[go: up one dir, main page]

UA45944C2 - Гетероцикло-циклічні похідні амінів або їх фармацевтично прийнятні солі, проміжні сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування холінестерази, спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних амінів - Google Patents

Гетероцикло-циклічні похідні амінів або їх фармацевтично прийнятні солі, проміжні сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування холінестерази, спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних амінів Download PDF

Info

Publication number
UA45944C2
UA45944C2 UA93004393A UA93004393A UA45944C2 UA 45944 C2 UA45944 C2 UA 45944C2 UA 93004393 A UA93004393 A UA 93004393A UA 93004393 A UA93004393 A UA 93004393A UA 45944 C2 UA45944 C2 UA 45944C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenylmethyl
piperidinyl
benzisoxazole
alkyl
formulas
Prior art date
Application number
UA93004393A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Анабелла Віллалобос
Артур Адам Нейджел
Юпанг Ліанг Чен
Original Assignee
Ейсай Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ейсай Ко., Лтд filed Critical Ейсай Ко., Лтд
Publication of UA45944C2 publication Critical patent/UA45944C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)

Abstract

Винахід відноситься до гетероцикло-циклічних похідних аміну та їх фармацевтично прийнятних солей, що є інгібіторами холінестерази і які можуть бути використані для поліпшення пам'яті у пацієнтів, що страждають на деменцію і хворобу Альцгеймера. Наступним аспектом винаходу є фармацевтична композиція на основі гетероцикло-циклічних похідних аміну. Розкрито проміжні сполуки для виробництва зазначених сполук. Описано спосіб інгібіювання холінестерази та спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних аміну.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к гетероцикло-диклическим аминньм производньмм формуль | и Кк их 2 фармацевтически приемлемьм солям. Соеденения формуль! | являются ингибиторами холинзстеразь и могут бьіть использовань! для улучшения памяти у пациентов, страдающих деменцией и болезнью Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера обусловлена перерождением холинергических нейронов в базальном переднем мозге, которье играют фундаментальную роль в познавательньїх функциях мозга, включая память. См., ВескКег и др.,
Огид Оемеіортепі Кезеасі, 12, 163-195 (1988). В результате такой дегенерации, у пациентов страдающих зтим 710 заболеванием, обнаруживаєтся заметное снижение синтеза ацетилхолина, холинацетилтрансферазной активности, ацетилхолинзстеразной активности и поглощения холина.
Известно, ингибиторьї ацетилхолиностеразьь являются зффективньми средствами для повьшения холинергической активности, и могут бьїть использованьї для улучшения памяти у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Посредством ингибировання ацетилхолинзстеразь, зти соединения способствуют 19 повьішению уровня нейротрансмиттера ацетилхолина в мозге, и тем самь!м способствуют улучшению памяти. В вьішеупомянутой работе ВесКег и др., указьявается, что поведенческие изменения, имеющие место после ингибирования холинзстеразьі, очевидно, соответствуют предсказанньм пиковьім уровням ацетилхолина в мозге. В зтой работе также обсуждаєется зффективность трех известньїх ингибиторов ацетилхолинозстеразь, а именно, физостигнина, метрифоната и тетрагидроаминоакридина.
Европейская патентная заявка ЕР А 0 229 391 относится к пиперидиновьім производньм формуль!:
К1.Х-А-В2, Европейская патентная заявка ЕР А 296560 откосится к циклическому аминовому соединению формуль!: и сч
Настоящее изобретение относится к соединениям формуль!: о
Га лі 7
Ку г М -ь ч чи « в в Ф
ІС) где В' и В2 независимо вьібирают из водорода, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, фенокси, гидрокси, фенила, 39 бензила, галогена, нитро, циано, СОВ?, -СООВ?, -«СОМНЕА?, -МА?СОВУ, -оОСОоМееВУ, -МАРЕ, -МНСООБУ, ч (С1-С,)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора; ЗО рСНо-фенила или ЗОД(С1-Св)-алкила, где ри: 0, 1 или 2; пиридилметилокси илитиенилметилокси; 2-оксазолила, 2-тиазолила, и бензолсульфонамида; где фенильнье части указанньїх фенокси-, бензилокси-, фенильной, бензильной и бензолсульфонамидной групп; « 70 ЛпЛиридинильнье и тиенильнье части указанньх пиридилметилокси- или тиенилметилокси-групп; и 0/3 с оксазолильнье и тиазолильнье части указанньїх 2-оксазолильной и 2-тиазолильной групп могут бьїть, но необязательно, замещенньіми 1 или 2 заместителями, независимо вьібранньмиПиз галогено-, (С 1-С4)-алкила, :з» трифторметила, (С4-С)у)-алкокси, циано, нитро, и гидрокси; либо ВК и БК, если они связань! с соседними атомами углерода, и если Х является кислородом, серой или
МАМ, где КЕ" является водородом или (С 4-Су4)-алкилом, могут образовьівать вместе с атомами углерода, с їх которьїми они связань, группу формульі!: их в о чї» Іст а
І» 7
А В где ) является кислородом, серой иле Ме, "а" 1 или 2, ВЗ является водородом или (С 4-Св)-алкилом, а о является кислородом, серой, МН, СНСН», С(СНз)», -СНеСН-, или (СН»);, где Ї является цельім числом от 1 до 3; (Ф; Х представляет собой кислород, серу, -«СНАСН-, -«СНАМ-, -МАМ-, или МА, где В" являєтся водородом или ко (С.-С/)-алкилом;
М представляет собой -(СН о)т-, -СНАСН(СНао)п-, -«МВЯ(СНо)в или -О(СНо)т-, где В? определен вьіше, п бо является цельм числом от 0 до 3, а т является цельім числом от 1 до 3;
В? и 29 независимо вьібирают из водорода, (С4-Св)-алкила, фенила или бензила, где фенильнье части указанньїх фенильной и бензильной групп могут бьіть, но необязательно, замещеннньми одним или двумя заместителями, независимо вьібранньми из фторо-, хлоро-, бромо-, иодо-, (С 4-С/)-алкила, трифторметила, (С4-Су)-алкокси, циано и гидрокси; либо МЕ?ВУ вместе образуют кольцо с 4-8 членами, в котором один атом бо является азотом, а другие атомьї являются атомами углерода, кислорода или азота (например, пирролидинил,
пиперидинил, морфолино, пиперазинил, или М-метилпиперазинил), либо МЕ?СОБКУ вместе образуют циклической лактамовое кольцо с 4-8 членами;
М оредставляет собой -СН- или азот;
Ї представляет собой фенил, фенил-(С 4-Сб)-алкил, циннамил, или пиридилметил, где фенильнье части указанньїх фенильной и фенил-(С1-Св)-алкильной групп могут бьіть, но необязательно, замещенньми 1-3 заместителями, независимо вьбранньми из (С 4-Св)-алкила, (С--Св)-алкокси, (С4-С);)-алкоксикарбонила, (С4-С4)-алкилкарбонила, -ОСОМЕ?ВУ, -МАСООВ? или галогено-группь; либо | представляєт собой группу формуль!:
Е я сени (ю) ра где Б является цельім числом от 1 до 4, К 13 й "Я независимо вьібирают из водорода, (С1-Су)-алкила, /5 Галогено-группь, и фенила, Е и Е независимо вьібирают из -СН- и азота, а С представляет собой кислород, серу или МЕ", где 7 определен вьіше, при условийи, что если Е и Е оба являются азотом, то один из БВ З и В отсутствует;
В/ и ВЗ о знезависимо вьбирают из водорода, (Сі-Св)-алкила, /(С4-Св)-алюкоксикарбонила, (С.-С.)-алкилкарбонила, и (С1-Св)- Сі-Св)-алкокси, при условии, что указанная (С 4-Св)-алкокси-группа не связана с углеродом, которьій является атомом, соседним с атомом азота.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемьм кисльм аддитивньм солям соединений формуль І. Примерами таких фармацевтически приемлемьїх кисльїх аддитивньїх солей являются соли кислотьІ, п-толуолсульфоновой кислотьї, малеийновой кислотьї, фумаровой кислотьІ, лимонной кислоть, янтарной кислотьї, салициловой кислотьї, щавелевой кислотьі, бромистоводородной кислотьІ, фосфорной с кислотьі, метасульфоновой кислоть!, винной кислоть!, ди-п-толусилвинной кислоть!, и миндальной кислоть. ге)
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования холинзстеразь), и содержащей соединений формуль І или его фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль, и фармацевтически приемлемьій носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования холинзстеразьь у млекопитающих, « заключающемуся в том, что млекопитающему вводят определенное количество соединения формуль; І или его «г фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, являющееся зффективньм для ингибирования холинзстеразь. ме)
Настоящее изобретение также относится к способу улучшения памяти, либо лечения или предупреждения ю болезни Альцгеймера у млекопитающих, заключающемуся в том, что млекопитающему вводят определенное
Зо количество соединения формуль; І или его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, являющееся « зффективньм для улучшения памяти, или для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формульі: -ж5 5 « -- є? 2 с дю ;» где МУ является уходящей группой; | равно целому числу от 0 до 2; ВК 19 является азот-блокирующей группой; а В'/ и Вб овнезависимо вьібирают из водорода, (С.і-Св)-алкила, (С--Св)-алюоксикарбонила, (С.-С,)-алкилкарбонила и (Сі-Св)-алкокси, при условии, что указанная (С 1-Св)-алюкокси-группа не связана с - атомом углерода, соседним с атомом углерода, которьій является соседним с атомом азота. Зти соединения сл могут бьіть использовань! в качестве промежуточньїх соединений в синтезе соединений формуль! І.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формульі: їз 50 ; Ї М А й с»
Ї--кко я (Ф) де ді іме) где В", 2, В", ВВ, Х, и У и М определень вьіше, а Е!! являєтся водородом или азотной защитной группой. бо Зти соединения могут бьїть использованьі в качестве промежуточньх соединений в синтезе соединений формуль! І.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формульі: б5 дя
ЕЕ о -
Кт ій ь я д! 2
Е где В", 2, В", В й І определень вьіше, а У" является -«СН-СН-(СНо)п- или ---СНо)т-. Зти соєдинения могут бьіть использовань! в качестве промежуточньїх соединений в синтезе соединений формульі І.
Используемьйй в настоящем описаний термин "млекопитающее" включаеєет в себя человека.
Используемьйй в настоящем изобретенийи термин "галогено" означаєт хлоро, бромо, иодо, или фторо.
Термин "алкил", используемьїй в настоящем описаний означаєет, если зто не оговорено особо, насьіщщеннье моновалентнье углеводороднье радикальі, имеющие разветвленнье, прямье или циклические части или их комбинации.
Термин "( С.-С./)-алкилкарбонил" относится к заместителю формульі!: о МІ й | Щ в где В"? является (С 4-С4)-алкилом)
Термин "(С4-Су)-алкоксикарбонил" относится к заместителю формуль М, указанной вьіше, где КЕ? является сч (С4-Су)-алкокси-группой. Го)
Термин "(С4-Св)-алкоксикарбонил" относится к заместителю формуль М, указанной вьіше, где КЕ? является (С4-Св)-алкокси-группой.
Термин "(С4-Св)-алкилкарбонил" относится к заместителю формуль М, указанной вьіше, где К 9 является « зо (С.-Св)-алкилом.
Предпочтительньми соединениями настоящего изобретения являются соединения формульї І, в которьїх Х т является кислородом или серой, У является -СН 5-, -СНо-СН»о-; М вівляется -СН-; является бензилом; К тив: (о) являются (Со 0 4-Св)-алкилом, (С4-Св)-алкокси; МЕ?ЕУ, или МАРСОВЯ ВЗ является водородом или ою (С.-С.)-алкилом; .) является кислородом или серой; а 0 является СН(СН 3), СН(СНЗ)», -«СНАСН или (СН»2)| и их формацевтически приемлемье соли. - 3-2-1-(Фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; 5-Метил-3-І2-(1-«Фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|)|-1,2-бензизоксазол; 5,6-Диметил-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинидізтил/)-1,2-бензизоксазол; « 5-Метокси-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; 6-Метокси-3-(2-(/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; З с 7-Метокси-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; "з 6-Ацетамидо-3-(2-11-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; " 6-Амино-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил/ізтил|)|-1,2-бензизоксазол; б6-Бензамид-3-(2-(1-(фенилметил)-4- пиперидинил/|зтил|)|-1,2-бензизоксазол; б6-Бензолсульфонамид-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|)|-1,2-бензизоксазол; те 6--4-Морфолинил)-3- І2- (1-(фенилметил)-4-пиперидинил|д|-зтил/|-1,2-бензизоксазол; «сл 5,7-Дигидро-3-(2-(/1--фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-ЄН-пирроло |І4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-он; 1--2-1-(Фенилметил)-4-пиперидинил|зтил|изохинолин; і, 3-2-1-(Фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизотиазол; їз 50 4-2-П-(Фенилметил)-4-пиперидинил|зтил/|-1,3-хиназолин; 6-Гидрокси-3-(2-(І1-(фенилметил)-4-пиперидил/|зтил|д|-1,2-бензизоксазол; ї» 6-Бромо-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидилі|зтилі|-1,2-бензизоксазол; 6-Циано-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидилі|зтил/)-1,2-бензизоксазол; 6-Карбоксамид-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидилізтил/)-1,2-бензизоксазол; 3-(1-Фенилметил-4-пиперидил)метокси)|-1,2-бензизоксазол;
ГФ) 3-(1-Фенилметил-4-пиперидил)метиламино!)-1,2-бензизоксазол; 3-2-П-фенилметил)-4-пиперидил|зтиламино!)-1,2-бензизоксазол; ді 3-ІЗ-П-(Фенилметил)4-пиперидил|пропил/д|-1,2-бензизоксазол; транс-3-(2-П1-(Фенилметил)-4-пиперидил/|зтенил|д|-1,2-бензизоксазол; 60 3-2-1-(Фенилметил)-4-пиперазинидізтил/)-1,2-бензизоксазол; 5,7-Дигидро-7-метил-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперадинил/|-зтил|-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6-он; 5,7-Дигидро-7-зтил-3-І211-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-ЄН-пирроло|4,5-14-1,2-бензизоксазол-6б-он; 5,7-Дигидро-3-(2-(1-(-2-хлоро-5-тиофенметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-6ЄН-пирррло-І4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-он; 5,7-Дигидро-3-(2-(1--2-метил-4-тиазолметил)-4-пиперидинилі|зтил|-ЄН-пирроло|4,5-14-1,2-бензизоксазол-6б-он; б5 3-(2-1-(3-Бромофенилметил)-4-пиперидинилі/іб,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6б-он;
3-(2-(11--4-Бромофенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-5,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6б-он; 5,7-Дигидро-3-ІЗІ11-«-фенилметил)-4-пиперидинид|Іпропил|-ЄН-пирроло|4,5-14-1,2-бензизоксазол-6б-он; 3-(2-(І1-(Фенилметил)-4-пипперидинил/|зтил/д|-5,6,8-тригидро-7Н-изоксазолої|4,5-дзхинолин-7-он; 6,8-Дигидро-3-(2-(І1--фенилметил)-4-пиперидинил/і|зтил|-7Н-пирроло|5,4-91-1,2-бензизоксазол-7-он; 5,7-Дигидро-3-(2-(І1-«-фенилметил)-4-пипперидинил|зтил|-ЄН-пирролої|5,4-4-1,2-бензизоксазол-б-он; 3-(2-(І1-«Фенилметил)-4-пиперидинил|зтил|-АН-индазол; и фармацевтически приемлемье соли указанньх соединений.
Примерами других соединений Формуль! І являются: 70 б-Фениламино-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|д|-1,2-бензизоксазол; 6-(2-Тиазолил)-3-І(2-(І1--фенилметил)-4-пиперидинил|-зтил/|-1,2-бензизоксазол; 6-(2-Оксазолил)-3-(2-(1-«(Фенилметил)-4-пиперидинил/|-зтиліІ-1,2-бензизоксазол; 6-Пирролидинил-3-(2-1-(фенилметил)-4-пиперидинил/і|-зтилі|-1,2-бензизоксазолил; 6-Пиперидинил-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил-1,2-бензизоксазол; 5,7-Дигидро-5,5-диметил-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-6ЄН-пирроло|4,5-4-1,2-бензизоксазол-6б-он 5,7-Дигидро-3-(2-(1--фенлметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-7-н-пропил-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6-он; 5,7-Дигидро-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидинил/і|зтил|-7-пропил-6Н-пирроло|4,5-4-1,2бензизоксазол-б-он; 5,6-Дигидро-3-(2-(І1--фенилметил)-4-пиперидинил|зтил-6Н-пирроло|4,5-1-1,2бензизоксазол-6-он; 3(2-І1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтил|-6-фенилметилсульфон-1,2-бензизоксазол; 1-Метил-3-(2-П-(фенилметил)-4-Іпиперидинилі|зтил|-1Н-индазол; и 3-П-Фенилметил-4-пиперидинил)метил/д|-1,2бензизоксазол.
Соединения формуль! | могут иметь оптические центрьї, а позтому могут существовать в виде различньх изомерньїх форм. В обьем настоящего изобретения входят все стереоизомерь! соединений формульї! І, включая с ов их смеси.
Получение соединений формуль ! и некоторьх исходньїх материалов, используемьх для синтеза зтих і) соединений, проиллюстрировано в нижеприведенньїх реакционньїх схемах. В зтих реакционньїх схемах и в последующем их обсуждении ВК", 22, ВУ, 7, ВЗ, 5 вв ВЗ МЕ, С,Х, М, М, ,а, Б, т, п, р, й структурь! І, А, В, и К являются такими, как они бьіли определена вьіше, если зто не оговорено особо. «Її
Все статьи, монографии, патентьі и патентнье заявки, цитируемье в нижеприведенном обсуждении, вводятся в настоящее описание посредством ссьІлки. З (22)
ІС) « ші с ;» щ» 1 се) їз 50 с»
Ф) іме) 60 б5
БСНЕМЕ 1 Схема 1 р? 9 хХ- -ятМ Ц-в-1 ві І
Сн ї Н-вІо 70 В
Е
111
ІІ основанива фенил Басе 819 - | 5 рпепуї я! - реоіесі1іп9 дгоир
Об сіппату! защитная групла
З в" х--к ри- -- в! | н-ї К | М увіо -, щі се і. ра (о) е ве 1-8 ІМ « ч ді в" юю в «г рі ж М рі п | М-К
К-ї. -- 68 - яп : ї- « зе г ре - с Р "з ре
І І-8 у
І 15 дівеє іІнап т» рпепуї ог сіппаптуї в не является фенилом о или цИиннамМилОоМ їм 0
Я» (Ф) ко 6о 65
ЗСНЕМЕ 2 ("хема 2 рі ШИ. р? ї
З -
В ю В й
Іх х се о « зо «
Ге) в" юю рі М М « / | М « сншен- - - «оно У -Ял М-С в) с з х | / ч 45 р 8 1 їз 70 І-С
Т» (Ф) ко во 65
БСНЕМЕ 27, Схвма 2 є о В? « ау «ие я- ї А ех ве ве щі в хи хм т хи я" / в? Ш-- є 1. й з в " Це ву " м 70 Іе 1-6 ! І ХПІ І яг 1-Р І
БСНЕМКЕ з Схема З в! в? к-т я яти А ніг жіснер м-віо -й н-віо хіх ке хх ка я ЖІ е я! гссна) М-. в й сч хи в! в? о х--тйхй | х-- -й І т-и М-ї. т-й к-н ві Ма ві ч-/ іо Є хр « в ГУ «
Ге)
ІС о) «І - с . а с» 1 (се) с»
СТ» ко бо б5
ОСНЕМЕ 4 Схема 4 хА--я м в" ра т" що че еЗ ве
КІМ с
ХІІ о « | «І в Ф» 1 -
К | М М-І
ІІ ч/ « е8 - с з ре чї» І-Е п
Ге) їз 50
Ї»
Ф) о бо 65
5СНЕМЕ. 5 Схема 5
Е? пед о оонование ль 1. і. бБазе, ТИ5СІ Ї 16 ії. Ббасе, ІП н-я ві 1. довів 0 ві щі і3їі. чогк-и обваботка ке 70 К в? ВЕ о
ІІ! І ів 7 10 ру! 111 являвтся Ме х в" в? мен нити н- --- м-н вії а ві а се ва в (8) е Е
І1-Н МІ" «
БСНЕМЕ 6 Схема 6 « хв І в! --н в Ф - ; м-кіо н-в'я я? а С о, ; Іо)
М пе М В « ун у 0 Гм! є ХХ « | - с Кк?! 7 "» -е к-2ь п - м-н т - М-ї з о,
М в М ве ї- а а 1 )- 1-1 )- М1 (се) їм 0 ї» (Ф) ко 6о 65
Щі ш х--к 1 М-НТо н т 2 М не
Ж Ме зо Ї в? х--кх 70 Я не . т (сус не ' ХХ ХХІ
Уа її ц7 15.7 хХ- - -жх ' ! МАН 3 т алкилі (С1-С)аїку! М дв й м" / а І
Гей х- Я -п 1 М
ВЗ т (сі-сДаКИ М ва сч
Де 9 за А ці х---й ! у «
Нн т
М тв т
Хв з у а І-8' ю « « - с з с» 1 (се) їх
Я»
Ф) ко 60 65
Получение соединений формульї І, в которьіїх У является -"СН»о)т и М является -СН-, проиллюстрировано на
Схеме 1. Зти соединения изображеньй на Схеме 1 и обозначеньй как соединения формуль! І-А (где Ї. представляет собой фенил-(С 1-Св)-алкил, пиридилметил или группу формуль К) и как соединения формуль І-В де представляєт собой фенил или циннамил).
В Схеме 1, соединения формульї І-А могут бьіть полученьї путем депротонирования соединения формуль! ЇЇ с использованием основания в присутствии или с последующим добавлением алкилирующего агента формульї! ПЇ, где К'9 представляет собой азотзащитную группу, а МУ представляєет собой уходящую группу. Если Б 79 является азот-задшищающей группой, то в результате зтой реакции образуется промежуточное соединение 70 формуль ІМ. Зто промежуточное соединение затем подвергают разблокированию с получением вторичного пиперидина формуль! МІ! в виде свободного основания или соли свободного основания, после чего указанное свободное основание или его соль алкилируют с использованием соединения формуль! УМ , где М/ определен вьіше, а Ї представляет собой фенил(С1-Св)-алкил, пиридилметил или группу формуль К.
Примерами подходящих уходящих групп (МУ) являются мезилат, тозилат, хлорид, йодид или бромид. 75 Примерами подходящих азот-защитньх групп (БВ 79) являются амидь, такиє, как М-фт ормил и М-ацетил, й карбомать, такие, как т-бутоксикарбомат (ВОС). Предпочтительньїми азот-защитньіми группами являются ВОС.
Подходящими основаниями, используемьми для получения соединений формуль! ІМ, являются сильнье основания, такие, как диизопропиламид лития (І БА), н-бутиллитий, 5-бутиллитий, и гексаметилдисилазид лития или натрия, или калия (ГІНМО5, Манмоз или КНМО5). Предпочтительньми являются І БА и 5-бутил-литий.
Реакцию соединения формуль і с соединением формуль! Ії в основном, осуществляют в полярном апротоном растворителе, таком, как дизтиловьій зфир, 1,2-диметоксизтан, или тетрагидрофуран (ТГФ). ьемпература реакции может варьироваться от около - 707"С до около 3З0"С. Предпочтительно, если указанную реакцию проводят в ТГФ ори около - 7076.
В основном, соегдинения формуль ІЇ подвергают депротонированию в присутствиий соединения формульі ІІІ. с 29 Однаю, в случає, если соеєдинение формуль ІІ имеет более одного протона кислотьії, то предпочтительно (3 сначала осуществлять стадию депротонирования с последующим немедленньм и бьістрим добавлением алкилирующего агента формульі ІІІ.
Защитная группа (В 79) может бьіть удалена из соединений формуль ІМ с образованием соответствующих « соединений формуль! МІ традиционньіми способами, хорошо известньмми специалистам. Например, если В"? является ВОС или другим карбоматом; то зта группа может бьіть удалена с использованием кислотьі, такой как «Ж бромоводород (газообразньій или жидкий), хлороводород (газообразньй или жидкий), или трифторуксусная о кислота. В случае использования трифторуксусной кислотьі, может бьіть добавлен акцептор т-бутил-катионов, например, такой, как тисанизол. Если в качестве разблокирующего агента используется кислота, то в ІС) результате будет продуцироваться не свободное основание соединения формуль! Мі, а его кислая аддитивная соль. Подходящими растворителями являются неполярнье расторители, такие, как метиленхлорид, а также ч полярнье расторители, такие, как дизтиловьій зфир, зтилацетат, диоксан, спиртьї, например, метанол или зтанол и вода. Температурьї могут варьироваться в пределах от около - 20"С и приб. до температурь перегонки. Предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту в метиленхлориде в отсутствие или в « дю присутствийи тисанизола при около 070. з
Альтернативно, если ВО являєтся ВОС, то она может бьть удалена с использованием с триалкилсилилтрифторометансульфонатного производного, такого, как триметиленлил-, тризтилсилил-, или :з» т-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат, в присутствий ароматического или третичного амилового основания, такого, как 2,6-лутидин или тризтиламин. Подходящими растворителями для данной реакции являются неполярнье растворители, такие, как метиленхлорид, и полярнье растворители, такие, как ТГ в, ї» дизтиловьій зфир или ДМФ. Температурьі могут варьироваться в пределах от около - 20"С до комнатной температурні. Для осуществления данной реакции предпочтительно использовать 1 триметилсилилтрифторметан-сульфонат и 2,6-лутидин в метиленхлориде при температуре от около 0'С и со примерно до комнатной температурь!.
Промежуточньй вторичньій пиперидин формуль! МІ, полученньїй в виде свободного основания или соли, как ве описано вьіше, подвергают реакции с 2 - 10 зквивалентами основания, а затем с алкилирующими агентом
Т» формуль УМ! , где МУ является группой, определенной вьше, а | является фенил-(С 1-Св)-алкилом, пиридилметилом иле группой формуль! К. Подходящими основаниями являются третичнье аминь, такие, как тризтиламин и диизоцропилотиламин; ароматические аминь!ї, такие, как пиридин и диметиламинопиридин; и карбонать! металлов, такие, как бикарбонат натрия, или карбонат натрия, калия или цезия. Если М/ является хлоридом, то в качестве катализатора может бьть добавлен модид (йодид окалия или йодид (Ф) тетра-н-бутиламмония). Подходящими растворителями являются неполярнье растворители, такие, как ко метиленхлорид, и полярнье растворители, такие, как диметилформамид, ТГФ, ацетонитрил, ацетон, диоксан, и спиртьї, такие, как метанол или зтанол. Реакцию алкилирования предпочтительно проводить в присутствий бо тризтиламина в метиленхлориде при комнатной температуре или в присутствий карбоната натрия в диметилформамиде при комнатной температуре.
Альтернативно, промежуточньій вторичньій пиперидин формуль! МІ, в случає, если он бьіл получен в виде соли после удаления защитной группьі, может бьїть подвергнут депротонированию с получением свободного амина путем его растворения или суспенднрования в соответствующем растворителе (например, в б5 Метиленхлориде или зтиленацетате), смешивания с водньім бикарбонатом натрия или водньім гидроксидом натрия или калия, и вьіделения свободного амина из органического слоя с использованием стандартной техники зкстрагирования. Полученньій свободньій амин может бьіть затем подвергнут алкилированию с использованием соответствующего алкилирующего агента формуль! МУ! в условиях, описанньїх вьіше, и с использованием 1-2 зквивалентов соответствующего основания.
