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DE60033028T2 - 5-pyridyl-1,3-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

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DE60033028T2
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methylphenyl
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Shigenori Takatsuki-shi OHKAWA
Naoyuki Ibaraki-shi KANZAKI
Seiji Kawabe-gun MIWATASHI
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 5-Pyridyl-1,3-azolverbindungen mit ausgezeichneter medizinischer Wirkung, insbesondere einer Adenosin-A3-Rezeptor-antagonistischen Aktivität, einer p38-MAP-Kinasehemmwirkung, einer Hemmwirkung auf die TNF-α-Produktion und dergleichen, ein Verfahren zu deren Herstellung, eine pharmazeutische Zusammensetzung und so weiter.
  • Stand der Technik
  • Als Subtyp eines Adenosinrezeptors sind A1, A2a, A2b und A3 bekannt. Adenosin zeigt bei einem Asthmapatienten eine tracheostenotische Wirkung und zum anderen zeigt Theophyllin, das ein Mittel zum Behandeln von Asthma ist, Adenosinantagonismus. Außerdem ist kürzlich gezeigt worden, dass die Aktivierung des A3-Rezeptors in einer Ratte eine Degranulierung von Mastzellen verursacht (Journal of Biological Chemistry, Bd. 268, 16887–16890, 1993) und dass der A3-Rezeptor auf Eosinophilen in peripherem Blut vorliegt und seine Stimulierung Phospholipase C (PLC) unter Erhöhen der intrazellulären Calciumkonzentration aktiviert (Blood, Bd. 88, 3569–3574, 1996).
  • Außerdem sind Zytokine wie etwa TNF-α (Tumornekrosefaktor-α), IL-1 (Interleukin-1) und dergleichen biologische Substanzen, die durch eine Vielfalt von Zellen wie etwa Monozyten oder Makrophagen als Antwort auf eine Infektion und anderen Zellstreß produziert werden (Koj, A., Biochem. Biophys. Acta, 1317, 84–94 (1996)). Obschon diese Zytokine eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen, wenn sie in einer geeigneten Menge vorliegen, wird angenommen, dass eine Überproduktion mit einer Vielfalt von Entzündungskrankheiten verbunden ist (Dinarello, C. A., Curr. Opin. Immunol., 3, 941–948 (1991)). p38-MAP-Kinase, die als Homologes von MAP-Kinase kloniert wurde, ist mit der Steuerung der Produktion dieser Zytokine und dem mit einem Rezeptor gekoppelten Signalweiterleitungssystem verbunden und es besteht die Möglichkeit, dass die Hemmung von p38-MAP-Kinase ein Wirkstoff zum Behandeln von Entzündungskrankheiten wird (Stein, B., Anderson, D., Annual Report in Medicinal Chemistry, herausgegeben von Bristol, J. A., Academic Press, Bd. 31, Seite 289–298, 1996).
  • Bisher ist als einen selektiven Antagonismus gegenüber dem Adenosin-A3-Rezeptor aufweisende Verbindung in der GB-A-2 288 733 und WO95/11681 über Xanthinderivate berichtet worden und die folgenden Verbindungen werden in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 40, 2596–2608, 1997, mitgeteilt:
    Figure 00020001
    Außerdem wird in der WO97/33879 ein Adenosin-A3-Rezeptor-agonistisches Mittel beschrieben, das eine durch die Formel
    Figure 00020002
    dargestellte Verbindung, worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkylcarboxy darstellt oder ein Salz davon und genauer eine Verbindung
    Figure 00030001
    enthält.
  • Außerdem werden als eine Verbindung mit einer p38-MAP-Kinase-Hemmwirkung in der JP-T-7 50 317 (WO93/14081) Imidazolderivate beschrieben, beziehungsweise in der JP-T-9 505 055 (WO95/13067) Oxazolderivate beschrieben.
  • Andererseits sind als Thiazolverbindungen die folgenden Verbindungen bekannt:
    • 1) durch die Formel
      Figure 00030002
      dargestellte 1,3-Thiazolderivate, worin R1 eine Cycloalkylgruppe, eine cyclische Aminogruppe, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Niederalkyl, Phenyl, Acetyl oder Niederalkoxycarbonylacetyl als Substituent, eine Alkylgruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl als Substituent oder eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Carboxy, 2-Carboxyethenyl oder 2-Carboxy-1-propenyl als Substituent darstellt, R2 eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Niederalkyl als Substituent darstellt, R3 eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Niederalkoxy, Niederalkyl, Hydroxy, Halogen oder Methylendioxy als Substituent darstellt oder Salze davon, die analgetische, antipyretische, entzündungshemmende, Antiulkus-, das Thromboxan-A2-synthetisierende (TXA2) Enzym hemmende und die Blutplättchenkoagulation hemmende Aktivitäten (JP-A-60 58 981) aufweisen,
    • 2) durch die Formel
      Figure 00030003
      dargestellte 1,3-Thiazolderivate, worin R1 eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, bei der Kohlenstoff als Bindungspunkt eingesetzt wird, oder eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R2 eine Pyridylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituiert ist, R3 eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt oder Salze davon, die analgetische, antipyretische, entzündungshemmende, Antiulkus-, das TXA2-synthetisierende Enzym hemmende und die Blutplättchenkoagulation hemmende Aktivitäten (JP-A-61 10 580) aufweisen,
    • 3 durch die Formel
      Figure 00040001
      dargestellte 1,3-Thiazolderivate, worin R1 eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, bei der Kohlenstoff als Bindungspunkt eingesetzt wird, oder eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R2 eine Pyridylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituiert ist, R3 eine Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt oder Salze davon, die analgetische, antipyretische, entzündungshemmende, Antiulkus-, das TXA2-synthetisierende Enzym hemmende und die Blutplättchenkoagulation hemmende Aktivitäten (USP-4 612 321) aufweisen,
    • 4) durch die Formel
      Figure 00040002
      dargestellte Imidazolderivate, die eine Antikrebsaktivität und eine Zytokinhemmaktivität aufweisen; genauer werden die folgenden Verbindungen beschrieben (WO97/12876):
  • Figure 00050001
  • Da kein Adenosin-A3-Antagonist, p38-MAP-Kinasehemmer und TNF-α-Produktionshemmer mit zufriedenstellender Aktivität und Wirkung, Sicherheit, (oraler) Absorption, (metabolischer) Stabilität und dergleichen gefunden wurde, wird die Entwicklung eines ausgezeichneten Adenosin-A3-Antagonisten, p38-MAP-Kinasehemmers und TNF-α-Produktionshemmers als Pharmazeutikum gewünscht, die zur Prophylaxe oder Behandlung mit dem Adenosin-A3-Rezeptor in Beziehung stehender Erkrankungen, Zytokin-vermittelter Erkrankungen und dergleichen wirksam sind.
  • Die WO-A-97/12876 offenbart durch Formel (I)
    Figure 00050002
    dargestellte Verbindungen; AR stellt eine 6–10 Atome enthaltende aromatische Gruppe dar und (a)
    Figure 00050003
    stellt einen 4- bis 10gliedrigen nichtaromatischen Heterocyclus dar, der wenigs tens ein N-Atom und gegebenenfalls 1–2 weitere N-Atome und 0-1 O- oder S-Atom enthält. Eine pharmazeutische Zusammensetzung ist ebenfalls inbegriffen. Verfahren zum Behandeln von Krebs und Zytokin-vermittelten Erkrankungen sind ebenfalls inbegriffen.
  • Die WO-A-98/14191 offenbart ein Mittel zum Hemmen der Zytokinproduktion oder Zelladhäsion, das wenigstens eine Verbindung umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus durch die allgemeine Formel (1)
    Figure 00060001
    dargestellten Thiazolderivaten, worin R1 eine Phenylgruppe ist, die eine Niederalkoxygruppe(n) als Substituent(en) am Phenylring aufweisen kann und R2 eine durch die allgemeine Formel (2)
    Figure 00060002
    dargestellte Gruppe ist, worin die R3-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Carboxygruppe, eine Niederalkoxygruppe oder dergleichen sind, und Salzen davon besteht.
  • Die WO-A-99/21555 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Antagonisieren von Adenosin an Adenosin-A3-Rezeptoren, die eine 1,3-Azolverbindung umfaßt, die in der 4- oder 5-Stellung oder beiden durch ein Pyridyl substituiert ist, das substituiert sein kann, und als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Asthma, Allergose, Entzündung und so weiter verwendet werden kann.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder führten verschiedene Untersuchungen aus und synthetisierten als Ergebnis zuerst neue Verbindungen, die N-oxidiert sein können und die durch die Formel (I)
    Figure 00060003
    dargestellt werden, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt,
    R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt,
    X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt,
    Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und
    Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder ein Salz davon [hierin nachstehend manchmal als Verbindung (I) abgekürzt], die die Struktureigenschaft aufweist, dass die 5-Stellung eines durch die Formel
    Figure 00070001
    dargestellten Rings, worin X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, mit einer 4-Pyridylgruppe substituiert ist, und weiter eine Seitenkette mit einer aromatischen Gruppe in 2-Stellung der Pyridylgruppe aufweist, fanden, dass die sich ergebende Verbindung (I) unerwartet ausgezeichnete, auf der speziellen chemischen Struktur beruhende pharmazeutische Aktivitäten wie etwa eine selektive Affinität zu einem Adenosin-A3-Rezeptor und eine Adenosin-A3-Rezeptor-antagonistische Aktivität, eine p38-MAP-Kinase-Hemmaktivität und dergleichen aufweist und dass die Verbindung in den physikalischen Eigenschaften als Pharmazeutikum wie etwa der Stabilität und dergleichen von ausgezeichneter Natur ist und als Pharmazeutikum ausreichend zufriedenstellend ist und schlossen die vorliegende Erfindung auf der Grundlage dieser Befunde ab.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
    • (1) eine gegebenenfalls N-oxidierte Verbindung, die durch die Formel
      Figure 00080001
      dargestellt wird, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder ein Salz davon,
    • (2) die Verbindung gemäß (1), wobei Z eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • (3) die Verbindung gemäß (1), die eine durch die Formel
      Figure 00090001
      worin n 0 oder 1 darstellt und die anderen Symbole wie in (1) definiert sind, dargestellte Verbindung ist, oder ein Salz davon,
    • (4) die Verbindung gemäß (1) oder (3), wobei R1
    • (i) ein Wasserstoffatom,
    • (ii) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe, eine C7-16-Aralkylgruppe [diese Gruppen können Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe (Substituentengruppe A) ausgewählt sind, die aus Oxo, Halogenatom, C1-3-Alkylendioxy, Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, Carboxy-C2-6-alkenyl, gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls halogeniertem C3-6-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, gegebenenfalls halogeniertem C1-8-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkoxy, Hydroxy, C6-14-Aryloxy, C7-16-Aralkyloxy, Mercapto, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, C6-14-Arylthio, C7-16-Aralkylthio, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino, Formyl, Carboxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem heterocyclischem Carbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem heterocyclischem Carbamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino, C6-14-Arylsulfonylamino, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C6-14-Arylcarbamoyloxy, Nicotinoyloxy, 5- bis 7gliedrigem, gesättigtem, cyclischem Amino, das gegebenenfalls außer einem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten aufweist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (dieses cyclische Amino kann Substituenten aufweisen, die aus der aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind), 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfinamoyl und Sulfenamoyl besteht],
    • (iii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, und gegebenenfalls aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist,
    • (iv) eine durch die Formel -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 oder -SO2-R7 dargestellte Acylgruppe (worin R5 ➀ ein Wasserstoffatom, ➁ eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➂ eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die zusätzlich zu Kohlenstoffatomen 1–4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten, R6 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe darstellt, R7 ➀ eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➁ eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die zusätzlich zu Kohlenstoffatomen 1–4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten),
    • (v) eine Aminogruppe (diese Aminogruppe kann Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus ➀ einer C1-6-Alkylgruppe, einer C2-6-Alkenylgruppe, einer C2-6-Alkinylgruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-14-Arylgruppe oder einer C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten, ➁ einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclische Gruppe darstellt, die zusätzlich zu Kohlenstoffatomen 1–4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefel atom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten, ➂ einer wie (iv) definierten Acylgruppe und ➃ einer C1-6-Alkylidengruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten besteht) oder
    • (vi) eine 5- bis 7gliedrige, nichtaromatische, cyclische Aminogruppe darstellt, die gegebenenfalls außer einem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (dieses cyclische Amino kann Substituenten aufweisen, die aus der aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind), R2 ➀ eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, und gegebenenfalls aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist, R3 ➀ ein Wasserstoffatom, ➁ eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➂ eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten darstellt, X O, S, SO oder SO2 darstellt, Y eine Bindung, O, S, SO, SO2 oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ➀ ein Wasserstoffatom, ➁ eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➂ eine in (iv) definierte Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt, Z eine Bindung, eine C1-15-Alkylengruppe, eine C2-16-Alkenylengruppe oder eine C2-16-Alkinylengruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten darstellt,
    • (5) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • (6) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe, (ii) eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit aus C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten substituiert ist oder (iii) eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch die Formel -(C=O)-R5' (worin R5' ➀ eine C1-6-Alkylgruppe, ➁ eine C6-14-Arylgruppe oder ➂ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellten Acyl ist,
    • (7) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch -(C=O)-R5'' (worin R5'' ➀ eine C6-14-Arylgruppe oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellten Acylgruppen ist,
    • (8) die Verbindung gemäß (1), wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • (9) die Verbindung gemäß (1), wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind,
    • (10) die Verbindung gemäß (1), wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind,
    • (11) die Verbindung gemäß (1), wobei R3 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • (12) Verbindung gemäß (1), wobei R3 eine C6-14-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist,
    • (13) Verbindung gemäß (1), wobei X ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom ist,
    • (14) die Verbindung gemäß (1), wobei X ein Schwefelatom ist,
    • (15) die Verbindung gemäß (1), wobei Y ein Sauerstoffatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 wie in (1) definiert ist) dargestellte Gruppe ist,
    • (16) die Verbindung gemäß (1), wobei Y ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4' (worin R4' eine C1-6-Alkylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe ist,
    • (17) die Verbindung gemäß (1), wobei Y O, NH oder S ist,
    • (18) die Verbindung gemäß (1), wobei Z eine Niederalkylengruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • (19) die Verbindung gemäß (1), wobei Z eine Bindung oder eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo ist,
    • (20) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe, (ii) eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl und einem Halogenatom substituiert ist, oder (iii) eine Aminogruppe ist, die gegebenenfalls 1 oder 2 durch die Formel -(C=O)-R5' (worin R5' ➀ eine C1-6-Alkylgruppe, ➁ eine C6-14-Arylgruppe oder ➂ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauer stoffatom ausgewählt sind) dargestellte Acylgruppen aufweist, R2 eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder C1-6-Alkoxy substituiert ist oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, R3 eine C6-14-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, X ein Schwefelatom ist, Y ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4' (worin R4' eine C1-6-Alkylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe ist, Z eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo oder C1-6-Alkyl oder eine Bindung ist,
