 2,26 ml (0,046 mol) von Hydrazinhydrat wurden hinzugefügt. Sie Lösung wurde unter Rückfluss für 5 Stunden gehalten und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid wieder aufgelöst und mehrere Male mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 4,53 g (80 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 6-7 (b, 3H, NH+NH2), 5.02 (s, 1H), 1.68 (dddd, 1H, J = 8.3, 8.3, 4.9, 4.9), 0.76 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
    ESI (+) MS: m/z 124 (100, MH+).
  • Beispiel 5
  • 3-Cyclopropyl-5-nitro-1H-pyrazol
  • Zu einer Lösung von 2,7 g Natriumhydrat in 454 ml Wasser wurden 7,1 g (0,058 mol) von 3-Cyclopropyl-5-amino-1H-pyrazol und 46,5 g von Ntriumhydrogenkarbonat bei 0°C hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurden eine lösung von 337 ml Aceton in 221 ml Wasser und eine Lösung von 130 g (0,21 mol) von Oxon in 580 ml Wasser gleichzeitig unter heftigem Rühren hinzugetropft. Nach 4 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Natriumsulfit abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um 1,6 g (52 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 6.51 (s, 1H), 2.01 (dddd, 1H, J = 8.2, 8.2, 5.1, 5.1), 1.10 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).
    EI-MS: m/z 153 (100, M+.); 136 (60, M-OH.).
  • Beispiel 6
  • Tert-butyl-3-nitro-5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-carboxylat
  • 4,9 g (0,032 mol von 3-Cyclopropyl-5-nitro-1H-pyrazol wurden in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst und 200 ml einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogenkarbonat wurde hinzugefügt. 35 g (0,16 mol) von Terbutoxycarbonylanhydrid wurden dann unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf einer Silikagel-Säule (Cyclohexan-Ethylacetat) chromatographiert, um 7,7 g (95 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 6.49 (s, 1H), 2.48 (dddd, 1H, J = 8.5, 8.5, 5.3, 5.3), 1.68 (s, 9H), 1.13 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
    ESI (+) MS: m/z 276 (100, MNa+); 220 [60, (MNa-C4H8)+].
  • Beispiel 7
  • Tert-butyl-3-amino-5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-carboxylat
  • 1,2 g (4,74 mmol) von Tert-butyl-3-nitro-5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-1-carboxylat wurden in 20 ml Ethanol aufgelöst und in der Anwesenheit von 200 mg Palladium auf Kohle 10 % bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert, um, nach Filtration auf Celite und Verdampfen des Lösungsmittels, 0,96 g (95 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 5.39 (s, 1H), 3.82 (br s, 2H) 2.34 (dddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 5.2, 5.2), 1.63 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
    ESI (+) MS: m/z 246 (20, MNa+); 168 [100, (MH-C4H8)+]; 124 [90, (MH-C5H8O2)+].
  • Beispiel 8
  • Herstellung von Polymer-gestütztem Wirkstoff (XVIII)
  • Zu einer Lösung von 1,067 g (Beladung 0,57 mmol/g, 0,608 mmol) von Oxim-Harz (XVI) in 10 ml Dichlormethan wurden 241 mg (0,811 mmol) von Triphosgen in 5 ml desselben Lösungsmittels hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Harz wurde auf einem szinterisierten (scintered) Glastrichter gesammelt und gut mit Dichlormethan gewaschen. Trocknen des Rückstandes in dem Vakuumofen lieferte 1,085 g Harz. Die Analyse des Harzes durch FT-IR zeigte eine starke Carbonyl-Dehnung bei: 1800 cm–1. Das Harz wurde dann in 10 ml von Dichlormethan resuspendiert und 232 mg (1,88 mmol) von 3-Cyclopropyl-5- aminopyrazol wurden hinzugefügt. Nach 12 Stunden unter Rühren wurde das Harz durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Nach Trocknen in dem Vakuumofen wurden 1,097 g Harz erhalten. Analyse durch FT-IR zeigte eine starke Carbonyl-Dehnung bei 1761 cm–1.