Исходнье материаль! формульї ІЇ могут бьіть полученьі способами, хорошо известньіми специалистам. Если
Х является кислородом, то исходнье 3-метил-1,2-бензоизоксазольі могут бьть получень! способами, аналогичньіми описанньім УУшпзсй и др. Аду. Ней(егосусі Спет., 1967, 8, 277; ЗтаїПеу Р.К. Аду. Ней(егосусі Спет., 1981, 29, 2; и Тпакаг и др., Іпаїап. У, Спет., 1977, 158 1058. Соответствующие р-гидроксиацетофенонь! могут бьїть превращень в соответствующие оксимьі с помощью реакции с гидрохлоридом гидроксиламина в 7/0 присутствий соответствующего основания, такого, как гидроксид калия или натрия, ацетат натрия или пиридин, предпочтительно водньій гидроксид калия или водньій ацетат натрия, в полярном растворителе, таком, как метанол, зтанол, или вода, а предпочтительно, в зтаноле, при температуре примерно от комнатной температурь! до окло 1207С. Затем оксим превращают в соответствующий оксимацетат путем ацетилирования с использованием подходящего ацетилирующего агента, такого, как уксусньій ангидрид. Зта реакция может бьїть /5 проведена при температурах примерно от комнатной температурь! до температурь! перегонки растворителя.
Предпочтительньми являются температурь 80 - 13070.
Реакция замькания кольца с образованием бензизоксазолового кольца может бьть проведена путем нагревания чистого оксим ацетата при температуре от около 1257С до около 2007С при атмосферном давлений или пониженном давлений например, от около 0,01мм рт.ст. (1,33 х 10"?бар) до около 76б0мм рт. ст. (1,01бар). Реакцию замькания кольца предпочтительно проводить путем нагревания оксимацетата при температуре перегонки в соответствующем оснований, таком, как пиридин, или путем нагревания оксимацетата при температуре около 130"С в полярном растворителе, таком, как ДМФ или ДМСО (диметилсульфоксид) в присутствий нескольких зквивалентов соответствуюего основания, такого, как пиридин или 2,6б-лутидин.
Альтернативно, замькание кольца может бьіть осуществлено непосредственно из оксима с помощью его су реакции с ацил- или сульфонилхлоридом, таким, как оксалил- или тионилхлорид, в присутствии ароматического амина, такого, как пиридин (см., КаїЇКаїе и др., А!йві. 9). Спет., 1977, 30, 1847). Подходящими растворителями о являются полярнье растворители, такие, как дизтиловьій зфир или ТГ Ф. Температурь! могут варьироваться в пределах от около 07"С и примерно до комнатной температурьі. Другим способом замькания кольца является обработка оксима одним или менее зквивалентами основания, такого, как гидроксид калия, в полярном чЕ растворителе, таком , как метанол, при температурах в пределах примерно от комнатной температурь! до около 1007С (Старбе и др., У. Спет. ос. Регкіп. Тгапв. 1, 1973, 2220). З
Если Х является серой, то исходнье З3-метил-1,2-бензизотиазольі могут бьть получень! из Ге) о-метилтисацетофенонов в соответствии с процедурами, описанньми вьше для бензизоксазолов (см.,
МеКіппоп о и др. Сап. 9. Спет., 1988, 66, 1405 и работьї,, цитированнье в настоящем описаний). юю
Б-Метилтисацетофеноньі превращают в соответствующие окКсимМьЬІ, и замькание кольца осуществляют чЕ непосредственно путем реакции с соответствующим ацилирующим агентом, таким, как уксусньій ангидрид в оснований, таком, как пиридин. Температура реакции может бьїть примерно от комнатной температурь! до около 130"С, а предпочтительно около 12076. «
Если Х являєтся Ме, где В является водородом, то исходнье З3-метил-1Н-индазоль! могут бьіть получень в соответствий с методами, описанньми Вепг и др., "РугагоЇїез, Ригагоїїпез5, Ругагоїїдіпев, ІпаагоЇев5, апа - с Сопдепзей Кіпд", Нейфегосусіс Сотроцпаз, К.Н. УМпеу, Ед., 1967, 289; Вагсп и др., 9. Нефегосусі. Спет., 1984, и 21, 1063; Наппід и др., Рпагтагіє 1976, 31, 534; Вапоп и др. У. Спет. ос. Спет. Сотт., 1982, 450; Киеспагаї є» и др., Перідзв Апп. Спет., 1980, 908; и Кевзв и др., 9. Спет. бос. 0, 1971, 827. М-алкилирование
З-метил-1Н-индазолов (Х - МЕ", В - (С1-С;-алкил) может бьіть осуществлено в соответствии с описанием Вепйг ми др., "РугагоЇез, Ригагоїїпе5, Ругагоїїдіпез, Іпдагоїез, апа Сопдепзей Кіпаз", Нейегосусіс Сотроипавз, В.Н. ве ММУйеу, Еа., 1967, 309; Раітег и др. 9. Спет. Зос. РегКкіп.Ттапе. 11, 1975, 1695; и Сіагатипі и др., с Неїйегосусієз 1985, 23, 2895.
Если Х является -СН-АСН-, то исходнье 1-метилизохинолинь! могут бьть полученьї методами се) Вівспіег-Маріегаїкві или Рісіеї зрепадіег (см., "Огдапіс Кеасііопв", мої. МІ, главь! 2 м З, стр., 74-190, допп. УМіау 5
Ф5 20 Вопе Нью-Йорк, 1951).
Если -МА-СН-, то исходнье 4-метилхиназолинь! могут бьіть получень! методами, описанньми Вугога и др., їз» Іпаіїап У. Спет., 1988, 278, 396; Нідазпіпо Т., Спет РІагт. Виї., 1962, 10, 1043; и ОМ и др. 9). Спет. 5ос.
Рекгкіп Тгапз 1, 1986, 2295.
Если Х является -СНАМ-, то исходньіе 1-метилфталазинь! могут бьіть полученьії методами, описанньіми Капі 29 и др., у). Нейегосусі. Спет., 1985, 22, 1065 и работьії, цитированньєе в настоящем описаний; Аспезоп. и др., ».
ГФ! Спет. ос. С, 1966, 2218, и СаБгієвї и др., Спет. Вег. 1987, ЗО, 3022.
Если Х является -М-М-, то исходнье 4-метил-1,2,3-бензотриазиньі могут бьїть полученьії методами, ю описанньми Аддег и др.,9). Спет. бос.РегКкіп Тгапе 1, 1975, 31; Вошоп и др., Ірід, 1988, 1509; и Кеез и др.,
У. Спет. ос, О, 1971, 828. бо Если Б' и КК? оба являются МН 5, то исходньй материал формульй | может бьть получен из соответствующего МНАс-предшественника (Ас - ацетил) с помощью кислотного гидролиза. Кислотньій гидролиз может бьіть осуществлен с использованием соляной кислоть! при температурах от окло 50"С до около 12076.
Однако, предпочтительньм является нагревание до температурьі перегонки (около 120") в Ін. НОЇ.
Соответствующие соединения МНВА (87 - бензоил) или МНЗО»СеНь могут бьіть полученьї из соответствующих бо амино-производньїх с помощью реакции с подходящим бензоилом или бензосульфонилхлоридом в присутствий основания, такого, как тризтиламин, пиридин, или диметиламинопиридин. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, Т ГФ, бизтиловьій зфир, или диметилформамид. Температурьі реакции могут составлять от около - 207С до около 80"С. Если один или оба В и 22 являются МНВІ , то предпочтительно
Мспользовать тризтиламин/диметиламинопиридин в метиленхлориде при комнатной температуре. Если один или оба В! и В? являются МНбЗО Р, то предпочтительно использовать пиридин в метиленхлориде при 07С.
Циклические диалкиламино-соєдинения формуль! Ії (т.е. соединения, в которьїх один или оба Б "7 и К2 являются МЕ 985, где МЕЗО вместе образуют кольцо) могут бьть также полученьі из соответствующего амино-производного путем алкилирования с использованием соответствующего бис-галоенидного реагента формуль!: рай где каждьйй А независимо является бромидом или хлоридом, а В является кислородом или (СН 2)4, где О - 75 0, 1 или 2, в присутствии соответствующего основания, такого, как тризтиламин или диизопропилотиламин (основание Хьюнига), в подходящем неполярном растворителе, таком, как толуол или ксилол. Алкилирование обьічно осуществляют при температуре примерно от комнатной температурь! до около 1507С. Предпочтительно, если реакция протекаєет в присутствии основания Хьюнига в толуоле при около 1207С (температура перегонки). (См. Мегроот и др.. 9. Огуд Спет. 1984, 49, 269).
Альтернативно, зти циклические диалкиламино-производньюе могут бьіть получень! путем нуклеофильного замещения ароматического фторида соответствующим циклическим амином. Подходящими для зтой реакции растворителями являются полярнье апротонньюе растворители, такие, как диметилсульфоксид ДМСО), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил, пиридин, и гексаметилфосфорамид. Предпочтительньми являются ацетонитрил и пиридин. Реакция может протекать в присутствиий основания, такого, как третичнье или сч ре зроматические аминь (например, тризтиламин, диизоцропилотиламин, пиридин или диметиламинопиридин), а предпочтительно пиридин или тризтиламин. Реакция может бьіть осуществлена при температуре примерно от (о) комнатной и до около 160"С, а предпочтительно от около 807С до около 160"С.
Если ВК и В2 вместе с атомами углерода, с которьми они связань;, образуют группу формуль!: « ми | « 3
К й ч ме)
У ів) / В « а Х является кислородом или серой, то исходньіе соединение формуль ІІ может бьіть получено с помощью процедурьі, показанной ниже, и пройиллюстрированной лишь для случаєв, когда Б и В? образуют группу формуль А. а « хи Ж и - с с ; о й Сва дз мли Х
Яссе.
У опію е у / й о Сначала получают соединение формульі МІЇЇ, где Х является гидрокси, тиолом или метилсульфидом, путем со ацилирования Фриделя-Крафта, соответствуоцего соединения формуль! МіЇ, где Х является метокси или Метилсульфидом, с помощью ацилирущего агента, такого, как ацетилхлорид или уксусньій ангидрид, а ве предпочтительно ацетилхлорид, в присутствий кислотьі Льюиса, такой, как хлорид алюминия, террахлорид
Т» титана или трифторидзтеарат бора, а предпочтительно хлорид алюминия. Подходящими растворителями являются сероуглерод, 1,2-дихлорзтан, и нитробензол. Предпочтительньми являются сероуглерод и 1,2-дихлорзтан. В основном, зту реакцию осуществляют при температуре примерно от комнатной температурь! в ДО ОКОЛО 200"С, а предпочтительно от около 507С до около 10070.
Альтернативно, соединение формуль! МІ, где Х является гидрокси-группой, может бьіть также получено (Ф) путем перегруппировки Фриса, которой подвергают соответствующее соединение формульїі МІЇ, где МІ является ко ацетилокси-группой. Смесь соединения МІЇ и кислотьї Льюиса, такой, как хлорид алюминия, трифторидзтерат бора или тетрахлорид титана, нагревают при температуре от около 80"С до 200"С в отсутствие или в бо присутствий растворителя, такого, как нитробензол или 1,2-дихлоратн. Предпочтительно, если перегруппировку
Фриса проводят без растворителя с использованием хлорида алюминия при 170 - 19076.
Соединения формуль МІ, полученнье вьішеуказанньм способом, могут бьть превращень в соответствующие исходнье соединения формульи І с помощью процедурь, описанной вьше для 1,2-бензизоксазолов и 1,2-бензизотиазолов. 65 В Схеме І, соединения формуль! І могут бьїть полученьі из соответствующих соединений, в которьїх Му является гидроксигруппой, стандартньми способами. Например, соединения формуль! Ії, где М/ является йодидом, могут бьіть полученьї с помощью реакции гидрокси-противочасти с йодидом и трифенилфосфином в присутствии основания, такого, как пиридин или имидазол в неполярном растворителе, таком, как бензол или толуол, при температуре примерно от комнатной до около 130"С. Предпочтительно, если реакция протекаєт в бензоле в присутствии пиридина при около 907С (температура перегонки).
Соединения формуль 1І-В могут бьть полученьь путем депротонирования соединения формуль, І с использованием основания в присутствиий или с последующим добавлением алкилирущего агента формульї! І, где КО является фенилом или циннамилом, а Му является таким, как он бьіл определен вьіше. Подходящие и предпочтительнье основания, растворители и условия являются такими же, как біли описаньі! вьіше для 70 получения соединений формуль ІМ.
На схеме 2 проиллюстрировано получение соединений формульї! І, где Х является -«СНАСН(СН 25)4-,Опутем альдольной конденсации. Зти соединения обозначеньї на Схеме 2 как соединения формуль І-С. Согласно зтой схеме, соединение формуль ІХ, где ЕК? является водородом, подвергают депротонированию с использованием основания и с последующим немедленньм и бьістрьім добавлением альдегида Х. Подходящими основаниями и 75 растворителями являются основания и растворители, описаннье вьше для первой реакции, проиллюстрированной на Схеме І. Реакция может протекать при температуре от около - 78"С и примерно до комнатной температурь. Предпочтительно, если данную реакцию проводят с о использованием диизопропиламида лития в ТГФ ори около - 78"С с последующим назреванием до комнатной температурнь!.
Если в процессе реакции образуется промежуточньїй спирт, то он может бьіть дегидрирован с получением олефина в стандартньїх кислотньїх условиях при помощи кислоть, такой, как разбавленная соляная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, или п-толуолсульфонат пиридиния, а предпочтительно, при помощи п-толуолсульфоновой кислотьІ, в растворителе, таком, как бензол, толол, ТГФ, или метиленхлорид, при температуре от около 0"С до около 130"С. Предпочтительно, если гидрирование проводят в бензоле при около 80"С (температура перегонки) с азетропньім удалением водьі. Дегидрирование может бьіть также осуществлено СМ посредством обработки реагентом Берджесса (гіз'М5О025"МСОоМе) в метиленхлориде или бензоле примерно Ге) при температуре от комнатной до около 807С.
Альтернативно, промежуточньй спирт может бьть превращен в хорошую уходящую группу, такую, как мезилат или тозилат, с последующим злиминированием с помощью соответствующего основания. Мезилат или тозилат могут бьть полученьй в стандартньхх условиях путем осуществления реакциий между спиртом и « метилсульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом в присутствий основания, такого, как тризтиламин, « диизоцропиламин, или пиридин. Подходящими растворителями являются метиленхлорид и ТГФ, причем, из них предпочтительньім является метиленхлорид. Реакция может бьіть проведена при температуре от около 07С до Ме) около 60"С, а предпочтительно от около 0"С и примерно до комнатной температурь». Затем может бьть ю осуществлено злиминирование с образованием олефина, которое проводят с использованием основания,
Зо такого, как диазабициклоундекан или диазабициклононан, в соответствующем растворителе, атаком, как « бензол, метиленхлорид, или ТГФ, а предпочтительно в бензоле или метиленхлориде, при температуре от около
ОС до около 100"С, а предпочтительно примерно от комнатной температурь и до около 100"С.
Соединения формуль! І-С могут бьіть также полученьі! с помощью реакции Виттига из соединений формуль! «
ІХ, где КЕ? являєтся бромом, хлором или йодом. Согласно зтой процедуре, соединение формуль ІХ превращают в его фосфониевую соль путем обработки трифенилфосфином в неполярном растворителе, таком, как бензол, З с толуол или ксилол, а предпочтительно в толуоле, при температуре примерно от комнатной температурь! до з» около 1507С, а предпочтительно от около 807"С до около 1207"С. Фосфониевая соль может бьть затем подвергнута депротонированию с использованием сильного основания, такого, как гидрид натрия, т-бутоксид калия, гидрид калия, или н-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком, как дизтилрвьй зфир или ТГ Ф, при температуре от около 0"С до около 80"С. Предпочтительно, если депротонирование протекаєт в т присутствий гидрида натрия в ТГФ примерно при комнатной температуре. 1 Схема 2 иллюстрирует альтернативное получение соединений формуль! І, где Х является кислородом или с МА", У является (СН 2)т или -СН-СН(СН»), а М является углеродом (т.е. , -СН). На схеме 2 зти соединения обозначеньі как соединения формуль! 1-Е (те., соединения в которьїх У является -СНАСН(СН 2)п ап т» 50 представляет собой целое число от 0 до 3), и как соединения формуль! І-С (т.е., соединения, в которьїх У
ГТ» является (СН 5)т, а п представляет собой целое число от 0 до 1). В Схеме 2, соединения формуль! І-Е могут бьть полученьі путем депротонировання соединения формульй ХМ с использованием соответствующего основания и с последующим добавлением альдегида формуль! ХМІ, и в результате зтой реакции образуется промежуточное соегдинение формуль! ХМІІ. Зто промежуточное соединение затем превращают в соединения, формульї І-Е с помощью реакции с соответствующим амином.
ГФ) Подходящими основаниями для использования в получениий соединений формуль! ХМІЇ являются 7 диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, натрия или калия, или н-бутиллитий, а предпочтительньми основаниями являются диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития. Реакцию во соединения формуль! ХМ с соединением формуль! ХМІ, в основном, осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком, как дизтиловьій зфир, 1,2-диметоксизтан, или тетрагидрофуран. Температурь! реакции могут составлять от - 78"С до 80"С. Предпочтительно, если данная реакция протекает в ТГ Ф при - 78"С с последующим нагреванием до комнатной температурнь!.
Соединение форглульі І-Е затем получают из промежуточного соединения формуль! ХМІЇ при помощи дь реакции с амином, таким, как гидразин или гидроксиламин, в присутствий основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия, или алкоксид натрия или калия (метоксид или зтоксид), а предпочтительно гидроксида натрия или калия. В некоторьїх случаях, если амином является гидразин, добавление основания не является обязательньм. Подходящими для зтой реакции растворителями являются метанол, зтанол, і -пропанол, вода, либо, если амин является гидразином, то растворителем может бьіть сам пидразин, температурньй диапазон составляет от около 507С до 120"С. Однако, предпочтительно, чтобь соединение ХМІІ оподвергалось реакции с сгидразином при 1207 (температура перегонки), либо с гидроксиламином и гидроксидом калия в ЕфН/воде при 1007"С (тем-ра перегонки). После реакции с гидроксиламином, полученньій промежуточньій оксим может бьїть вьіделен, а затем циклизован с получением соединения формуль! І-Е в соответствии с подходящими и предпочтительньми условиями, описанньіми вьіше 7/0 для получения исходньїх соединений З-метил-1,2-бензизоксазолов.
Соединения формуль 1-5 могут бьіть полученьь путем восстановления промежуточного соединения формуль! ХМІЇ с получением соегдинения формуль! ХМ. Затем, промежуточное соединение формуль! ХМІЇ может бьіть подвергнуто реакции с амином с получением соединения формуль І-5. Промежуточное соединение формуль ХМІ! восстанавливают до промежуточного соединения формуль! ХМІІ! с использованием газообразного /5 Водорода в присутствий катализатора, такого, как палладированньй уголь, оксид платинь, или уголь, покрьїтьй родием, а предпочтительно, в присутствии окиси платинь! в полярном растворителе, таком, какОзтилацетат, тетрагидрофуран, зтанол, или уксусная кислота, а предпочтительно, в ЕН. Давление может варьироваться от атмосферного до БОфунт/кв.дюйм (3,45бар), а предпочтительно 40 - 5Офунт/кн.дюйм (2,76 - З3,45бар), а температура может варьироваться в пределах от комнатной температурьй до 80"С, а предпочтительной 2ор температурой является комнатная.
Соединения формуль І-б могут бьіть затем полученьії из промежуточного соединения формуль! ХМ при подходящих и предпочтительньїх условиях, описанньїх вьіше для получения соединения формуль! І-Е из промежуточного соединения формуль! ХМІ.
На Схеме З проиллюстрировано получение соединений формульі І, в которьїх Х является -О(СН о)т- или -МА сч 4(Сно)т. Зти соединения в Схеме З обозначеньі формулой 1-0. В Схеме 3, соединения формуль! І-О могут бьіть полученьь с помощью реакции соединения формуль Хі, где Б 72 является хлоро- или бромо-группой, с о нуклеофилом формуль ХІЇ, где 7 является -МНЕ 7 или -ОН. Если М является МЕ (СНо)т (т.е., 7 является -МНЕ), то амин формуль ХІЇ обьічно подвергают реакции с соответвующим соединением формуль Хі либо в отсутствие растворителя, либо в полярном растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ), - диметилсульфоксид (ДМСО), ТГФ бли пиридин. Предпочтительньми растворителями являются ДМСО и ДМФ. «г
Может бьть также добавлен акцептор кислоть, такой, как диазабициклоундекан, пиридин, лутидин, тризтиламин, или карбонатьї металлов, такие, как карбонат калия, натрия или цезия. Предпочтительньіми о являются карбонать! металлов, например, карбонат цезия. Реакция может бьіть осуществлена при температуре ю примерно от комнатной до около - 160"С, а предпочтительно от около 1007 до около 160"С.
Если У является О(СН 5)т (т.е., 7 является -ОН), то образуется анион алкоксида, которьій реагирует с в соединением формуль Хі. Согласно зтой процедуре, спирт (ХІЇ) подвергают депротонированию с использованием соответствующего основания, после чего добавляют соответствующее соединение формульї!
ХІ, и полученную смесь нагревают. Примерами подходящих оснований является натрий, гидрид натрия, и « гидрид калия, причем, предпочтительньїм является гидрид натрия. Подходящими растворителями являются
ТГФ, ДМФ и ДМСО, при зтом, предпочтительньмми являются ТГ Ф и ДМФ. Зту реакцию, в основном, проводят в с при температуре от около 40"С до около 160"С. Предпочтительньмми температурами являются от около 607 до "з около 16070.
Альтернативно, соединения формуль І-О могут бьіть полученьії с помощью реакции соединения формуль! Хі с нуклеофилом формульй ХІХ, где 7 и КО определеньй вьіше. В результате зтой реакции образуется 1» 35 промежуточное соегдинение формуль! ХХХ, которое затем подвергают разблокированию и получают вторичньй пиперидин формуль! ХХІ в виде свободного основания или соли свободного основания, после чего зто 1 свободное основание или его соль алкилируют с использованием соединения формуль! УМ, где МУ является с таким, как он бьіл определен вьіше, а Ї является фенил-(С 4-Св)-алкилом, пиридилметилом, или группой формуль! К. т» 50 Подходящими и предпочтительньми основаниями, растворителями и условиями для реакции соединения
ГТ» формуль! ХІ с нуклеофилом формуль! ХІХ являются основания, растворители и условия, аналогичнье тем, которье бьіли описаньі для реакции соеєдинения формуль! ХІ с нуклеофилом формуль! Хі! для получения соединений формуль І-О. Подходящими и предпочтительньми основаниями, растворителями, и условиями для превращения соединений формул ХХ и ХХІ в соединения формул І-ЮО являются основания, растворители и 59 условия, аналогичнье тем, которье бьіли описаньіь в Схеме | для реакциий соединений формул ІМ в МІ с
ГФ) получением соединений формульї 1-А.
ГФ В Схеме 4 проиллюстрировано получение соединений формульї І, где У является -(СН 25)т - и М является азотом. Зти соеєдинения в Схеме 4 в далее обозначаются как соединения формуль! 1-Е. В зтой Схеме 4, бо боединение формуль Хі, где БК! являєтся хлоро-, бромо- или йодо-группой, подвергают реакции с соединением формуль! ХІМ. Зта реакция может бьіть осуществлена в присутствии акцептора кислоть, такого, как пиридин, 2,6-лутидин или карбонат металла (например, бикарбонат натрия или карбонат натрия и калия).
Если К!2 является хлоро- или бромо-группой, то может бьіть добавлено каталитическое количество активатора замещения. Примерами подходящих активаторов замещения являются йодид натрия, йодид калия, или йодид б5 тетра-н-бутиламмония. В основном, зту реакцию проводят в неполярном растворителе, таком, как толуол или ксилол, или в полярном растворителе, таком, как ТГФ, ДМФ или ДМСО, а предпочтительно в ксилоле или ДМФ,
при температуре примерно от комнатной до около 160"С, а предпочтительно от около 907С до около 160"С.
На Схеме 5 проиллюстрировано получение соединений формульї! І, где Х является -МАСН-, а М является углеродом (т.е., -СН). На Схеме 5 и далее зти соединения обозначеньі! как соединения формульї І-Н. На зтой схеме, соединения формуль ІЇ могут бьіть депротонировань! с использованием одного зквивалента основания й с последующим добавлением одного зквивалента основания и с последующим добавлением силилирующего депротонирования с использованием второго зквивалента того же основания и последующего добавления алкилирующего агента формуль І с соответствующей обработкой получают промежуточное соединение формульі ІМ. Зто промежуточное соединение затем подвергают разблокированию как описано в Схеме |, и 7/0 получают вторичньій пиперидин формуль МІ в виде свободного основания или его соли, после чего зто свободное основание или его соль подвергают алкилированию с использованием соединения формуль! УМ, где
М определен вьіше, а І представляет собой фенил (С.4-Св)-алкил, пиридилметил, или группу формульі К.
Подходящими основаниями, растворителями и температурами для депротонирования соединения формуль!
І являются основания, растворители и температурьі), аналогичнье тем, которьіе бьли описаньі! вьіше для 7/5 первой реакции Схемь! І, а предпочтительно (ОА в ТГФ при температуре от 0"С до комнатной температурні.
После добавления первого зквивалента основания, добавляют силилирующий агент, такой, как триметилсилил- или тризтилсилилхлорид, а предпочтительно триметилсилилхлорид. Затем добавляют второй зквивалент того же самого основания с последующим добавлением алкилирующего агента формуль! ІІ. Триметилсилильную группу затем удаляют в кислотньїх условиях путем размешивания сьірой реакционной смеси с разбавленной соляной кислотой при комнатной температуре в течение 30 - 60 минут. После зтого, сьиірую реакционную смесь подщелачивают водньім карбонатом натрия, или водньім гидроксидом натрия или калия, а предпочтительно водньм гидроксидом онатрия, и промежуточное соединение формульй ІМ озкстрагируют органическим растворителем с помощью стандартной техники зкстрагирования. Подходящими и предпочтительньми условиями для трансформации промежуточньїх соединений формуль! ІМ в соединения формуль! І-Н являются с условия, аналогичнье тем, которне бьіли описань в Схеме | для получения соединений формуль! 1-А.
Схема 6 иллюстрирует получение соединений (формуль І, где, У является (СН 5)т1, М является углеродом о (т.е. -СН-), У является серой, а О является. СНСН з, С(СН3)», -«СНАСН. или (СН»о).. На Схеме 6 зти соеєдинения обозначеньії как соединения формуль і-ї. В Схеме 6, соединение формуль! І-І может бьть получено из соответствующего соединения формуль ІМ", где )" является кислородом, при помощи реакции зтого «І зо соединения с сульфидом фосфора, в результате которой образуется промежуточное соединение формуль!