    • (21) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch -(C=O)-R5'' (worin -(C=O)-R5'' ➀ eine C6-14-Arylgruppe oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellten Acyl ist, R2 eine C6-14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, R3 eine C6-14-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, X ein Schwefelatom ist, Y O, NH oder S ist, Z eine Bindung oder eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo ist,
    • (22) N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Beispielverbindung Nr. 9), N-[5-(2-Benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Beispielverbindung Nr. 10), N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 13), N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 14), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-2), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-3), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-4), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-6), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-1), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-2), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyphenyl)propionamid (Beispielverbindung Nr. 16-3), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-phenylbutyramid (Beispielverbindung Nr. 16-5), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-7), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl)-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-8), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-9), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-10), N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-11), N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-12), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-15), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-16), N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-2), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-3), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-4), N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-5), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-6), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-7), N-Benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-8), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-9), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-10), N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-17), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-18), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-19), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 20), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2- pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 21-1), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 21-2), N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 21-5), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 21-6), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 25-1), N-(4-Fluorbenzyl)-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 25-2) oder Salze davon,
    • (23) ein Prodrug der Verbindung gemäß (1),
    • (24) ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß (1), das das Umsetzen einer durch die Formel
      Figure 00170001
      dargestellten Verbindung, worin Hal ein Halogenatom darstellt und die anderen Symbole wie in (1) definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R1-CSNH2 (VIII)dargestellten Verbindung, worin R1 wie in (1) definiert ist, oder einem Salz davon unter Erhalten einer durch die Formel
      Figure 00170002
      dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon oder (ii) Umsetzen einer durch die Formel
      Figure 00180001
      dargestellten Verbindung, worin Hal ein Halogenatom darstellt und die anderen Symbole wie in (1) definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R2-Z-YH (XI)dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder einem Salz davon, unter Erhalten einer durch die Formel
      Figure 00180002
      dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon, oder (iii) Umsetzen einer durch die Formel
      Figure 00180003
      dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R2-ZL (XVIII)dargestellten Verbindung, worin L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole wie in (1) definiert sind, oder einem Salz davon unter Erhalten einer durch die Formel
      Figure 00180004
      dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon, oder (iv) Umsetzen einer durch die Formel
      Figure 00190001
      dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer Peroxysäure, Wasserstoffperoxid oder einem Alkylhydroperoxid unter Erhalten einer durch die Formel
      Figure 00190002
      dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist, oder eines Salzes davon umfaßt,
    • (25) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß (1) oder ein Prodrug davon umfaßt,
    • (26) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Adenosin-A3-Rezeptor-antagonist ist,
    • (27) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung den Adenosin-A3-Rezeptor betreffender Krankheiten ist,
    • (28) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma oder allergischen Krankheiten ist,
    • (29) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirnödem, einer zerebrovaskulären Krankheit oder Kopftrauma ist,
    • (30) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Mittel zum Hemmen von p38-MAP-Kinase ist,
    • (31) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein die TNF-α-Produktion hemmendes Mittel ist,
    • (32) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung Zytokin-vermittelter Krankheiten ist,
    • (33) die Zusammensetzung gemäß (25), die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmuner hämolytischer Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, spinalem Trauma, Hirnödem, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, Diabetes, Arthritis, Toxämie, Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonärer Sarkoidose, pulmonärer Tuberkulose, Kachexie, Arteriosklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion, atopischer Dermatitis, systemischem Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung ist,
    • (34) ein Verfahren zum Antagonisieren eines Adenosin-A3-Rezeptors, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer durch die Formel
      Figure 00200001
      dargestellten, gegebenenfalls N-oxidierten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwas serstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt,
    • (35) ein Verfahren zum Hemmen von p38-MAP-Kinase, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00210001
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt,
    • (36) ein Verfahren zum Hemmen der TNF-α-Produktion, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00220001
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt;
    • (37) ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischen Erkrankungen, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmuner hämolytischer Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Hirnblutung, Hirninfarkt, Kopftrauma, spinalem Trauma, Hirnödem, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, Diabetes, Arthritis, Toxämie, Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonärer Sarkoidose, pulmonärer Tuberkulose, Kachexie, Arteriosklerose, Creutz feldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion, atopischer Dermatitis, systemischem Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00230001
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt,
    • (38) Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00240001
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zum Antagonisieren eines Adenosin-A3-Rezeptors,
    • (39) Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00240002
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zum Hemmen von p38-MAP-Kinase,
    • (40) Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00250001
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zum Hemmen der TNF-α-Produktion,
    • (41) Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
      Figure 00260001
      dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gege benenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischen Erkrankungen, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmuner hämolytischer Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Hirnblutung, Hirninfarkt, Kopftrauma, spinalem Trauma, Hirnödem, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, Diabetes, Arthritis, Toxämie, Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonärer Sarkoidose, pulmonärer Tuberkulose, Kachexie, Arteriosklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion, atopischer Dermatitis, systemischem Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung.
  • Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
    • (42) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit einer oder zwei durch die Formel -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 oder -SO2-R7 dargestellten Acylgruppen ist, worin jedes Symbol wie in (4) definiert ist,
    • (43) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 eine C1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • (44) die Verbindung gemäß (1), wobei R1 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe ist,
    • (45) die Verbindung gemäß (7), wobei R5'' eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe ist,
    • (46) die Verbindung gemäß (1), wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen gegebenenfalls mit Substituenten 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind,
    • (47) die Verbindung gemäß (1), worin R2 eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe ist und
    • (48) die Verbindung gemäß (1), worin R3 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituierte Phenylgruppe ist.
  • Beste Ausführungsweise der Erfindung
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder Acylgruppe dar.
  • Eine durch R1 dargestellte „Acylgruppe" ist zum Beispiel eine durch die Formel -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 oder -SO2-R7 dargestellte Acylgruppe (worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkyl darstellt, R7 eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt) und dergleichen.
  • In der vorstehend angeführten Formel ist eine „Kohlenwasserstoffgruppe" einer „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" zum Beispiel eine acyclische oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe (zum Beispiel Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl und dergleichen) und dergleichen. Darunter sind acyclische oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 16 bevorzugt.
  • Als „Alkyl" ist zum Beispiel C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen) bevorzugt und insbesondere ist C1-3-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl) und dergleichen bevorzugt.
  • Als „Alkenyl" ist zum Beispiel C2-6-Alkenyl (zum Beispiel Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl und dergleichen) und dergleichen bevorzugt.
  • Als „Alkinyl" ist zum Beispiel C2-6-Alkinyl (z. B. Ethinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Hexinyl und dergleichen) und dergleichen bevorzugt.
  • Als „Cycloalkyl" ist zum Beispiel C3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen) und dergleichen bevorzugt.
  • Als „Aryl" ist zum Beispiel C6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl und dergleichen) und dergleichen bevorzugt.
  • Als „Aralkyl" ist zum Beispiel C7-16-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl und dergleichen) und dergleichen bevorzugt.
  • „Substituenten" einer durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind zum Beispiel Oxo, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), C1-3-Alkylendioxy (zum Beispiel Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen), Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes C2-6-Alkenyl, Carboxy-C2-6-alkenyl (zum Beispiel 2-Carboxyethenyl, 2-Carboxy-2-methylethenyl und dergleichen), gegebenenfalls halogeniertes C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls halogeniertes C3-6-Cycloalkyl, C6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl und dergleichen), gegebenenfalls halogeniertes C1-8-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkoxy (zum Beispiel Ethoxycarbonylmethyloxy und dergleichen), Hydroxy, C6-14-Aryloxy (zum Beispiel Phenyloxy, 1-Naphthyloxy, 2-Naphthyloxy und dergleichen), C7-16-Aralkyloxy (zum Beispiel Benzyloxy, Phenethyloxy und dergleichen), Mercapto, gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylthio, C6-14-Arylthio (zum Beispiel Phenylthio, 1-Naphthylthio, 2-Naphthylthio und dergleichen), C7-16-Aralkylthio (zum Beispiel Benzylthio, Phenethylthio und dergleichen), Amino, Mono-C1-6-alkylamino (zum Beispiel Methylamino, Ethylamino und dergleichen), Mono-C6-14-arylamino (zum Beispiel Phenylamino, 1-Naphthylamino, 2-Naphthylamino und dergleichen), Di- C1-6-alkylamino (zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino und dergleichen), Di-C6-14-arylamino (zum Beispiel Diphenylamino und dergleichen), Formyl, Carboxy, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl und dergleichen), C3-6-Cycloalkylcarbonyl (zum Beispiel Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und dergleichen), C1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen), C6-14-Arylcarbonyl (zum Beispiel Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl und dergleichen), C7-16-Aralkylcarbonyl (zum Beispiel Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl und dergleichen), C6-14-Aryloxycarbonyl (zum Beispiel Phenoxycarbonyl und dergleichen), C7-16-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl und dergleichen), 5- oder 6gliedriges Heterocyclylcarbonyl (zum Beispiel Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thenoyl, Furoyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl und dergleichen), Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und dergleichen), Di-C1-6-alkylcarbamoyl (zum Beispiel Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Ethylmethylcarbamoyl und dergleichen), C6-14-Arylcarbamoyl (zum Beispiel Phenylcarbamoyl, 1-Naphthylcarbamoyl, 2-Naphthylcarbamoyl und dergleichen), 5- oder 6gliedriges Heterocyclylcarbamoyl (zum Beispiel 2-Pyridylcarbamoyl, 3-Pyridylcarbamoyl, 4-Pyridylcarbamoyl, 2-Thienylcarbamoyl, 3-Thienylcarbamoyl und dergleichen), C1-6-Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen), C6-14-Arylsulfonyl (zum Beispiel Phenylsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl und dergleichen), C1-6-Alkylsulfinyl (zum Beispiel Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dergleichen), C6-14-Arylsulfinyl (zum Beispiel Phenylsulfinyl, 1-Naphthylsulfinyl, 2-Naphthylsulfinyl und dergleichen), Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino (zum Beispiel Acetylamino und dergleichen), C6-14-Arylcarbonylamino (zum Beispiel Benzoylamino, Naphthoylamino und dergleichen), C1-6-Alkoxycarbonylamino (zum Beispiel Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino und dergleichen), C1-6-Alkylsulfonylamino (zum Beispiel Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und dergleichen), C6-14-Arylsulfonylamino (zum Beispiel Phenylsulfonylamino, 2-Naphthylsulfonylamino, 1-Naphthylsulfonylamino und dergleichen), C1-6-Alkylcarbonyloxy (zum Beispiel Acetoxy, Propionyloxy und dergleichen), C6-14-Arylcarbonyloxy (zum Beispiel Benzoyloxy, Naphthylcarbonyloxy und dergleichen), C1-6-Alkoxycarbonyloxy (zum Beispiel Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbo nyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy und dergleichen), Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy (zum Beispiel Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy und dergleichen), Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy (zum Beispiel Dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy und dergleichen), C6-14-Arylcarbamoyloxy (zum Beispiel Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy und dergleichen), Nicotinoyloxy, 5- bis 7gliedriges, gesättigtes, cyclisches Amino gegebenenfalls mit Substituenten, eine 5- bis 10gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe (zum Beispiel 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl und dergleichen), Sulfo, Sulfamoyl, Sulfinamoyl, Sulfenamoyl und dergleichen.
  • Die „Kohlenwasserstoffgruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung aufweisen und wenn die Anzahl der Substituenten 2 oder mehr ist, können die jeweiligen Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Vorstehend angeführtes „gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkyl" ist zum Beispiel C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen) und dergleichen gegebenenfalls mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen). Beispiele davon sind Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl und dergleichen.
  • Vorstehend angeführtes „gegebenenfalls halogeniertes C2-6-Alkenyl" ist zum Beispiel C2-6-Alkenyl (zum Beispiel Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 2-Buten-1-yl, 4-Penten-1-yl, 5-Hexen-1-yl) und dergleichen gegebenenfalls mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen).
  • Vorstehend angeführtes „gegebenenfalls halogeniertes C2-6-Alkinyl" ist zum Bei spiel C2-6-Alkinyl (zum Beispiel 2-Butin-1-yl, 4-Pentin-1-yl, 5-Hexin-1-yl und dergleichen) und dergleichen gegebenenfalls mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen).