  • Beispiel 9
  • N-(3-Cyclopropyl-1H-5-yl)-N'-(3-methoxybenzyl)harnstoff
  • 100 mg (0,1 mmol) von Oxim-Carbamat-Harz (XVIII) wurden in 1 ml von DMSO suspendiert und 11 mg (0,08 mmol) von 3-Methoxybenzylamin in 0,2 M DMSO Lösung wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 80°C für 3 Stunden erhitzt, dann wurde das Harz durch Filtration abgetrennt, mit 150 μl Dichlormethan und 150 μl MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um, nach Verreiben mit Diethylether, 11,4 mg (50 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
  • In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[(1-ethyl-2-pyrrolodinyl)methyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2H-imidazol-4-yl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(5-methoxy-2H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(4-morpholinyl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)harnstiff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2- ethoxybenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4- dichlorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3- trifluormethylbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-fluorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-methylbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff;
    N-(3-Chlorphenethyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-butylharnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff;
    4-[({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)methyl]benzensulfonamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1-benzyl-4-piperidinyl)harnstoff;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidiricarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1- piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-cyclobutylharnstoff;
    N-(Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid;
    N-Cyclopropyl-N'-(3-phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid;
    4-(1,3-Benzodioxol-5-yl-methyl)-N-(3-phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1-benzyl-4- piperidinyl)harnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutylharnstoff;
    N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid.
  • Alle Verbindungen wurden durch Massenspektrometrie (MS) charakterisiert. LC-MS, bestätigte, dass in jedem Fall die Hauptkomponente ein molekulares Ion, entsprechend dem erwarteten Produkt, hatte. Die Verbindungen zeigten eine HPLC Fläche % im Bereich von 70 bis 100.
  • HPLC Analyse:
    • Lösungsmittel A: H2O/CH3CH = 90/10 + 0,1 % TFA
    • Lösungsmittel B: H2O/CH3CH = 10/90 + 0,075 % TFA
  • Zeit (Minuten) % A % B
    0 0 100
    6,5 0 100
    7 100 0
    10 100 0
    • Geschwindigkeit: 1,5 ml/Min.
    • Detektion: UV 254 nm
    • Temperatur: Raumtemperatur
    • Säule: SupelcoTM, Discovery RP Amid 016, Summe, (50 × 4,6) mm
  • Beispiel 10
  • N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)harnstoff
  • Zu einer Lösung von 1,5 g (6,7 mmol) von tert-Butyl-3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-carboxylat in 15 ml Dichlormethan unter Stickstoff wurden 1,41 g (7 mmol) von p-Nitrophenylchlorformiat in einer Mischung von 7 ml Dichlormethan und 1 ml Pyridin tropfenweise bei 0°C hinzugefügt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Präzipitat durch Filtration abgetrennt, um 1,95 g (75 % Ausbeute) von p-Nitrophenyl-tert-butyl-3-amino-5-cyclopropyl-carbamat zu ergeben. Dieses Intermediat (5 mmol) wurde, ohne weitere Reinigung, in 20 ml Acetonitril suspendiert und 830 mg (5,5 mmol) von (1,3-Benzodioxol-5-yl)-methylamin wurden hinzugefügt. Nach 3 Stunden bei 80°C wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rohstoff wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (Hexan/Ethylacetat 7/3) gereinigt, um 1,2 g (60 % Ausbeute) von N-(3-Cyclopropyl-1-tert-butoxycarbonyl-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzodioxol-5-yl- methyl)harnstoff zu ergeben. Zumindest das vorhergehende Intermediat (3 mmol) wurde in 25 ml einer Mischung 10 v/v von Trifluoressigsäure-Dichlormethan aufgelöst. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bis zur Trockenheit verdampft, der Rückstand wurde mit Dichlormethan wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 855 mg (95 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.