ХХІЇ. Затем зто промежуточное соединение подвергают разблокированию, как описано в Схеме І, и получают в вторичньій пиперидин формуль! МІ" в виде свободного основания или соли свободного основания, после чего Ге»! указанное свободное основание или его соль подвергают алкилированиго с использованием соединения формуль! М/І,, где МУ определен вьіше, а І представляет собой фенил(С 1-Св)-алкил, пиридилиетил, или группу о формуль! К. «І
Превращение соединения формуль ІМ" в промежуточное соединение формуль! ХХІЇ осуществляют с использованием сульфида фосфора, такого, как пентасульфид фосфора | (Робіо или реагент
Ї ам'еззоп|2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфенат-2,4-дисульфид| в неполярном растворителе, таком, как бензол, толуол, или ксилол. Температурь! реакции могут составлять 50 - 160"С. Предпочтительно, « 70 если реакция протекает в присутствии реагента Іажмевззоп в толуоле при 80"С. Подходящими и шщ с предпочтительньми условиями для трансформации промежуточньїх соединений формуль! ХХІ! в соединения й формульї І-ї являются условия, аналогичньсе тем, которне бьіли описань! в Схеме І для получения соединений «» формульї І-А.
Схема 7 иллюстрирует получение соединений формуль! І, где ХУ является (СН 5)2, М вівляется углеродом (т.е., -СН-), а ЕЗ является (С 1-Св)-алкилом. На Схеме 7, зти соеєдинения обозначеньії как соединения формуль! г» І-У. На зтой Схеме, соединение формуль! І-/ моежт бьіть получено из соответствующих соединений формульї сл ІМ", где ВЗ является водородом, путем депротонирования с помощью основания, и с последующим добавлением соответствующего алкилирующего агента (предпочтительно (С1-Св)-акилхлорида, бромида или (Се) иодида), в результате чего получают помежуточное соединение формуль! ХХІ. Зто промежуточное соединение їх 50 затем подвергают разблокированию как описано в Схеме І, и получают вторичньій пиперидин формуль МІ в виде свободного основания или соли свободного основания, после чего зто основание или соль подвергают
Я» алкилированию с помощью соединения, формуль! УМ, где МУ определен вьше, а | представляет собой фенил-(С.4-Св)-алкил, пиридилметил, или группу формульї К.
Подходящими основаниями для превращения соединения формуль ІМ в соединение формуль! ХХІЇЇ являются гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, или н-бутиллитий, а предпочтительньім о основанием является гидрид натрия. Обьічно, реакцию осуществляют в полярном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, диметилформамид, или 1,2-диметоксизтан, при температуре в пределах - 787 - 80". іме) Предпочтительно, если зта реакция протекает в диметилформамиде при комнатной температуре.
Подходящими и предпочтительньми условиями для превращения промежуточньїх соединений формуль! ХХІ! в бо соединения формуль! І-) являются условия, аналогичнье тем, которье бьіли описань! в Схеме | для получения соединений формульїі І-А.
Альтернативно, соединение формуль 1-) может бьть получено непосредственно из соответствующего соединения формульї І-А , где Ї представляет собой фенил-(С 1-Св)-алкил, пиридилметил, или группу формуль!
К, а ЕЗ являєтся водородом или І-В', где Ї является фенилом или циннамилом, а К З являєтся водородом. бо Соединения формульї І-А" и І-В' получают способами, описанньмми в Схеме І для получения соединений 1І-А и
І-В. Оодходящими и предпочтительньми соединениями, растворителями и условиями для трансформации соединений формуль І-А и І-В Д соединения формуль І-) являются основания, растворители и условия аналогичньсе тем, которне описань! виіше для получения соединений формуль! ХХІ.
Если один или оба Б' и Б? являются ОН, то соединения формуль ! могут бьть получень из соответствующего -«ОМе-предшественника путем деалкилирования с использованием кислоть! Льюиса, такой, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, или протонной кислотьі, такой, как водная хлористоводородная или бромистоводородная кислота. Для реакции с использованием кислот Льюиса, подходящими растворителями являются неполярнье растворители, такие, как бензол, толуол, дихлорметан, 70 или 1,2-дихлорзтан. Температурьі могут составлять от - 78" до 120"С. Предпочтительно, если реакция протекает в присутствиий водной бромистоводородной кислоть (48905) при 100 - 1207С (тем-ра перегонки).
Если один или оба К' и БК? являются МН 5, то соединения формульи ! могут бьть получень! из соответствующего МНАс-предшественника (Ас - ацетил) путем кислого гидролиза в подходящих и предпочтительньїх условиях, описанньїх вьіше для получения исходньїх материалов формульі ІЇ, в которьїх один 75 мли оба БК" и БК? являются МН ». Соответствующиє нитриловье (-СМ) соединения могут бьть получень! из соответствующих амино-соединений посредством образования диазониевой соли с помощью реакции амино-соединения с азотистой кислотой (полученной из водной соляной кислотьі и нитрита натрия) с последующей нейтрализацией и добавлением к С и СМ. Подходящими растворителями являются полярнье протоннье растворители, такие, как вода или двухфазнье смеси с неполярньіми растворителями, такими, как 20 бензол, толуол, или ксилол. Нейтрализация может бьіть осуществлена путем добавления основания, такого, как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия, до тех пор, пока рН не будет равен 7.
Температурь! реакции могут составлять от - 207"С до 60"С. При зтом, предпочтительно, чтобь! образование диазониевой соли протекало в воде при 0"С, с последующей нейтрализацией при помощи карбоната натрия, и добавлениеєм полученной диазониевой соли к двухфазной смеси водного СиСМ и толуола при 0" с с 29 последующим нагреванием до 502С. о
Если одни или оба КЕ" и В? являются карбоксамидом (-СОМН 2) то соединения формуль! | могут бьть полученьі из соответствующего нитрилового (-СМ)-предшественника при помощи его реакции с основанием, таким, как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид тетраметиламмония, в полярном растворителе, таком, как вода, метанол, зтанол или т-бутанол. Реакция может протекать при температурах от комнатной до т 30 120с. Предпочтительно, если реакцию осуществляют с гидроксидом калия в т-бутаноле при 85 - 1007С. «І
Соединения формуль І, не относящиеся к формулам І1-А-І-могут бьіть полученьї способами, непосредственно вьтекающими из вьішеописанньїх процедур, или другими хорошо известньіми способами. о
В каждой из вьішеописанньїх реакций, давление не является критическим параметром. Обьічно, давление ю составляет в пределах от около 0,5 - Затм. (0,5 - Збар), и для удобства предпочтительно использовать давление
Зо окружающей средь! (т.е., около атм.) Кроме того, для тех реакций, где предпочтительная температура З колеблется в зависимости от конкретньїх реагентов, нельзя указать какую-либо предпочтительную температуру.
Для таких реакций, предпочтительнье температурь! для конкретньїх реагентов могут бьіть определеньі путем контролирования реакции с помощью тонкослойной хроматографии. «
Соединения формульй і! и их фармацевтически приемлемье соли (назьваеємье далее "активньми З соединениями настоящего изобретения") могут бьіть введень! пациенту различньми способами, например, с перорально в виде капсул или таблеток; парентерально в виде стерильньїх растворов или суспензии, и в з» некоторьїх случаях, внутривенно в виде раствора. Соединения настоящего изобретения в виде свободньх оснований могут бьіть введень! в виде их фармецевтически приемлемьїх кисльїх аддитивньх солей.
Суточная доза активньїх соединений настоящего изобретения обьічно варьируется в пределах от около 1 до
ЗбОмг/день для среднего взрослого человека, и может бьіть введена в виде разовой или разделенной дозь. т При парентеральном введений в виде раствора или суспензии активнье соединения настоящего 1 изобретения присутствуют в концентрации, по крайней мере, Імасс.9Уюо, а предпочтительно от около 4 до 7Омасс.уо (по полной массе стандартной формьї). Парентеральная стандартная форма обьічно содержит от о около 5 до 100мг активного соединения (или соединений). г» 50 Активнье соединения настоящего изобретения могут бьіть введень перорально в сочетаниий с инертнь!м разбавителем или сьедобньм носителем, либо они могут бьть заключеньй в желатиновье капсуль! или
Т» спрессовань! в таблетки. Такие препарать! должнь! содержать, по крайней мере, 0.595 активного соединения, но зта концентрация может варьироваться в зависимости от конкретной формь!, и может составлять от 4 до 7ОФомасс. (по полной массе стандартной формьї). Пероральная стандартная форма обьічно содержит 1,0 - 22 Зб00мг активного носителя соединения.
ГФ) Способность активньїх соединений настоящего изобретения ингибировать холинзстеразу может бьть кю определена рядом стандартньїх биологических или фармакологических тестов. Один из таких методов определения ингибирования холинзстеразьі описан ЕЇІтап и др., "А Мем/ апа Каріа Соіогітейгіс Оесегтіпайоп ої
Асеїуспоїїпезіегазе Асіїміу", Віоспет, РНагт., 1, 88 (1961). 60 Настоящее изобретение проиллюстрировано примерами, приведенньми ниже. При зтом следует указать, что зти примерь не ограничивают изобретения до конкретньїх деталей. Приведеннье точки плавления не скорректировань. Спектрьі протонного магнитного резонанса (Н-ЯМР) и спектрьі С'!З-ядерного магнитного резонанса (С!З-ЯМР) измеряли для растворов в дейтерохлороформе (СВСІ 3) если только зто не указано 65 особо, а пиковье положения вьіражали в миллионньіїх долях (м.д.). Формь!ї пиков обозначали следующим образом: с (синглет); д (дублет); т (триплет); кв. (квартет); м (мультиплет); шир. (широкий). Все частоть вьражали в Герцах. ІМ-растворь диизопропиламида лития бьли свежеприготовленьії путем добавления н-бутиллития (1,6 - 2,5М в гексанах) к раствору диизопропиламина в терагидрофуране при 0"С.
Пример 1
За -«Фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил)|-1,2-бензизоксазол-малеат
І «би
М . бро -37 с а) 1,4-Пиперидиндикарбоновая кислота, 1-(1,Ідиметидзтил) сложньй зфир, 4-зтиловьій сложньїй зфир.
Раствор зтилизонипекотата (20,0г, 0,127М) и тризтиламина (17,8мл, 0,127М) в 1:11 -смеси диоксана и НьО 70. (1,2л) охлаждали до 0"С. Через 15 минут добавляли т-ВОС-акгидрид (35,2г, 0,161М): и полученную смесь оставляли на ночь для нагревания до комнатной температурьі. Затем смесь зкстрагировали зтилацетатом (4 раза) и обьединеннье органические слой промьівали 1 н. соляной кислотой, водой и солевьм раствором, а затем осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали светло-оранжевоеє маслообразное вещество, А После дистилляции Кидеїгойг (0,бторр (6,67бар), 80 - 90"7С) 75 получали целевой карбамат (30,69г, 9495) в виде бесцветного маслообразного продукта.
ТВ-ЯМР (СОСІз) 5: 411 (кв., 2Н, у - 7,2Гц); 3,97 - 4,05(м, 2Н); 2,80(шир.,т, 2Н, 3 - 11,6Гц); 2,40(тт, 1Н, у - 22,0ГЦц, У - 3,9Гц); 1,81 - 1,86(м, 2Н); 1,52 - 1,66(м, 2Н); 1,43(с, 9Н); 1,23(т, ЗН, У - 7,2Гц). в) 4-Гидроксиметид-1-пиперидинкарбоноваяПкислота. 1-1,1-диметилазтил сложньій зфир
Алюмогидрид лития (4,3г, 0,114М) добавляли к холодному (0"С) раствору карбомата, полученного в стадии а) (26,57г, 0,103М) в тетрагидрофуране (ТГФ) (15). Через ЗО минут, ледяную баню удаляли, и реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем к смеси осторожно добавляли сульфатдекагидрат натрия до тех пор, пока не прекратиться вьіделение газа. После 1-ч-асового размешивания, смесь фильтровали Через слой Целитатм, а фильтрат концентрировали. После перекристаллизации (из ре зтилацетата/гексана) получали целевой спирт (20,67г, 9395) в виде белого твердого продукта. с
ІН-ЯРМ (СОС) 5 : 4,04 - 4,26(м, 2Н); З49(д, 2Н, у - 64Гц); 2,70(шир.с, 2Н, 9 - 12,0Гц); 1,6 - о 1,73(м, ЗН); 1,47(с, 9Н); 1,15(ддд, 2Н, У - 23,2Гц, У 12,0Гц, У х 4,3Гц). с) 4-Модометил-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-(1,1-диметидзтил) сложньій зфир
Трифенилфосфин (31,0г, 0,119М) добавляли к смеси иода (29,0г, 0,114М) в бензоле (1л). Через 5 минут «г зо добавляли пиридин (18,5мл, 0,228М), а затем спирт, полученньй в стадия (Б) (20,5г, 0,095М). Полученную смесь нагревали с обратньмм холодильником в течение 1,5 часов. Затем смесь охлаждали, фильтровали, а фильтрат - промьївай насьщенньм тиосульфатом натрия (Ма»52О»3) и солевьім раствором, осушали сульфатом магния, Ге! фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (1095 -» 2090 зтилацетата/гексана) получали целевой иодид (28,5г, 9295) в виде прозрачного маслообразного продукта. Зтот о
Зз5 продукт охлаждали и получали белое твердое вещество. Т. пл.: 58 - 5976. «І
ІН-ЯРМ (СОСІЗ) 5 4,б9(ширд, 2Н, 9 - 131Гц); З,О8(д, 2Н, 9 - 6,5Гц); 2,6б(шир.т; 2Н, 9 - 13И1ГЦ); 1,80(шир.д., 2Н, У - 12,9Гц); 1,52 - 1,64(м, 1Н); 1,43(с, 9Н); 1,11(ддд, 2Н, У - 24,7ГЦ); у - 12,7Гц, У - 4,3Гц). а) 4-(2-(1,2-Бензизоксазол-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота. 1-(1,1-диметилоатил) сложньій зфир «
Смесь З-метил-1,2-бензизоксазола (0,410г, 3,08ММ) и иодида, полученного в стадии (с), (1,05г, 3,23ММ) в сухом ТГФ (3,2мл) охлаждали до - 78"С. Затем по капле добавляли свежеприготовленньй ІМ диизопропиламид - с лития (ОА) (3,Тмл, З,1мММ) и полученньій желто-оранжевьій раствор размешвали 25 минут при - 787С. После а зтого добавляли насьшщщенньій хлорид аммония, и смесь зкстрагировали З раза зтилацетатом. Обьединенньй є» органический слой промьшвали солевьм раствором, а затей осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (1095 -» 2095 зтилацетат/гексан) получали целевое соединение (0,430г, 4290) в виде бесцветного маслообразного вещества. ве ІН-ЯРМ (СОСІз) 5 7,62(д, 1Н, 9 - 8,0Гц); 7,49 - 7,55(м,2Н); 7,25 - 7,31(м, 1Н); 4,09(м, 2Н); 3,00(т, 2Н, «сл У ж 7,8Гщ); 2,66 (шир.т, 2Н, 9) - 13,0Гщ); 1,71 - 1,84(м, 4Н); 1,47 - 1,53(м, 1Н); 1,43(с, 9Н); 1,14(ддд, 2Н,
У - 24,5Гц, У - 12и1Гц,у- 4и1Гц) ее, е). 3-І2-(/1-«(Фенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-1,2-бензизоксазол-матеат ї» 20 Трифторуксусную кислоту (ТФК) (/мл) по капле добавляли к холодному (07"С) раствору пиперидина, полученного в стадии (4) (0,50г, 1,51мМ) в метиленхлориде (7мл). Полученньій раствор размешивали 30 минут ї» при 0"С. Летучие вещества удаляли при пониженном давлений, а избьток ТФК удаляли путем кон-центрирования (2 раза) из толуола. Сьірой продукт снова растворяли в метиленхлориде (1Омл), а затем добавляли тризтиламин (0,42мл, З3,01мМ) и бензилбромид (0,18мл, 1,51мМ). Полученную смесь размешивали в 22 течение ночи (15 часов) при комнатной температуре. Смесь промьівали водой и солевьм раствором, а затем
Ф! осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После флеш-хроматографии на силикагеле (5090 зтилацетат/гексан) получали целевое соединение свободное основание (0.350г, 7390) в виде бесцветного о маслообразного продукта.
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеийновой кислоть! (0,108г, 0,930ММ) в зтиловом 60 зфире (20мл) к раствору свободного основания (0,297г, 0,926мМ) в зтиловом зфире (20мл). Полученное твердоє белое вещество собирали и промьівали зтиловьм зфиром. Вьход: 0,35г, 87905. Т. пл. 146,4 - 147,676.
ЕІМ5 (змиссионная масс-спектроскопия) (не исходньй) 319,1; 303,1; 185,2; 172,1; 911.
ІН-ЯРМ (СОСІз) 5 7,60(д, 9 - 8, 1); 7,51 - 7,52(м, 2Н); 7,37 - 7,49(м, 5Н); 7,25 - 7,32 (м, 1Н); 6,30 (С, 2Н); 4,16(с, 2Н); 3,45 - 3,51(м, 2Н); 2,98(т, У - 7,4); (2Н); 2,60 - 2,70(м, 2Н); 1,84 - 1,95(м, 4Н); 1,60 - 1,82(м, ЗН).
ЗС-ЯМР 5 169,5; 163,0; 157,7; 135,8; 131,1; 130,1; 130,0; 129,3; 128,5; 123,5; 121,3; 121,1; 110,0;
60,6; 52,1; 32,8; 28,8; 221.
ИК (КВг): 2944, 2927, 2921, 2499-2518 (шир.), 2329-2388 (шир.), 1583, 1517, 1473, 1458, 1445,1438, 1383, 1360, 782см".
Анализ для С214Н24М2О П С/НуОу:
Вьічислено: С 68,79; Н 6,47; М 6,42
Найдено: С 68,80; Н 6,35; М 6,27.
Пример 2 5-Метил-3-(2-(1-«Фенилметил)-4-пиперидинил/і|зтил)1,2-бензизоксазолмалеат 70 со і же . г со
Из а). 4-(2-(5-Метил-1,2-бензизоксазол-3-ил|зтил|-2-пиперидинкарбоновая кислота, 1-1,1-диметилатил сложньй 75 зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере Ід, с использованием 3,5-диметил-1,2-бензизоксазола (0,500Гг, 3,40мММ), 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть, 1-(1,1-диметилотил -сложного зфира (1,20г, 3,74мММ), и
ЇМ диизопропиламида лития (ІА) (3,74мл, 3З,74мММ) в сухом ТГФ (бмл). После очистки получали целевое соединение (0,910г, 7895) в виде прозрачного маслообразного продукта.
ІН-ЯРМ (СОС) 85 7,28 - 7,40(м, ЗН); 4,04 - 411(м, 2Н); 2,94(т, 2Н, 9 - 7,8Гц); 2,64(шир.т, 2Н, У - 12,3Гц); 2,43(с, ЗН); 1,70 - 1,99(м, 4Н); 1,42(с, 9Н); 1,41 - 1,55(м, 1Н); 1,1З(ддд, 2Н, У - 244ГЦ); у - 12,0Гу); у - 41Гц). о) 5-Метил-3-(2-П1-(Фенилметил)-4-пиперидинил|зтилі|-1,2-бензизоксазолмалеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Іе с использованием пиперидина, полученного в стадии (а) с (0,910г, 2,64мММ и ТФК (1З3мл) в метиленхлориде (СНоСі») (1Змл), и триетиламина (3,7мл, 26,4ММ) и о бензилбромида (0,32мл, 2,69ММ) в метиленхлориде (СНоСіІ») (20мл). После очистки получали целевое соединение свободное основание в виде прозрачного маслообразного продукта (0,56г, 63905).
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеийновой кислоть (0,20г, 1,72мММ) в зтиловом зфире (ЕБО) (1Омл) к раствору свободного основания (0,56г, 1,67мММ) в ЕТО (40мл). Образовавшееся белое твердое « вещество собирали и промьівали зтиловьм зфиром. Вьіход: 0,70г, 9395. Т. пл. 149 - 15126. «г
ІН-ЯРМ (СОСІз) 5 7,27 - 7,43 (м, 8Н); 6,32(с, 2Н); 4,17(с, 2Н); З,Бі(ширд, У - 11,6Гц, 2Н); 2,96(т, 3 - 7,3Гц, 2Н); 2,66(шир.т, у) - 10,8Гц, 2Н); 2,45(с, ЗН); 1,60 - 1,97(м, 7Н). Ф
ІЗС-ЯМР 5 : 169,4; 161,6; 157,3; 135,7; 133,2; 131,6; 131,0; 130,1; 129,3; 1284; 1214; 1202; 606; 52,0; 32,8; 32,7; 28,7; 22,0; 21,1. «
ИК (КВг) 2934; 2848; 2499; 2362; 1701; 1617; 1572; 1487; 1454; 1357 см".
ЕЇІМ5 (не исходньй) 333,1; 317,2; 185,1; 172,1; 91,1 (основаниеє).
Анализ для Со2НовМ2О П С/НуаОу:
Вьічислено: С 69,32; Н 6,71; М 6,22 «
Найдено: С 69,18; Н 6,48; М 6,08 з с Пример З з» 5,6-Диметил-3-(2-11 -(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил)-1,2-бензизоксазолмалеат и | сш соя ше їз а) 4-(2-(5,6-Диметил-1,2-бензизоксазол-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-41,1-диметилазтил/сложньй зфир) о Повторяли процедуру, описанную в Примере Ід, с использованием 3,5,6-триметил-1,2-бензизоксазола со (0,600г, 3,73ММ), 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть, 1-(1,1-диметилаотил)- сложного зфира (1,30, 4,10мМ), и ІМ ГА (4,1Омл, 4,10мММ) в сухом ТГФ (1О0мл). После очистки получали целевое соединение (1,04"г, ве 7890) в виде прозрачного маслообразного вещества. ї» ІН-ЯРМ (СОСІв) 5 7,32(с, 1Н); 7,27(с, 1Н); 4,04 - 410(м, 2Н); 2,93(т., 2Н, 9 - 7,8Гц); 2,64(шир.т. 2Н,
У ж 11,8Гц); 2,35(с, ЗН); 2,32(с, ЗН); 1,70 - 1,80(м, 4Н); 1,43(с, 9Н); 1,43 - 1,51(м, 1Н); 1,13(ддд, 2Н, У - 24,3Гц); у - 12,3Гц; У - 4,2Гц). о) 5,6-Диметил-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-1,2-бензизоксазолмалеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Те, с использованием пиперидина, полученного в стадии (А)
Ф) (1,04г, 2,90м, и ТФК (1бмл) в СНоСі» (1бмл), и тризтиламина (4,2мл, 29,СмММ) и бензилбромида (0,З3бмл, 3, 03мММ) ко в СНоСі»(20мл). После очистки получали целевое соединение (свободное основание) (0,53г, 5295) в виде прозрачного маслообразного продукта. во Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть (0,18г, 1,55ММ) в ЕТО (10мл) к раствору свободного основания (0,53г, 1,52мММ) в ЕГЬО (25мл). Образовавшееся белое твердое вещество собирали и промьівали зтиловьїм зфиром.
Вьіход: 0,65г, 92905. Т. пл.: 182 - 183,56.
ІН-ЯРМ (СОСІв) 5 7,30 - 7,41 (м, 7Н); 6,32(с, 2Н); 4,17(с, 2Н); З,Б1(ширд, У - 11,8Гц; 2Н); 2,95(т, 3 - 65 7,2,2Н); 2,65(шир. т, У - 11,7Гц, 2Н); 2,38(с, ЗН); 2,34(с, ЗН); 1,59 - 1,96(м, 7Н).
ІЗС-ЯМР 5 1694; 162,3; 157,1; 140,2; 135,7; 132,6; 131,1 130,1; 129,3; 128,3; 120,3; 119,2; 110,0;
60,6; 52,0; 32,7; 28,7; 22,0; 20,9; 19,9.
ЕІМ5 347,2; 331,1; 185,1; 172,1; 91,1, (основание)
ИК (КВг) 2949; 2914; 2512; 2420; 1580; 1476; 1456; 1449; 1358см7.
Анализ для С23НовМоО п С4НаОХ п І/4ноО:
Вьічислено: С 69,14; Н 6,93; М 5,97
Найдено: С 69,27; Н 6,83; М 5,91.
Пример 4 5-Метокси-3-12-11 -(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил)|-1,2-бензизоксазолмалеат тю | шк соби у .
ОС сих а) 4-(2-(5-Метокси-1,2-бензизокоазол-3-ил|зтил|-1-пиперирдин-карбоновая кислота. 1-(1,1-диметилзтил) 7/5 спожНьй зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере Ід, с использованием 5-метокси-3-метил-1,2-бензизоксазола (0,32г, 1,96мМ) 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть, 1-(1,1-диметилотил)- сложного зфира (0,70ОГг, 2,15мММ), и ІМ (ОА (2,Омл, 2,0мММ) в сухом ТГФ (2мл). После очистки получали целевое соединение (0,62г, 8790) в виде прозрачного маслообразного продукта. 7,Аб(ід, 1Н, 9У - 91Гц); 7,17(дд, 1Н, У - 91Гц, 7 - 2,5Гц); 6,9б(д, ІН, У - 2,4Гц); 4,09 - 4,16(м, 2Н); 3,87(с, ЗН); 2,99(т, 2Н, У - 7,8Гц); 2,6в(шир.т, 2Н, У - 12,3Гц); 1,74 - 1,85(м, 4Н); 1,46 - 1,64(м, 1Н); 1,46(с, 9Н); 1,17(ддд, 2Н, У - 22,93Гц, У - 12,2Гц; У 42Гуц). о) 5-Метокси-3-(2-(/1-(фенилментил)-4-пиперидинилі|-зтил|-1,2-бензизоксазолмалеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Те, с использованием пиперидина, полученного в стадии (а) сч дв (0,58г, 1,61ММ) и ТФК (7мл) в СН2СЇ» (7мл), тризтиламина (0,50мл, З,6Мм) и бензилбромида (0,195мл, 1,64мММ) и
СНЬСІ» (1Омл). После очистки получали целевое соединение (свободное основание) (0,27г, 4890) в виде і) прозрачного продукта.
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть! (0,080г, 0,69мММ) в ЕБ2О (10мл) к раствору свободного основания (0,24г, 0,68мММ) в ЕГО (20мл). Образовавшееся белое твердое вещество «г зо собирали и промьівали зтиловь!м зфиром. Виьіход: 0,29г, 91965, т. пл. 143,5 - 14576.
ІН-ЯРМ (СОСІз) 5 7,35 - 7,42(м, 6Н); 7,13З(дд, У - 9,1, 92 - 2,5, 1Н); 6,92(д, у - 2,4, 1Н); 6,30(с, 2Н); М 4,17(с, 2Н); 3,83(с, ЗН); 3,46 - 3,51(м, 2Н); 2,94(т, у 2 7,3, 2Н); 2,60 - 2,80(м, 2Н); 1,60 - 1,96(м, 7Н). Ге»)
ЗС-ЯМР (5 169,4; 158,4; 157,6; 156,3;135,8; 131,0; 130,0; 129,2; 128,4; 121,5; 120,3; 110,6; 101,1; ою 60,5; 56,0; 52,0; 32,7; 32,5; 28,7; 22,0.
ИК (КВ) 2942, 2927, 2916, 2518, 2366, 1616, 1572, 1544, 1521, 1480, 1454, 1443, 1384, 1357, 1220см7. -
ЕІМ5: 349,2; 333,2; 318,1; 259,1; 185,1; 172,1; 91,1 (основание).
Анализ для С22НовМ2О» п САНАО,:
Вьічислено: С 66,94; Н 6,48; М 6,00 «
Найдено: С 67,21; Н 6,52; М 5,94.