  • Vorstehend angeführtes „gegebenenfalls halogeniertes C3-6-Cycloalkyl" ist zum Beispiel C3-6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen) und dergleichen gegebenenfalls mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen). Beispiele davon sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4,4-Dichlorcyclohexyl, 2,2,3,3,-Tetrafluorcyclopentyl, 4-Chlorcyclohexyl und dergleichen.
  • Vorstehend angeführtes „gegebenenfalls halogeniertes C1-8-Alkoxy" ist zum Beispiel C1-8-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen) und dergleichen gegebenenfalls mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen). Beispiele davon sind Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.
  • Vorstehend angeführtes „gegebenenfalls halogeniertes C1-6-Alkylthio" ist zum Beispiel C1-6-Alkylthio (zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio und dergleichen) und dergleichen gegebenenfalls mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen). Beispiele davon sind Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.
  • „5- bis 7gliedriges, gesättigtes, cyclisches Amino" eines vorstehend angeführten „5- bis 7gliedrigen, gesättigten, cyclischen Amino gegebenenfalls mit Substituenten" ist 5- bis 7gliedriges, gesättigtes, cyclisches Amino, das gegebenenfalls außer einem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten aufweist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind und Beispiele davon sind Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Hexahydroazepin-1-yl und dergleichen.
  • „Substituenten" eines „5- bis 7gliedrigen, gesättigten, cyclischen Amino gegebenenfalls mit Substituenten" sind zum Beispiel 1 bis 3 C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen), C6-14-Aryl (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl und dergleichen), C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl und dergleichen), eine 5- bis 10gliedrige, aromatische heterocyclische Gruppe (zum Beispiel 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl und dergleichen), Oxo und dergleichen.
  • Eine „heterocyclische Gruppe" einer durch R5 dargestellten „heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel eine einwertige Gruppe, die durch Entfernen eines beliebigen Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen (monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen) Heterocyclus, der außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten aufweist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, vorzugsweise (i) ein 5- bis 14gliedriger (vorzugsweise 5- bis 10 gliedriger, besonders bevorzugt 5- bis 6gliedriger) aromatischer Heterocyclus, (ii) ein 5- bis 10gliedriger (vorzugsweise 5- bis 6gliedriger) nicht-aromatischer Heterocyclus oder (iii) ein 7- bis 10gliedriger, verbrückter Heterocyclus.
  • Ein vorstehend angeführter „5- bis 14gliedriger (vorzugsweise 5- bis 10gliedriger) aromatischer Heterocyclus" ist ein aromatischer Heterocyclus wie etwa Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Thiazol, Isothiazol, Phenothiazol, Isoxazol, Furazan, Phenoxazin und dergleichen und ein durch Kondensieren dieser (vorzugsweise monocyclischen) Ringe mit 1 oder einer Mehrzahl (vorzugsweise 1 bis 2) aromatischen Ringen (zum Beispiel Benzolring und dergleichen) gebildeter Ring.
  • Ein vorstehend angeführter „5- bis 10gliedriger, nicht-aromatischer Heterocyclus" ist zum Beispiel Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Dioxazol, Oxadiazolin, Thiadiazolin, Triazolin, Thiadiazol, Dithiazol und dergleichen.
  • Ein vorstehend angeführter „7- bis 10gliedriger, verbrückter Heterocyclus" ist zum Beispiel Chinuclidin, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan und dergleichen.
  • Eine „heterocyclische Gruppe" ist vorzugsweise eine 5- bis 14gliedrige (vorzugsweise 5- bis 10gliedrige) (monocyclische oder bicyclische) heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten aufweist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind. Genauer sind Beispiele davon eine aromatische heterocyclische Gruppe wie etwa 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 3-Isoxazolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl und dergleichen und eine nicht-aromatische, heterocyclische Gruppe wie etwa 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl, 4-Imidazolinyl, 2-Pyrazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, Piperidino, 2-Piperidyl, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und dergleichen.
  • Darunter ist zum Beispiel eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatome aufweist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, weiter bevorzugt. Genauer sind Beispiele davon 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 3-Isoxazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolinyl, 2-Pyrazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4- Pyrazolidinyl, Piperidino, 2-Piperidyl, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und dergleichen.
  • „Substituenten" einer „heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind zum Beispiel dieselben „Substituenten" wie die Substituenten der durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten".
  • Eine „heterocyclische Gruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in einer substituierbaren Stellung aufweisen und wenn die Anzahl der Substituenten 2 oder mehr ist, können die entsprechenden Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Durch R6 dargestelltes „C1-6-Alkyl" ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Eine durch R7 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" und „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel die vorstehend angeführte, durch R5 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" beziehungsweise „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten".
  • Eine durch R1 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" und „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel die vorstehend angeführte, durch R5 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" beziehungsweise „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten".
  • Eine durch R1 dargestellte „Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel (1) eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten und (2) eine cyclische Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten und dergleichen.
  • „Substituenten" einer „Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten" aus vorstehend angeführtem (1) sind zum Beispiel eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Acylgruppe, eine Alkylidengruppe gegebenenfalls mit Substituenten und dergleichen. Diese „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" und „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind dieselbe, durch vorstehend beschriebenes R5 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" beziehungsweise „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten". Die „Acylgruppe" ist dieselbe „Acylgruppe" wie die durch vorstehend beschriebenes R1 dargestellte.
  • Eine „Alkylidengruppe" einer „Alkylidengruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel eine C1-6-Alkylidengruppe (zum Beispiel Methyliden, Ethyliden, Propyliden und dergleichen) und dergleichen. „Substituenten" einer „Alkylidengruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche Substituenten wie die „Substituenten" einer durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten".
  • Wenn die Anzahl der vorstehend angeführten „Substituenten" einer „Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten" 2 ist, können die entsprechenden Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Eine „cyclische Aminogruppe" einer „cyclischen Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten" aus vorstehend angeführtem (2) ist eine 5- bis 7gliedrige, nichtaromatische, cyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls außer einem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind. Genauer sind Beispiele davon Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Hexahydroazepin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, 2,3-Dihydro-1H-imidazol-1-yl, Tetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl, 3,6-Dihydro-1(2H)-pyrimidinyl, 3,4-Dihydro-1(2H)-pyrimidinyl und dergleichen. „Substituenten" von „cyclischem Amino gegebenenfalls mit Substituenten" sind 1 bis 3 derselben wie „Substituenten" einer „5- bis 7gliedrigen, gesättigten, cyclischen Aminogruppe", die als „Substituenten" einer durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" genau beschrieben wurden.
  • Beispiele der 5- bis 7gliedrigen, nicht-aromatischen, cyclischen Aminogruppe mit 1 Oxo sind 2-Oxoimidazolidin-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl, 2- Oxotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl, 2-Oxo-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl, 2-Oxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Oxopiperidino, 2-Oxopiperazin-1-yl, 3-Oxopiperazin-1-yl, 2-Oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepin-1-yl und dergleichen.
  • Als R1 sind eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten und eine Alkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten und dergleichen bevorzugt.
  • Ein weiteres bevorzugtes Beispiel der „Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch die Formel -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 oder -SO2-R7 dargestellten Acyl [worin die jeweiligen Symbole dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben darstellen]. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch die Formel -(C=O)-R5 oder -(C=O)-NR5R6 dargestellten Acyl [worin die jeweiligen Symbole dieselben Bedeutungen wie vorstehend beschrieben darstellen].
  • Eine „Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel vorzugsweise eine C6-14-Arylgruppe (vorzugsweise eine Phenylgruppe und dergleichen) gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die aus C1-6-Alkylthio, C6-14-Arylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl und Carboxy ausgewählt sind.
  • Als „Alkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel eine C1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen), die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und C1-6-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind, und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist eine C1-3-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl und dergleichen bevorzugt.
  • Darunter sind als R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel C1-4-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), (ii) eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel eine Phenylgruppe), die gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus C1-6-Alkylthio (zum Beispiel Methylthio), C1-6-Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsul fonyl) und einem Halogenatom (zum Beispiel Chloratom, Fluoratom) ausgewählt sind, oder (iii) eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Acyl bevorzugt, die durch die Formel -(C=O)-R5' dargestellt werden (worin R5' ➀ eine C1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel C1-3-Alkylgruppe wie etwa Methyl), ➁ eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel eine Phenylgruppe) oder ➂ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (zum Beispiel eine 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind wie eine Pyridylgruppe). Als R5' und R5'' sind eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe geeignet.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten dar.
  • Eine „aromatische Gruppe" einer durch R2 dargestellten „aromatischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe und dergleichen.
  • Beispiele einer „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe" schließen eine monocyclische oder kondensierte polycyclische (bicyclische oder tricyclische) aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe usw. ein. Beispiele sind eine C6-14-Arylgruppe und dergleichen wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl und dergleichen und weiter bevorzugt eine C6-10-Arylgruppe und dergleichen (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen, vorzugsweise Phenyl und dergleichen).
  • Eine „aromatische heterocyclische Gruppe" ist eine einwertige Gruppe, die durch Entfernen eines beliebigen Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen (vorzugsweise 5- bis 10gliedrigen) aromatischen Heterocyclus, der außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, erhalten wird.
  • Ein vorstehend angeführter „5- bis 14gliedriger (vorzugsweise 5- bis 10gliedriger) aromatischer Heterocyclus" ist zum Beispiel ein aromatischer Heterocyclus wie etwa Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinoli, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Thiazol, Isothiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furazan, Phenoxazin und dergleichen und ein durch Kondensieren dieser Ringe (vorzugsweise monocyclisch) mit 1 oder einer Mehrzahl (vorzugsweise 1 oder 2) aromatischer Ringe (zum Beispiel Benzolring und dergleichen) gebildeter Ring.
  • Eine „aromatische heterocyclische Gruppe" ist vorzugsweise eine 5- bis 14gliedrige (vorzugsweise 5- bis 10gliedrige) (monocyclische oder bicyclische) aromatische heterocyclische Gruppe, die vorzugsweise außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, und dergleichen und genauer eine aromatische heterocyclische Gruppe wie etwa 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 3-Isoxazolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl und dergleichen.
  • „Substituenten" einer „aromatischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche Substituenten wie die „Substituenten" der durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten". Wenn die Anzahl der Substituenten 2 oder mehr ist, können die entsprechenden Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Als R2 sind (1) eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten und (2) eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe bevorzugt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausge wählt sind und darunter sind (1) eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel Phenylgruppe, Naphthylgruppe), die gegebenenfalls mit einem Halogenatom (zum Beispiel Chloratom, Fuoratom) oder C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy) substituiert ist, (2) eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (zum Beispiel eine 5- bis 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, wie etwa eine Pyridylgruppe, Thienylgruppe) und dergleichen bevorzugt und insbesondere sind eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe und dergleichen geeignet.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten dar.
  • „Substituenten" einer durch R3 dargestellten „Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind dieselben Substituenten wie die „Substituenten" einer durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe mit Substituenten".
  • Die „Pyridylgruppe" kann zum Beispiel 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in substituierbaren Stellungen aufweisen und wenn die Substituentenzahl 2 oder mehr ist, können die entsprechenden Substituenten gleich oder verschieden sein. Außerdem kann ein intracyclisches Stickstoffatom N-oxidiert sein.
  • Eine „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" einer durch R3 dargestellten „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist dieselbe aromatische Kohlenwasserstoffgruppe wie die „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" der durch R2 dargestellten „aromatischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" und ist vorzugsweise eine C6-14-Arylgruppe und dergleichen wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl und dergleichen und weiter bevorzugt eine C6-10-Arylgruppe und dergleichen (zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen, vorzugsweise Phenyl und dergleichen) und dergleichen. „Substituenten" einer durch R3 dargestellten „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind dieselben Substituenten wie die Substituenten einer durch R2 dargestellten „aromatischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten".
  • Als R3 ist eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten bevorzugt und darunter ist eine C6-14-Arylgruppe bevorzugt, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl und dergleichen) oder C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy und dergleichen) substituiert ist, und insbesondere ist eine Phenylgruppe geeignet, die mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist (zum Beispiel 3-Methoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl und dergleichen).
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom dar.
  • Ein durch X dargestelltes „gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom" ist S, SO und SO2.
  • X ist vorzugsweise ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom. Weiter ist X vorzugsweise S.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder die Formel NR4 dar (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt).
  • Ein durch Y dargestelltes „gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom" ist S, SO und SO2.
  • Eine durch R4 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel dieselbe Gruppe wie die durch R5 dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten". Darunter ist eine C1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl und dergleichen und insbesondere eine C1-3-Alkylgruppe wie etwa Methyl und dergleichen bevorzugt.
  • Eine durch R4 dargestellte „Acylgruppe" ist dieselbe Gruppe wie durch R1 dargestellte „Acylgruppe".
  • Als Y ist ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, eine durch die Formel NR4 (worin R4 dieselbe Bedeutung wie die vorstehend beschriebene darstellt) dargestellte Gruppe und dergleichen bevorzugt und darunter sind ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, eine durch die Formel NR4' dargestellte Gruppe (R4' stellt ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe dar) und dergleichen bevorzugt und weiter sind ein Sauerstoffatom, S, SO2, NH, N(CH3) und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist O oder NH geeignet.
  • In der vorstehend angeführten Formel stellt Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten dar.