Claims (23)

  1. Ein 3-Ureido-Pyrazolderivat, dargestellt durch die Formel (1) :
    Figure 00500001
    worin R eine C1-C6 Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ist, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkylpiperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten; R1 ist -(CH2)n-R3; n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; R3 ist Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder eine Gruppe, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cycloalkyl, Aryl und Heterocyclyl, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten; R2 ist Wasserstoff, oder R2 und R1 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe, welche wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, Carboxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylalkylamino, Aminocarbonylalkylamino, N-Alkyl-N-carbonylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylsulphonyl, Alkylsulphonylamino, Aminosulphonyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulphonyl, Arylamino, Arylcarbonyl, N-Alkyl-piperazinyl, 4-Morpholinyl, perfluoriertem C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, C2-C4 Aminoalkinyl oder C2-C4 Hydroxyalkinyl-Substituenten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; vorausgesetzt, daß, wenn n 0 und R2 Wasserstoff ist, dann ist R eine C3-C6 Cycloalkylgruppe, wahlweise substituiert mit einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkylgruppe.
  2. Das 3-Ureido-Pyrazolderivat von Anspruch 1, worin R ein C3-C6 Cycloalkyl oder eine wahlweise substituierte gerade oder verzweigte C1-C4 Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe ist; R1 ist eine C1-C4 Alkylgruppe oder ein Phenyl-, Phenylalkyl, Heteroaryl-, Heeteroarlyalkyl- oder Heterocyclylgruppe, welche wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Das 3-Ureido-Pyrazolderivat von Anspruch 1, worin R ein C3-C6 Cycloalkyl ist; R1 ist eine C1-C4 Alkylgruppe, substituiert mit Hydroxy oder Amino, oder es ist ein Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin der Aryl- oder Heterocyclylanteil gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl oder wahlweise benzokondensiertem Pyridin, Indol, Thiophen, Thiazol, Isoxazol, Furan, Piperidin, Morpholin, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Das 3-Ureido-Pyrazolderivat von Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten Heterocyclylring bilden.
  5. Das 3-Ureido-Pyrazolderivat von Anspruch 1, worin der Heterocyclylring wie beispielsweise Piperidino, Piperazino oder Morpholino ist.
  6. Das 3-Ureido-Pyrazolderivat von Anspruch 1, welches gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff; 4-[({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)methyl]benzensulfonamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-pyrollidinyl)ethyl]harnstoff; N-(3-Chlorphenethyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,3-dimethoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(4-piperidinylmethyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3-fluorbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dihydroxybenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dimethylbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3-chlorphenethyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-piperidinylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-fluorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethylbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2H-imidazol-4-yl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-prazol-5-yl)-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2- ethoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dichlorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-methoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-fluorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-trifluormethylbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-methylbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid; N-Cyclobutyl-N'-(3-cyclopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid; 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-N-(3-cyclopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1-benzyl-4-piperidinyl)harnstoff; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4- hydroxybutylharnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid; 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl-methyl)-N-(3-phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-butylharnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'(3,4-dimethoxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,3-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxy-4-chiorphenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,5-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxamidophenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-acetylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-benzimidazol-6yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-{3-[3-(dimethylamino)-1-propinyl]phenyl}harnstoff; N-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)phenyl]methansulfonamid; 2-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)anilino]acetamid; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-[3-(3-hydroxy-1-butinyl)phenyl]harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-5-yl)harnstoff; 4-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)benzensulfonamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenylharnstoff; N-[4-({[(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-N-methylacetamid; N-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-chiorphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-ethinylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-aminophenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-1(2H)-chinoxalincarboxamid; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-pyridinylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-furylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzothiazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-[5-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)-2-methoxyphenyl]acetamid; N-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)-4-methoxyphenyl]acetamid; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-aminophenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-imidazol-6yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  7. Ein Verfahren zur Herstellung des 3-Ureido-pyrazolderivats von Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das folgendes umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (II):
    Figure 00580001
    mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (III): R1-NCO (III)worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind,
    Figure 00580002
    um eine Verbindung herzustellen, dargestellt durch die Formel (IV) : worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind; und (b) selektives Hydrolysieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (IV), in einem basischen Medium, um eine Verbindung herzustellen, dargestellt durch die Formel (I).