Пример 5 З с 5-Метокси- 3-21 -(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/)-1,2-бензизоксазол :» 7 де Я;
Св ве а) 4-(2-(6-Метокси-1,2-бензизоксазод-3-ил|зтил|-1-пиперидин-карбоновая кислота. с 1-11,1-диметилзатил)сложньй зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере Ід, используя б-метокси-3-метил-1,2-бензизоксазол (0,32Гг, ре) 1,96мМ), 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть 1-(1,1-диметилатил)сложного зфира (0,70г, 2,15мММ), и ІМ їх 20 ОА (2,Омл, 2,0мМ) -в сухом ТГФ (Змл). После очистки получали целевое соєдинение (0,57г, 8095 в виде белого твердого продукта. Т. пл. 95 - 9670.
Т» ІН-ЯРМ (СОСІї) 5 7,47(д, 1Н, У - 8,7Гц); 6б,88(д, 1Н, У - 2,1Гц); б,о1(дц, ІН, У - 8,6Гц, У - 21Гц); 4,08 - 4,11 (м, 2Н); 3,89(с, ЗН); 2,97(т, 2Н, 9У - 7,8Гц); 2,68(шир.т, 2Н, 9 - 12,7Гц); 1,72 - Іва(м, 4Н); 1,46 - 1,60(м, 1Н); 1,46 (с, 9Н); 1,16(ддд, 2Н, у) - 24,6Гц, у - 12,93Гц; У 4,3Гуц). 59 в) 6-Метокси-3-І2-(І1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтилі|-1,2-бензизоксазол
ГФ) Повторяли процедуру, описанную в Примере Іе, используя пиперидин, полученньій в стадийи (а) (0,49Гг, 7 1,36мМ) и ТФК (7мл) в СНоСІ» (7мл), и тризтиламин (0,85мл, 6,1ММ) и бензилбромид (0,165мл, 1,39мММ) в
СНоСІ»(в8мл). После очистки получали целевое соединение (0,265г, 5590) в виде белого твердого вещества. Т. во пл. 90,5 - 91,576.
ІН-ЯРМ (СОСІз8) 5 7,47(д, 3 - 8,7; 1Н); 7,21 - 7,33(м, 5Н); 6,98(д, у - 1,8, 1Н); 6б,90(дд, 94 - 8,7, 9 - 2,0, 1Н); 3,88 (с, ЗН); 3,50(с, 2Н); 2,88 - 2,98 (м, 4Н); 1,96(шир.т, У) - 10,6, 2Н); 1,74 - 1,83(м, 4Н); 1,27 - 1,34(м, ЗН).
ІЗЯМР 5 164,8; 162,0; 158,3; 138,4; 129,3; 128,1; 126,9; 121,4; 115,0; 113,8; 92,6; 634; 55,7; 53,7; 35,3; 34,3; 32,6; 22,6. 65 ИК (КВг) 2924, 2913, 2797, 2758, 1625, 1608, 1276, 1196, 1154, 734см".
ЕІМ5 349,2; 333,6; 259,1; 185,1; 172,1; 91,0 (основание).
Анализ для С22Н»М»2О»:
Вьічислено: С 75,40; Н 7,48; М 7,99
Найдено: С 75,52; Н 7,63; М 7,94
Пример 6 77Метокси-3-І2-П(фенилметил)-4-пиперидинил|)зтилі1 2-бензизоксазолфумарат ту Оосо 27 а) 4-(2-(7-Метокси-1,2-бензизоксазол-3-ил|зтил-1-пиперидинкарбоновая кислота. /1-(1,1-диметилозтил) сложньІй зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере 10, используя 7-метокси-3-метил-1,2-бензизиксазол (0,30Гг, 1,84мМ), 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть 1-(1,1-диметилатил) сложньій зфир (0,60Ог, 1,85ММ), и ІМ
ГОА (1,9мл, 1,9ММ) в сухом ТГФ (2мл). После очистки получали целевое соединение (0,41г, 62905) в виде бледно-желтого маслообразного вещества.
ІН-ЯРМ (СОСІз) 5 7,12 - 7,10(м, 2Н); б, О1(дд, ІН, У - 6,5Гц, 9 - 2,2Гц); 3,98 - 4,07(м, 2Н); З3,98(с, т ЗН); 2,95(т, 2Н, У - 7,8ГЦ); 2,ба(шир.т, 2Н, У - 122Гц); 1,67 - 1,78(м, 4Н); 1,40 - 1,48(м, 1Н); 1,4Ф(с, 9Н); 1,10(ддд, 2Н, У - 24,5ГцЦ, у 12,5Гц, У - 4,3Гц).
Б). 7-Метокси-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-1,2-бензизоксазолфумарат
Повторяла процедуру, описанную в Примере Те, используя пиперидин, полученньій в стадиийи (а) (0,40г, 1171мММ) и ТФК (бдл) в СНоСІ» (бмл), и тризтиламин (0,34мл, 2,44ММ) и бензилхлорид (0,14мл, 1,18мММ), в
СНЬСІ»(1Омл). После очистки получали целевое соединние (свободное основание) (0,080г, 2190) в виде прозрачного маслообразного продукта.
Фумаратную соль получали путем добавления раствора фумаровой кислоть! (0,025г, 0,213ММ) в зтаноле
ЕН (2мл) к раствору свободного основания (0,071г, 0,203мММ) в озтиловом зфире (1Омл). После концентрирования до получения обьема 4 - Бмл, образовьшвался беловато-розовьій осадок. Зтот твердьй сч 29 осадок собирали и промьівали зтиловьім зфиром. Вьїход: 0,065г, 6995. Т. пл. 138 - 13976. Го)
ІН-ЯРМ (СОС) 5 7,27 - 7,41(м, 7Н); 7,19(д, 9 - 7,7, 1Н); 6,59(с, 2Н); 3,97(с, ЗН); 3,65(с, 2Н); 2,90 - 3,01(м, 4Н); 2,18(шир.т, у) - 10,8, 2Н); 1,67 - 1,77(м, 4Н); 1,26 - 1,32(м, ЗН).
ЗС-ЯМР 5 166,6; 158,8; 152,4; 144,0; 136,5; 134,4; 1294; 128,3; 127,5; 124,9; 122,9; 113,2; 111,4; «І 61,5; 56,2; 52,6; 34,3; 33,4; 30,7; 22,0.
ВРМС: вьічислено (свободное основание) 350,1992. Найдено: 350,1984. М
ИК (КВг) 1705, 1531, 1266, 756, 642 см". (22)
Анализ для С22НовМо 0 СаНа Оу: ю
Вьічислено: С 66,94; Н 6,48; М 6,00
Найдено: С 66,76; Н 6,31; М 5,61. «І
Пример 7 6-Адетамида-3-(2-1 -(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/)-1,2-бензизокоазол-гемифумарат
ОО « я З с а) 4-(2-(6-Ацетамидо-1,2-бензнзоксазол-3-ил|зтил|Іпиперидикарбоновая кислота. 1-(1,1-диметидзтил)сложньй "» зфир " Свежеприготовленньй ІМ ГОА (11,О0мл, 11,0мММ) по капле и бьістро добавляли к охлажденному (- 787) раствору 6-М-ацетил-З-метилбензизоксазола (1,0г, 5,26М) в ТГФ (5Омл). Сразу после завершения добавления, ї» 45 одной порцией добавляли раствор 1-41,1-диметилотилового)сложного зфира 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (1,71г, 5,26мММ) в ТГФ (вул). Затем добавляли насьщенньй (9) хлорид аммония (МН Асі), и полученную смесь зкстрагировали зтилацетатом (ЕЮАс) (3 раза). Обьединенньй с органический слой промьшвали солевьім раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.
ЧК» 50 После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (2095 -» 5095 ЕЮАс/СНьЬСі») получали
Т» целевое соединение (1,56г, 7695) в виде белого твердого продукта. Т. пл. 142 - 14376.
ІН-ЯРМ (СОСІв) 5 8,76(с, 1Н); 8,05(с, 1Н); 7,48(д, 1Н, 9 - 8,5Гц); 7,32(дд, 1Н, У - 8,6Гц; у - 1,5Гу); 4,0б(шир.т, 2Н, У - 11,5Гц); 2,94 (т, 2Н, 9 - 7,68Гц); 2,66б(шир.т, 2Н, 9У - 11,8Гц); 2,20(с, ЗН); 1,69 - дво 1,80(м, 4Н); 1,41 - 1,47(м, 1Н); 1,44(с, 9Н); 1,12(ддд, 2Н, У - 23,8Гц; У - 12,0Гц, у - 3,9Гц). в) 6-Ацетамидо-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|/|-1,2-бензизоксазол-фумарат (Ф, Трифторуксусную кислоту (ТФК) (4мл) по капле добавляли к холодному (0"С) раствору пиперидина, ка полученного в стадии (а) (0,40г, 1,03мММ) в СНьЬсСі»Ь (вмл). Полученньій раствор размешивали 30 минут при ОС.
Летучие вещества удаляли при пониженном давлений, а избьток ТФК удаляли путем концентрирования (2 раза) бр из толуола. Неочищенньй продукт скова растворяли в метиленхлориде (1О0мл) и добавляли тризтиламин (1,44мл, 10,3мММ) и бензилбромид (0,184мл, 1,55мМ). Полученную смесь размешивали б часов при комнатной температуре. Затем смесь промьівали водой и солевьіїм раствором, и осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СНоСі» -» 1095
Меон/сньсі») получали целевое соединение (свободное основание) (0,270г, 6995) в виде белого твердого б5 вещества.
Фумаратную соль получали путем добавления раствора фумаровой кислоть (0,091г, 0,788мМ) в зтаноле
(ЕЮН) (5дл) к раствору свободного основания (0,270г, 0,716мМ) в СН Сі» (20мл). После концентрирования, полученньїй твердьїй продута перекристаллизовьвали из зтанола и получали белье игольчатье кристалль..
Вьіход: 0,17г, 4895. Т. пл. 225 - 22676.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,37(с, 1); 8,13(с, 1Н); 7,76(д, 1Н у - 8,5); 7,25 - 7,3б(м, 6Н); 6,59(с, 2Н); 3,54(с, 2Н); 2,83 - 2,96(м, 4Н); 2,10(с, ЗН); 2,01(шир.т, 2Н, У - 11,1); 1,69 - 1,73(м, 4Н); 1,20 - 1,28(м, ЗН).
Анализ для С23Н»7М3052 п САНаОХ пи ньо:
Вьічислено: С 68,24; Н 6,76; М 9,55
Найдено: С 68,35; Н 6,63; М 9,35.
Пример 8 6-АМИНО-3-І(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/)-1,2-бензизоксазол-малеат
Шевавжя І С,
Смесь б-ацетато-3-(2-(/1--фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/)-1,2-бензизоксазола (0,30г, 0,79мММ) в Ін. НС 7/5 Омл) нагревали с обратньм холодильником в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь подщелачивали путем добавления 1095 МаоОнН зкстрагировали 2 раза озтилацетатом. Обьединенньй органический слой промьвали солевьм раствором и осушали сульфатом магния затем фильтровали, концентрировали, и получали целевое соединение свободное основание (0,259г, 9890) в виде маслообраз-ного вещества.
Мономалеатную соль получали путем добавления раствора малеийновой кислоть! (0,099г, 0,85ММ) в ЕЮН (бБмл) к раствору свободного основания (0,26бг, 0,77мММ) в СН 2Сі» (Змл). После концентрирования, остаток растирали с зтиловьім зфиром получали бельі порошок. Вьход: 0,29г, 6490. Т. пл. 173,0 - 173,576.
ІН-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 7,41 - 7,47 (м, бн); 6,58 - 6,63(м, 2Н); б,0б(с, 2Н); 5,87(шир.с, 2Н); 4,26(с, 2Н); 3,29 - 3,38(м, 2Н); 2,80 - 2,95(м, 4Н); 1,90(шир.д, У - 12,5, 2Н); 1,25 - 1,80(м, 5Н). с 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 167,4; 164,8; 157,4; 151,9; 136,0; 131,2; 130,1; 129,5; 128,9; 121,9; 112,8; 110,7; (5) 90,0; 59,3;51,5; 32,6; 32,6; 28,6; 21,6.
ЕЇМ5 (не исходн.) 289, 268, 218, 190 (основание).
ИК (КВг) 3483, 3384, 2929, 2526, 1633, 1619, 1582, 1515, 1474,1459, 1438, 1389, 1379, 1359, 977, 702см".
Анализ для С214Но5М2О П С/НуаОу: «
Вьічислено: С 66,50; Н 6,47; М 9,31 «
Найдено: С 66,49; Н 6,43; М 9,22.
Пример 9 (22) б6-Бензамид-3-(2-11-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил)|-1,2-бензизоксазол-малеат ю
І со його ' б -
ОО а) 6-Бензамид-3-метил-1,2-бензизоксазол
Бензоилхлорид (0,5бмл, 4,82мММ) добавляли Кк раствору « б-амино-3-(2-1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтил)|-1,2-бензизоксазола (0,70г, 4,72ММ, тризтиламина (1,35, 0 с 9,69мММ), и 4-диметиламинопиридина (0,07г, 0,57мММ) в СНьЬСІ» (ЗОмл). Полученную смесь размешивали при й комнатной температуре в течение ночи. Зту гетерогенную смесь концентрировали, а полученньій твердьй "» остаток собирали, промьівали водой и зфиром, и осушали, воздухом, в результате чего получали целевое соединение (1,02г, 8695) в виде беловатого твердого вещества. Небольшой образец очищали путем перекристаллизации из зтанола, и получали чистьй хлопьевидньй продукт. Т. пл. 213 - 2147С0 щ» ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,6 (с, 1Н); 8,30(с, 1Н); 7,98(д, 2Н 3) - 6,9Гц); 7,80 (д, 1Н, у - 8,6Гц); 7,68(д, сл 1Н, у - 8,8Гц 7,52 - 7,63(м, ЗН); 2,53(с, ЗН).
Б) 4-(2-(6-Бензамид-1,2-бензизоксазол-3-ил|зтил|-1-перидинкарбоновая кислота. (Се) 1-41,1-диметил)зтил)сложньій зфир їх 50 Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя бензамид, полученньій в стадии (а) (1,Ог, 3,96мМ), ІМ ГА (7,95мл, 7,95мМ), и 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть 1-(1,1-диметилзтил) сложньй чз» зфир (1,30г, 4,00ММ) в сухом ТГФ (5Омл), за исключением того, что после добавления реагентов, смесь размешивали при - 78"С втечение 1,5 часов. После очистки путем хроматографии (3095 -» 5095 Е(ОАс/гексан получали целевое соединение (1,54г, 8795) в виде бледно-желтого твердого вещества. Небольшой образец очищали путем перекристаллизации (СНЬСІОЕБО) и получали белое твердое вещество. Т. пл.: 177 - 178,56.
ГФ! ІН-ЯМР (ДМСО-4дв) 5 8,61(с, 1Н); 8,15(с, 1Н); 7,86(д, 2Н, 9 - 7,4Гц); 7,39 - 7,53(м, 5Н); 4,03(шир.д, 2Н, у -12,7Гц 2,92(т, 2Н, У - 8,0ГЦ); 2,50 - 2,73(м, 2Н); 1,60 - 1,80(м, 4Н); 1,40 - 145(м, 1Н); 1,41(с, о он); 1,13(ддд, ?Н: . - 24,0Гц); ) - 12,2Гц; у - 3,8Гц). с) 6-Бензамид-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/|-1,2-бензизоксазолмалеат 60 Трифторуксусную кислоту (ТФК) (8,4мл) по капле добавляли к холодному раствору (0"С) пиперидина, полученного в стадии (Б) (0,70г, 1,56мМ) в СНьЬСІ» (1Омл). Полученньій раствор размешивали ЗО минут при 0"С.
Летучие вещества удаляли при пониженном давлений, а избьток ТФК удаляли путем концентрирования (2 раза) из толуола. Сьтрой продукт растворяли в ТГФ 1Омл и добавляли тризтиламин (2,1мл, 15,1мММ); а затем бензилбромид (0,21мл, 1,77мММ). Полученную смесь разбавляли зтилацетатом и размешивали при комнатной бо температуре в течение ночи. Затем смесь промьівали водой и солевьм раствором, осушали сульфатом магния,
фильтровали, и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (3095 БІАс/СНЬСІ» 10095 ЕТОАс) получали целевое соединение свободное основание (0,280г, 4190) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малейновой кислоть (0,081г, 0,702мММ) в ЕЮН (5дл) к раствору свободного основания (0,280г, 0,638ММ) в СН 2СІ» (20мл). После концентрирования, полученньй твердьй продукт перекристаллизовьівали из ЕЮН/СН»СІ» и получали белое твердое вещество. Вьїход: 0,208Г, 5990. Т. пл. 181,5 - 183,07.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,65(с, 1Н); 8,31(с, 1); 7,98(д, 9 - 7,2, 2Н; 7,85(д, У - 8,6, 1Н); 7,48 - 7,71(м, 70. 9Н); 6,03(с, 2Н); 4,25(шир.с, 2Н); 3,20 - 3,6О(м, 4Н); 2,89 - 3,02(т, при 2,99 - 7,5 и м, 4Н); 1,40 - 1,97(м, 7Н). 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 167,2; 166,2; 163,0; 158,1; 141,5; 135,9; 134,6; 132,0; 131,2; 129,5; 128,9; 128,5; 127,8; 121,9; 117,01; 116,8; 99,9; 59,15; 51,7; 32,8; 32,5; 28,8; 21,7.
ЕЇМ5 439,2; 422,2 100; 383; 348; 293; 185.
ИК (КВг): 2934, 2919, 1657, 1610, 1579, 1536, 1499, 1491, 1462, 1453, 1352см7. т Анализ для СовНооМ30» п САНАО,:
Вьічислено: С 69,17; Н 5,99; М 7,56
Наїдено: С 68,81; Н 5,90; М 7,49
Пример 10 б6-Бензосульфонамид-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил/|-1,2-бензизоксазол-фумарат зва
Ох а) 6-Бензосудьфонамид-3-метил-1,2-бензизоксазол сч
Бензолсульфонилхлорид (0,528мл, 4,14мММ) добавляли Кк холодному (С) раствору б-амино-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/|-1,2-бензизоксазола (0,613г, 4,14мМ) и пиридина (0,67Омл, о) 8,28мММ) в СНоСІі» (ЗОмл). Через 1,3 часов добавляли насьіщенньй бикарбонат натрия (Мансо з), и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой отделяли, и промьівали водой и солевьмм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с «т зо помощью флеш-хроматографии на силикагеле (590 ЕЮАс/СН»оСІі») получали целевое соединение (0,867г, 83905) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 183 - 18476. «
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 10,9(шир.с, 1Н); 7,84(д, 2Н, У - 6,7Гц); 7,68(д, 1Н, У - 8,5Гц); 7,52 - 7,63(м, ЗН); б 7,За(д, 1Н, У 5 1,5Гц); 7,11(дд, 1Н, У - 8,5Гц, У - 1,7Гц); 2,52(с, ЗН).
Б) 4-2-6-Бензодсульфонамид-1,2-бензизоксазол-3-ил зтил-1-пиперидинкарбоновая кислота, о 1-1,1-диметидзтил сложньій зфир «Її
Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя бензосульфонамид, полученньій в стадии (а) (0,6Ог, 2,08мММ). ІМ ІОА (4,58мл, 4,58мММ), и 1-"1-диметилзтил) СлЛОЖНЬІЙ зфир 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (0,813г, 2,50ММ) в сухом ТГФ (7Омл), за исключением того, что « после добавления реагентов,смесь размешивали при - 78"С в течение 10 - 15 минут. После очистки с помощью хроматографии (20956 -» 4095 ЕКОАрс/гексань) получали целевоє соєдинение (0,997г, 9995) в виде белого ей) с пенистого вещества. Т. пл. 66 - 6770. в ІН-ЯМР (СОСІЗ) 5 7,85(дд, 2Н, У - 8,3Гц, 9 - 1,6Гц); 7,35(-7,57(м, 6Н); 7,02(дд, ІН, У - 8БГЦ, у г я 1,6Гц); 4,11 (ширд, 2Н, У - 132Гц); 2,94(т, 2Н, 9 - 7,4Гц); 2,68(шир.т, 2Н, 9 - 12,8Гц); 1,71 - 1,77(м, 4Н); 1,46(с, 9Н); 1,46 - 1,55(м, 1Н); 1,15(ддд, 2Н, У - 23,6Гцу, У - 11,7Гу, У - 3,9Гц). с) б-бензолсульфонамид-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил)|-1,2-бензизоксазол-фумарат ве Триметилсилилтрифторометансульфонат (1,30мл, 6,76мМ) по капле добавляли к холодному (07С) раствору сл пиперидина, полученного в стадии (Б) (0,819г, 1,69мМ) и 2,6-лутидина (0,590мл, 5,07мМ) в СНьСІ» (17мл). Через полтора часа добавляли насьшщенньй бикарбонат натрия (МанСО 3) и полученную смесь размешивали 15 ре) минут при комнатной температуре. Образовавшийся, бельй осадок собирали путем фильтрации и снова їз 50 растворяли в воде при рН 2. Зтот кисльій водньій слой зкстрагировали 2 раза метиленхлоридом и 1 раз зтилацетатом. Все оорганические слой обьединяли, осушали сульфатом магния, фильтровали, и їз» концентрировали. Полученньій бельй остаток суспендировали в ТГФ (ЗОмл) и ДМФ (5Омл), и добавляли тризтиламин (0,4Омл, 2,86мМ) и бензилбромид (0,22мл, 1,86мМ). Полученную гетерогенную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 24 часов (время получения более гомогенной смеси). Зту смесь концентрировали, и к остатку добавляли СН»оСі». Органический слой промьтвали водой и солевьім раствором,
Ге! осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СНьСі» -» 596 Меон/ СНьЬсСі») получали целевое соединение (свободное основание) (0,334г, 4990) де в виде белого пенистого вещества.
Фумарат (соль) получали путем добавления раствора фумаровой кислоть! (0,040г, 0,345мМ) в ЕЮН (Змл) к 60 раствору свободного основания (0,150г, 0,315мММ) в СН Сі» (бмл). После концентрирования, остаток растирали с зтиловьім зфиром и получали белое твердое вещество. Вьіход: 0,151г, 81965.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,82(д, 1Н, 9 - 7,0); 7,70(д, 1Н, У - 8,6) 7,51 - 7,60(м, ЗН); 7,27 - 7,32(м, 6Н); 7,07(дд, 1Н, У - 8,6, 9) - 1,6) 6б,59(с, 2Н); 5,55(с, 2Н); 2,82 - 2,90(м, 4Н); 2,03(шир,т, 2Н, У - 11,5); 1,61 - 1,70(м, 4Н); 1,20 - 1,25(м; ЗН). бо Пример 11
6-(4-морфолинид)-3-(2-(/1-«(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил/|-1,2-бензизоксазол ее ши що а) 3-Метил-6-(4-морфолинил)-1,2-бензизоксазол
Смесь б-амино-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил|)|-1,2-бензизоксазола (0,230г, 70 1,55мМ), р, р'єибромодизтилового зфира (0,397г, 1,71ММ), и диизопропилзтиламина (основания Хюнига, 0,б48мл, З3,71ММ) в толуоле (2,5мл) нагревали 15 часов при 120"С. Охлажденную смесь разбавляли етилацетатом и промьвали водой и солевьім раствором, затем осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После зтого осуществляли таким же способом еще две отдельнье реакции с использованием б-амино-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/|-1,2-бензизоксазола (0,050г, 0,34ММ, и 0,150г, 1,01мМ). 75 Неочищенньй продукт, полученньій из трех реакций, обьеединяли и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (19060 МеОнН/СН»еСІ»), в результате чего получали целевое соединение (0,499г, 7995) полньїй вьїход в виде бледно-желтого твердого вещества. Затем очищали небольшой образец путем перекристаллизации (ЕЮОАс/гексаньї) и получали белое твердое вещество. Т. пл. 138,5 - 139,576.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 7,46(д, ІН, У - 8,7Гц); б,оБ(дц, 1Н, у - 8,7Гц); у - 2,0Гц); 6б,9б0(д, 1Н, у - 1,9Гу);
З,88(т, 4Н, У - 4,9Гц); 3,27(т, 4Н, У - 4,8Гц); 2,52(с, ЗН). в) 4-(2-І(6--4-Морфрлинил)-1,2-бензизоксазол-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота. 1-(1,1-диметилзтил) сложньІй зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя морфолино-производное, полученное в стадии (а) (0,369г, 1,69мММ), ІМ ОА (1,8бмл, 1,86мМ), и 4-ийодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! СМ 1-(1,1-диметилотил) сложньій зфир (0,605г, 1,86мМ) в сухом ТГФ (вмл). Осуществляли также еще одну реакцию о с виішеуказанньмм морфолино-производньм (0,100г, 0,46Мм). Сьірой продукт, подученньй из зтих двух реакций, обьединяли и после очистки путем хроматографиий (595 -» 4095 Е(Ас/гексаньі) получали целевое соединение (0,477г, 5395) в виде белого твердого продукта. Затем небольшой образец очищали путем перекристаллизации (ЕЮАс/гексаньї) и получали белое твердое вещество. Т. пл.: 164 - 16570. «
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 7,46(д, ІН, у - 8,6Гц); 6,92 - 6,97(м, 2Н); 4,02 - 4,15(м, 1); З,89(т, 4Н, У - 4,9Гц); «
З27(т. 4Н, у - 4,9Гщ); 295(т, 2Н, 9 7,8Гщ); 2,И(шир.т, 2Н, У ж 121Гщ); 1,74 - 1,80(м, 4Н); 1,46 - 1,56(м, 1Н); 1,46(с, 9Н); 1,10 - 1,22(м, 2Н). о с) 6-(4-Морофолинил)-3-(2-(/1-«(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/)-1,2-бензизоксазол юю
Трифторуксусную кислоту (ТФК) (5мл) добавляли к холодному (0"С) раствору пиперидина, полученного в стадии (Б) (0,40г О,8бмМ) и тианизола (1,1З3мл, 9,6О0мММ) в СНЬСІ» (1О0мл). Полученную смесь размешивали 30 З минут при 0"С. Летучие вещества удаляли при пониженном давленийи, и к остатку добавляли ін. Маон. Водньй слой зкстрагировали етилацетатом (2 раза), и обьеединенньій органический слой промьіївали водой и солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученноє желтоє маслообразноє «5 вещество снова растворяли в метиленхлориде (1Омл), и к растовру добавляли тризтиламин (0,267мл, 1,92мМ) и З т0 бензилбромид (0,148мл, 1,25мММ). Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи. с После зтого смесь промьшвали водой и солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и "з концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СНоСі» -» 1095
Меон/сн»сі»), получали целевое соединение (0,285г, 7390) в виде белого твердого продукта. Затем небольшой образец очищали путем перекристаллизации из зтанола и получали белое твердое вещество. Т. пл.: 129 - ч 595 1306.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 7,44(д, 9 - 8,7, 1Н); 7,23 - 7,30(м, 5Н); 6,89 - 6,93(м, 2Н); 3,87(т, У - 4,8, З 4Н); 1 3,47(с, 2Н); 3,25 (т, У - 4,8, АН); 2,85 - 2,94(м, 4Н); 1,92(шир.т, У - 10,8, 2Н); 1,72 - 1,79(м, 4Н); 1,21 - 1,31(м, ЗН).