  • Eine „zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe" einer „zweiwertigen acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel eine C1-15-Alkylengruppe (zum Beispiel Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen und dergleichen, vorzugsweise eine C1-6-Alkylengruppe und dergleichen), eine C2-16-Alkenylengruppe (zum Beispiel Vinylen, Propylen, 1-Butenylen, 2-Butenylen, 1-Pentenylen, 2-Pentenylen, 3-Pentenylen und dergleichen), eine C2-16-Alkinylengruppe (Ethinylen, Propinylen, 1-Butinylen, 2-Butinylen, 1-Pentinylen, 2-Pentinylen, 3-Pentinylen und dergleichen) und dergleichen, vorzugsweise eine C1-15-Alkylengruppe, besonders bevorzugt eine C1-6-Alkylengruppe und dergleichen. „Substituenten" einer durch Z dargestellten „zweiwertigen acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" sind dieselben Substituenten wie „Substituenten" einer durch R5 dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten".
  • Als Z ist eine Niederalkylengruppe mit gegebenenfalls C1-3-Alkyl (zum Beispiel Methyl), Oxo und dergleichen (zum Beispiel eine C1-6-Alkylengruppe wie etwa Methylen, Ethylen, Propylen und dergleichen, insbesondere eine C1-3-Alkylengruppe) bevorzugt und darunter ist eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo (zum Beispiel eine C1-3-Alkylengruppe wie etwa Methylen, Ethylen, Propylen, insbesondere Methylen) geeignet.
  • Genauer werden als Z -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CO-, -CH2CO-, -(CH2)2CO-, -CH(CH3)- und dergleichen verwendet und insbesondere sind -CH2-, -CO- und dergleichen geeignet.
  • Ein Stickstoffatom in Verbindung (I) kann N-oxidiert sein. Zum Beispiel kann ein Stickstoffatom, das ein bestandteilbildendes Atom einer 4-Pyridylgruppe als Substituent in 5-Stellung eines durch die Formel
    Figure 00430001
    dargestellten Rings ist, worin das Symbol in der Formel dieselbe Bedeutung wie die vorstehend beschriebene darstellt, N-oxidiert sein. Als Verbindung (I) ist zum Beispiel eine durch die Formel
    Figure 00430002
    dargestellte Verbindung, worin n 0 oder 1 darstellt und die anderen Symbole dieselben Bedeutungen wie die vorstehend beschriebenen darstellen, oder Salze davon bevorzugt.
  • Als Verbindung (I) werden vorzugsweise durch folgendes (A) bis (F) dargestellte Verbindungen verwendet.
    • (A) Verbindung (I), wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R2 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R3 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, X ein Schwefelatom ist, Y ein Sauerstoffatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 dieselbe Bedeutung wie die vorstehend beschriebene darstellt) dargestellte Gruppe ist oder (und) Z eine Niederalkylengruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist.
    • (B) Verbindung (I), wobei R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel eine C1-4-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen), (ii) eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel eine Phenylgruppe), die gegebenenfalls mit aus C1-6-Alkylthio (zum Beispiel Methylthio), C1-6-Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl) und einem Halogenatom (zum Beispiel Chloratom, Fluoratom) ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder (iii) eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Acyl, die durch die Formel -(C=O)-R5' dargestellt werden [worin R5' ➀ eine C1-6-Alkylgruppe (zum Beispiel C1-3-Alkylgruppe wie etwa Methyl), ➁ eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel eine Phenylgruppe) oder ➂ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (zum Beispiel eine 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, wie etwa eine Pyridylgruppe); R2 eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe), die gegebenenfalls mit einem Halogenatom (zum Beispiel Chloratom, Fluoratom) oder C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy) substituiert ist, oder eine 5- bis 14gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (zum Beispiel eine 5- bis 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, wie etwa eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe und dergleichen); R3 eine C6-14-Arylgruppe (insbesondere eine Phenylgruppe) ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl) oder C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy) substituiert ist; X ein Schwefelatom ist; Y ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4' (R4' ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe) (insbesondere ein Sauerstoffatom, S, SO2, NH, N(CH3) und dergleichen) darge stellte Gruppe ist; Z eine C1-6-Alkylengruppe (insbesondere eine C1-3-Alkylengruppe) gegebenenfalls mit Oxo oder C1-6-Alkyl (zum Beispiel C1-3-Alkyl wie etwa Methyl) oder eine Bindung ist.
    • (C) Verbindung (I), wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 Acyl, die durch die Formel -(C=O)-R5'' dargestellt werden [worin R5'' ➀ eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel Phenylgruppe) oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (zum Beispiel eine 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, wie etwa eine Pyridylgruppe); R2 eine C6-14-Arylgruppe (zum Beispiel eine Phenylgruppe) oder eine 5- bis 14gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (zum Beispiel eine 5- bis 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, wie etwa eine Pyridylgruppe); R3 eine C6-14-Arylgruppe (insbesondere eine Phenylgruppe) ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl) oder C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy) substituiert ist; X ein Schwefelatom ist; Y O, NH oder S ist; Z eine Bindung oder eine C1-6-Alkylengruppe (insbesondere eine C1-3-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo wie etwa Methylen, Ethylen und derglei chen) gegebenenfalls mit Oxo ist.
    • (D) Eine in Beispiel 1–79 hergestellte Verbindung (I).
    • (E) [4-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(2-phenylmethyloxy-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin (Beispielverbindung Nr. 1), N-[4-[2-Benzoylamino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 2), N-[4-[4-Methoxyphenyl)-5-[2-[(3-pyridylcarbonylamino)]-4-pyridyl]-1,3-thiazol-2-yl]nicotinamid (Beispielverbindung Nr. 3), N-[4-[2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 4), N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 5), N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl]benzylamin (Beispielverbindung Nr. 6), N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl]benzamidhydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 7), N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamindihydrochlorid (Beispielverbindung Nr. 8).
    • (F) N-[5-[2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Beispielverbindung Nr. 9), N-[5-(2-Benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Beispielverbindung Nr. 10), N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 13), N-[4-[2-(4-Fluorophenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 14), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-2), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-3), N-[4-[(2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-4), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 15-6), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-1), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-2), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyphenyl)propionamid (Beispielverbindung Nr. 16-3), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-phenylbutyramid (Beispielverbindung Nr. 16-5), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-7), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-8), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-9), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-10), N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-11), N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-12), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 16-15), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 16-16), N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-2), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-3), N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-4), N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-5), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-2- phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-6), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-7), N-Benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-8), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-9), N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-10), N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 19-17), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-18), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 19-19), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (Beispielverbindung Nr. 20), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (Beispielverbindung Nr. 21-1), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid (Beispielverbindung Nr. 21-2), N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 21-5), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin (Beispielverbindung Nr. 21-6), N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin (Beispielverbindung Nr. 25-1), N-(4-Fluorobenzyl)-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin (Beispielverbindung Nr. 25-2).
  • Ein Salz einer Verbindung (I) ist zum Beispiel ein Metallsalz, Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, ein Salz mit einer anorganischen Säure, ein Salz mit einer organischen Säure, ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure und dergleichen. Ein geeignetes Metallsalz ist ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalz wie etwa Cal ciumsalz, Magnesiumsalz, Bariumsalz und dergleichen, Aluminiumsalz und dergleichen. Ein geeignetes Beispiel eines Salzes mit einer organischen Base ist zum Beispiel ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen. Ein geeignetes Beispiel eines Salzes mit einer anorganischen Säure ist zum Beispiel ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Ein geeignetes Beispiel eines Salzes mit einer organischen Säure ist zum Beispiel ein Salz mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Ein geeignetes Beispiel eines Salzes mit einer basischen Aminosäure ist zum Beispiel ein Salz mit Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen. Ein geeignetes Beispiel eines Salzes mit einer sauren Aminosäure ist zum Beispiel ein Salz mit Asparaginsäure, Glutaminsäure und dergleichen.
  • Darunter sind pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt. Wenn zum Beispiel eine Verbindung eine saure funktionelle Gruppe darin aufweist, sind es anorganische Salze wie etwa Alkalimetallsalze (zum Beispiel Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen), Erdalkalimetallsalze (zum Beispiel Calciumsalz, Magnesiumsalz, Bariumsalz und dergleichen), Ammoniumsalze und dergleichen und wenn eine Verbindung eine basische funktionelle Gruppe darin aufweist, sind es Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und Salze mit organischen Säuren wie etwa Essigsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Ein Verfahren zum Herstellen von Verbindung (I) wird nachstehend beschrieben. Verbindung (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) ist eine in Verbindung (I) inbegriffene Verbindung.
  • Verbindung (I) wird durch ein durch die folgenden Reaktionsformeln 1, 2, 4 und 5 dargestelltes oder ein dazu ähnliches Verfahren erhalten.
  • Die jeweiligen Symbole in Verbindungen in den folgenden Reaktionsformeln 1, 2, 4 und 5 weisen dieselben Bedeutungen wie die vorstehend beschriebenen auf. Verbindungen in den Reaktionsformeln schließen Salze davon ein und die Salze sind zum Beispiel dieselben wie die von Verbindung (I).
  • [Reaktionsformel 1]
    Figure 00500001
  • Verbindung (II), (III), (V), (VIII), (XI), (XII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXVI) und (XXVII) können verwendet werden, wie sie sind, wenn sie im Handel erhältlich sind oder können durch ein an sich bekanntes Verfahren oder gemäß einem dazu ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindung (IV) kann durch Kondensieren von Verbindung (II) und Verbindung (III) in Gegenwart einer Base erhalten werden.
  • Die zu verwendende Menge Verbindung (III) ist etwa 0,5 bis etwa 3 Mol, vor zugsweise etwa 0,8 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (II).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (II).
  • Eine „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumacetat und dergleichen, eine anorganische Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, ein aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, ein tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, ein Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, ein Metallamid wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen, ein Metallalkoxid wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen.
  • Es ist vorteilhaft, dass diese Reaktion ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Obschon das Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt ist, solange die Reaktion fortschreitet, werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Wasser oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –5 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Obschon das Reaktionsprodukt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch nach einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (VI) kann durch Behandeln von Verbindung (IV) mit einer Base und Kondensieren der erhaltenen Verbindung mit Verbindung (V) erhalten werden.
  • In Verbindung (V) stellt L eine Abgangsgruppe dar. Eine durch L bezeichnete „Abgangsgruppe" ist zum Beispiel ➀ C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy und dergleichen), ➁ Di-C1-6-alkylamino (zum Beispiel Dimethylamino, Diethylamino und dergleichen), ➂ N-C6-10-Aryl-N-C1-6-alkylamino (zum Beispiel N-Phenyl-N-methylamino und dergleichen), ➃ 3- bis 7gliedriges cyclisches Amino (zum Beispiel Pyrrolidino, Morpholino, Methylaziridin-1-yl und dergleichen), das gegebenenfalls mit C6-10-Aryl und (oder) C1-6-alkyl substituiert ist, ➄ N-C1-6-Alkyl-N-C1-6-alkoxyamino (N-Methoxy-N-methylamino und dergleichen) und dergleichen. Weiter ist eine durch L bezeichnete „Abgangsgruppe" zum Beispiel Hydroxy, ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), gegebenenfalls halogeniertes C1-5-Alkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy und dergleichen), C6-10-Arylsulfonyloxy gegebenenfalls mit Substituenten und dergleichen. „C6-10-Arylsulfonyloxy gegebenenfalls mit Substituenten" ist zum Beispiel C6-10-Arylsulfonyloxy (zum Beispiel Phenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy und dergleichen) gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Nitro ausgewählt sind. Beispiele davon sind Benzolsulfonyloxy, m-Nitrobenzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IV).
  • Als „Base" werden zum Beispiel Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen verwendet.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –78 bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa –78 bis etwa 20°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch nach einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (VII) kann durch Behandeln von Verbindung (VI) mit Halogenen oder einem Metallhalogenid erhalten werden. Diese Reaktion wird gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base oder eines basischen Salzes ausgeführt.
  • Die zu verwendende Menge Halogene oder eines Metallhalogenids ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (VI).
  • „Halogene" sind Brom, Chlor, Iod und dergleichen.
  • Ein „Metallhalogenid" ist ein Kupferhalogenid wie etwa Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-chlorid und dergleichen.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (VI).
  • Eine „Base" ist zum Beispiel eine anorganische Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen, ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, ein aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, ein tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lö sungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, Ester, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (Ia) kann durch Kondensieren von Verbindung (VII) mit Verbindung (VIII) erhalten werden. Diese Reaktion wird gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • In Verbindung (VII) stellt Hal Halogene dar.
  • Wenn Verbindung (VIII) im Handel erhältlich ist, kann sie verwendet werden, wie sie ist oder kann durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein Verfahren gemäß dem bekannten Verfahren oder weiter einem im Reaktionsschema 3 dargestellten Verfahren erhalten werden.
  • Die zu verwendende Menge an Verbindung (VIII) ist etwa 0,5 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (VII).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (VII).
  • Eine „Base" ist zum Beispiel ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen, ein basisches Salz wie etwa Natri umcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Nitrile oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –5 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (IX) kann durch Behandeln von Verbindung (Ia) mit einer Säure erhalten werden.
  • Die zu verwendende Säuremenge ist etwa 1 bis etwa 100 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (Ia).
  • Eine „Säure" ist zum Beispiel eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, organische Säure wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Wasser, ein Gemisch aus Wasser und Amiden, ein Gemisch aus Wasser und Alkoholen und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 20 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 30 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (X) wird durch Behandeln von Verbindung (IX) mit einem Halogenierungsmittel erhalten.
  • Die zu verwendende Menge Halogenierungsmittel ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (IX).
  • Ein „Halogenierungsmittel" ist Thionylchlorid, Phosphorpentachorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt in der nächsten Reaktion verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (Ib) kann durch Kondensieren von Verbindung (X) mit Verbindung (XI) hergestellt werden. Diese Reaktion gewünschtenfalls wird in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (X).