  8. Ein Verfahren zur Herstellung des 3-Ureido-Pyrazolderivats von Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das folgendes umfaßt:
    Figure 00580003
    (c) Reagieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (V): worin R in Anspruch 1 definiert ist, mit 4-Nitrophenylchlorformiat oder einer Polymer-getragenen Form von 4-Nitrophenylchlorformiat, um eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (VI), oder eine Polymer-getragene Form der Verbindung, dargestellt durch Formel (VI), herzustellen:
    Figure 00590001
    worin R in Anspruch 1 definiert ist; (d) Reagieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (VI), mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (VII): R1R2NH (VII)worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung, dargestellt durch Formel (VIII), herzustellen:
    Figure 00590002
    worin R, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind; (e) Hydrolysieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (VIII), in einem sauren Medium, um eine Verbindung herzustellen, dargestellt durch die Formel (I), und wahlweise Umwandeln des 3-Ureido-pyrazolderivats, dargestellt durch die Formel (I), in ein anderes Derivat, dargestellt durch die Formel (I), und/oder in ein Salz davon.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das 3-Ureido- pyrazolderivat von Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
  10. Verwendung eines 3-Ureido-pyrazolderivats von Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung.
  11. Die Verwendung von Anspruch 10, worin die Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Alzheimer'scher Krankheit, Virusinfektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Störungen.
  12. Die Verwendung von Anspruch 11, worin der Krebs gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietischen Tumoren myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderoma Pigmentosum, Keratoakanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom.
  13. Die Verwendung von Anspruch 10, worin die Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzell-Proliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  14. Die Verwendung von Anspruch 10, worin die Behandlung Tumorangiogenese- und Metastasehemmung liefert.
  15. Die Verwendung von Anspruch 10, worin die Behandlung Zellzyklushemmung oder cdk/Cyclin-abhängige Hemmung liefert.
  16. Die Verwendung von Anspruch 10, wobei die Behandlung weiter das Unterziehen des Säugetiers, das dies benötigt, einer Strahlentherapie oder eines Chemotherapieregimes in Kombination mit mindestens einem cytostatischen oder cytotoxischen Wirkstoff umfasst.
  17. Die Verwendung von Anspruch 10, worin R C3-C6 Cycloalkyl ist, wahlweise substituiert mit einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkylgruppe.
  18. Die Verwendung von Anspruch 10, worin R ein C3-C6 Cycloalkyl ist oder eine wahlweise substituierte gerade oder verzweigte C1-C4 Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Arylalkylgruppe; R1 ist eine C1-C9 Alkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocyclylgruppe, welche wahlweise substituiert ist wie in Anspruch 1 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  19. Die Verwendung von Anspruch 10, worin R ein C3-C6 Cycloalkyl ist; R1 ist eine C1-C4 Alkylgruppe, substituiert mit Hydroxy oder Amino, oder es ist ein Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin der Aryl- oder Hetercyclylanteil gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl oder wahlweise benzokondensiertem Pyridin, Indol, Thiophen, Thiazol, Isoxazol, Furan, Piperidin, Morpholin, wobei jedes wahlweise weiter substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  20. Die Verwendung von Anspruch 10, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen wahlsweise substituierten Heterocyclylring bilden.