Ге) 1ЗС-ЯМР: 165, 158, 153,4; 138,8; 129,2; 128,1; 126,9; 121,3; 113,3; 94,5; 66,7; 63,5; 53,7; 49,1; 35,3; 5р ЗАА; 321; 22,1. т ИК (КВг): 3020, 2920, 1950, 1895, 1815, 1722, 1620, 1450, 1250, 1122, 73Всм". чз» Анализ для СовНзаіМзО»:
Вьічислено: С 74,04; Н 7,70; М 10,36
Найдено: С 73,75; Н 7,69; М 10,36
Пример 12 о 5,7-Дигидро-3-(2-(І1--фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-ЄН-пирродої|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б6-он-мадеат -- со юю -5 С
Н. 60 а) 5-Ацетил-1,3-дигидро-б6-гидрокси-2Н-индол-2-он
Ацетилхлорид (4,09мл, 0,0575М) добавляли к суспензиий трихлорнда алюминия (АЇСІ 3) (35,36г, 0,265М) в сероуглероде (С5») (250мл). Через 2 - З минуть! добавляли б-метоксиоксиндол (7,22г, 0,0442М). Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 2,5 часов. (Со временем смесь становилас в виде б5 черного дегтя). МИзбьток растворителя декантировали, и к остатку осторожно добавляли ледяную воду.
Полученную смесь рамешивали в течение ночи. Полученное твердое бледно-желтое вещество собирали,
промьівали водой, осушали в вьісоком вакууме, и получали целевое соединение (7,32г,08790).
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 5 13,О(с, 1Н); 10,8(с, 1Н); 7,70(с, 1Н); 6,30(с, 1Н); 3,40(с, 2Н); 2,54(с, ЗН).
Б) 5-Ацетил-1,3-дигидро-б-гидрокси-2Н-индол-2-он, 5-оКксимМ
Водньйй раствор гидроксиламина-гидрохлорида (8,26г, 0,119М) и тригидрат ацетата натрия (16,9г, 0,124М) добавляли к смеси кетона, полученного в стадии (а) (9,88г, 0,0517М) в вЕЮН(бООцл). Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 20 часов. Горячую реакционную смесь фильтровали, а твердьй остаток собирали и промьівали зтанолом. После осушки получали целевое соединение (10,11г, 95965) в виде бледно-желтого вещества.
ІН-ЯМР (ДМСО-дйв) 5 12,0(С, 1Н); 11,4(с, 1Н); 10,5(с, 1Н); 7,29(с, 1Н); 6,35(с, 1Н); 3,38(с, 2Н); 2,20(с, ЗН). с) 5-Ацетил-1,3-дигидро-6-гидрокси-2Н-индод-2-он, 5-оксим-ацетат
Гетерогенную смесь оксшла, полученного в стадии (Б) (7,15г, 34,7ММ), в уксусном ангидриде (55мл) нагревали в течение 2 часов при 80"С. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, а собранное твердое вещество промьівали водой. После осушки получали целевое соединение (4,67г, 5495) в виде бледно-желтого 75 твердого вещества.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 5 11,3(С, 1Н); 10,6(с, 1Н); 7,35(с, 1Н); 6,44(с, 1Н); 3,41(с, 2Н); 2,37(с, ЗН); 2,21(с, ЗН). а) 5,7-Дигидро-3-метил-6Н-пирроло|4,5-Ц-1,2-бензизоксазол-6б-он
Смесь оксимацетата, подученного в стадии с (4,48г, 18,0ММ) и оппиридина (14,бмл, 180мММ) в диметилформамиде (ДМФ) (ббОмл) нагревали 4 часа при 125 - 1307"С. Охлажденную реакциюнную смесь 70 виьливали на воду и зкстрагировали 4 раза етилацетатом. Обьединенньій органический слой промьівали водой и солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (5095 Е(ОАдАс/гексаньі -» 10096 ЕЮАс) получали целевое соединение (2,20г, 6590) в виде бледно-желто-оранжевого твердого продукта. Т. пл. ЕЮАс: 264 - 26570. (разл.).
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 5 10,8(с, 1Н); 7,6О(с, 1Н); 6,98(с, 1Н); 3,57(с, 2Н); 2,47(с, ЗН). см е) 4-(2-І5,7-Дигидро-6Н-пирролої|4,5-ЩЦ-1,2-бензизоксазол-б-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота. (8) 1-41,1-диметилзатил) сложньій зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя бензизоксазол, полученньій в стадии а (2,33Гг, 12,4мММ), ІМ ГА (40,9мл, 40,9ммМ), и 4-иодометил-1-пиперидин-карбоновой кислоть 1-(1,1-диметилатил)сложньй «г зо зфир (4,42г, 13,6мММ) в сухом ТГФ (500мл), за исключением того, что после добавления реагентов, смесь размешивали 4 часа при - 78"С. После очистки с помощью хроматографии (2095 -» 3095 ЕЮАс/СН»СІі») « получали исходньій материал (0,210г, 995) и целевое соединение (2,75г, 5890) в виде беловатого твердого Ге»! вещества.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 8,48(с, 1Н); 7,44(с, 1Н); 7, ОЗ(с, 1Н); 4,08 - 4,14(м, 2Н); З3,63(с, 2Н); 2,97(т, 2Н, у юю - 7,8ГцЦ); 2,69 (шир.т, 2Н, У - 12,8Гц); 1,74 - 1,84(м, 4Н); 1,46 - 1,55(м, 1Н); 1,46(с, 9Н); 118(ддд, 2Н, Уч Ж - 24,4Гц; У) - 12,и1Гц, у - 4,3Гц)
У 5,7-Дигидро-3(2-(/1-«-фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-он-малеат
Трифторуксусную кислоту (ТФК) (3,3мл) по капле добавляли к холодному раствору (0"С) пиперидина, « полученного в стадии (е) (0,50г, 1,30мММ) в СНоСі» (1Змл). Через ЗО минут, смесь концентрировали, и избьток 70 ТФК удаляли путем концентрировался из толуола (2 - З раза). Неочищенньій остаток растворяли в ДМФ - с (12,5мл), и добавляли карбонат натрия (Ма 2СО»3) (0,689г, 6,50ММ) и бензилхлорид (0,18бмл, 1,56мМ). ц Подученную смесь размешивали 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, и "» фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли с метиленхлориде, промьввали солевь!м раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (СНЬСІ» 10956 Меон/ СНьЬСІ») получали целевое соединение (свободное основание) (0,343г, 7090) в ї виде белого твердого вещества. сл Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть (0,061, 0,528мММ) в зтаноле (ЕН) (ІТцл) к раствору свободного основания (0,180г, 0,48мМ) в СНоСІ» (1Омл). іс) После концентрирования, соль очищали путем перекристаллизации из изопропанола, в результате чего їз 50 получали беловатое твердое вещество. Вьіход: 0,173г, 73905. Т. пл. 194 - 19576.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,82(с, 1); 7,65(с, 1Н); 7,48(с, 5Н) 7,00(с, 1Н); б,03(с, 1Н); 4,24(шир.с, 2Н);
Т» 3,5В(с, 2Н); 3,25 - 3,38(м, 2); 2,94(т, 2Н; 0 - 7,6); 2,82 - 2,97(м, 2Н); 1,86 - 1,96 (м, 2Н); 1,62 - 1,76(м, 2Н); 1,30 - 1,60(м, ЗН).
Анализ для С23Но5М3052 п САНАО,:
Вьчислено: С 65,97; Н 5,95; М 8,55 (ФІ Найдено: С 65,98; Н 6,04; М 8,54
Пример 13 о 1--2-1-(фенилметил)-4-пиперидинил|)изохинолинмалеат а) 4-(2-(1-Изонинолині|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота 1-(1,1-диметилатил)сложньій зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя 1-метилизохинолин (0,50г, 3,49мММ), ІМ ГОА (4, 2мл, 4,2мМ) и 1-(1,1-диметилатил) сложньій зфир 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть (1,2г, 3,84ММ) в сухом ТГФ (45мл), за исключением того, что после добавления реагентов, смесь размешивали 1,75 часа при - 65 7876. После очистки с помощью хроматографии (3095 -» ЕЮдо/солуол) получали целевое соединение (0,784г,
6690) в виде желтого маслообразного вещества.
ІН-ЯМР (СОСІв) 5 8,38(д, 1Н, У - 5,8Гц); 8,08(д, 1Н, 9 - 8,3Гц); 7,77(д, 1Н, У - 8,0Гц); 7,62(т, 1Н, У -
Ттигцу 75а(т, тн, У - 71); 7,46(д, 1Н, у - 57Гц); 4,08(шир.с, 2Н); 3,25 - 3,30(м, 2Н); 2,67(шир.т, 2Н, 54 Е 12,3Гц); 1,73 - 1,81(м, 4Н); 1,49 - 1,63(м, 1Н); 1,42(с, 9Н); 1,17(ддд, 2Н, У - 24,6Гц, у - 121Гц, У - 3,8Гц). в) 1-2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтил|)изохинолднмалеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Те, используя пиперидин, пилученньій в стадии (а) (0,713Гг, 2,10мММ) и ТФК (7мл) в СНьЬСІ»Ь (14мл), и тризтиламин (2,9мл, 21,0ММ) и бензилбромид (0,275мл, 2,31ММ) в
СНьЬСІ» (бОмл). После очистки (СНЬСі» -» 595 Меон/СнНьсі») получали целевое соединение (свободное 70 основание) (0,26г, 3890) в виде бледно-желтого маслообразного вещества.
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть (0,10г, 0,867мММ) в ЕЮН (Зрдл) к раствору свободного основания (0,26г, 0,788мМ) в СН»Сі» (мл). После концентрирования, соль очищали путем перкристаллизации (их холодного (0"С) зтилацетата) и получали беловатое твердое вещество. Вьїход: 0,195г, 5690.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 8,39(д, 1Н, 0) - 5,7); 8,2б(д, ІН, У - 8,3); 7,97(д, 1Н, У - 8,1); 7,77(т, ІН, У - 74Гц); 7,66 - 7,71 (м, 2Н); 7,49(с, 5Н); 6б,о5(с, 2Н); 428(шир.с, 2Н); 3,27 - 3,32(м, 2Н); 2,87 - 2,90(м, 2Н); 1,76 - 2,03(м, 6Н), 1,55 - 1,69(м, 1Н); 1,33 - 1,46(м, 2Н).
Пример 14 3-2-1-(Фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизотиазол-малеат
Як согу дк а) 4-(2-І1,2-Бензизотиазол-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота. 1-(1,1-диметилоатил) сложньій зфир
Повторили процедуру, описанную в Примере 10, используя З-метил-1,2-бензизотиазол (0,50г, 3,35ММ), в 1-31,1-диметилазтил) сложньій зфир 4-йодометил-2-пиперидинкарбоновой кислоть! (1,20г, 369мММ), и ІМ с диизопропиламид лития (ІОА) (3,35мл, З3,35ММ) в сухом ТГФ (100мл). После очистки получали целевое Го) соединение (0,582г, 5095) в виде желтоватого маслообразного вещесвва.
ІН-ЯМР (СОС) 85 7,91 - 7,96(м, 2Н); 7,43 - 7,52(м, 2Н); 4,05 - 414(м, 2Н); З15(т, 2Н, 9 - 7,9Гу); 2,69(шир.т, 2Н, У хх 12,1Гц); 1,74 - 1,88(м, 4Н); 1,46 - 1,60(м, 1Н); 1,46(с, 9Н); 1,29 - 1,10(м, 2Н). «г зо в) 3-(2-П-(Фенилметил)-4-пипеоидинилі|зтил/)-1,2-бензизотиазол-малеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Іе, используя пиперидин, полученньій в стадиий (а) (0,102г, « 0,29мММ) и трифтороуксусную кислоту (ТФК) (0,75мл) в метиленхлориде (Змл); и тризтиламин (0,202мг, 1,45мММ) и б бензилбромид (0,038мл, 0,32мММ) в метиленхлориде (Змл). После очистки получали целевое соединение (свободное основание) (0,058г, 6290) в виде прозрачного маслообразного вещества. о
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть (0,020г, 0,17мм) в зтаноле (Змл) к «г раствору свободного основания (0,058г, 0,17мМ) в метиленхлориде (З мл). Полученную смесь концентрировали, и остаток растирали с ЕбО. Полученное белое твердое вещество фильтровали, и фильтрат собирали, в результате чего получали целевое соединение (0,077г, 8690). Т. пл. 175 - 17676.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 8,14 - 8,21(м, 2Н); 7,63(т, 9 - 7,4, 1Н); 7,50 - 7,55(м, 6Н); 6,04(с, 2Н); 4,26(шир.с, « 2Н); ЗЗБ(шир.с, 2Н); 3, 15(т, У - 7,6, 2Н); 2,80 - 2,92(м, 2Н); 1,92 - 2,00(м, 2Н); 1,78 - 1,88(м, 2Н); 1,54 ЩЗ с - 1,65(м, 1Н); 1,35 - 1,45Хи, 2Н); а 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 5 167,3; 166,2; 151,6; 136,0; 134,2; 131,3; 130,1; 129,5; 128,9; 127,9; 124,9; 123,6; ни 120,6; 59,4; 51,6; 32,5; 33,5; 28,9; 27,8.
ИК (КВг) 3030, 2910, 2350, 1700, 1575, 1445, 1350 см".
НІМ5: 336,24(М", свободное основание); 319,1; 245,1; 185,1; 172,1; 91,0 (основаше). ве Анализ для С24НодМ»З ПП САНаОд: ос Вьічислено: С 66,35; Н 6,24; М 6,19
Найдено: С 66,21; Н 5,93; М 6,03. іш Пример 15 «» 20 4-2-П-(Фенилметил)-4-пиперидилі|зтил/|-1,3-хиназолинмалеат ї» лоно шо а) 4-(2-(1,3-Хиназол-4-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота. 1-(1,1-диметилотил) сложньій зфир
Свежеприготовленньй ІМ І ВА (4 2мл, 4,2мМ) добавляли к раствору 4-метил-1,3-хиназолина (0,60Ог, 4,2мММ) в 22 ТГФ (З5ул) при 0"С. К полученному желтому раствору добавляли чистьій триметилсилилхлорид (0,53мл, 4,2ММ).
Ге) Затем ледяную баню удаляли, и реакционную смесь размешивали З минуть. После зтого смесь снова охлаждали до 0"С, и добавляли второй зквивалент ІМ ГОА (4,2мл, 4,2ММ). Затем добавляли раствор о 1-41,1-диметилзтил)- сложньій зфир 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть (1,49г, 4,6ММ) в ТГФ (1Омл), и размешивали в течение 1 часа при 0"С. После зтого добавляли разбавленную НОСІ (І н.), и смесь размешивали 60 при комнатной температуре 30 минут. Затем реакционную смесь подщелачивали путем добавления І н. МасонН и зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой промьівали солевьім раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (20 -» 5090
ЕЮАс-гексаньї) получали целевое соединение (0,466г, 3390) в виде маслообразного вещества.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 9,21(с, 1Н); 812(д, 1Н, У - 7,7Гц); 8,05(д, ІН, у - 8,4Гц); 7,90(т, ЯН, 9 - 7,8Гу); бо 76Б(Т, ІН, 0 - 7,7Ггц); 4,08 - 4,17(м, ?2Н); 3,32(т, 2Н, 9 - 8,3Гц); 2,72(шир.т, 2Н, 9 - 12,1гц); 1,78 -
1,90(м, 4Н); 1,57 - 1,59(м, 1Н); 1,47(с, 9Н); 1,18 - 1,29(м, 2Н). в) 4-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперилил|зтил|-1,3-хиназолин-малеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Те, используя пиперидин, полученньій в стадиий (а) (0,429Гг, 1,26мМ), и ТФК (3,5мл) в СНЬСІ» (1Змл), и тризтиламин (0,88мл, 6,3МмМ) и бензилбромид (0,17мл, 1,39мММ) в
СНьЬСІЬ (22мл). После очистки с помощью хроматографии (СНьЬСіІ» -» 1095 Меон-СНьЬсСіІ») получали целевое соединение (свободное основание) (0,179г, 4395) в виде бесцветного маслообразного продукта.
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть (0,052г, 0,45мММ) в зтиловом зфире (1Омл) к расзвору свободного основания (0,135г, 0,41мММ) в ЕбБ2О (200мл). Полученное белое твердое вещество 7/0 собирали путем фильтрации, в результате чего получали целевое соединение (0,103г, 56965). Т. пл. 121 - 12276.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 9,16(с, 1Н); 8,33(д, 1Н, 9 - 8,4Гц); 7,98 - 8,01(м, 2Н); 7,72 - 7,78(м, 1Н); 7,43(с, 5Н); 602(с, 2Н); 4,08(шир.с, 2Н); 3,32(т, 2Н, 9 - 7,7Гц); 3,15 - 3,35(м, 2Н); 2,60 - 2,80(м, 2Н); 1,89 - 1,94(м, 2Н); 1,76 - 1,79(м, 2Н); 1,30 - 1,60(м, ЗН).
ИК (КВг): 3037, 2923, 1705, 1571, 1386см"7.
ЕЇМ5 331 (М", свободное основание); 318, 248, 143, 77 (основаниє).
Анализ для С22НовМ3з 0 СаНа Оу:
Вьічислено: С 69,78; Н 6,53; М 9,39
Найдено: С 69,46; Н 6,61; М 9,26.
Пример 16 6-Гидрокси-3-(2-(І1-(фенилметил)-4-пиперидилі|зтил)|-1,2-бензизоксазол
Шонавжа,
Смесь б-метокси-3-(2-И1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-1,2-бензизоксазол (0,11г, 0,288мММ) в 4890 с дв Водном НВг(1Омл) нагревали 16 часов при 110"С. Затем смесь подщелачивали путем добавления насьіщенного
Мансо» и зкстрагировали метиленхлоридом. Органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали и і) концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (3 -» 696 Меон-СнНьсі») получали целевое соединение (0,055г, 5790) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 148 - 14926.
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 7,70(шир.с, 1Н); 7,27 - 7,37(м, 6Н); 6,74 - 6б,80(м, 2Н); 3,63(с, 2Н); ЗО4(ширд, 2Н, 0 10,8Гц); 2,88 (т, 2Н, У 2 7,7Гц); 2,05 - 2,20(м, 2Н); 1,65 - 1,95(м, 4Н); 1,30 - 1,60(м, ЗН). «
ИК (КВг): 3080, 3040, 2945, 1624, 1437, 1384см".
ЕІМ5: 336,2 (М), 319,2; 255,0; 185,1; 91,1 (основаниеє). Ме
ВРМС (вьсоко разреш. масс-спектрометрия) для С24НоМ»2О»: ю
Ввьічислено: 336,18382; найдено: 336,18187.
Пример 17 - б-Бромо-3-(2-11 -(фенилметил)-4-пиперидилі|зтил|-1,2бензизоксазолмалеат ї А ог" ут с « а). 4-І2-І(6-Бромо-1,2-бензизоксазол-3-ил|зтил|-пиперидинкарбрновая кислота. 1-(1,1-диметилатил) сложньй зфир - с Повторяли процедуру, описанную в Примере 14, используя б-бромо-3-метил-1,2-бензизоксазол (1,02г, "» 4,81мМ), 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть 1-(1,1-диметилотил)сложньій зфир (1,72г, 5,29мММ) и ІМ " ГОА (5,3Омл, 5,30ММ) в сухом ТГФ (40мл) , за исключением того, что после добавления реагентов, смесь резмешивали полтора часа при - 78"С. После очистки получали целевое соединение (0,697г, 3590) в виде бледно-желтого твердого вещества. е ІН-ЯМР (СОСІЗ) 5 7,77(с, 1Н); 7,52(д, 1Н, у - 7,2Гц); 745(д, ІН, У - 7,2Гц); 411(ширд, 2Н, У - 1 14,3Гц); 3,02(т, 2Н, 9 - 7,2ГЦ); 4,11 (ширд, 2Н, 9 - 14,3Гц); 3,02(т, 2Н, У - 7,2Гц); 2,7О(дт, 2Н, У - 12,9ГЦ, У - 3,6ГЦ); 1,7 - 1,85 (м, 4Н); 1,49(с, 9Н); 1,45 - 1,55(м, 1Н); 1,09 - 1,29(и, 2Н). ї-о в). 6-Бромо-3-(2-1-(фенилметил)-4-пиперилинилі|зтил/|-1,2-бензизоксазолмалеат т» 50 Повторяли процедуру, описанную в Примере Те, используя пиперидин, подученньій в стадии (а), (0,398Гг,
І» 0,972мММ) и ТФК (4мл) с СНЬСІ» (26бмл), и тризтиламин (1,бмл, 11,8МмМ) и бензилбромид (0,155мл, 1,3ММ) в
СНьоСІЬ (12мл). Осуществляли также другую реакцию с вьішеуказанньім пиперидином (0,102г, 0,249мММ). Сьгрой продукт, полученньій от зтих двух реакций, обьединяли, и после очистки получали целевое соединение (свободное основание) (0,021г, 495) в виде твердого желтовато-коричневатого продукта. 99 Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть (0,023г, 0,198мМ) в зтаноле (5мл)
ГФ) к раствору свободного основания (0,072г, 0,18мММ) в метиленхлориде (бмл). После концентрации, остаток т перекристаллизовьівали из зтанола и получали целевое соединение (0,035г, 3895) в виде белого твердого продукта. Т. пл. 156,8 - 157,576. во ІН-ЯМР (ДМСО-сйв) 5 8,08(6, 1); 7,87(д, 1Н, у - 84Гц); 7,58(д, ІН, У - 8,5Гц); 7,47(с, 5Н); 6,03(с, 2Н); 4,23З(шир. с, 2Н); 325 - 340(м, 2Н); 3,024(т, 2Н, 9 - 7,5Гц); 2,80 - 2,95(м, 2Н); 1,88 - 2,00(м, 2Н); 1,70 - 1,80(м, 2Н); 1,30 - 1,60(м, ЗН). 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 5 167,2; 162,8; 158,6; 136,0; 131,1; 129,5; 128,9; 127,0; 124,0; 123,7; 120,6; 113,1; 59,6; 51,9; 32,7; 28,9; 21,6; 65 ЕІМ5: 398 (М.), 381, 309, 252, 200, 185 (основание), 172, 91.
ВРМС для С241Но2зВгМ»О: вьічислено: 398,0994. Найдено: 398,0941.
Пример 18 б-Циано-3-2-11 -(фенилметил)-4-пиперидил/|зтилі|-1,2-бензизоксазол мс
Раствор мамо» (0,112г, 1,62мМ) в воде (мл) добавляли Кк раствору б-амино-3-(2-И1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтил| 1,2-бензизоксазола (0,534г, 1,59мММм) в 2895 НОСІ (20мл) вьідерживавшемуся при 0"С. Полученную смесь нейтрализовали до рН 7 путем осторожного добавления /о твердого Ма2СО3. Затем нейтральную смесь порциями добавляли к хорошо размешанной смеси толуола (75мл), льда, и свежеприготовленного раствора СиИСМ (Огдапіс Зупіпевзів, СоїЇ. Мої.1, стр.514; СизО,: 0,318г 1,99мМ). Подученную свесь вьідерживали 30 минут при 0"С, а затем 2 часа при комнатной температуре, а затем нагревали 5 минут при 507С. После зтого смесь зкстрагировали зтилацетатом, а органическую фазу промьівали водой, солевьім раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с 7/5 помощью флеш-хроматографии на силикагеле (396 МеОнН-СНоСі») получали-целевое соединение (0,236г, 43790) в виде бледно-оранжевого твердого продукта. После перекристаллизации небольшого образца (зтанол-гексан) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества. Т. пл. 113 - 114,56.
ІН-ЯМР (СОСІз) 85 7,89(с, 1); 7,77(д, 1Н, У - 84Гц); 7,57(д, 1Н, У - 8,7Гц); 7,24 - 7,33(м, 5Н); 3,51(с, 2Н); 3,04(т, 2Н, 9 - 7,9Гц); 2,92(шир.д, 2Н, У - 11,2Гц); 1,97(шир.т, 2Н, У - 10,7Гц); 1,74 - 1,85(м, 4Н); 1,26 - 1,40(м, ЗН).
ІЗС-ЯМР (СОСІї) 5 161,7; 158,8; 129,2; 128,2; 127,0; 126,3; 125,1; 122,5; 118,1; 114,5; 113,2; 63,4; 53,6; 35,2; 34,0; 32,0; 22,6.
ИК (СНСІз): 2830, 2720, 2160, 1600, 1425, 1385 см".
ЕАВ-МС (масс-спектроскопия путем бамбардировки бьістрьіми атомами): 346 (М - 1), 309, 275, 239, 155, сч 29 119 (основание). Ге)
ВРМС для С22Но»зМ30: вьічислено 345,1842; найдено: 345,1836.
Пример 19 6-Карбоксамид-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидилізтил)1,2-бензизоксазол ч " -о т нм (22) 0
Измельченньій в порошок о гидроксида окалия (К ОН) (0,150г, 2,68ММ) одобавляли к смеси о б-циано-3-(2-(І1-(фенилметил)-4-пиперидилі|зтил|-1,2-бензизоксазола (0,250г, 0,724мММ) в т-ВиОН (10мл). «Ж
Полученную смесь нагревали 20 минут при 857"С. Затем охлажденную реакционную смесь вьіливали поверх солевого раствора, и зкстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу промьївали 1096 Маон, солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Сьрой продукт очищали путем « перекристаллизации (из ЕЮАс-гексана) и получали целевое соединение (0,114г, 4395) в виде белого твердого 470 вещества. Т. пл. 181 - 18276. - с ІН-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 8,20(шир,с, 1Н, -МН); 815(р, 1Н);7,97(д, 1Н, 9У - 84Гц); 7,87(д, 1Н, 9У - 8и1Гу); "» 7,б4(шир.с, 1Н - -МН), 7,22 - 7,31(м, 5Н); 3,42(с, 2Н); 13,02(т, 2Н, У - 7,8Гц); 2,78(шир.д, 2Н, У - 11,5Гц); " 1,87(шир.т, 2Н, У - 10,9ГцЦ); 1,69 - 1,73(м, 4Н); 1,22 - 1,26(м, ЗН). 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 167,1; 162,0; 158,9; 138,9; 136,3; 128,7; 126,3; 126,8; 123,3; 122,0; 108,7; 62,5; 75 53,2; 34,9; 33,7; 31,6; 22,0. ь ЕАВ-МС: 346 (М" я І), (основаниеє), 321, 272, 185, 172. 1 Ппимер 20 со , 3-(1-Фенилметил-4-пипеоидил)метокси)-1,2-бензизоксазололфумарат їз 70 ОТ а) 4-1,2-Бензизоксазол-3-ил)оксиметил|-ТІпиперидинкарбнновая кислота, 1-(1,1-диметилотил)сложньій зфир їз» Ман (6095 дисперсия в минеральном масле, 0,941г, 23,53мМм) добавляли порциями к раствору 1-71,їдиметилотил)сложного зфира 4-гидроксиметил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (4,82г, 22,41ММ) в ДМФ (220мл) при 0"С. Через 10 минут, реакционную .смесь нагревали до комнатной температурьі, и добавляли 20 З-хлоро-1,2-бензизоксазол (3,44г, 22,41ММ). Полученную, смесь напревали 16 часов при 11570. Затем
Ге! реакционную смесь разбавляли зтилацетатом и промьвали водой (4х), солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на о силикагеле (1095 Е(Ас-гексан) получали целевое соединение (4,16г, 5695) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 103 - 104,576. 60 ІН-ЯМР (СОСІз) 5 7,61 (Д, МН, У - 7,0Гц); 7,48 - 7,54(м, 1Н); 7,41(д, ІН, у - 85Гц); 7,22 - 7,27(м, 18); 428(д, 2Н, 9 - 6,5Гц); 4 16б(ширд, 2Н, 9У - 13,9Гц); 2,75(дт, 2Н, У - 132Г); У - 26Гц); 2,04 - 2,13(м, 1Н);: 1,83(шир.д, 2Н, у 13,7Гуц) 1,45(с, 9Н); 1,3О0(ддд, 2Н, у - 24,9Гц, У 12,5Гц, У 42Гц). в) 3-(1-Феннлметил-4-пиперидил)метокси|-1,2-бензизоксазол-фумарат
Трифторуксусную кислоту (ТФК) (1Омл) по капле добавляли к раствору пиперидина, полученного в стадии (а) бо (0,827г, 2,49мММ) в СНьЬСІЬ» (25мл) при 0"С. Полученную смесь размешивали 20 минут при 0"С. Затем смесь концентрировали, а избьток ТФК удаляли путем концентрирования из толуола. Остаток распределеяли между метиленхлоридом и насьшщщенньм /МНСОз. Органический слой осушали сульфатом манния, фильтровали, и концентрировали. Сьірой продукт (0,192г, 0,827мМ) растворяли зтиленхлориде (8мл) и добавляли тризтиламин (0О,58мл, 4,13мММ), а затем бензилбромид (0,128мл, 1,07мММ). Полученную смесь размешивали в течение ночи (18 часов) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промьівали водой, солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (596 МеонН-СНьЬсі») получали целевое соединение (свободное основание) (0,199г, 2595) в виде беловатого твердого вещества. 70 Фумарат (соль) получали путем добавления фумаровой кислоть! (0,074г, 0,633ММ) растворенной в минимальном количестве ЕН, к раствору свободного основания (0,186г, 0,58мММ) в метиленхлориде (бмл).