  • Eine „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat und dergleichen, eine anorganische Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, ein aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamid wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen, Metallalkoxid wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –78 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis etwa 170°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • [Reaktionsformel 2]
    Figure 00580001
  • Verbindung (XIII) wird aus Verbindung (XII) durch ein in Synthesis, S. 877–882, 1996, oder Journal of Organic Chemistry, Bd. 61, S. 4810–4811, 1996, beschriebenes Verfahren erhalten.
  • Verbindung (XIV) wird durch Behandeln von Verbindung (XIII) mit einer Base und Kondensieren der erhaltenen Verbindung mit Verbindung (V) erhalten.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 2,5 Mol.
  • Als „Base" werden zum Beispiel Lithiumalkyle wie etwa n-Butyllithium und dergleichen und Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen verwendet.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –78 bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa –78 bis etwa 20°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (XV) kann durch Behandeln von Verbindung (XIV) mit Halogenen oder einem Metallhalogenid erhalten werden. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines basischen Salzes ausgeführt.
  • Die zu verwendende Menge an Halogenen oder einem Metallhalogenid ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV).
  • Die „Halogene" sind Brom, Chlor, Iod und dergleichen.
  • Das „Metallhalogenid" ist ein Kupferhalogenid wie etwa Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-chlorid und dergleichen.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIV).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein Alkalimetall wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen, basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, Ester, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (XVI) kann durch Kondensieren von Verbindung (XV) und Verbindung (VIII) erhalten werden. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • In Verbindung (XV) stellt Hal Halogen dar.
  • Wenn Verbindung (VIII) im Handel erhältlich ist, kann sie so wie sie ist verwen det werden oder wird durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein Verfahren gemäß dem bekannten Verfahren oder weiter durch ein durch die folgende Reaktionsformel 3 dargestelltes Verfahren erhalten.
  • Die zu verwendende Menge an Verbindung (VIII) ist etwa 0,5 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XV).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XV).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat und dergleichen, ein aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Nitrile oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –5 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (XVII) wird durch Entschützen von Verbindung (XVI) mittels einer Säure oder Base erhalten.
  • Die zu verwendende Säure- oder Basenmenge ist etwa 0,1 bis etwa 50 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVI).
  • Als „Säure" werden zum Beispiel Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Lewissäuren wie etwa Bortrichlorid, Bortribromid und dergleichen, die Verwendung einer Lewissäure zusammen mit Thiolen oder Sulfiden, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen verwendet.
  • Als „Base" werden zum Beispiel Metallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen, organische Basen wie etwa Triethylamin, Imidazol, Formamidin und dergleichen verwendet.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Wasser oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 50 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 120°C.
  • Verbindung (Ic) kann durch Kondensieren von Verbindung (XVII) mit Verbindung (XVIII) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base erhalten werden.
  • Die zu verwendende Menge an Verbindung (XVIII) ist etwa 0,8 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVII).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 1,2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XVII).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumacetat und dergleichen, anorganische Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamid wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen, Metallalkoxid wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –78 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa –78 bis etwa 70°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 20 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden. Danach können Verbindungen, bei denen R4 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, gewünschtenfalls durch Ausführen einer Alkylierung oder Acylierung synthetisiert werden.
  • [Reaktionsformel 3]
    Figure 00640001
  • Verbindung (XX) wird durch Kondensieren von Verbindung (XIX) und durch die Formel R6H dargestellter Amine erhalten.
  • R6 stellt durch das vorstehend angeführte R1 dargestelltes „Amino gegebenenfalls mit Substituenten" dar.
  • In Verbindung (XIX) stellt R5 eine Alkoxygruppe dar. Die „Alkoxygruppe" ist zum Beispiel eine C1-6-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen.
  • Die zu verwendende Menge der „Amine" ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XIX).
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Nitrile, Ketone oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –5 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 120°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 Minuten bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (VIII) wird durch Hydrolysieren von Verbindung (XX) mittels einer Säure oder einer Base erhalten.
  • Die zu verwendende Säure- beziehungsweise Basenmenge ist etwa 0,1 bis etwa 50 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XX).
  • Als „Säure" werden zum Beispiel Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Lewissäuren wie etwa Bortrichlorid, Bortribromid und dergleichen, die Verwendung von Lewissäuren zusammen mit Thiolen oder Sulfiden, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen verwendet.
  • Als „Base" werden zum Beispiel Metallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat und dergleichen, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen, organische Basen wie etwa Triethylamin, Imidazol, Formamidin und dergleichen verwendet.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Wasser oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 50 Stunden, vor zugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 120°C.
  • Verbindung (VIII) kann durch Behandeln von Verbindung (XXI) mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base erhalten werden.
  • Die Schwefelwasserstoffmenge ist etwa 1 Mol bis etwa 30 Mol bezogen auf 1 Mol an Verbindung (XXI).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol an Verbindung (XXI).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Ammoniak und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktion wird unter Atmosphärendruck oder unter Überdruckbedingungen ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa –10 bis etwa 30°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (VIII) kann auch durch Behandeln von Verbindung (XXII) mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagenz erhalten werden.
  • Die zu verwendende Menge Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagenz ist etwa 0,5 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol an Verbindung (XXII).
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionszeit ist üblicherweise 10 Minuten bis etwa 50 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa 0 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 120°C.
  • Obschon das Produkt (VIII) als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Wenn Verbindung (I) (einschließlich Verbindung (Ia), (Ib) und (Ic)) eine Acylaminoverbindung ist, kann die angestrebte Verbindung auch durch Unterziehen der entsprechenden Aminverbindung einer an sich bekannten Acylierungsreaktion erhalten werden.
  • Zum Beispiel wird unter Verbindung (I) eine Verbindung, bei der R1 eine Acylaminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, durch Umsetzen des entsprechenden 2-Thiazolamins und eines Acylierungsmittels gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder Säure erhalten.
  • Die zu verwendende Menge Acylierungsmittel ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol des entsprechenden 2-Thiazolamins.
  • Das „Acylierungsmittel" ist zum Beispiel eine Carbonsäure, die einer angestrebten Acylgruppe entspricht oder ein reaktionsfähiges Derivat davon (zum Beispiel Säurehalogenid, Säureanhydrid, Ester und dergleichen) und dergleichen.
  • Die zu verwendende Basen- oder Säuremenge ist etwa 0,8 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol des entsprechenden 2-Thiazolamins.
  • Die „Base" ist zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und dergleichen.
  • Die „Säure" ist zum Beispiel Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (Id) wird auch durch ein durch die Reaktionsformel 4 dargestelltes Verfahren oder ein diesem Verfahren entsprechendes Verfahren erhalten.
  • [Reaktionsformel 4]
    Figure 00690001
  • Verbindung (Id) wird durch Behandeln von Verbindung (I) mit einer organischen Peroxysäure erhalten.
  • Die zu verwendende Menge einer organischen Peroxysäure ist etwa 0,8 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol an Verbindung (I).
  • Die „organische Peroxysäure" ist zum Beispiel Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, organische Säuren, Ether, Amide, Sulfoxide, Alkohole, Nitrile, Ketone oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –20 bis etwa 130°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden.
  • Wahlweise wird Verbindung (Id) auch durch Behandeln von Verbindung (I) mit Wasserstoffperoxid oder Alkylhydroperoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, einer Säure oder eines Metalloxids erhalten.
  • Die zu verwendende Menge Wasserstoffperoxid oder Alkylhydroperoxid ist etwa 0,8 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 Mol auf 1 Mol Verbindung (I).
  • Das „Alkylhydroperoxid" ist zum Beispiel tert-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid und dergleichen.
  • Die zu verwendende Menge einer Base, einer Säure oder eines Metalloxids ist etwa 0,1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise 0,8 bis etwa 5 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (I).
  • Die „Base" ist zum Beispiel eine anorganische Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat und dergleichen.
  • Die „Säure" ist zum Beispiel eine Mineralsäure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen, Lewissäure wie etwa Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid und dergleichen, organische Säure wie etwa Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen.
  • Das „Metalloxid" ist zum Beispiel Vanadiumoxid (V2O5), Osmiumtetroxid (OsO4), Wolframoxid (WO3), Molybdänoxid (MoO3), Selendioxid (SeO2), Chromoxid (CrO3) und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, organische Säuren, Ether, Amide, Sulfoxide, Alkohole, Nitrile, Ketone oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist etwa –20 bis etwa 130°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Wahlweise wird Verbindung (Ic) durch ein durch die folgende Reaktionsformel 5 dargestelltes Verfahren erhalten:
  • [Reaktionsformel 5]
    Figure 00710001
  • Verbindung (XXIII) wird durch Entschützen von Verbindung (XIV) mittels einer Säure oder einer Base erhalten.
  • Die zu verwendende Säure- beziehungsweise Basenmenge ist etwa 0,1 bis etwa 50 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (XIV).
  • Als „Säure" werden zum Beispiel Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwas serstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Lewissäuren wie etwa Bortrichlorid, Bortribromid und dergleichen, die Verwendung einer Lewissäure zusammen mit Thiolen oder Sulfiden, organische Säuren wie etwa Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen verwendet.
  • Als „Base" werden zum Beispiel Metallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen, organische Basen wie etwa Triethylamin, Imidazol, Formamidin und dergleichen verwendet.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Sulfoxide, Wasser oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 10 Minuten bis etwa 50 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 120°C.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (XXIV) wird durch Kondensieren von Verbindung (XXIII) und Verbindung (XVIII) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base erhalten.
  • Die zu verwendende Menge an Verbindung (XVIII) ist etwa 0,8 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (XXIII).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,1 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 1,2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXIII).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumacetat und dergleichen, anorganische Base wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen, Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, Metallamid wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen, Metallalkoxid wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Wasser oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –78 bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa –78 bis etwa 70°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 Minuten bis etwa 20 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (XXV) wird durch Behandeln von Verbindung (XXIV) mit einem Halogen oder einem Metallhalogenid erhalten. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines basischen Salzes ausgeführt.
  • Die zu verwendende Halogen- oder Metallhalogenidmenge ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf ein Mol an Verbindung (XXIV).
  • Die „Halogene" sind Brom, Chlor, Iod und dergleichen.
  • Das „Metallhalogenid" ist ein Kupferhalogenid wie etwa Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-chlorid und dergleichen.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXIV).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein Alkalimetall wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen, basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, Ester, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (Ic) wird durch Kondensieren von Verbindung (XXV) und Verbindung (VIII) erhalten. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • In Verbindung (XXV) stellt Hal Halogen dar.
  • Die zu verwendende Menge an Verbindung (VIII) ist etwa 0,5 bis etwa 3,0 Mol, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXV).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXV).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Nitrile oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –5 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 Minuten bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trenn mittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden. Danach können gewünschtenfalls andere Verbindungen als eine Verbindung, bei der R4 ein Wasserstoffatom ist, durch Ausführen einer Alkylierung oder Acylierung synthetisiert werden.
  • [Reaktionsformel 6]
    Figure 00760001
  • Verbindung (XXVII) wird durch Behandeln von Verbindung (XXVI) mit einer Base und Kondensieren der erhaltenen Verbindung mit Verbindung (V) erhalten.
  • In Verbindung (XXVI) stellt Hal' ein Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod dar.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 0,8 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXVI).
  • Als „Base" werden zum Beispiel Lithiumalkyle wie etwa n-Butyllithium und dergleichen, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid und dergleichen verwendet.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlen wasserstoffe, Ether oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –78 bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa –78 bis etwa 20°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (XXVIII) wird durch Behandeln von Verbindung (XXVII) mit Halogenen oder einem Metallhalogenid erhalten. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines basischen Salzes ausgeführt.
  • In Verbindung (XXVII) stellt Hal' ein Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod dar.
  • Die zu verwendende Menge Halogene oder eines Metallhalogenids ist etwa 1 bis etwa 5 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (XXVII).
  • Die „Halogene" sind Brom, Chlor, Iod und dergleichen.
  • Das „Metallhalogenid" ist ein Kupferhalogenid wie etwa Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-chlorid und dergleichen.
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXVII).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen, basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natrium acetat und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel Ether, Ester, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, organische Säuren, aromatische Amine oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –20 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 0 bis etwa 100°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Verbindung (X) wird durch Kondensieren von Verbindung (XXVIII) und Verbindung (VIII) erhalten. Diese Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • In Verbindung (XXVIII) bezeichnen Hal und Hal' Halogenatome wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die zu verwendende Menge an Verbindung (VIII) ist etwa 0,5 bis etwa 3 Mol, vorzugsweise etwa 0,8 bis etwa 2 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXVIII).
  • Die zu verwendende Basenmenge ist etwa 1 bis etwa 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung (XXVIII).
  • Die „Base" ist zum Beispiel ein basisches Salz wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat und dergleichen, aromatisches Amin wie etwa Pyridin, Lutidin und dergleichen, tertiäres Amin wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dergleichen.
  • Es ist von Vorteil, dass diese Reaktion ohne ein Lösungsmittel oder in Gegenwart eines gegenüber einer Reaktion inerten Lösungsmittels ausgeführt wird. Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Reaktion abläuft, aber es werden zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Nitrile oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren davon und dergleichen verwendet.
  • Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise etwa –5 bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 150°C. Die Reaktionszeit ist üblicherweise etwa 5 Minuten bis etwa 72 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 30 Stunden.
  • Obschon das Produkt als Reaktionslösung selbst oder als rohes Produkt im nächsten Schritt verwendet werden kann, kann es aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert werden und kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation, Chromatographie und dergleichen gereinigt werden.