  21. Die Verwendung von Anspruch 20, worin der Heterocyclylring Piperidino, Piperazino oder Morpholino ist.
  22. Die Verwendung von Anspruch 16, worin die Verbindung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1- piperidinyl)ethyl]harnstoff; 4-[({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)methyl]benzensulfonamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]harnstoff; N-(3-Chlorphenethyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,3-dimethoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(4-piperidinylmethyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3-fluorbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(4-chlorbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dihydroxybenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3,4-dimethylbenzyl)harnstoff; N-[3-(tert-Butyl)-1H-pyrazol-5-yl)]-N'-(3-chlorphenethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-piperidinylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-fluorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethylbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(2H-imidazol-4-yl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl]harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-chlorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,4-dichlorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-ethoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dichlorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-methoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-fluorbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-trifluormethylbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-methylbenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid; N-Cyclobutyl-N'-(3-cyclopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyolopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid; 4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-N-(3-cyclopenthyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1- piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1-benzyl-4-piperidinyl)harnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff; N-(3-Cyolopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutylharnstoff; N-(3-Cyclopentyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-pyrrolidincarboxamid; 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl-methyl)-N-(3-phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-phenyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-methyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-benzyl-1-piperazincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-morpholincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(aminomethyl)-1-piperidincarboxamid; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenethylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4- dimethoxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenethyl)harnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-propylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxybutylharnstoff; N-(3-Phenethyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazincarboxamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-butylharnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-y)-N'-(2,4-dimethylpheriyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,3-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxy-4-chlorphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3,5-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxamidopheriyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-cyanophenyl)harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-acetylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-benzimidazol-6yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-benzylharnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-{3-[3-(dimethylamino)- 1-propinyl]phenyl}harnstoff; N-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)pheriyl]methansulfoflamid; 2-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)anhlino]acetamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-[3-(3-hydroxy-1-butinyl)phenyl]harnstoff; N-(3-Cyolopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-6-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(1H-indol-5-yl)harnstoff; 4-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)benzensulfonamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-N'-phenylharnstoff; N-[4-(([(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-N-methylacetamid; N-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-N'-(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(2-methoxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(2-chlorphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(3-ethinylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(4-aminophenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(3-hydroxy-4-methylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-3-oxo-3,4-dihydro-1(2H)-chinoxalincarboxamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(4- pyridinylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(2-furylmethyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(1,3-benzothiazol-5yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)harnstoff; N-[5-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)-2-methoxyphenyl]acetamid; N-[3-({[(3-Cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]carbonyl}amino)-4-methoxyphenyl]acetamid; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(3-aminophenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(1H-imidazol-6yl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(3-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclopropyl-1H-pyazol-5-yl)-N'-(4-hydroxyphenyl)harnstoff, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  23. Die Verwendung von Anspruch 10, worin das Säugetier ein Mensch ist.
DE60034683T 1999-08-12 2000-08-11 3(5)-ureido-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebs-hemmende mittel Expired - Fee Related DE60034683T2 (de)

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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
SK288019B6 (sk) 1999-12-24 2012-11-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles derivatives, their use and pharmaceutical composition containing thereof
CA2399274A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Mark E. Salvati 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ATE287886T1 (de) 2000-04-25 2005-02-15 Bristol Myers Squibb Co Verwendung von 5-thio, sulfinyl- und sulfonylpyrazolo 3,4-b) pyridinen als cyclin- abhängige kinase-hemmer
OA12368A (en) * 2000-08-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors.