После концентрации, сьірую соль очищали путем перекристаллизаций (ЕСЮН-ЕО), получали целевое соединение (0,134г, 5395) в виде беловатого твердого вещества. Т. пл. 163 - 16476.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 8: 7,74(д, 1Н, 9 - 7,8Гц); 7,61 - 7,69 (м, 2Н); 7,26 - 7,41(м, 6Н); 6,6О(с, 2Н); 75 а428(д, 2Н, У - 64Гц) 3,65(с, 2Н); 2,07(шир.д, 2Н, 9 - 114Гу); 2,20(шир.т, 2Н, У - 11,7Гц); 1,90 - 2,05(м, 1Н); 1,81(шир.д, 2Н, У - 12,8Гц); 1,38 - 1,49(м, 2Н). 13С-ЯМР (ДМСО-йв) 5 166,5; 166,1; 163,3; 137,0; 134,3; 131,1; 129,3; 128,3; 127,3; 123,6; 120,8; 113,5; 110,3; 74,2; 61,7; 52,2; 34,7; 27,6.
ИК (КВг) 2980, 2550, 1706, 1650, 1616, 1573, 1447, 1374 см"!
ЕІМС: 305, 185, 172, 91 (основаниеє).
ВРМС для СооНо»М2О» (свободное основание):
Ввьічислено: 322,1682. Найдено: 322,1719.
Анализ для С20Но»М2О» п САНаОХ п 0,75 ньо: вьічислено: С 63,78; Н 6,13; М 6,20 с найдено: С 63,88; Н 5,85; М 6,14. о
Пример 21 й 3-(1-Фенилметил-4-пиперидил)метиламино)-1,2бензизаксазол деого ч то Смесь З-хлоро-1,2-Бензизаксазола (0,238г, 1,55ММ), 4-аминометил-1-фенилметилпиперидина (0,316г, « 1,55ММ) и К»СОз (0,214г, 1,55мММ) в ДМСО (1Омл) нагревали при 150 в течение 20 часов. Охлажденную б реакционную смесь разбавляли зтилацетатом (75мл) и вьіливали в воду (200мл). Органическую фазу отделяли и промьівали солевьм раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Полученньй о коричневьій маслообразньй продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (4960 «г
Меон-сСнН»сі») и получали целевое соединение (0,084г, 1795) светло-желтого маслообразного вещества.
ІН-ЯМР (СОС) 5 7,44 - 7,50(м, 2Н); 7,38(д, 1Н, у - 8,8Гц), 7,16 - 7,31(м, 6Н); 4,35 - 4,42(м, 1Н, -МН.-); З,51(р, 2Н); 3,33(т, 2Н, У - 6,2Гц); 2,92(шир.д, 2Н, У - 11,5Гц); 1,99 (т, 2Н, У - 11,6Гц); 1,77(шир.д, 2Н, У 2: 12,7 «
Гц); 1,75 -1,80(м, 1Н); 1,33 - 145(м, 2Н).
ІЗС-ЯМР (СОСІї) 5 162,8; 158,6; 137,8; 129,8; 129,3; 128,2; 127,2; 122,1; 119,7; 116,2; 110,1; 63,2; - с 53,3; 49,4; 35,2; 29,9; 29,7. "» ИК (КВг) 3290, 2924, 2852, 1614, 1564, 1450, 1365 см". " ЕІМ5: 321 (М) ,230, 201,:185, 172, 91 (основание).
ВРМС для С2оНозМз3О: вьічислено: 321,1842, Найдено 321,1825.
Пример 22 о , 3121 1-Фенилметил)-4-пиперидил)зтиламино) 1,2бензизоксазол 1 одно
Повторяли процедуру, описанную в Примере 21, используя З-хлоро-1,2-бензизоксазол (0,682г, 4,44ММ), пи 4-аминозтил-1-фенилметилпиперидин (0,970г, 4,44мММ), и К»СО»(0,614г, 4,44ММ) в ДМСО (ЗОмл). После очистки
ГТ» получали целевое соединение (0,231г, 1595) в виде бледно-желтого маслообразного продукта.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 7,45 - 7,54(м, 2Н); 7,24 - 7,40(м, 6Н) ; 7,19(т, 1Н, У - 7,8Гц); 440(шир.т, 1Н, У - 5,9ГЦ); З,.52(с, 2); З45(дт, 2Н, 9 - 74Гц, 9 - 6,0Гц); 2,91(ширд, 2Н, 9 - 11,8Гц); 1,р99(шир.т, 2Н, У - 11,2Гц); 1,62 - 1,73(м, 4Н); 1,37 - 1,52(м, ЗН).
Ге! ІЗС-ЯМР (СОСІї) 5 162,7; 158,6; 137,8; 129,8; 1294; 128,2; 127,1; 122,1; 119,8; 116,3; 110,0; 63,3; 53,6; 41,5; 36,1; 33,4; 32,0. де ЕІМ5: 335 (М.), 244, 199, 186, 172, 91 (основание).
ВРМС для С241Но5М30: вьічислено 335,1998, найдено: 335,1909. 60 Пример 23 3-І3-11 «Фенилметил)-4-пиперидил|проп илІ|-1,2бензизоксазол-малеат що а) 4--2-Зтокси-2-лксозтилидині|І-1-пиперидинкарбоновая) кислота. 1-(1,1-диметилатил)сложньй зфир бо Раствор тризтилфосфоноацетата (3З,1мл, 15,69мММ) в свежедистиллированном 1,2-диметоксизтана (ДМЗ , 12,5мл) добавляли к суспензий Ман (6095 дисперсии в минеральном масле, 0,75г, 18,148ММ) в ДМ (6,5мл).
Полученную смесь размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и добавляли раствор 1-41,1-диметилазтил)сложного зфира 4-кето-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (2,5г, 12,55мММ) в ДМ (12,5мл).
После размешивания в течение ночи (15 часов), смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографиий на селикагеле (5 -» 20956 БІЮдо-уексаньі)) и получали целевое соединнние (3,06бг, 9190) в виде белого твердого вещества.
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 5,71(с, 1Н); 416(кв., 2Н, 9 - 7,1Гц); 3,45 - 3,53 (м, 4Н); 2,94(т, 2Н, 9 - 5,7Гу); 1,28(т, 2Н, У - 5,6Гц); 1,48(с, 9Н); 1,28(т, ЗН, У - 71Гу). р) 4-Зтоксикарбонилметил-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-(1,1-диметилатил)сложньй зфир
Смесь олефина, полученного в стадии (а) (3,05г, 11,3ММ) и 10956 Ра/С (1,2г, 1,13ММ) в ЕЮН (50цл) гидрировали в шейкере Парра при давлении 5Офунт/кв.дюйм (3,45бар) в течение полутора часов. Полученную смесь фильтровали через прокладку из Целита тм, а фильтрат концентрировали, в результате чего получали целевое соединение (3,07г, количественньй вьїход) в виде бесцветного маслообразного продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 4,14(кв., 2Н, 9 - 7,0Гц); 4,05 - 4,12(м, 2Н); 2,72(ширдт, 2Н, у - 12и1Ггц, у - 2,8Гу); 2,23(д, 2Н, 9 - 7,2Гц); 1,85 - 1,95(м, 1Н); 1,61 - 1,66(м, 2Н); 1,45(с, 9Н); 1,26(т, ЗН, У - 7,0Гц); 1,05 - 1,23(м, 2Н). с) 4-Гидроксизтил-1-пипейидинкарбоновая кислота. 1-(1,1-диметилатил) сложньій зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1р, используя слолньій зфир, полученньй в стадии (Б) (3,06г, 11,3мЛ) и алюмогидрид лития (0,47г, 12,4мММ) в ТГФ (105мл). После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (5090Е(ОАс-гексань)) получали непрореагировавший исходньій материал (0,73г, 2495) и целевое соединение (1,74г, 6895) в виде бесцветного маслообразного продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз) 4,07(шир.д, 2Н, У - 14,1Гц); 3,71(т, 2Н, 9 - 6,5Гц); 2,69(шир.т, 2Н, 9 - 12,5Гц); 1,50 - 1,70 (м, ЄН); 1,45(с, 9Н); І, - 5 - 1,15(м, 2Н). а) 4-Иодозтил-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-(1,1 -диметилотил)сложньй зфир сч ре Повторяли процедуру, описанную в Примере.1с, используя спирт, полученньй в стадии (с) (1,74г, 7,59ММ), трифенилфосфин (2,49г, 9,49мММ), йод (2,31г, 9,11мММ), и пиридин (1,5мл, 18,2ММ) в бензоле (5Омл). После (о) очистки получали целевое соединение (2,27г, 98905) в виде бесцветного маслообразного продукта.
ІН-ЯМР (СОСІЗ) 5 4,б9(ширд, 2Н, 9 - 114Гц); 322(т, 2Н, 9 - 7,3Гц); 2,70(шир.т, 2Н, У - 12,5Гу); 1,78(кв., 2Н, У - 6,9Гц); 1,47 - 1,68(м, ЗН); 1,46(с, 9Н); 1,12(ддд, 2Н, У - 24,2Гц); У - 12,9Гц, У - 4,3Гц). «Е зо е) 4-ІЇІЗ-П1,2-Бензиксазол-3-ил)пропил/|-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-(1,1-диметилатил)сложньій зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1в, используя З3-метил-1,2-бензизоксазол (0,412г, 3,09ММ), - иодид, полученньій в стадии о (1,15г, 3,4мММ), и ІМ ГА (З4мл, 3,3ММ) в ТГФ (в8мл). После очистки получали б целевое соединение (0,694г, 6595) в виде бледно-желтого маслообразного продукта.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 7,65(д, 1Н, У - 8,0Гц); 7,54 - 7,57(м, 2Н); 7,27 - 7,34(м, 1Н); 4,08(шир.д, 2Н, У - юю 12,5Гц); 2,99(т, 2Н, 9У - 7,6ГЦ); 2,6б(шир.т, 2Н, у - 12,0Гц); 1,86 - 1,924(м, 2Н); 1,63 - 1,68(м, 4Н);1,45(с, «Ж
ОН); 1,36 - 1,45(м, 1Н); 1,06 - 1,12(м, 2Н).
У 3-2-П-(фенилметил)-4-пиперидил|пропил/)-1,2-бензизоксазол-малеат
Повторяли процедуру, описанную в Примере Те, используя пиперидин, полученньій в стадиий (е) (0,544Гг, « 1,58мМ) и ТФК (4мл) в метиленхлориде (1бмл), и тризтиламин (1,1мл, 7,9мМ) и бензилбромид (0,21мл, 1,74мММ) в метиленхлориде (1Омл). После очистки с помощью хроматографии (2 -» 596Меон-СНьсСі») получали целевое - с соединение (свободное основание) (0,285г, 5495) в виде бледно-желтого маслообразного продукта. и Малеат (соль) получали путем добавления малеиновой кислоть! (0,109г, 0,94мММ), растворенной в є» минимальном количестве зтанола, к раствору свободного основания (0,285г, О0,85ММ) в метиленхлориде (1Омл).
После концентрировалия, остаток очищали путем перекристаллизации (БОдАо) 9 получали целевое соединение (0,292г, 7695) в виде беловатого твердого вещества. Т. пл. 134,5 - 135,57. те ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,90(д, 1Н, У - 7,9Гц); 7,61 - 7,72(м, 2Н) 7,47(с, 5Н); 7,38(т, 1Н, У - 7,3ГЦ); «сл б,О4(с, 2Н); 4,26б(шир.с, 2Н); 3,22/3,45(м, 2Н); 2,99(т, 2Н, У - 74Гц); 2,70 - 2,96(м, 2Н); 1,70 - 1,90(м, 4Н); 1,40 - 1,65(м, 1Н); 1,20 - 1,40(м, 4Н). і ІЗС-ЯМР (ДМСО-дв) 5 167,2; 162,2; 158,4; 135,8; 131,2; 130,3; 129,5; 128,9; 123,5; 122,1; 121,2;
Я 70 1097; 59,3; 51,7; 34,8; 32,6; 28,9; 24,5; 24,1
Ї» ИК (КВг): 2942, 1705, 1581, 1460, 1359см".
ЕІМ5: 334 (М,, свободное основание), 243,202,173 (основание); 91.
Анализ для Со2НовМ2О П С/НуаОу:
Вьічислено: С 69,31; Н 6,71; М 6,22
Найдено: С 69,11; Н 6,64; М 6,46. (Ф) Пример 24
ГІ Транс-3-(2-11 «фенилметил)-4-пиперидил|зтенил|7 2-бензиксазол-малеат щ Ман (6095 дисперсия в минеральном омасле, 0,10г, 2,51ММ) добавляли к смеси
З-трифенилфосфонийметил-1,2-бензизоксазолбромида (1,19г, 2,51ММ) в ТГФ (1Омл). После 1-часового размешивания при комнатной температуре добавляли раствор 4-карбоксальдегид-1-фенилметилпиперидина (0,51г, 2,51ММ) в ТГФ (2мл). Полученную смесь размешивали 4 часа и фильтровали. Фильтрат 65 Концентрировали, а остаток распределяли между дизтиловьм зфиром и водой. Отделенньій органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (40956 Е(Ас-гексан) получали целевое соединение (свободное основание) (0,483г, 6095) в виде бесцветного маслообразного продукта.
Малеат (соль) получали путем добавления малеиновой кислоть! (0,194г, 1,67мММ), растворенной в
Минимальном количестве зтанола, к раствору свободного основания (0,483г, 1,52мММ) в ЕБО (25мл). Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и получали целевое соединение (0,581г, 8895). Т. пл. 174 - 17576.
ІН-ЯМР (ДМСО-45) 5 8б(д, 1, у - 7,8Гц); 7,75(д, Н.У - 84Гц); 7,67(т. 1Н, У - 8,2Гц); 7,41 - 7,55(м, 6Н); 6,96 (шир.дд, ТН, 9) - 16,5Гц); У - 5,6Гц); 6,78(д, 1Н, У - 16,5Гц); 6б,08(с, 2Н); 4,33(с, 2Н); 70. 3,32 - 3,39(м, 2Н); 2,95 - З3,15(м, 2Н); 2,50 - 2,70(м, 1Н); 2,06(шир.д, 2Н, У - 12,6Гц); 1,60 - 1,90 (м, 2Н). 1ІЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 167,3; 162,7; 154,9; 142,7; 135,9; 131,2; 130,4; 130,2; 129,5; 128,9; 1242; 122,7; 119,4; 116,5; 109,9; 59,2; 51,0; 36,2; 27,8.
ИК (КВг) 3035, 2944, 1708, 1588, 1472, 1360см7.
ЕЇІМ5: 3,18 (М,, свободное основание), 201,227, 172, 91 (основание).
Анализ для С2іНо»М2О О Са НаОу:
Вьічислено: С 69,11; Н 6,03; М 6,45
Найдено: С 69,04; Н 6,27; М 6,38.
Пример 25
ЗР (фенилметилу -пиперазинилівтил) 1,2-бензизоксазол, дигидрохлоридная соль о пон о « гне
Смесь 3-|(І2-хлорзтилі|-1,2-бензизоксазола (0,55г, 3,03ММ) и М-бензилпиперазина (1,0бмл, 6,06мММ) в ксилоле (4мл) нагревали в течение 4,75 часов при 150"С. Охлажденную смесь разбавляли зтиленхлоридом и промьівали с 29 водой. Органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки с г) помощью флеш-хроматографии на силикагеле (5095 ЕЮ6Ас-гексан) (10090 Е(ОАс) получали целевое соединение (свободное основание) (0,337г, 3595) в виде бледно-желтого маслообразного продукта.
Дигидрохлоридную соль получали путем барботирвания избьїтка хлорводорода через раствор свободного основания (0,337г, 1,05мММ) в зтиловом зфире (5Омл). Образовавшееся белое твердоеє вещество собирали - путем фильтрации и получали целевое соединение (0,259г, 63965). Т. пл. 233 - 2342С. «
ІН-ЯМР (ДЬО) 5: 7,79(д, 1Н, У - 8,0Гц); 7,53 - 7,69(м, 2Н); 7,50)с, 5Н); 7,40(ддд, 1Н, У - 7,9Гц, У - 6,бГц, у - 1,9Гц, 4,47(с, 2Н); 3,82(т, 2Н, У - 7,5Гц); 3,60 - 3,80(м, 8Н); 3,55 (т,2Н, У - 7,5Гц). Ф 13С-ЯМР (ДО) 5 165,5; 158,0; 134,2; 133,6; 132,4; 130,3; 127,1; 124,4; 123,2; 112,8; 63,4; 56,6; 51,8; 51,0; 23,2. Іс)
ИК (КВг) 2989, 1608, 1436, 1375см". «
ЕІМ5: 312 (М,, свободное основание), 256, 189, 91 (основаниеє).
Анализ для СооНозіМ3О ОП 2НеЇ:
Вьічислено: С 60,92; Н 6,39; М 10,66
Найдено: С 65,64; Н 6,57; М 10,42. «
Пример 26 шщ с 5,7-Дигидро-7-метил-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6ЄН-пирроло/|4,5-24-1,2-бензизоксазол-6б-он-мез з» илат до їх г
Ман (6095 дисперсия в минеральном масле, 0,048г, 1,2Мм), добавляли к раствору 1 5,7-дигидро-3-(2-(/1-«-фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6ЄН-пирролої|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-она (0,374г, о 1,0ММ) с ДМФ (1Омл) при комнатной температуре. После прекращения вьіделения газообразного водорода, добавляли метилиодид (0,093мл, 1,5ММ), и полученную смесь размешивали в течение 5,5 часов. Затем ї- добавляли насьіщенньій МН СІ и воду (Ж 5Омл). Реакционную смесь зкстрагировали метиленхлоридом, а
Т» органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флзш-хроматографни на силикагеле (СНьЬСіІ» -» 39о Меон-СНьЬсСі») получали целевое соединение (свободное основание) (0,056г, 1495) в виде беловатого пенистого продукта.
Мезилат (соль) получали путем добавления метансульфоновой кислоть! (0,009мл, 0,144мММ) к раствору свободного основания (0,056г, 0,044мМ) в метиленхлориде (5мл). После концентрировалия, остаток растирали с (Ф. зтиловьім зфиром и получали целевое соединение (0,049г, 7095) в виде беловатого твердого вещества. Т. пл. ко 164 - 16572 (разлож.).
ІН-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 7,69(с, 1Н); 7,49(С, 5Н); 7,32(с, 1Н); 4,28 (с, 2Н); З,б4(с, 2Н); 3,ЗБ(шир.д, 2Н. 60 - 11,6Гц); З18(с, ЗН); 2,85 - 2,99(м, 4Н); 2,30(с, ЗН); 1,95(шир.д, 2Н, 9) - 12,9Гуц, 1,66 - 1,80(м, 2Н; 145 - 1,60(м, 1Н); 1,35 - 1,44(м, 2Н). ЕІМ5: 389 (М,, свободное основание), 298, 217, 200, 185 (основание), 172.
ВРМС для С24Н27М30» 0 СНаУЗОЗН: вьічислено 389,2104; найдено: 389,2075.
Пример 27 5,7-Дигидро-7-зтил-3-(2-(/1-"Фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-6ЄН-пирроло|4,5-ЩЦ-1,2-бензизоксазол-б-она 65 мезилат о.
М. «сні 5бИ й дого 0
Повторяли процедуру, описанную в Примере 26, используя 5,7-дигидро-3-(2-(/1-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6ЄН-пирролої|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-он (0,374г, 1,0мМ), Ман (0,068г, 1,7ММ), и зтилиодид (0,1бмл, 2,0ММ) в ДМФ (1Омл). После очистки получали целевое 7/0 боединение (свободное основание) (0,076бг, 1995) в виде бледно-желтого маслообразвого продукта.
Мезилат (соль) получали путем добавления метансульфоновой кислоть! (0,007мл, 0,112мМ) к раствору свободного основания (0,045г, 0,112мМ), в СНьЬСІ» (5мл). После концентрирования, остаток растирали с ЕБО и получали целевое соединение (0,042г, 7595) в виде беловатого твердого продукта (гигроскопичного). Т. пл. ; 16272 (разл. при » 607).
ІН-ЯМР (ДМСО-4в) 5 7,69(с, 1Н); 7,48(с, 5Н); 7,39(с, 1Н); 4,27(с, 2Н); 3,77(ширкв., 2Н, У - 7Ии1Гу); 3З,б4(с, 2Н); 3,34 - 3,39(м, 2Н); 2,92 - 2,98(м, 4Н); 2,30(с, ЗН); 1,94(шир.д, 2Н, У - 12,8); 1,66 - 1,78(м, 2Н); 1,30 - 1,60(м, ЗН); 1,16(т, ЗН, у - 7,1Гц). 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 174,5; 163,2; 158,1; 147,0; 131,4; 131,0; 129,8; 129,6; 128,9; 121,2; 117,0; 1152; 90,0; 59,3; 51,6; 34,5; 34,4; 33,0; 32,6; 28;5; 21,6; 12,3.
ИК (КВг) 2934, 1716, 1630, 1605, 1466, 1330см".
ЕІМ5 403 (М,, свободное основание), 386, 312, 185 (основание), 172.
ВРМС для СоБНооМ3О»2 п СНзЗБОЗН:
Ввічислено: 403,22605; найдено: 403,22761.
Пример 28 с | 5- се Ге) ме
Х й « й « 5,7-Дигидро-3-(2-(1--2-хлоро-5-тиофенметил)-4-пиперидинилі|зтилІ|-6ЄН-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6б-он
Повторяли процедуру, описанную в примере 127, используя б» 4-(2-І5,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6б6-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновой кислоть ю 1-41;71-диметилотил) сложньій зфир (0,328г, 0,851ММ) и ТФК (2мл) в СНьЬСІ» (ЗВмл). В стадиий алкилирования использовали лишь часть неочищенной соли: Ма»СОз (0,175г, 1,66мМ) и 2-хлоро-5-хлорометилтиофен (0,048мл, 0,40ММ) в ДМФ (Змл). После очистки (2 - 496 Меон-СнНьсі»), получали целевое соединение (0,0514г, 4395) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 202 - 20470. (разлож).
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,8(с, ІН); 7,62(с, 1Н); 6,97(с, 1Н) 6б,92(д, 1Н, у - 3,7Гц); 6б8О(д, МН, У - « 3,7Гуц); 3,57(с, 2Н); 3,55(с, 2Н); 2,81 - 2,93(м, 4Н); 1,91(шир.т, 2Н, У - 10,7Гц); 1,61 - 1,71(м, 4Н); 1,11 - 1,23(м, ЗН). З 70 1ЗС-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 176,7; 162,9; 158,3; 146,5; 142,8; 127,0; 126,1; 125,1; 123,2; 117,1; 115,1; 90,1; с 57,0; 53,0; 35,0; 34,8; 33,9; 31,6; 21,9; з ИК (КВг) 3174, 2950, 1702, 1631, 1453, 1330см".
ЕМ: 398, 382, 350, 322, 236, 172, 91, 81 (основание).
ВРМС для С21Н22СІМ305: ввічислено: 415,1122; найдено: 415,1085. їх Анализ для С214Н22СІМ3025 ОП 0,550:
Вьічислено: С 59,36; Н 5,46; М 9,89 1 Найдено: С 59,21; Н 5,12; М 9,65. со Пример 29 ч 20 З Дитидро 3212 метил-а-тиазолометилу 4-пиперидинилівтилі вн -пиррологі,5-1-1.2-бензизоксазол-б-он пошив, у "т Ме
Ф)
ГФ 0
Повторяли процедуру, описанную в Примере 127, используя 4-(2-І5,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6б6-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновой кислоть 60 1-41,1-диметилотил) сложньй зфир (0,367г, 0,952мМ), и ТФК (2,5мл) в метиленхлориде (1Омл) , и Ма»СОз (1,01г, 9,52мМ) и 4-хлорометил-2-метилтиазола гидрохлоридную соль (0,210г, 1,142мМ) в ДМФ (1Омл). После очистки с помощью хроматографии (4965 Меон-вБіОдс) с последующей перекристаллизацией (Е(Ас-гексан) получали целевое соединение (0,074г, 20905) в виде белого твердого вещества. Т. пл. 172 - 1737 (разлож.). в5 ІН-ЯМР (СОСІЗ) 8 940(шир.с, 71Н); 7,41(с, 71Н); 7,05(с, 71Н); 7,02(с, 1Н); 3,72(с, 2Н); З,61(с, 2Н);
З,07(ширд, 2Н, 9 - 119Гщ); 2,95(т, 2Н, 9У - 7,8Гц); 2,69(с, ЗН); 215(шир. т, 2Н, У - 108Гц); 1,76 -
1,85(и, 4Н); 1,42 - 1,55(м, ЗН).
ІЗС-ЯМР (СОСІ) 5: 177,4; 166,0; 163,6; 158,3; 151,7; 145,1; 122,2; 116,8; 116,3; 91,5; 57,9; 534; 35,4; 34,8; 34,0; 31,2; 22,5; 19,2.
ИК (КВг) 3101, 3015, 2938, 2924, 1713, 1633, 1456, 1328см".
БІМ5: 396 (М.), 379, 284, 267, 206 (основание).
ВРМС для С21Н24М505: вьічислено 396,1621; найдено: 396,1631.