  • Wenn bei den jeweiligen vorstehenden Reaktionen Ausgangsverbindungen Amino, Carboxy, Hydroxy als Substituenten aufweisen, können Schutzgruppen, die in der Peptidchemie oder dergleichen allgemein verwendet werden, in diese Gruppen eingeführt werden und nach der Reaktion kann die gewünschte Verbindung nötigenfalls durch Entfernen der Schutzgruppen erhalten werden.
  • Als Schutzgruppe für Amino werden zum Beispiel Formyl oder C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl und dergleichen), Phenylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen), Phenyloxycarbonyl, C7-10-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycar bonyl und dergleichen), Trityl beziehungsweise Phthaloyl und dergleichen, die Substituenten aufweisen können, verwendet. Als diese Substituenten werden Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Valeryl und dergleichen), Nitro und dergleichen verwendet und die Substituentenzahl ist 1 bis 3.
  • Als Schutzgruppe für Carboxy werden zum Beispiel C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl und dergleichen), Phenyl, Trityl beziehungsweise Silyl, die Substituenten aufweisen können, verwendet. Als diese Substituenten werden Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butylcarbonyl und dergleichen), Nitro, C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, tert-Butyl und dergleichen), C6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl, Naphthyl und dergleichen) und dergleichen verwendet und die Substituentenzahl ist 1 bis 3.
  • Als Schutzgruppe für Hydroxy werden zum Beispiel C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl und dergleichen) Phenyl, C7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl und dergleichen), Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl (zum Beispiel Acetyl, Propionyl und dergleichen), Phenyloxycarbonyl, C7-11-Aralkyloxycarbonyl (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl und dergleichen), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl beziehungsweise Silyl und dergleichen, die Substituenten aufweisen können, verwendet. Als diese Substituenten werden Halogenatome (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), C1-6-Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, tert-Butyl und dergleichen), C7-11-Aralkyl (zum Beispiel Benzyl und dergleichen), C6-10-Aryl (zum Beispiel Phenyl, Naphthyl und dergleichen), Nitro und dergleichen verwendet und die Substituentenzahl ist 1 bis 4.
  • Außerdem wird als Verfahren zum Entfernen einer Schutzgruppe ein an sich bekanntes Verfahren oder ein Verfahren gemäß diesem Verfahren angewendet und zum Beispiel wird ein Verfahren zum Behandeln mit einer Säure, einer Base, ultravioletten Strahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat und dergleichen oder ein Reduktionsverfahren angewendet.
  • In jedem Fall kann Verbindung (I) durch gegebenenfalls weiteres Ausführen einer bekannten Entschützungs-, Acylierungs-, Alkylierungs-, Hydrierungs-, Oxidations-, Reduktions-, Kohlenstoffkettenverlängerungs- und Substituentenaustauschreaktion allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon synthetisiert werden. Als diese Reaktionen werden die in Shinjikkenkagakukoza 14, Bd. 15, 1977 (Maruzen Press), beschriebenen Reaktionen angewendet.
  • Die vorstehenden „Alkohole" sind zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol und dergleichen.
  • Die vorstehenden „Ether" sind zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen.
  • Die vorstehenden „halogenierten Kohlenwasserstoffe" sind zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen.
  • Die vorstehenden „aliphatischen Kohlenwasserstoffe" sind zum Beispiel Hexan, Pentan, Cyclohexan und dergleichen.
  • Die vorstehenden „aromatischen Kohlenwasserstoffe" sind zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen.
  • Die vorstehenden „aromatischen Amine" sind zum Beispiel Pyridin, Lutidin, Chinolin und dergleichen.
  • Die vorstehenden „Amide" sind zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen.
  • Die vorstehenden „Ketone" sind zum Beispiel Aceton, Methylethylketon und dergleichen.
  • Die vorstehenden „Sulfoxide" sind zum Beispiel Dimethylsulfoxid und dergleichen.
  • Die vorstehenden „Nitrile" sind zum Beispiel Acetonitril, Propionitril und dergleichen.
  • Die vorstehenden „organischen Säuren" sind zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen.
  • Wenn ein gewünschtes Produkt durch eine vorstehende Reaktion in freier Form erhalten wird, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren in ein Salz umgewandelt werden oder wenn ein gewünschtes Produkt als Salz erhalten wird, kann es gemäß einem herkömmlichen Verfahren in die freie Form oder ein anderes Salz umgewandelt werden. Eine so erhaltene Verbindung (I) kann aus der Reaktionslösung durch bekannte Mittel, zum Beispiel Umlösen, Einengen, Lösungsmittelextraktion, fraktionierende Destillation, Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Wenn Verbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) als Konfigurationsisomer, Diastereomer, Konformer oder dergleichen vorliegt, kann jedes gegebenenfalls durch die vorstehenden Trenn- und Reinigungsmittel isoliert werden. Außerdem können Verbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id), wenn sie in Form ihres Racemats vorliegen, durch irgendeine herkömmliche optische Trennung in die S- und R-Form getrennt werden.
  • Wenn Verbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) als Stereoisomer vorliegen, sind beide Isomere allein und Gemische jedes Isomers im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Außerdem können Verbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) hydratisiert oder wasserfrei sein.
  • Verbindung (I) kann mit einem Isotop (zum Beispiel 3H, 14C, 35S) oder dergleichen markiert sein.
  • Ein Prodrug von Verbindung (I) bezieht sich auf eine Verbindung, die durch ein Enzym, Magensäure oder dergleichen unter physiologischen Bedingungen in Verbindung (I) umgewandelt wird, das heißt eine Verbindung, die eine enzymatische Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder dergleichen erleidet, um in Verbindung (I) umgewandelt zu werden, und eine Verbindung, die eine Hydrolyse oder derglei chen durch Magensäure oder dergleichen erleidet, um in Verbindung (I) umgewandelt zu werden. Ein Prodrug von Verbindung (I) ist eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe von Verbindung (I) acyliert, alkyliert oder phosphoryliert ist (zum Beispiel eine Verbindung, bei der eine Aminogruppe von Verbindung (I) eicosanoyliert, alanyliert, pentylaminocarbonyliert, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonyliert, tetrahydrofuranyliert, pyrrolidinylmethyliert, pivaloyloxymethyliert, tert-butyliert); eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe von Verbindung (I) acyliert, alkyliert, phosphoryliert oder boronyliert ist (zum Beispiel eine Verbindung, bei der eine Hydroxygruppe von Verbindung (I) acetyliert, palmitoyliert, propanoyliert, pivaloyliert, succinyliert, fumaryliert, alanyliert, dimethylaminomethylcarbonyliert); eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe von Verbindung (I) verestert oder amidiert ist (eine Verbindung, bei der eine Carboxygruppe von Verbindung (I) ethylverestert, phenylverestert, carboxymethylverestert, dimethylaminomethylverestert, pivaloyloxymethylverestert, ethoxycarbonyloxyethylverestert, phthalidylverestert, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylverestert, cyclohexyloxycarbonylethylverestert oder methylamidiert ist) und dergleichen. Diese Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren aus Verbindung (I) hergestellt werden.
  • Wahlweise kann ein Prodrug von Verbindung (I) eine Verbindung sein, die unter in „Iyakuhin no kaihatsu", 1990 verlegt von Hirokawashoten, Bd. 7, Molecular Design, Seite 163–198, beschriebenen physiologischen Bedingungen in Verbindung (I), (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) umgewandelt wird.
  • Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zeigt eine hohe Affinität für den Adenosinrezeptor, insbesondere A3-Rezeptor und weist niedrige Toxizität und minimale Nebenwirkungen auf und ist daher als sicherer Wirkstoff brauchbar.
  • Eine Verbindung (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt eine ausgezeichnete Adenosin-A3-Rezeptor-antagonistische Aktivität gegenüber einem Säuger (zum Beispiel Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Kuh, Schaf, Affe, Mensch und dergleichen) und ist auch in der (oralen) Absorption, (metabolischen) Stabilität und dergleichen ausgezeichnet und kann daher als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung mit dem Adenosin-A3-Rezeptor in Beziehung stehender Krankheiten, zum Beispiel Asthma, allergische Krankheit, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmune hämolytische Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Zentralnervenkrankheit (zum Beispiel eine zerebrovaskuläre Erkrankung wie etwa Hirnblutung, Hirninfarkt, Kopftrauma, spinales Trauma, Hirnödem, multiple Sklerose und dergleichen), neurodegenerative Erkrankung (zum Beispiel Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose (ALS)), Diabetes und dergleichen verwendet werden. Vorzugsweise ist Verbindung (I) ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung einer Zentralnervenkrankheit, Asthma, allergischen Krankheit und dergleichen.
  • Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zeigt auch eine ausgezeichnete p38-MAP-Kinase-Hemmaktivität und TNF-α-Hemmaktivität (TNF-α-Produktion-Hemmaktivität, TNF-α-Wirkung-Hemmaktivität) und ist auch als sicherer, auf diesen Aktivitäten beruhender Wirkstoff brauchbar.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung mit p38-MAP-Kinase in Beziehung stehender Krankheiten und mit TNF-α in Beziehung stehender Krankheiten, zum Beispiel Arthritis (zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis, Synovitis), Toxämie (zum Beispiel Sepsis, septischer Schock, Endotoxinschock, Gram-negative Sepsis, Syndrom eines toxischen Schocks), Darmentzündung (zum Beispiel Morbus Crohn, ulzerative Colitis), Lungenentzündung (zum Beispiel chronische Lungenentzündung, Silikose, pulmonäre Sarkoidose, pulmonäre Tuberkulose) oder Kachexie (zum Beispiel aus einer Infektion stammende Kachexie, Karzinokachexie, aus erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) stammende Kachexie), Arteriosklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion (zum Beispiel Virusinfektion wie etwa Cytomegalovirus, Influenzavirus, Herpesvirus und dergleichen), atopische Dermatitis, systemischer Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und dergleichen bei einem Säuger (zum Beispiel Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Kuh, Schaf, Affe, Mensch und dergleichen) verwendet werden. Vorzugsweise wird Verbindung (I) als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Rheumatismus und dergleichen verwendet.
  • Eine Verbindung (I) enthaltende Zubereitung der vorliegenden Erfindung weist eine niedrige Toxizität auf und kann sicher oral oder parenteral (zum Beispiel lokal, rektal oder intravenös oder dergleichen) so wie sie ist oder durch Mischen von Verbindung (I) mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger zu zum Beispiel pharmazeutischen Zubereitungen wie etwa eine Tablette (einschließlich Dragee, filmbeschichtete Tablette und dergleichen), Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Lösungen, Injektionen, Suppositorien, Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung und dergleichen gemäß einem an sich bekannten, normalerweise bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen angewandten Verfahren verabreicht werden. Der Gehalt von Verbindung (I) in einer Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist etwa 0,01 bis 100 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung. Die Dosis ist in Abhängigkeit vom Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Erkrankungen und dergleichen verschieden und die Zubereitung kann als Adenosin-A3-Rezeptor-antagonistisches Mittel, zum Beispiel als orales Mittel an einen Asthmapatienten (Gewicht etwa 60 kg), etwa 0,1 bis etwa 30 mg aktiver Bestandteil (Verbindung (I))/kg Gewicht täglich, vorzugsweise etwa 1 bis 20 mg/kg Gewicht täglich, einmal oder einige Mal täglich verabreicht werden.
  • Ein pharmakologisch annehmbarer Träger, der zum Herstellen einer Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist ein herkömmlicher, verschiedenartiger, organischer oder anorganischer Träger als pharmazeutisches Material, zum Beispiel Arzneimittelträger, Schmiermittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel in festen Zubereitungen oder Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer und schmerzlinderndes Mittel in flüssigen Zubereitungen. Weiter können nötigenfalls Additive wie etwa ein herkömmliches Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Süßstoff, Adsorptionsmittel, Feuchtemittel und dergleichen geeignet in geeigneten Mengen verwendet werden.
  • Ein Arzneimittelträger ist zum Beispiel Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid und dergleichen.
  • Ein Schmiermittel ist zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kol loidales Siliziumoxid und dergleichen.
  • Ein Bindemittel ist zum Beispiel kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen.
  • Ein Zerfallhilfsmittel ist zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose und dergleichen.
  • Ein Lösungsmittel ist zum Beispiel Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl und dergleichen.
  • Ein Löslichmacher ist zum Beispiel Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und dergleichen.
  • Ein Suspendiermittel ist zum Beispiel ein Tensid wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerylmonostearat und dergleichen; hydrophiles Polymer wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen.
  • Ein Isotoniemittel ist zum Beispiel Glucose, D-Sorbit, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit und dergleichen.
  • Ein Puffer ist zum Beispiel eine Pufferlösung wie etwa Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat und dergleichen.
  • Ein schmerzlinderndes Mittel ist zum Beispiel Benzylalkohol und dergleichen.
  • Ein Konservierungsmittel ist zum Beispiel ein p-Hydroxybenzoat, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure und derglei chen.
  • Ein Antioxidationsmittel ist zum Beispiel ein Sulfit, Ascorbinsäure, α-Tocopherol und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, Herstellungsbeispiele und Testbeispiele genau erläutert, aber diese sind vielmehr Beispiele und schränken die vorliegende Erfindung nicht ein und können verändert werden, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
  • „Raumtemperatur" bezeichnet in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen normalerweise etwa 10°C bis etwa 35°C. „%" bezeichnet Gewichtsprozent solange nicht anders angegeben, vorausgesetzt, dass Ausbeute Mol/Mol-% darstellt.