JP2004517840A (ja) * 2000-11-27 2004-06-17 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003047579A1 (en) † 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP1478358B1 (de) 2002-02-11 2013-07-03 Bayer HealthCare LLC Sorafenib Tosylate zur Behandlung von durch unnormale Angiogenese gekennzeichneten Krankheiten
KR20030071029A (ko) * 2002-02-27 2003-09-03 주식회사 팜제니아 항암제 및 방사선 치료 증진제로서 유용한 조성물
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10221052A1 (de) * 2002-05-10 2003-12-04 Transmit Technologietransfer Wirkstoffe zu Therapie, Diagnostik und Prophylaxe von Erkrankungen, bei denen abnorme Proteinstrukturen auftreten
JP4751063B2 (ja) * 2002-05-17 2011-08-17 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物
EP1542667B1 (de) 2002-07-24 2012-03-07 PTC Therapeutics, Inc. Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
CA2495284A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
WO2004033434A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders
UA81790C2 (uk) 2002-12-19 2008-02-11 Фармация Италия С.П.А. Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
GB0305426D0 (en) * 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2288694T3 (es) 2003-05-20 2008-01-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
ME00142B (me) 2003-05-22 2010-10-10 Nerviano Medical Sciences Srl Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze
US7141568B2 (en) 2003-07-09 2006-11-28 Pfizer Italia S.R.L. Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR101139557B1 (ko) 2003-07-23 2012-04-30 바이엘 파마슈티칼스 코포레이션 질환 및 상태의 치료 및 예방을 위한 플루오로 치환오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아
TW200526204A (en) 2004-02-03 2005-08-16 Pharmacia Italia Spa 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors
US7244757B2 (en) 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1609789A1 (de) * 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazolderivate und ihre verwendung als kinaseinhibitoren
AU2005273612B2 (en) * 2004-08-12 2010-10-14 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
SI2937341T1 (sl) 2004-12-30 2017-10-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Fenilamidni derivati 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kisline in z njimi povezane spojine kot modulatorji hidrolaze amidov maščobnih kislin (FAAH) za zdravljenje anksioznosti, bolečine in drugih stanj
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
US7429800B2 (en) * 2005-06-30 2008-09-30 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Molding composition and method, and molded article
WO2007009898A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 1h-thieno[2,3-c]pyrazole compounds useful as kinase inhibitors
AR059826A1 (es) * 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
EP2016068A1 (de) * 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Pyrazolderivate und ihre verwendung als pi3k-inhibitoren
CA2666590C (en) 2006-10-21 2015-10-06 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
JP5675343B2 (ja) * 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としての尿素誘導体
KR20100017885A (ko) * 2007-05-25 2010-02-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. 지방산 아미드 하이드롤라아제의 헤테로아릴-치환된 우레아 조절제
EP2163541A1 (de) * 2008-09-12 2010-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Piperazin-Derivate zur Bindung und Abbildung von Amyloidplaques und deren Verwendung
AU2009310352A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
US8598356B2 (en) * 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010068453A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EP3025724B1 (de) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclinabhängige kinasehemmer und verfahren zur verwendung
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US9296693B2 (en) 2010-01-29 2016-03-29 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
CA2800936A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Ventana Medical Systems, Inc. Hapten conjugates for target detection
TW201211029A (en) * 2010-08-20 2012-03-16 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloid receptor
MX336726B (es) 2010-09-27 2016-01-27 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa-3.
CN103501789A (zh) 2010-11-17 2014-01-08 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 通过抑制增殖性激酶cdk4和cdk6保护肾组织免于局部缺血
WO2012080990A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives as kinase inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
RS55582B1 (sr) 2011-05-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja pirolidinil uree, pirolidinil tiouree i pirolidinil guanidina kao inhibitori trka kinaze
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
ES2664331T3 (es) 2012-11-13 2018-04-19 Array Biopharma, Inc. Compuestos de N-pirrolidinilo, N'-pirazolilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de la cinasa Trka
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CA2891334C (en) 2012-11-13 2021-10-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
CN105407723A (zh) 2013-03-15 2016-03-16 G1治疗公司 高效的抗赘生剂和抗增生剂
WO2014144326A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of normal cells during chemotherapy
US20150297608A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use as Anti-Neoplastic and Anti-Proliferative Agents
WO2015175788A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Array Biopharma Inc. 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
MA56193A (fr) * 2019-06-14 2022-04-20 Ifm Due Inc Composés et compositions pour traiter des états associés à une activité de sting
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
WO2022135442A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法
CN117529475A (zh) 2021-01-08 2024-02-06 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的含脲或类似物的杂双环化合物及其化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646059A (en) * 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
US3754887A (en) * 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
DE69532817T2 (de) 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
DE69720051T2 (de) * 1996-12-03 2003-09-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Harnstoffderivate
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
JP4403482B2 (ja) 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
PE20010482A1 (es) 2001-04-20
HUP0301857A2 (hu) 2003-09-29
BR0013277A (pt) 2002-06-18
EP1202734B1 (de) 2007-05-02
ATE361070T1 (de) 2007-05-15
EA200200249A1 (ru) 2002-08-29
PL354058A1 (en) 2003-12-15
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EP1202734A1 (de) 2002-05-08
JP2003507328A (ja) 2003-02-25
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US6387900B1 (en) 2002-05-14
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EP1202734A4 (de) 2004-09-01
WO2001012188A1 (en) 2001-02-22

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