Пример 30 3-(2-1-(3-Бромофенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-5,7-дигидро-6Н-пирроло!|4,5-424-1,2-бензизоксазол-6б-он
Ії Ви о ХА
Н.,
Й
Повторяли процедуру, описанную в Примере 12ї, используя 1-/1,1-диметилазтил)сложньй зфир 4-(2-І5,7-дигидро-6Н-пирроло-|4,5-14-1,2-бензизоксазол-б6-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (0,50Гг, 1,30ММ) и ТФК (Змл) в метиленхлориде (12мл), и Ма»СО»з (0,689г, 6,5ММ) и З3-бромобензилбромид (0,46г, 1,84мММ) в ДМФ (20мл). После очистки с помощью хроматографии (СНьЬСІ» -» 596 МеОБ-СНьсСі») получали целевое соединение (0,314г, 5390) в виде бледно-желтого твердого вещества. После перекристаллизации (ЕЮоОАсС, два раза) получали бельй твррдьй продукт (0,076г, 1390). Т. пл. 173 - 17476.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 8,77(с, 1Н); 7,47(с, 1Н); 7,41(с, 1Н); 7,36б(д, 1Н, 9 - 7,7Гц); 7,23(д, 1Н, 9 - 7,9Гу); 7,16(т, 1Н, у - 7,7Гцщ); 7,00(с, 1); 3,61(с, 2Н); 3,46(с, 2Н); 2,86 - 2,96 (м, 4Н); 1,90 - 2,02(м, 2Н); 1,70 сч ри 1,85(м, 4Н); 1,30 - 1,42(м, ЗН). 1ЗС-ЯМР (СОСІї) 8: 177,1; 163,5; 158, 4; 144,7; 132,0; 130,1; 129,8; 127,8; 122,3; 122,0; 116,5; 91,5; і) 62,6; 53,6; 35,3; 35,2; 34,3; 31,9; 22,6.
Пример 31 3-(2-/1--4-Бромофенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-5,7-дигидро-6Н-пирроло!|4,5-424-1,2-бензизоксазол-6б-он « 0-- то | У « (22)
Н
Й їй «
Повторяли процедуру, описанную в Примере 127, используя 4-(2-І5,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6б6-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновой кислоть 1-41,1-диметилотил) сложньій зфир (0,50г, 1,3ММ) и ТФК (Змл) в СНьЬСіІ» (12мл), и Ма»СО»з (0,689г, 6,5ММ ) и 4-бромобензилбромид (0,39г, 1,56мМ) в ДМФ (15мл). После очистки с помощью хроматографии (СНьоСіо -» 590 « 20 Меон-СНнь»сі») получали целевое соединение (0,415г, 7095) в виде беловатого твердого вещества. Т. пл. 177 - з с 17876.
Й ІН-ЯМР (СОСІз) 5 9,98(шир.с, 1Н); 7,37 - 7,40(м, ЗН); 7,16 (д, 2Н, 9 - 8,2Гц); 6,99(с, 1Н); 3,60(с, 2Н); "» З,42(с, 2Н); 2,87 - 2,94(м, 4Н); 1,94(шир.т, 2Н, У - 10,5Гц); 1,65 - 1,80(м, 4Н); 1,20 - 1,35(м, ЗН).
ІЗС-ЯМР (СОСІї) 8: 178,1; 163,5; 158,4; 145,2; 137,3; 131,2; 130,8; 122,2; 120,7; 116,7; 116,3; 91,5; 62,5; 53,5; 35,5; 35,2; 34,2; 31,9; 22,5. т» Пример 32 сл 5,7-Дигидро-3-І(3-(1--фенилметил)-4-пиперидинил|пропилІ|-6ЄН-пирроло|4,5-4-1,2-бензизоксазол-6б-он г. Ал їз дд
Т» вих 0 52 а). 4-І3-І5,7-Дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б6-он-3-ил|Іпропил|-1-пиперидинкарбоновая кислота,
ГФ) 1-41,1-диметилатил)сложньй зфир
Повторяли процедуру, описанную в Примере та, используя де 5,7-дигидро-3-метил-6Н-пирролої|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-он. (0,13г, 0,69мМ), ІМ І0ОА (2,вмл, 2,8мММ), и 4-одозтил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! 1-(1,1-диметилазтил)сложньй зфир (0,233г, 0,69ММ) в сухом ТГФ 60 (14мл), за исключением того, что после добавления реагентов, смесь размешивали при - 78"С в течение 4 часов. После очистки с помощью хроиатографии (1095 -» 50956 ЕТАс-СНоСіІ») получали восстановленньй исходньій материал (0,031г, 2495) и целевое соединение (0,129г, 47956 в виде бесцветного маслообразного продукта. в ІЇН-ЯМР (СОС) 8: 9,5О(с, 1Н); 7,42(с, 1Н); 7,04(с, 1Н); 4,0б(ширд, 2Н, 9 - 14,5Гц); 3,62(с, 2Н); 2,91(т, 2Н, 9 - 7,5Гц); 2,66б(дт, 2Н, 9 - 13,0Гц, 9 - 2,0ГЦ); 1,81 - 1,87 (м, 2Н); 1,65(шир.д, 2Н, У -
12,3Гц); 1,44(с, 9Н); 1,34 - 1,43 (м, ЗН); 1,09 - 1,20(М, 2Н). о) 5,7-Дигидро-3-І3-І3-/1-(фенилметил)-4-пиперидил|пропилІ|-ЄН-пирроло|4,5-0-1,2-бензизоксазол-6б-он
Повторяли процедуру, описанную в Примере 12ї, используя пиперидин, полученньій в стадии (а), (0,114г, 0,29мММ) и ТФК (1,5мл) в СНЬСІ» (бмл), и Ма»СО» (0,154г, 1,45ММ) и бензилбромид (0,042мл, 0,35ММ) в ДМФ (бмл). После очистки с помощью хроматографии (СНьЬСІ» -» 5960 Меон-СНьЬсСіІ») получали целевое соединение (0,070г, 6295) ввиде белого пенистого твердого продукта. Зтот продукт перекристаллизовьівали (СНоСі») и получали белое твердое вещество (0,054г, 4890). Т. пл. 164 - 1667С
ІН-ЯМР (СОСІв) 8: 9,73З(шир.с, 1Н); 7,41(с, 1); 7,24 - 7,34 (м, 5Н); 6,99(с, 1Н); З,б1(с, 2Н); 3,56(с, 70. 2Н); 2,86 - 2,97(м, 4Н); 1,97 - 1,05(м, 2Н); 1,76 - 1,88(м, 2Н); 1,65 - 1,70(м, 2Н); 1,26 - 1,38(м, 5Н).
ІЗС-ЯМР (СОСІв) 177,7; 163,6; 158,3; 145,2; 129,5; 128,3; 127,3; 122,2; 116,8; 116,4; 91,6; 63,2; 53,6; 36,1; 35,5; 35,3; 31,9; 25,4; 25,0.
ИК (КВг) 3150, 3096, 2930, 1705, 1634, 1495, 1345сМ".
ЕІМ5: 389 (М.), 372, 298, 202, 172, 108, 91 (основание).
ВРМС для СодНо7МзО; вьчислено: 389,2104; найдено: 389,2107.
Пример 33 3-(2-(І1-(Фенилметил)-4-пиперидині|зтил/|-5,6,8-тригидро-7Н-изоксазоло |4,5-д|)хинолин-7-он 6-4
Я сч и о й « зо а) 6-Ацетил-3,4-дигидро-7-гидрокси-2Н-хинолин-2-он
Ацетилхлорид (2,Омл, 28,1мл) добавляли к смеси 3,4-дигидро-7-метокси-2Н-хинолин-2-она (1,99г, 2 11,2мМ) « в 1,2-дихлорозтане (ЗОмл). Полученную смесь охлажади до 0"С и порциями добавляли АЇСіІз (6б,0г, 44,98ММ). ду
Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 2 часвв. После зтого, реакционную смесь осторожно вьіливали на воду со льдом, размещали как минимум в течение 1 часа (а как максимум в течение юю
Зв Ночи), и зкстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промьшвали солевьм раствором, осушали «Кк сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали, в результате чего получали целевое соединение (1,89Гг, 8290) в виде беловатого твердого продукта.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 12,4(С, 1); 104(с, 1Н); 7,74(с, 1Н); 6,38(с, 1Н); 2,86(т, 2Н, 9 - 7,4Гц); 2,56(с, «
ЗН); 2,46 - 2,56 (м, 1Н). о) 6-Ацетил-3,4-дигидро-7-гидрокси-2Н-хинолин-2-он, б-оксимМ - с Водньїй раствор гидрохлорида гидроксиамина (1,47г, 21,2мММ) и тригидрата ацетата натрия (З3,0г, 22,1мММ) а добавляли к смеси кетона, подученного в стадии (а) (1,89г, 9,2ММ) в ЕЮН (100ул). Полученную смесь нагревали ,» с обратньм холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, а остаток размешивали с водой. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, и промьівали зтанолом и зтиловьім зфиром, в результате чего получали целевое соединение (1,67г, 8290) в виде беловатого твердого т» вещевства. Т. пл.: 286,5 - 287 - 7"С (разлож.). сл ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5 11,7(С,1Н); 11,3(с, 71Н); 10,1(с, 71Н); 7,28(с, 1Н); 6,37(с, 1Н); 2,81(т, 2Н, 9 - 7,5Гц); 2,43(т, 2Н, У - 7,5Гц); 2,21(с, ЗН). ік с) 6-Ацетил-3,4-дигидро-7-гидрокси-2Н-хинолин-2-он. б-оксимацетат їх 20 Гетерогенную смесь оксима, полученного в стадии б (1,67г, 7,57мММ) в уксусном ангидриде (1Змл) нагревали при 80"С в течение полутора часов. Реакционную смесь концентрировали, а избьток уксусного ангидрида
Т» удаляли путем концентрирования из толуола. После осушки получали целевое соединениє(1,7г, 8690) в виде беловатого твердого продукта.
ІН-ЯМР (ДМСО-4в) 5 11,0(с, 1Н); 10,2(с, 1Н); 7,36(с, 1Н); б44(с, 1); 2,82(т, 2Н, 9 - 7,5Гц); 2,45(т, 99 ОН, - 7;БГЦ) 2,38(с, ЗНУ; 2,22(с, ЗН).
ГФ) о) 5.6,8-Тригидро-7Н-изоксазоло-|4,5-д|хинолин-7-он т Смесь оксимацетата, полученного в стадии (с) (1,58г, 6,02ММ) и пиридина (4,8мл, 60,2мММ) в ДМФ (75мл) нагревали при 125 - 130"С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали путем перекристаллизации ЕЮдАс, в результате чего получали целевое соединение (0,80г, 66905) в виде 60 бледно-желтого твердого продукта. Т. пл.: 309 - 3117С (разлож.).
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 5 10,4(с, 1Н); 7,62(с, 1Н); 7,02(с, 1Н); 2,99(т, 2Н, у - 7,4Гц); 2,49 - 2,53(м, 2Н); 2,47(с, ЗН); е) 4-(2-І5,6,8-Тригидро-7 Н-изоксазолої|4,5-д)хинолин-7он-3-ил-зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-41,1-диметилазтил)-сложньй зфир 65 Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя бензизоксазол, подученньій в стадиий а (0,47тг, 2,3ММ), ІМ ГОА (8,їмл, 8,1мММ) и 1-(1,1-диметилзтил)сложньй зфир 4-иодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (0,75г, 2,3ММ) в сухом ТГФ (150мл), за исключением того, что после добавления реагентов, смесь размешивали 3,5 часа при - 78"С. Затем проводили еще одну реакцию, которую осуществляли аналогичньі!м образом с использованием бензизоксазола, полученного в стадии а (0,206г, 1,02мМ). Неочищенньй продукт из Зтих двух реакции обьединяли и очищали с помощью хроматографии (Е(Ас) получали целевое соединение (0,72г, 5495) в виде белого твердого вещества.
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,4(с, 1); 7,67(с, 1Н); 7,02(с, 1Н); 3,9З(шир.д, 2Н, У - 13,4Гц); 2,89 - 3,31(м, 4Н); 2,57 - 2,75(шир. м, 2Н); 2,49 - 2,53(м, 2Н); 1,64 - 1,72(м, 4Н); 1,38(с, 9Н); 1,36 - 1,50(м, 1Н); 1,01 - 1,16(м, 2Н).
У 3-(2-(1-«(Фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил/д-5,6,8-тригидро-7Н-изоксазоло|4,5-9|Їхинолин-7-он 70 Повторяли процедуру, описанную в Примере 12ї, используя пиперидин, полученньій в стадий (е) (0,55г, 1,37мММ) и ТФК (3,5мл) в СНьЬСІі» (14мл), и Ма»СО»з (0,758г, 7,14мММ) и бензилбромид (0,2Змл, 1,р93мММ) в ДМФ (14мл). После очистки с помощью хроматографии (5 -» 3096 МеонН - СН./Сіо) получали целевое соединение в виде белого твердого продукта. Образец перекристаллизовьввали из ЕЮАс-Меон. Т. пл.: 164,4 - 165,926.
ІН-ЯМР (СОСІї) 5 9,37(с, 1Н); 7,38(с, 1Н); 7,22 - 7,36б(м, 5Н) 7,01(с, 1Н); 3,55(с, 2Н); 3,09(т, 2Н, У - 19 7 АГЦ); 2,91 - 2,97 (м, 4Н); 2,70(т, 2Н, 9 - 7,4Гц); 2,01(шир.т, 2Н, У - 10,3); 1,75 - 1,80(м, 4Н); 1,39 - 1,50(м, ЗН).
ІЗС-ЯМР (СОСІї) 5 170,6; 162,0; 158,2; 141,1; 140,9; 128,7; 128,2; 126,8; 121,2; 120,3; 115,7; 94,6; 62,5; 53,2; 34,9; 33,8; 31,6; 30,2; 24,8; 21,9.
ИК (КВг) 3172, 3088, 2821, 1694, 1631, 1447, 1381сМм".
ЕІмМ5 389 (М.), 388, 372, 298, 185, 172, 91 (основание).
ВРМС для С24Н27М30»: вьічислено: 389,2104; найдено: 389,2102.
Пример 34 ши МН -(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил)|-7Н-пирролої5,4-9|-1,2-бензизоксазол-7-он
І с вору ОО і к а) 5-Ацетил-1,3-дигидро-4-гидрокси-2Н-индол-2-он
Хорошо размешанную смесь 4-ацетилокси-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (0,876бг, 4,58мММ) и А!Сіз (1,83Гг, 13,7мММ) помещали в колбу, имеющую форму слезьї, и зту колбу погружали в масляную баню, предварительно « нагретую до 190"С, а затем нагревали в течение 1 часа. Затем в охлажденную реакционную смесь осторожно добавляли воду со льдом, и размешивали в течение 1,5 часов. Затем добавляли конц. НСІ и смесь «І зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали, и б концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (1 -» 395 Меон-СнНьосі») получали целевое соединение (0,441г, 5090) в виде беловатого твердого продукта. ів)
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 8: 12,6(с, 1Н); 10,8(с, 1Н); 7,85(д, 1Н, 8,4Гц); 6,49(д, 1Н, у - 8,4Гц); 3,41(с, 2Н); 2,57(с, ЗН); «г о) 5-Ацетил-1,3-дигидро-4-гидрокси-2Н-индол-2-он, 5-оКксимМ
Повторяли процедуру, описанную в Примере 335, используя кетон, полученньй в стадии (а), (0,40г, 2,09ММ), водньій раствор гидрохлорида МНоООН (0,29г, 4,18мММ), и тригидрат МаОАс (0,569г, 4,18ММ) в ЕЮН (З32мл).
Через З часа смесь разбавляли водой и зкстрагировали етилацетатом. Органический слой осушали сульфатом « 0 магния, фильтровали, и концентрировали, в результате с чего получали целевое соединение (0,436г, в шщ с количественньїм вьіходом) в виде беловатого твердого вещества. ц ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 12,0(с, 1Н); 11,4(с, 1Н); 10,4(с, 1); 7,35(д, ІН, У - 8,2Гц); 6,41(9д, МН, У - ,» 8,3Гц); 3,34(с, 2Н); 2,22(с, ЗН). с) 5-Ацетил-1,3-дигидро-4-гидрокси-2Н-индол-2-он, 5-оксимацетат
Повторяли процедуру, описанную в Примере ЗЗс, используя оксим, полученньй в стадии (б), (0,392г, 1,9ММ) т» в Ас»О (1О0мл). Полученное твердое вещество восстанавливали из любьїх неорганических солей, полученньх в сл предьідущей стадии, путем размешивания в НьО. После фильтрации и осушки получали целевое соединение (0,417г, 8895) в виде красновато-розоватого твердого вещества. со ІН-ЯМР (ДМСО-йдв) 5 11,45(с, 1Н); 10,6(с, 1Н); 7,50(д, 1); У - 8,2Гц); 6,49(д, 1Н, 9 - 8,2Гц); 3,4О(с, їх 20 2Н);2,А1(с, ЗН; 2,23(с, ЗН). а) 6,8-Дигидро-3-метил-7Н-пирролої5,4-9|-1,2-бензизоксазол-7-он
Т» Повторяли процедуру, описанную в Примере 3360 , используя оксимацетат, полученньй в стадии (с), (0,334г, 1,35мММ), и пиридин (0,5бмл, 6,75ММ) в ДМФ (25мл). После обработки, остаток очищали, с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (50 -» 7595 ЕОАс-гексань!), и получали целевое соединение (0,086г, 34905) в 22 виде белого твердого продукта. Т. пл.: 259 - 2602С (разлож.).
ГФ) ІН-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 10,79 (С, 1Н); 7,67(д, 1Н, У - 8,5Гц); 6,92(д, 1Н, У - 8,3Гц); 3,73(с, 2Н); 2,49(с, ЗН). 7 е). 4-(2-І6,8-Дигидро-7Н-пирроло-1І5,4-9|-1,2-бензизоксазол-7-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-41,1-диметил-зтил)сложньій зфир
Повторяли процедуру, описанную в Приемере 7а, используя бензизоксазол, полученньй в стадии (9), бо (0,040г, 0213мММ), ІМ ОА (08бмл, 0,85мММ), и 1-(1,1-диметилаотил)сложньй зфир 4-йодометил -1-пиперидинкарбоновой кислоть! (0,078г, 1,234мММ) в сухом ТГФ (20мл), за исключением того, что после добавления реагентов, смесь размешивали в течение 4 часов при - 78"С. После очистки с помощью хроматографии (25 -» 4596 ЕЮАс-СНьЬСіІ») получали целевое соединение (0,042г, 5195) в виде бледно-желтого б твердого продукта.
ІН-ЯМР (СОСІз) 8: 8,85(с, 1Н); 7,53(д, 1Н, У - 81Гц); б,ОБід, 1Н, У - 8,3Гц); 4,08 - 414(м, 2Н);
3,78(с, 2); 2,99(т, 2Н, 7 - 7,8Гц); 2,68(шир.т, 2Н, 9) - 121ГЦ); 1,73 - 1,84(м, 4Н); 1,46 - 1,60(м, 1Н); 1,46(с, 9Н); 1,17(ддд, 2Н, У - 23,2Гцщ); У 12,1Гц; У - 4,3Гц). 7 6,8-Дигидро-3-(2-(1-(фенилметил-4-пиперидинилі|зтил|-7Н-пирролої|5,4-49|-1,2-безнизоксазол-7-он
Повторяли процедуру, описанную в Примере 12ї, используя пиперидин, полученньій в стадии (е), (0,042г, 0О,109ММ), ТФК (1,5мл) в СНЬСІ» (бмл), Ма»СО» (0,058г, 0,545мМ) и бензилбромид (0,01бмл, 0,131мМ) з ДМФ (бмл). После очистки с помощью хроматографии (1 -» 109060 Меон-СНьЬсІі») получали целевое соединение (0,018г, 4495) в виде беловатого твердого продукта. Т. пл.: 188 - 18976.
ІН-ЯМР (СОСІз) 5 9,59(с, 1Н); 7,51(д, ЯН, 9 - 8ИГц); 7,23 - 7,33(м, 5Н); б,4(д, 1Н, у - 82Гу); 70. З,77(с, 2Н); 3,56(с, 2Н); 2,93 - 2,99(м, 2Н); 2,02(шир.т, 2Н, У - 10,7Гц); 1,75 - 1,79(м, 4Н); 1,26 - 1,39(м, ЗН).
ІЗС-ЯМР (СОСІВ) 8: 177,2; 158,9; 158,5; 145,0; 1294; 128,3; 127,2; 121,5; 117,9; 107,1; 105,1; 63,2; 53,5; 35,1; 34,1; 33,8; 31,7; 29,7; 22,5.
Пример 35 5,7-Дигидро-3-(2-1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтил-6Н-пирроло-|5,4-1-1,2-бензизоксазол-6б-он 2 гру - тд а) 6-Ацетил-1,3-дигидро-5-гидрокси-2Н-индол-2-он
Повторяли процедуру, описанную в Примере ЗЗа, используя 1,3-дигидро-5-метокси-2Н-индол-2-он (4,4г, 26,96мММ), ацетилхлорид (4,8мл, 67,41мММ), и АЇІСІз(14,4г, 107,8ММ) в 1,2-дихлорзтане (210мл) в течение 6 часов. После обработки водой и размешивания в течение ночи получали осадок. Зтот желтьій твердьй осадок сч 29 собирали путем фильтрации и осушали, в результате чего получали целевое соединение (2,7г, 5290). Го)
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 8: 12,0(с, 1Н); 10,4(с, 1Н); 7,12(с, 1Н); 6,89(с, 1Н); 3,54(с, 2Н); 2,61(с, ЗН). о) 6-Ацетил-1,3-дигидро-5-гидрокси-2Н-индол-2-он. 6-оксимМ
Повторяли процедуру, описанную в Примере З3а, используя кетон, полученньй в стадии (а), (2,7г, 144мММ), « зо водньій раствор МНоОН-гидрохлорида (2,26г, 32,5ММ) и МаОАс-тригидрат (4,6г, 33,9ММ) в ЕЮН (155ул), и получали целевое соединение (2,7г, 93905) в виде беловатого твердого вещества. -
ІН-ЯМР (ДМСО-дйв) 5: 11,5(с, 1Н); 11,3(с, 1Н); 10,2(с, 1Н) 6,81:(с, 1Н); 6,78(с, 1Н); 43,44(с, 2Н); 2,22(с, ЗН). Ге»! с) 6-Ацетил-1,3-дигпдро-5-гидпокси-2Н-индол-2-он, 6-оксимацетат
Повторяли процедуру, описанную в Примере З3Зс, используя оксим, полученньй в стадии (а), (2,7г, 13,1мММ) в о
Ас»О (ббмл), в течение З часов, и получали целевое соединение (2,93г, 9090) в виде беловатого твердого «Ж продукта.
ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 5: 10,4(с, 1Н); 10,2(с, 1Н); 6,86(с, 1Н); 6,81(с, 1Н); 3,48(с, 2Н); 2,37(с, ЗН); 2,22(с, ЗН). о) 5,7-Дигидро-3-метил-6Н-пирроло!|5,4-4-1,2-бензизоксазол-6б-он «
Повторяли процедуру, описанную в Примере З33а, используя оксимацетат, полученньй в стадии (с), (2,75Гг, 10,97мМ) и пиридин (8,Умл, 109,7мММ) в ДМФ (110мл). После концентрирования в вакууме, остаток очищали с т с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (290МеОЕ-СНьЬСІ») и ополучали (0,245г, 1295) в виде "» светло-желтого твердого продукта. " ІН-ЯМР (ДМСО-дв) 5 10,6(С, 1Н); 7,58(с, 1Н); 7,03(с, 21Н); 3,63(с, 2Н); 2,50(с, ЗН). е) 4-І2-І5,7-Дигидро-6Н-пирроло!|5,4-4-1,2бензизоксазол-б-он-3-ил|зтил|-1-пиперидинкарбоновая кислота, 1-41,1-диметилатил)сложньій зфир шк Повторяли процедуру, описанную в Примере 7а, используя бензизоксазол, полученньйй в стадии (а), (0,152г, 4! 0,808ММ), ІМ ГА (3,2мл, 3,8мММ), и 1-(1,1-диметилазтил)сложньій зфир 4-йодометил-1-пиперидинкарбоновой кислоть! (0,135г, 0,970мММ) в сухом ТГФ (ЗОмл), за исключением того, что после дебавления реагентов, смесь о размешивали в течение 4,5 часов при - 2 78"С. После очистки с помощью хроматографийи г» 50 (5096 -» ЕЮДАс-СНЬСІ») получали неразделимую смесь (0,153г, 1,6:1) исходного материала и целевого
Т» соединения, соответственно, в виде бледно-желтого мягкого твердого вещества. В другом зксперименте приведенном отдельно, получали лучшее отношение исходного материала к целевому соединению, а именно 1:3.
ІН-ЯМР (СОСІВ) 5: 9,84 (с, 1Н); 7,45(с, 1Н); 7,05(с, 1Н); 4,05 - 4,15(м, 2Н); 3,69(с, 2Н); 2,96(т, 2Н, У - 7,8Гц); 2,68 (шир.т, 2Н, У - 11,8Гц); 1,72 - 1,82(м, 4Н); 1,45(с, 9Н); 1,43 - 1,53(м, 1Н); 1,15(ддд, 2Н, У (Ф) -23,6Гц, у - 12,1Гц, у - 4,9Гц). ко У 5,7-Дигидро-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-6ЄН-пирролої|5,4-Щ-1,1бензизокзазол-6б-он
Повторяли процедуру, описанную в Примере 12ї, используя смесь, полученную в стадии (а), (0,153г) и ТФК во (1,5мл) в метиленхлориде (бмл). В стадий алкилирования использовали лишь часть неочищенной солевой смеси (0,081г): Ма?2СО» (0,041г, 0,388мММ) и бензилбромида (0,012мл; 0,101мММ) в ДМФ (бмл). Внимание: для стадий алкилирования, растворитель (ДМФ) тщательно дегазировали с использованием серебра, а обработку насьшщщенньм Мансо» не проводили (вместо зтого бьіл использован солевой раствор). После очистки (2 -» 695
Меон-СН»-сі) получали целевое соединение (0,018г, 6095) по отношению к нужному исходному материалу в 65 виде светло-желтого твердого продукта. ГТ. пл.: 204,5 - 205,57С (разлож.).
ІН-ЯМР (СОСІз) 6: 8,09(с, 1); 7,46(с, 1); 7,27 - 7,33(м, 5Н); 6,99(с, 1Н); З,68(с, 2Н); 3,50 - 3,52(м,
2Н); 2,90 - 2,99 (М, 4Н); 1,92 - 2,05(м, 2Н); 1,70 - 1,80(м, 4Н); 1,30 - 1,40(м, ЗН).
Пример 36 і 3-(2-(І1-(Фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-1Н-индазолмалеат я сен ша а) 1--2-Фторфенил)-3|1--фенилметил)-4-пиперидинил/пропанол
Гексаметилдисилазид лития (1М, 14,5мл, 14,5мМ) добавляли к раствору о-фтороацетофенона (2,0г, 14,5мМ) 70 в ТГФ (100мл) при - 78"С. Полученную смесь оставляли нагреваться до - 207( в течение 30 - 60 минут, а затем снова оохлаждали до - 78"С. Затем добавляли раствор 1-(1,1-диметилзтил)усложного зфира 4-карбоксальдегид-1-пиперидинкарбоновой кислоть (2,94г, 14,5мММ) в ТГФ (20мл). Смесь вьідерживали 30 минут при - 78"С, а затем оставляли нагреваться до комнатной температурьі, и размешивали в течение 40 минут.
После зтого добавляли МНАСІ, и реакционную смесь зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой осушали 75 сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали. Посла очистки с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (30 -» 5095 ЕАс/-СНоСіІ») получали желтьй маслообразньй продукт 32,14г). "Н-ЯМР-анализ обнаружил смесь соединений (два главньїх компонента). Дальнейшую очистку не проводили. И в таком виде смесь использовали в следующей стадии.