  • Anderswo verwendete Abkürzungen zeigen die folgenden Bedeutungen an:
    • s:
    Singulett
    d:
    Dublett
    t:
    Triplett
    q:
    Quartett
    dd:
    Dublett von Dubletts
    ddd:
    Dublett von Dubletts von Dubletts
    dt:
    doppeltes Dublett
    br:
    breit
    J:
    Kopplungskonstante
    Hz:
    Hertz
    CDCl3:
    deuteriertes Chloroform
    1H-NMR:
    kernmagnetisches Protonenresonanzspektrum
    Me:
    Methyl
  • Beispiele
  • Bezugsbeispiel 1: 2-Phenylmethyloxy-4-methylpyridin
  • Natriumhydrid (60%ige Paraffindispersion, 5,0 g, 120 mMol) wurde zweimal mit Hexan (5 ml) gewaschen und in Tetrahydrofuran (200 ml) suspendiert. Dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von Benzylalkohol (14 g, 120 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0°C zugesetzt und anschließend ließ man das Gemisch unter 15 Minuten Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 2-Brom-4-methylpyridin (19,5 ml, 110 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das rohe Produkt wurde unter Erhalten von 13 g Titelverbindung (67 mMol, 67% Ausbeute) unter verringertem Druck destilliert; Siedepunkt: 116–118°C (400 Pa).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.29–7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.1 Hz)
  • Bezugsbeispiel 2
  • N-(3,5-Dimethylbenzoyl)propylenimin
  • 3,5-Dimethylbenzoesäure (25 g, 0,17 Mol) und N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) wurden Thionylchlorid (50 ml) bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck abdestilliert und Toluol (50 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt. Das Toluol wurde unter verringertem Druck unter Erhalten öligen 3,5-Dimethylbenzoylchlorids abdestilliert. Eine Lösung von Propylenimin (14 ml, 0,18 Mol) in Tetrahydrofuran (160 ml) wurde 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (180 ml) zugesetzt. Der Lösung wurde tropfenweise 3,5-Dimethylbenzoylchlorid bei 0°C zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von 31 g Titelverbindung (0,16 Mol, 99% Ausbeute) abdestilliert; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.37 (6H, s), 2.47–2.62 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.64 (2H, s)
  • Bezugsbeispiel 3:
  • 1-(3,5-Dimethylphenyl)-2-(2-phenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (9,6 ml, 69 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde auf –50°C gekühlt und eine Lösung von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (43 ml, 69 mMol) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt und nachfolgend eine Lösung von 2-Phenylmethyloxy-4-methylpyridin (12 g, 62 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) bei –30°C. Nach weiterem Rühren über 1 h wurde eine Lösung von N-(3,5-Dimethylbenzoyl)propylenimin (12 g, 62 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) bei –30°C zugesetzt. Nach beendeter Zugabe ließ man das sich ergebende Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Wasser (60 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat, 5:1) unter Erhalten von 9,1 g Titelverbindung (27 mMol, 44% Ausbeute) gereinigt; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 4.20 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (1H, s), 7.30–7.49 (5H, m), 7.59 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 5.1 Hz)
  • Bezugsbeispiel 4: 2-Brom-1-(3,5-dimethylphenyl)-2-(2-phenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon-hydrobromid
  • 1-(3,5-Dimethylphenyl)-2-(2-phenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon (3,3 g, 10 mMol) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und Brom (0,51 ml, 10 mMol) wurde der Lösung zugesetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Erhalten von 4,8 g Titelverbindung (9,8 mMol, 98% Ausbeute) mit Diethylether gewaschen; Schmp. 88–90°C.
  • Bezugsbeispiel 5: N-(4-Methoxybenzoyl)propylenimin
  • Eine Lösung von Propylenimin (25 ml, 0,36 Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 2 N wäßrigem Natriumhydroxid (180 ml) zugesetzt. Diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Methoxybenzoylchlorid (51 g, 0,30 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Erhalten von 49 g Titelverbindung (0,26 Mol, 86% Ausbeute) abdestilliert; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.51–2.57 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz)
  • Bezugsbeispiel 6: 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon
  • Eine Lösung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylpyridin (20 g, 97 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung von 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (140 ml, 0,22 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf –78°C gekühlt. Dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von N-4-(Methoxybenzoyl)propylenimin in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) und Diisopropylether (300 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 23 g Titelverbindung (67 mMol, 69% Ausbeute) aus Tetrahydrofuran-Hexan umkristallisiert; Schmp. 187–190°C.
  • Bezugsbeispiel 7: 4-[2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
  • Brom (0,68 ml, 13 mMol) wurde einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon (4,5 g, 13 mMol) in Essigsäure (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (40 ml) gelöst und der Lösung wurde Thioharnstoff (1,1 g, 14 mMol) und Triethylamin (1,9 ml, 14 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Dem Rückstand wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (200 ml) zugesetzt und der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. 2 N Salzsäure (35 ml) wurde den Feststoffen zugesetzt und das Gemisch wurde 45 Minuten bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wurde 8 N wäßriges Natriumhydroxid (10 ml) und gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) zugesetzt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und wurden mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 2,7 g Titelverbindung (9,1 mMol, 69% Ausbeute) aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 251–254°C.
  • Bezugsbeispiel 8:
  • 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
  • 2 N Salzsäure (30 ml) wurde 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon (6,1 g, 18 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wurde 8 N wäßriges Natriumhyroxid (19 ml) zugesetzt, Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und wurden mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 4,0 g Titelverbindung (16 mMol, 92% Ausbeute) aus Tetrahydrofuran-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt 170–174°C.
  • Bezugsbeispiel 9: 2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
  • Benzoylchlorid (4,4 g, 31 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,57 g, 4,7 mMol) wurden einer Lösung von 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (3,8 g, 16 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (80 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Wasser (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (80 ml) und Methanol (20 ml) gelöst und 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 3,1 g Titelverbindung (8,9 mMol, 57% Ausbeute) aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 136–139°C.
  • Bezugsbeispiel 10: 1-(3,5-Dimethylphenyl)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon
  • Eine Lösung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylpyridin (17 g, 82 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) wurde auf –78°C gekühlt und 1,6 N n-Butyllithiumlösung in Hexan (120 ml, 0,19 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei 0°C gerührt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von N-(3,5-Dimethylbenzoyl)propylenimin (21 g, 0,11 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde dem Gemisch tropfenweise zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 13 g Titelverbindung (37 mMol, 46% Ausbeute) aus Tetrahydrofuran-Hexan umkristallisiert; Schmp. 133–136°C.
  • Bezugsbeispiel 11: 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)ethanon
  • 2 N Salzsäure (50 ml) wurde 1-(3,5-Dimethylphenyl)-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon (12 g, 36 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde 8 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (15 ml) zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten der Titelverbindung (28 mMol, 77% Ausbeute) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 123–126°C.
  • Bezugsbeispiel 12: 2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)ethanon
  • Benzoylchlorid (7,5 g, 53 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,0 g, 8,3 mMol) wurden einer Lösung von 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)ethanon (6,4 g, 27 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Wasser (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (150 ml) und Methanol (40 ml) gelöst und 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und es wurde mit 2 N Salzsäure und gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat, 2:1) unter Erhalten von 6,4 g Titelverbindung (10 mMol, 70% Ausbeute) gereinigt; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (6H, s), 4.33 (2H, s), 6.98–7.01 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.45–7.58 (3H, m), 7.63 (2H, s), 7.89–7.94 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.71 (1H, br)
  • Bezugsbeispiel 13
  • Gemäß Bezugsbeispiel 5 und unter Verwenden von 3-Methylbenzoylchlorid beziehungsweise 3-Methoxybenzoylchlorid anstatt 4-Methoxybenzoylchlorid wurden die folgenden Bezugsbeispielverbindungen 13-1 und 13-2 synthetisiert.
  • Bezugsbeispielverbindung 13-1:
  • N-(3-Methylbenzoyl)propylenimin; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.51–2.66 (2H, m), 7.32–7.39 (2H, m), 7.79–7.87 (2H, m).
  • Bezugsbeispielverbindung 13-2:
  • N-(3-Methoxybenzoyl)propylenimin; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.14 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.52–2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J = 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 14
  • Gemäß Bezugsbeispiel 6 und unter Verwenden von N-(3-Methylbenzoyl)propylenimin anstatt N-(4-Methoxybenzoyl)propylenimin wurde die folgende Bezugsbeispielverbindung 14 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 14: 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3- methylphenyl)ethanon; Schmp. 144–146°C.
  • Bezugsbeispiel 15: 4-(Methylthio)thiobenzamid
  • 4-Methylthiobenzonitril (12 g) wurde in 4 N Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat (130 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde O,O-Diethyldithiophosphat (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde de Reaktionsgemisch zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die unlöslichen Materialien abfiltriert worden waren, wurde das Filtrat mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 10 g Titelverbindung (67% Ausbeute) aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 176–178°C.
  • Bezugsbeispiel 16:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 15 und unter Verwenden von Fluorbenzonitril, 2-Chlorbenzonitril, Butyronitril beziehungsweise Valeronitril anstatt 4-Methylthiobenzonitril wurden die folgenden Bezugsbeispielverbindungen 16-1–16-4 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 16-1: 4-Fluorthiobenzamid, Schmp. 156–157°C.
    Bezugsbeispielverbindung 16-2: 2-Chlorthiobenzamid, Schmp. 58–59°C.
    Bezugsbeispielverbindung 16-3: Thiobutyramid, öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72–1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.77 (1H, br s)
    Bezugsbeispielverbindung 16-4: Thiovaleramid, öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31–1.49 (2H, m), 1.68–1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s)
  • Bezugsbeispiel 17: 4-[2-Methyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
  • Brom (1,0 ml, 18 mMol) wurde einer Lösung von 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon (6,0 g, 18 mMol) in Essigsäure (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylform amid (50 ml) gelöst und der Lösung wurde Thioacetamid (1,4 g, 19 mMol) zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. 2 N Salzsäure (30 ml) wurde dem sich ergebenden Feststoff zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das Gemisch mit 2 N gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalten von 2,8 g Titelverbindung (54% Ausbeute) gereinigt; Schmp. 152–153°C.
  • Bezugsbeispiel 18:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 17 und unter Verwenden von Thiopropionamid beziehungsweise 4-(Methylthio)thiobenzamid anstatt Thioacetamid wurden die folgenden Bezugsbeispielverbindungen 18-1 und 18-2 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 18-1: 4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, Schmp. 144–146°C.
    Bezugsbeispielverbindung 18-2: 4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, Schmp. 181–183°C.
  • Bezugsbeispiel 19:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 17 und unter Verwenden von 1-(4-Methoxyphenyl)-(2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon anstatt 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon wurde die folgende Bezugsbeispielverbindung 19 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 19: 4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, Schmp. 140–141°C.
  • Bezugsbeispiel 20:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 8 und unter Verwenden von 2-(2-tert- Butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon anstatt 1-(4-Methoxyphenyl)-(2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4-pyridyl)ethanon wurde die folgende Bezugsbeispielverbindung 20 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 20: 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon, Schmp. 119–120°C.
  • Bezugsbeispiel 21: 2-(2-Amino-4-pyridyl)-2-brom-1-(3-methylphenyl)ethanon-hydrobromid
  • Brom (3,2 ml, 62 Mol) wurde einer Lösung von 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon (20 g, 61 mMol) in Essigsäure (60 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde der Niederschlag unter Erhalten von 19 g (81% Ausbeute) Titelverbindung filtriert, Schmp. 182–185°C.
  • Bezugsbeispiel 22:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 9 und unter Verwenden von 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon anstatt 2-(2-Amino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde die folgende Bezugsbeispielverbindung 22 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 22: N-[4-[2-(3-Methylphenyl)-2-oxoethyl]-2-pyridyl]benzamid, Schmp. 67–69°C.
  • Bezugsbeispiel 23: 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin
  • 2-(2-Amino-4-pyridyl)-2-brom-1-(3-methylphenyl)ethanon-hydrobromid (5,0 g, 13 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, der Lösung wurde 4-Fluorthiobenzamid (2,1 g, 13 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 3,9 g (11 mMol, 83% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 160–162.
  • Bezugsbeispiel 24:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 23 und unter Verwenden von 2-Chlorthiobenzamid, Thiobutyramid beziehungsweise Thiovaleramid anstatt 4-Fluorthiobenzamid wurden die folgenden Bezugsbeispielverbindungen 24-1–24-3 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 24-1: 4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, Schmp. 175–177°C.
    Bezugsbeispielverbindung 24-2: 4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, Schmp. 113–115°C.
    Bezugsbeispielverbindung 24-3: 4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39–1.59 (2H, m), 1.74–1.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.09–7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.4 Hz)
  • Bezugsbeispiel 25: 2-Fluor-4-methylpyridin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 33, 1667–1675, 1990, beschrieben erhalten; Siedepunkt: 83–86°C (10 kPa).
  • Bezugsbeispiel 26: 2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (44 ml, 0,31 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre auf –78°C gekühlt und eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (190 ml, 0,31 Mol) wurde der Lösung tropfenweise zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt und nachfolgend wurde eine Lösung von 2-Fluor-4-methylpyridin (34,5 g, 0,31 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –10°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung von N-(3-Methylbenzoyl)propylenimin (52 g, 0,30 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 35 g (Ausbeute 52%) Titelverbindung aus Isopropylether umkristallisiert; Schmp. 66–67°C.