Часть смеси, полученной вьіше (0,661г,), и Р» (0,070г, 0,91ММ) в ЕЮН подвергали гидрогенизации в
Шейкере Парра при давлений 48фунт/кв.дюйм (3,31бар) в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали через прокладку из Целита, и фильтрат концентрировали. Затем осуществляли еще одну реакцию с использованием вьшеуказанной смеси (1,00г). Неочищеннье продуктьі из зтих реакций обьединяли и очищали с помощью флеш-хроматографии (1 -» 396 Меон-СНесі») а затем 30965 ЕЮАс-гексаньї), в результате чего получали целевое соединение (0,192г, 5,395) (полньІій) в виде бесцветного маслообразного продукта. с 29 ІН-ЯМР (СОСІз) 5 7,85 (дт, ІН, 9 - 7,6Гц, у - 1,8Ггц); 7,47 - 7,56(м, 1Н); 7,09 - 7,33(м, 7Н); 4349(с,. (У 2Н); 2,95 - 3,03 (м, 2Н); 2,89(шир.д, 2Н, У 5 11,4Гц); 1,94(шир.т, 2Н, 9 - 11,1Гцу); 21,63 - 1,77(м, 4Н); 1,24 - 1,39(м, ЗН).
ЕІМ5 325 (М.), 202, 188, 172, 91, 66 (основание). « зо в) 3-(2-(1-(Фенилметил)-4-пиперидинил|зтил|-1Н-индазол-малеат
Смесь кетона, полученного в стадии (Б) , (0,178г, 0,55мММ) в безводном гидразине (1Омл) нагревали с «Ж обратньмм холодильником в течение З часов. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, а смесь б» зкстрагировали зтиленхлоридом. Органический слой оосушали сульфатом магния, фильтровали, и коцентрировали. После очистки с помощью радиальной хроматографии на силикагеле М) (СНЬСІ» -» 10960МеОнН-СНьЬСІ») получали целевое соединение свободное основание (0,047г, 2795) в виде « бесцветного маслообразного продукта.
Малеат (соль) получали путем добавления раствора малеиновой кислоть! (0,010г, 0,085ММ) в Еб»О (5мл) к раствору свободного основания (0,027г, 0,085мММ) в Еб2О (75мл). Полученное твердое белое вещество собирали путем фильтрации и получали целевое соединение (0,014г, 38905). Т. пл.: 151,5 - 152,576. «
ІН-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 12,64(с, 1Н); 6,72 (д, ІН, .) - 80Гц): 7,44 - 7,47 (м, 6Н); 7,31(т, ІН, У - З с 7,3Гц); 7,06(т, 1Н, у - 7,4Гц); 6,02(с, 2Н); 4,24(шир.с, 2Н); 2,93(т, 2Н, у - 7,6Гц); 1,9 - 2,00(м, 2Н); 1,60 й - 1,80(м, ЗН); 1,30 - 1,50(м, 4Н). "» Ингибирование ацетилхолинзстеразь! з з. с
Ф я. щ вою
І» вовк в оооз, зв о з 65 бо 20 4.00 о
Пример 37.
Препарат 1 (таблетки) (1) Соединение примера 4 (малеат) - 50г (2) Лактоза- 100г (3) Кукурузньй крахмал - 15г (4) Кальций карбоксиметилцеллюлоза - 44г (5) Стеарат магния - 1г 100Отаблеток- 210г с
Компоненть (1), (2) и (3) и ЗО0г компонента (4) смешивали с водой, сушили з вакууме и гранулировали.
Полученньй гранулированньій порошок смешивали с 14г компонента (4) и 1г компонента (5) и смесь загружали в і9) таблетирующую машину. Получали 1000 таблеток, содержащих 5Омг компонента (1) в каждой таблетке.
Пример 38.
Препарат 2 «І (1) Соединение примера 9 (малеат) - 10г (2) Лактоза- 4,5г М (3) Кукурузньй крахмал - 4,5г Ге»! (4) Стеарат магния - 1г 10Окапсул- 20г о
Все компонентьь тщательно перемешивали и смесью наполняли желатиновье капсуль. Получали 100 «І капсул, содержащих 100мг компонента (1) в каждой капсуле.

Claims (12)

  1. Формула винаходу «
    с 1. Гетероцикло-циклические производнье аминов общей формульі (1): в' () :» р г пили Ся
    45. ї где ВК! и В? независимо вьібирают из водорода, (Сі-Св)алкокси, бензилокси, фенокси, гидрокси, фенила, сл бензила, галогена, нитро, циано, СОБКО, СООБ?, СОМНЕ?, Ме? -МебОоВб, осСОоМ9, -МНСООБУ,
    (С.-С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, ЗО рСНо-фенила или 5ОД(С.-Св)алкила, где р ісе) т 0, 1 или 2, пиридилметилокси, тиенилметилокси, 2-оксазолила, 2-тиазолила и бензолсульфонамида, где їх 20 фенильнье части указанньхх фенокси, бензилокси, фенильной, бензильной и бензолсульфонамидной групп; пиридильнье и тиенильнье части указанньїх пиридилметокси или тиенилметокси-групп и оксазолильнье и ї» тиазолильньсе части указанньїх 2-оксазолильной и 2-тиазолильной групп, могут бьіть, необязательно, замещень 1 или 2 заместителями, независимо вьібранньіми из галогена, (С -С/)алкила, трифторметила, (С.і-С/)алкокси, циано, нитро или гидрокси; 99 либо В и В, если они связаньї с соседними атомами углерода, и если Х является кислородом, серой или ГФ) МА", где КЕ? является водородом или (С1-С/)алкилом, могут образовьвать вместе с атомом углерода, с которьм 7 они связань, группу формульі!: А 60 су о или я В, где У является водородом, серой или МК 4 "а" 1 или 2, ВЗ являєтся водородом или (С 4-Св)далкилом, а бо является кислородом, серой, МН, СНСН»з, С(СНз)з, -СНеСН- или (СН»),, где І является цельІм числом от 1 до З;
    Х представляєт собой кислород, серу, -«СНАСН-, -СНАМ-, -МАСН-, -МАМ- или Ме, где ВЕ является водородом или (Сі-С/)алкилом; М представляет собой -(СН 2)п-, -СНАСН(СНао)п-, -«МВ(СНо)т или -О(СНо)т-, где КЕ" определен вьше, п является цельім числом от 0 до 3, т является цель!м числом от 1 до 3; каждьй В? и ВЗ независимо вьібирают из водорода, (Сі-Св)алкила, фенила или бензила, где фенильнье части указанньїх фенильньх и бензильньх групп, могут бьіть, но необязательно, замещенньіми одним или двумя заместителями, независимо вьбранньми из фтора, хлора, брома, йода, (С 4-С/)алкила, трифторметила, (С4-Сл)алкокси, циано, нитро и гидрокси; или МЕР вместе образуют кольцо с 4-8 членами, в котором один 70 атом являєтся азотом, а другие являются атомами углерода, кислорода или азота, либо МЕ СО вместе образуют циклическое лактамное кольцо с 4-8 членами; М представляет собой -СН- или азот; Ї представляет собой фенил, фенил-(С 1-Св)далкил, циннамил или пиридилметил, где фенильнье части указанньїх фенильной и фенил-(Сі-Св)алкильной групп могут бьїть, необязательно, замещень! 1-3 19 заместителями, независимо вьібранньми из (С 4-Св)алкила, (Сі-Св)алкокси, (С.4-С/)алкоксикарбонила, (С4-С/)алкоксикарбонил- СОМ, МНСООБЗ или галогена; либо І. представляет собой группу формуль! (К): се, (Ю, где Б является цельм числом от 1 до 4, К 13 и "Я независимо вьібирают из водорода, (С.4-С/)алкила, галогена й фенила, Е и Е независимо вьібирают из -СН- и азота, С является кислородом, серой или МА, где В? определен вьіше, при условий, что если Е и Е оба являются азотом, то один из В З и В" отсутствует; В и 8 независимо овьбирают из водорода, (С.-Св)алкила, (С4-Св)алкоксикарбонила,
    (С.-С)алкилкарбонила и (С.4-Св)алкокси, при условии, что указанная (С 1-Св)алкоксигруппа не связана с атомом сч г углерода, которьій является соседним с атомом азота, при условии, что М является -СН-, если У является -«"СН»)з-; Х является кислородом; К' является фтором; а і) В? является водородом; или фармацевтически приегмлемье соли указанньїх соединений.
  2. 2. Гетероцикло-циклические производнье аминов по п. 1, где Х представляєт собой серу или кислород, У «Ж представляет собой -СНо-СН»о- или -СН»о-; М представляет собой - СН-, а | представляет собой бензил; Ви в « представляют собой (С 1-Св)алкил, (Сі-Св)алкокси, МА?РЕЗУ или МА?СОВ 5; где КЗ представляет собой водород или (С--Св)алкил; У представляет собой кислород или серу, а ОО представляет собой СН(СН 3), СН(СНЗ)», (22) -СНе-СН- или (СН»о);. ю
  3. 3. Гетероцикло-циклические производньсе аминов по п. 1, вьібранньсе из группьї, которая включает в себя: 3-2-1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|д|-1,2-бензизоксазол; « 5-метил-3-(2-(/1-«(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; 5,6-диметил-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|д|-1,2-бензизоксазол; 5-метокси-3-(2-(/1--фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|)|-1,2-бензизоксазол; « б-метокси-3- (2- | 1 -"фенилметил)-4-пиперидинил|зтилі|-1,2-бензизоксазол; 7-метокси-3-(2-І| 1 --фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|)|-1,2-бензизоксазол; т с б-ацетамидо-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; ч б-амино-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил/)-1,2-бензизоксазол; » б-бензамид-3-(2-| 1 --фенилметил)-4-пиперидинил|зтилі|-1,2-бензизоксазол; б-бензолсульфонамид-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|д|-1,2-бензизоксазол; б-(морфолинил) -3-І(2-(І1-«-фенилметил)-4-пиперидинил|зтилі|-1,2-бензизоксазол; - 5,7-дигидро-3-(2-(/1-«-фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6Н-пирролої|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6-он; с 1 -12- 71 «фенилметил)-4-пиперидинил)| зтил|изохинолин; 3-2-П1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил|)|-1,2-бензизотиазол; іс), 4-2-П-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|)|-1,3-хиназолин; їз 20 б-гидрокси-3- (2- | 1 -"фенилметил)-4-пиперидил/|зтил|д|-1,2-бензизоксазол; б-бромо-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидилі|зтилі|-1,2-бензизоксазол; ї» б-циано-3-(2-І| 1 -"фенилметил)-4-пиперидил/і|зтил|)|-1,2-бензизоксазол; б-карбоксамид-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидилізтил/)-1,2-бензизоксазол; 3-(( 1 -фенилметил-4-пиперидил)метокси|-1,2-бензизоксазол; 22 3-(( 1 -фенилметил-4-пиперидил)метиламино!|-1,2-бензизоксазол; Ге! 3-(1-фенилметил-4-пиперидил)зтиламино!|)-1,2-бензизоксазол; 3-ІЗ-П-(фенилметил)-4-пиперидил|пропил/)-1,2-бензизоксазол; де транс-3-(2-П1-(фенилметил)-4-пиперидилі|зтенил/д|-1,2-бензизоксазол; 3-(2-ІЇ 1 «"фенилметил)-4-пиперазинилі|зтил/)-1,2-бензизоксазол; 60 5,7-дигидро-7-метил-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинилі|зтилІ|-6ЄН-пирроло|4,5-Щ-1,2-бензизоксазол-б-он; 5,7-дигидро-7-зтил-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил|зтилІ|-6ЄН-пирроло|4,5-4-1,2-бензизоксазол-б-он; 5,7-дигидро-3-(2-(1-(2-хлор-5-тиофенметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6ЄН-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-б-он; 5,7-дигидро-3-(2-(1--2-метил-4-тиазолметил)-4-пиперидинил|зтил|-6Н-пирроло|4,5-4-1,2-бензизоксазол-б-он; 3-(2-11-(3-бромфенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|д-5,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6-он; 65 3-(2-(1-«(4-бромфенилметил)-4-пиперидинил/|зтил|д-5,7-дигидро-6Н-пирроло|4,5-1-1,2-бензизоксазол-6-он; 5,7-дигидро-3-І3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил|Іпропил|-ЄН-пирроло|4,5-424-1,2-бензизоксазол-6б-он;
    3-(2-(І1-«(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил/д|-5,6,8-тригидро-7Н-изоксазолої|4,5-дзхинолин-7-он; 6,в8-дигидро-3-(2-(/1-«-фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-7Н-пирролої5,4-91-І,2-бензизоксазол-б-он; 5,7-дигидро-3-(2-(/1-«-фенилметил)-4-пиперидинилі|зтил|-6Н-пирролої5,4-4-1,2-бензизоксазол-6-он; 3-(2-( 1 «фенилметил)-4-пиперидинил)зтил/|-1 Н-индазол; и фармацевтически приемлемье соли таких соединений.
  4. 4. Гетероцикло-циклические производньсе аминов по п. 1, которне вьібирают из группьії, включающей в себя; 3-2-П1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил|)|-1,2-бензизоксазол малеат; 5,6-диметил-3-(2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил/|зтилі|-1,2-бензизоксазол малеат; 70 5-метокси-3-(2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилізтил|)|-1,2-бензизоксазолмалеат; 7-метокси-3-(2-І| 1 «-"фенилметил)-4-пиперидинилізтил/|-1,2-бензизоксазол фумарат; б-бензамид-3-(2-| 1 --«фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил)|-1,2-бензизоксазол малеат; б-бензолсульфонамид-3-(2-(1--фенилметил)-4-пиперидинил/|зтил)|-1,2-бензизоксазол фумарат; и 1 -2-( 1 «фенилметил)-4-пиперидинил|зтил)изохинолин малеат.
  5. 5. Соєеєдинения формуль!: ще А где МУ является уходящей группой; | является цельм числом от 0 до 2; Кк 19 представляет собой азотзащитную группу; и К/ и КЗ независимо вьібирают из водорода, (С1-Св)алкила, (С1-Св)алкоксикарбонила, (С4-Св)алкилкарбонила и (С1-Св)алкокси, при условии, что указанная (С 1-Св)алкоксигруппа не связана с атомом углерода, которьій является соседним с атомом азота, в качестве промежуточньїх соединений.
  6. 6. Гетероцикло-циклические производнье аминов по п. 1 формуль!: х-мМ А ' с ву М--" о в где В", 2, В", 88, Х, У и М определеньі в п. 1,а КЕ! представляєт собой, водород или азотзащитную группу.
  7. 7. Соединения формуль!: Й ко В , ху» з чи Ф 2 в й ів) где В", 2, В", ВЗ и І. определеньі в п. 1, а У" представляет собой -«СН-СН-(СНо)в- или -«(СНо) те, 3о в качестве промежуточньїх соединений. -
  8. 8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит зффективное количество соединения формульї (І) по п. 1 и фармацевтически приемлемьй носитель, и предназначена для улучшения памяти или лечения и предупреждения болезни Альцгеймера. «
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что предназначена для ингибирования холинзстеразьі у млекопитающего. З с
  10. 10. Способ )ингибирования холинзстеразьі у млекопитающего, отличающийся тем, что зтому "» млекопитающему вводят ингибирующее холинзстеразу количество соединения формуль! (І) по п. 1. "
  11. 11. Способ улучшения памяти или лечения, или предупреждения болезни Альцгеймера, отличающийся тем, что пациенту вводят зффективное для улучшения памяти количество соегдинения формульі (І) по п. 1.
  12. 12. Способ получения гетероцикло-циклических производньїх аминов общей формульї (І-А): е в" (ІА), о у 5 От (Се) в ве їз 50 т е 2 где К' и К- независимо вьібирают из водорода, (С4-Св)алкокси, бензилокси, фенокси, гидрокси, фенила, ї» бензила, галогена, нитро, циано, СОБ?, СООБ?, СОМНе?, МА? -МЕЗСОВ5, оСсОоМеВ5, -МНСООБ,
    (С.-С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, ЗО рСНо-фенила или ЗОр(С1-Св)алкила, где р т 0, 1 или 2, пиридилметилокси, тиенилметилокси, 2-оксазолила, 2-тиазолила и бензолсульфонамида, где фенильнье части указанньхх фенокси, бензилокси, фенильной, бензильной и бензолсульфонамидной групп; пиридильнье и тиенильнье части указанньхх пиридилметокси- или тиенилметокси-групп и оксазолильнье и о тиазолильнье части указанньїх 2-оксазолильной и 2-тиазолильной групп могут бьіть, необязательно, замещень! іме) 1 или 2 заместителями, независимо вьібранньїми из галогена, (С 4-С/л)алкила, трифторметила, (С.--С/)алкокси, циано, нитро или гидрокси; бо либо ВК и К2 , если они связань! с соседними атомами углерода, и если Х является кислородом, серой или МА", где КЕ? является водородом или (С1-С/)алкилом, могут образовьвать вместе с атомом углерода, с которьм они связань, группу формульі!: Я А в или в да й где У является водородом, серой или МК 4, "а" Е 1 или 2, ВЗ является водородом или (С 4-Св)далкилом, а является кислородом, серой, МН, СНОСН», С(СНз)», -СНеСН- или (СНе»),, где | является цельім числом от 1 до 3; 2 Х представляєт собой кислород, серу, -«СНАСН-, -СНАМ-, -МАСН-, -МАМ- или МЕ, где В" являєтся водородом или (Сі-С/)алкилом; т является цельім числом от 1 до 3; В и 8 независимо вьібирают из водорода, (С.4-Св)алкила, (С1-Св)алкоксикарбонила, 70 (С.-С)алкилкарбонила и (С.-Св)алкокси, при условий, что указанная (С.-Св)алкокси-группа не связана с атомом углерода, которьій является соседним с атомом азота, Ї представляет собой фенил-(С1-Св)-алкил, пиридилметил или группу формульі (К): свв (ю, сне ф где Б является цельм числом от 1 до 4, К 13 и "Я независимо вьібирают из водорода, (С.4-С/)алкила, т галогена и фенила, Е и Е независимо вьібирают из -СН- и азота, З является кислородом, серой или МА, где В? определен вьіше, при условий, что если Е и Е оба являются азотом, то один из КЗ и В" отсутствует; или их фармацевтически приемлемьїх кислотно-аддитивньїх солей, причем указанньій способ заключается в том, что: (а) соединение формульі (МІ): їй (МІ), х-М я м-н От Те ве где В", К2, Х, т, К/ и КУ являются такими, как они определень! вьіше, подвергают реакции с соединением с 29 формульі М/І,, где МУ является уходящей группой, а І является таким, как он определен вьіше; и Ге) (Б) необязательно, соединение формуль! (І-А), полученное данньм способом, подвергают реакции с фармацевтически приемлемой солью. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних З мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «ф науки України. (о) ІФ) « -
    с . и? щ» 1 се) щ» с» іме) 60 б5
UA93004393A 1991-03-28 1992-03-09 Гетероцикло-циклічні похідні амінів або їх фармацевтично прийнятні солі, проміжні сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування холінестерази, спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних амінів UA45944C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67691891A 1991-03-28 1991-03-28
PCT/US1992/001605 WO1992017475A1 (en) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyclic-cyclic amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA45944C2 true UA45944C2 (uk) 2002-05-15

Family

ID=24716559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA93004393A UA45944C2 (uk) 1991-03-28 1992-03-09 Гетероцикло-циклічні похідні амінів або їх фармацевтично прийнятні солі, проміжні сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування холінестерази, спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних амінів

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0646115B1 (uk)
JP (3) JP2659107B2 (uk)
KR (1) KR0179054B1 (uk)
CN (1) CN1044242C (uk)
AT (1) ATE231505T1 (uk)
AU (2) AU658194B2 (uk)
BR (1) BR9205811A (uk)
CA (2) CA2107105C (uk)
CZ (1) CZ289756B6 (uk)
DE (1) DE69232907T2 (uk)
DK (1) DK0646115T3 (uk)
EG (1) EG20281A (uk)
ES (1) ES2188584T3 (uk)
FI (1) FI934223L (uk)
HU (1) HU225047B1 (uk)
IE (1) IE920980A1 (uk)
IL (3) IL116122A (uk)
MX (1) MX9201419A (uk)
MY (1) MY108885A (uk)
NO (1) NO304071B1 (uk)
NZ (3) NZ248946A (uk)
PL (3) PL171915B1 (uk)
PT (1) PT100300B (uk)
RU (1) RU2119920C1 (uk)
SG (1) SG49055A1 (uk)
UA (1) UA45944C2 (uk)
WO (1) WO1992017475A1 (uk)
YU (1) YU31392A (uk)
ZA (1) ZA922239B (uk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
WO1993004063A1 (fr) * 1991-08-22 1993-03-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de benzisoxazole et son utilisation
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
DK0669920T3 (da) * 1992-11-23 2003-05-26 Aventis Pharma Inc Substituerede 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoler og beslægtede forbindelser
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3048643B2 (ja) * 1994-10-26 2000-06-05 ファイザー・インコーポレーテッド ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体
EP0809642A1 (en) * 1995-02-15 1997-12-03 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Imidazo 1,2-a]pyridines for the treatment of cns and cardiac diseases
EP0816362A4 (en) * 1995-03-22 1998-07-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Thiazole derivatives
KR100304179B1 (ko) * 1995-06-06 2001-11-22 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 항정신병제로서의벤즈이속사졸및인다졸유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5916902A (en) * 1995-09-13 1999-06-29 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
FR2751412B3 (fr) * 1996-07-17 1998-09-25 Valbiofrance Methodes de diagnostic in vitro de maladies neurodegeneratives et trousses pour la mise en oeuvre de ces methodes
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
EP1050303A3 (en) * 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
US6951873B1 (en) 1999-04-27 2005-10-04 Pfizer Inc. Methods for treating age-related behavioral disorders in companion animals
EP1048302A3 (en) * 1999-04-30 2002-07-17 Pfizer Products Inc. Radiotracers for in vivo study of acetylcholinesterase and Alzheimer's disease
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2382117C (en) 1999-09-01 2009-11-10 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
EP1300395B1 (en) 2000-06-21 2009-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
WO2003033500A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Photoactivable nitrogen bases
US7226915B2 (en) * 2003-05-15 2007-06-05 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
KR20060120694A (ko) * 2003-12-22 2006-11-27 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인돌, 1ｈ-인다졸, 1,2-벤즈이속사졸 및1,2-벤즈이소티아졸, 및 이들의 제법 및 용도
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2007003961A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US20090318690A1 (en) 2006-04-28 2009-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzisoxazole Compound
US8580956B2 (en) * 2007-06-01 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
CA2722923C (en) 2008-04-29 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
JP5411927B2 (ja) 2008-05-06 2014-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
BRPI0919844A2 (pt) 2008-09-26 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos de azaindazol como antagonistas do receptor ccr1
MX2011005905A (es) * 2008-12-12 2011-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-amino-2-(1-hidroxi-etil)-tetrahidropirano.
HRP20140213T1 (hr) 2009-10-21 2014-04-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spojevi indazola i pirazolopiridina kao antagonisti ccr1-receptora
JP5542214B2 (ja) 2009-10-27 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしての複素環化合物
EA202092673A3 (ru) 2010-02-09 2021-05-31 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Способы и композиции для улучшения когнитивной функции
JP5793182B2 (ja) 2010-04-30 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物
WO2012087782A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
MX353994B (es) 2012-11-21 2018-02-07 Raqualia Pharma Inc Formas polimorfas.
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
JP2024529068A (ja) * 2021-08-10 2024-08-01 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 スルファミド誘導体、その調製方法及びその医薬的使用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3488353A (en) 1967-05-29 1970-01-06 Sterling Drug Inc New 1-((2-azaindolyl)-lower-alkyl) 4-substituted-piperazines
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS63234065A (ja) * 1987-03-23 1988-09-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 包接能を有する高分子組成物
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
ES2055036T3 (es) * 1988-02-19 1994-08-16 Lilly Co Eli Antagonistas tetrazolicos de receptores de aminoacidos excitadores.
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE201669T1 (de) * 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
ES2188584T3 (es) 2003-07-01
AU2178895A (en) 1995-09-07
WO1992017475A1 (en) 1992-10-15
HU225047B1 (en) 2006-05-29
RU2119920C1 (ru) 1998-10-10
DK0646115T3 (da) 2003-04-22
EP0646115A1 (en) 1995-04-05
SG49055A1 (en) 1998-05-18
DE69232907T2 (de) 2003-05-15
HUT68357A (en) 1995-06-28
JP2000154185A (ja) 2000-06-06
EP0646115B1 (en) 2003-01-22
PL171915B1 (pl) 1997-06-30
CN1044242C (zh) 1999-07-21
CZ395892A3 (en) 1994-04-13
NO933445L (no) 1993-09-27
NZ242151A (en) 1994-10-26
NO304071B1 (no) 1998-10-19
FI934223A0 (fi) 1993-09-27
JPH10158264A (ja) 1998-06-16
JP2659107B2 (ja) 1997-09-30
PL170567B1 (pl) 1997-01-31
EG20281A (en) 1998-07-30
NO933445D0 (no) 1993-09-27
DE69232907D1 (de) 2003-02-27
FI934223A7 (fi) 1993-09-27
AU658194B2 (en) 1995-04-06
IL116122A (en) 1998-10-30
PT100300B (pt) 1999-09-30
ATE231505T1 (de) 2003-02-15
FI934223L (fi) 1993-09-27
AU1878292A (en) 1992-11-02
CA2107105A1 (en) 1992-09-29
MX9201419A (es) 1992-10-01
AU674477B2 (en) 1996-12-19
CN1065267A (zh) 1992-10-14
CA2195129A1 (en) 1992-09-29
MY108885A (en) 1996-11-30
IL116122A0 (en) 1996-01-31
CA2107105C (en) 2003-10-07
CZ289756B6 (cs) 2002-04-17
NZ248946A (en) 1995-04-27
HU9302733D0 (en) 1993-12-28
JP3051076B2 (ja) 2000-06-12
BR9205811A (pt) 1994-06-28
KR0179054B1 (en) 1999-03-20
ZA922239B (en) 1993-09-27
IL101327A0 (en) 1992-11-15
JPH06500794A (ja) 1994-01-27
PL171914B1 (pl) 1997-06-30
NZ250987A (en) 1997-06-24
IE920980A1 (en) 1992-10-07
PT100300A (pt) 1993-08-31
YU31392A (sh) 1994-12-28
CA2195129C (en) 2002-09-10
IL101327A (en) 1998-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA45944C2 (uk) Гетероцикло-циклічні похідні амінів або їх фармацевтично прийнятні солі, проміжні сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування холінестерази, спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних амінів
US6498255B2 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives as cholinesterase inhibitors
Villalobos et al. Novel benzisoxazole derivatives as potent and selective inhibitors of acetylcholinesterase
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
RU2239434C2 (ru) Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов
JP3357879B2 (ja) ピペリジニルチア環状誘導体類
CA2829676C (en) Cycloalkenyl aryl derivatives for cetp inhibitor
WO2002040458A1 (en) Isoxazole derivatives
SK109399A3 (en) 3-piperidyl-4-oxoquinazoline derivatives and medicincal compositions containing the same
CA2049733C (en) 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments
CA3185111A1 (en) Amido cyclohexane acid derivatives as lpa receptor inhibitors
CN1964950A (zh) 丙烷－1,3－二酮衍生物或其盐
US4960767A (en) Isoxazolobenzoxazepines