  • Bezugsbeispiel 27:
  • Gemäß Bezugsbeispiel 26 und unter Verwenden von N-(3-Methoxybenzoyl)propylenimin anstatt N-(3-Methylbenzoyl)propylenimin wurde die folgende Bezugsbeispielverbindung 27 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 27: 2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon; öliges Produkt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.03–7.19 (2H, m), 7.31–7.59 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.6 Hz)
  • Bezugsbeispiel 28: [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
  • Brom (1,9 ml, 37 mMol) wurde einer Lösung von 2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon (8,5 g, 37 mMol) in Essigsäure (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Triethylamin (5,2 ml, 37 mMol) wurde einem Gemisch dieses Rückstands und Thioharnstoff (3,0 g, 40 mMol) in Acetonitril (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugesetzt und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Nachdem der sich ergebende Feststoff mit Wasser gewaschen worden war, wurde er getrocknet. Die rohen Kristalle wurden aus unter Erhalten von 3,7 g (35% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 214–218°C.
  • Bezugsbeispiel 29: Gemäß Bezugsbeispiel 28 und unter Verwenden von 2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon anstatt 2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon wurde die folgende Bezugsbeispielverbindung 29 synthetisiert.
    Bezugsbeispielverbindung 29: [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin; Schmp. 190–191°C.
  • Bezugsbeispiel 30: 5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol
  • Brom (2,7 ml, 52 mMol) wurde einer Lösung von 2-(2-Fluor-4-pyridyl)-1-(3-methylphenyl)ethanon (12 g, 53 mMol) in Essigsäure (90 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Dieser Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gelöst, 4-(Methylthio)thiobenzamid (9,6 g, 52 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) wurde in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 4:1) unter Erhalten von 4,7 g (23% Ausbeute) Titelverbindung gereinigt; Schmp. 97–100°C,
  • Bezugsbeispiel 31: 5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol
  • Einer Lösung von 5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol (2,7 g, 6,9 mMol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (3,3 g, 14 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 8 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wurde unter Erhalten von 2,5 g (85% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 196–199°C.
  • Beispiel 1: [4-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(2-phenylmethyloxy-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
  • Triethylamin (1,4 ml, 10 mMol) wurde tropfenweise einer Lösung von 2-Brom-1-(3,5-dimethylphenyl)-2-(2-phenylmethyloxy-4-pyridyl)ethanon-hydrobromid (4,8 g, 9,8 mMol) und Thioharnstoff (0,77 g, 11 mMol) in Acetonitril (40 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, dem Rückstand wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrock net und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 2,0 g (5,2 mMol, 53% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 141–143°C.
  • Beispiel 2: N-[4-[2-Benzoylamino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
  • Benzoylchlorid (0,59 g, 4,2 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g, 0,4 mMol) wurden einer Lösung von 4-[2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin (0,42 g, 1,4 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 19 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugesetzt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 0,26 g (0,51 mMol, 37% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 230–233°C.
  • Beispiel 3: N-[4-(4-Methoxyphenyl)-5-[2-[(3-pyridylcarbonylamino)]-4-pyridyl]-1,3-thiazol-2-yl]nicotinamid
  • Nicotinoylchlorid-hydrochlorid (0,72 g, 4,1 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g, 0,4 mMol) wurden einer Lösung von 4-[2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin (0,41 g, 1,4 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 19 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugesetzt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 0,23 g (0,44 mMol, 33% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 229–232°C.
  • Beispiel 4: [4-[2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
  • Brom (0,11 ml, 2,1 mMol) wurde einer Lösung von 2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (0,72 g, 2,1 mMol) in Essigsäure (20 ml) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst, der Lösung wurde Thioharnstoff (0,17 g, 2,2 mMol) und Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) zugesetzt. und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 0,17 g (0,43 mMol, 21% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 221–224°C.
  • Beispiel 5: N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
  • Brom (1,0 ml, 19 mMol) wurde einer Lösung von 2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)ethanon (6,4 g, 19 mMol) in Essigsäure (80 ml) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, der Lösung wurde Thioharnstoff (1,5 g, 19 mMol) und Triethylamin (2,8 ml, 20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) zugesetzt und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 5,0 g (13 mMol, 68% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 120–123°C.
  • Beispiel 6: N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamin
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,16 g, 4,1 mMol) wurde einer Suspension von Aluminiumchlorid (0,55 g, 4,1 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (0,40 g, 1,0 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,20 g (0,51 mMol, 51% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert; Schmp. 99–102°C.
  • Beispiel 7: N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid-hydrochlorid
  • Eine 10%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (10 ml) wurde einer Suspension von N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (0,45 g, 1,1 mMol) in Methanol (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,36 g (0,83 mMol, 73% Ausbeute) Titelverbindung aus Methanol umkristallisiert; Schmp. 202–207°C.
  • Beispiel 8: N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamin-dihydrochlorid
  • Eine 10%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (10 ml) wurde einer Suspension von N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzylamin (0,80 g, 2,1 mMol) in Methanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter Liefern von 0,73 g (1,6 mMol, 76% Ausbeute) Titelverbindung aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 161–163°C.
  • Die Strukturen der in Beispiel 1 bis 6 erhaltenen Verbindungen werden nachstehend dargestellt:
  • Beispiel 1
    Figure 01020001
  • Beispiel 2
    Figure 01030001
  • Beispiel 3
    Figure 01030002
  • Beispiel 4
    Figure 01030003
  • Beispiel 5
    Figure 01040001
  • Beispiel 6
    Figure 01040002
  • Beispiel 9: N-[5-[2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
  • Acetylchlorid (0,26 ml, 3,7 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,09 g, 0,76 mMol) wurden einer Lösung von N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (0,96 g, 2,4 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 70°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) zugesetzt. Die sich ergebenden rohen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle wurden unter Erhalten von 0,32 g (30% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethylacetat umkristallisiert; Schmp. 238–241°C.
  • Beispiel 10:
  • Gemäß Beispiel 9 und unter Verwenden von N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamin anstatt N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid wurde die folgende Beispielverbindung 10 synthetisiert.
    Beispielverbindung 10: N-[5-[2-Benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid; Schmp. 217–219°C.
  • Beispiel 11:
  • Gemäß Beispiel 4 und unter Verwenden von N-Methylthioharnstoff anstatt Thioharnstoff wurde die folgende Beispielverbindung 11 synthetisiert.
    Beispielverbindung 11: N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methylamino-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid; Schmp. 237–241°C.
  • Beispiel 12:
  • Gemäß Beispiel 4 und unter Verwenden von N-[4-[2-(3-Methylphenyl)-2-oxoethyl]-2-pyridyl]benzamid anstatt 2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde die folgende Beispielverbindung 12 synthetisiert.
    Beispielverbindung 12: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid; Schmp. 216–217°C.
  • Beispiel 13: N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
  • Brom (0,18 ml, 3,5 mMol) wurde einer Lösung von 2-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon (1,2 g, 3,4 mMol) in Essigsäure (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, Thioacetamid (0,30 g, 19 mMol) wurde der Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) zugesetzt, das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,68 g (50% Ausbeute) Titelverbindung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat, 1:1) gereinigt; Schmp. 134–135°C.
  • Beispiel 14: N-[4-[2-[(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid
  • Phenacetylchlorid (0,33 ml, 2,5 mMol) und Triethylamin (0,31 ml, 2,2 mMol) wurden einer Lösung von 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin (0,81 g, 2,2 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Dieser Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,86 g (80% Ausbeute) Titelverbindung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt; Schmp. 187–190°C.
  • Beispiel 15:
  • Gemäß Beispiel 14 und unter Verwenden von 4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, 4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, 4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, 4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, 4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin beziehungsweise 4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin anstatt 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin wurden die folgenden Beispielverbindungen 15-1–15-6 synthetisiert.
    Beispielverbindung 15-1: N-(4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid; Schmp. 118–120°C
    Beispielverbindung 15-2: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, Schmp. 107–108°C
    Beispielverbindung 15-3: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, Schmp. 109–111°C
    Beispielverbindung 15-4: N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, Schmp. 92–93°C
    Beispielverbindung 15-5: N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid Schmp. 141–142°C
    Beispielverbindung 15-6: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid Schmp. 205–206°C
  • Beispiel 16:
  • Gemäß den Beispielen 14 and 15 und unter Verwenden von Benzoylchlorid, 3-Phenylpropionylchlorid, 3-(4-Methoxyphenyl)propionylchlorid, 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid, 4-Phenylbutyrylchlorid, 5-Phenylvalerylchlorid, 2-Thiophencarbonylchlorid beziehungsweise 2-Naphthoylchlorid anstatt Phenylacetylchlorid wurden die folgenden Beispielverbindungen 16-1–16-18 synthetisiert.
    Beispielverbindung 16-1: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, Schmp. 113–114°C
    Beispielverbindung 16-2: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, Schmp. 126–127°C
    Beispielverbindung 16-3: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyphenyl)propionamid, Schmp. 137–138°C
    Beispielverbindung 16-4: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-fluorphenyl)propionamid, Schmp. 116–117°C
    Beispielverbindung 16-5: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-phenylbutyramid, Schmp. 92–93°C
    Beispielverbindung 16-6: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-5-phenylvaleramid, Schmp. 86–87°C
    Beispielverbindung 16-7: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, amorphes Pulver
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80–1.99 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.15–7.63 (7H, m), 7.90–7.95 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, br s)
    Beispielverbindung 16-8: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, Schmp. 103–104°C
    Beispielverbindung 16-9: N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, amorphes Pulver
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40–1.60 (2H, m), 1.76–1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.0, 1.7 Hz), 7.10–7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.46–7.61 (3H, m), 7.94 (2H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.71 (1H, br s)
    Beispielverbindung 16-10: N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid Schmp. 77–78°C
    Beispielverbindung 16-11: N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3- thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid Schmp. 126–128°C
    Beispielverbindung 16-12: N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid Schmp. 169–171°C
    Beispielverbindung 16-13: N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid Schmp. 138–140°C
    Beispielverbindung 16-14: N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid Schmp. 156–158°C
    Beispielverbindung 16-15: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid Schmp. 180–182°C
    Beispielverbindung 16-16: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, Schmp. 174–175°C
    Beispielverbindung 16-17: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiophencarbonsäureamid, Schmp. 145–147°C
    Beispielverbindung 16-18: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naphthamid, Schmp. 184–186°C
  • Beispiel 17: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-methylphenylacetamid
  • Natriumhydrid (60%ige Paraffindispersion, 58 mg, 1,5 mMol) wurde einer Lösung von N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid (0,50 g, 1,2 mMol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (0,09 ml, 1,5 mMol) wurde dieser Reaktionslösung zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 10%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 7:1→4:1) gereinigt und unter Erhalten von 0,18 g (35% Ausbeute) Titelverbindung mit Hexan gewaschen; Schmp. 75–76°C.
  • Beispiel 18:
  • Gemäß Beispiel 17 und unter Verwenden von N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid anstatt N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid wurde die folgende Beispielverbindung 18 synthetisiert.
    Beispielverbindung 18: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-methyl-3-phenylpropionamid, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.03–7.29 (9H, m), 7.37 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 3.6 Hz)
  • Beispiel 19:
  • Gemäß Beispiel 6 und unter Verwenden von N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid beziehungsweise N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naphthamid anstatt N-[4-[2-Amino-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid wurden die folgenden Beispielverbindungen 19-1–19-20 synthetisiert.
    Beispielverbindung 19-1: N-Benzyl-N-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 132–133°C
    Beispielverbindung 19-2: N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 106–107°C
    Beispielverbindung 19-3: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, Schmp. 97–98°C
    Beispielverbindung 19-4: N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, Schmp. 52–53°C
    Beispielverbindung 19-5: N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77–1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.83 (1H, br t), 6.32 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 5.4, 1.6 Hz), 7.10–7.40 (9H, m), 8.01 (1H, d, J = 5.4 Hz)
    Beispielverbindung 19-6: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1. 08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.78–1.93 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.42 (2H, dt, J = 6.2, 7.0 Hz), 4.52 (1H, br t), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.11–7.34 (8H, m), 7.43 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 5.2 Hz)
    Beispielverbindung 19-7: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78–1.93 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J = 6.2, 7.2 Hz), 4.52 (1H, br s), 6.26 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.07–7.32 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.2 Hz)
    Beispielverbindung 19-8: N-Benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38–1.59 (2H, m), 1.73–1.90 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.09–7.43 (9H, m), 8.00 (1H, d, J = 5.5 Hz)
    Beispielverbindung 19-9: N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39–1.59 (2H, m), 1.74–1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.41 (2H, dt, J = 6.1, 7.0 Hz), 4.55 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.06–7.19 (3H, m), 7.20–7.38 (5H, m), 7.43 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.1 Hz)
    Beispielverbindung 19-10: N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, öliges Produkt
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39–1.57 (2H, m), 1.75–1.98 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J = 5.9, 6.2 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.06–7.38 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz)
    Beispielverbindung 19-11: N-Benzyl-N-[4-[2-(4-fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 143–146°C
    Beispielverbindung 19-12: N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, Schmp. 97–98°C
    Beispielverbindung 19-13: N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, Schmp. 110–112°C
    Beispielverbindung 19-14: N-Benzyl-N-[4-[2-(2-chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 84–86°C
    Beispielverbindung 19-15: N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, Schmp. 113–114°C
    Beispielverbindung 19-16: N-[4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, Schmp. 101–102°C
    Beispielverbindung 19-17: N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 134–136°C
    Beispielverbindung 19-18: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, Schmp. 137–139°C
    Beispielverbindung 19-19: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, Schmp. 106–107°C
    Beispielverbindung 19-20: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naphthylmethyl)amin, Schmp. 144–145°C
  • Beispiel 20: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid
  • Einer Lösung von N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid (0,50 g, 1,0 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,55 g, 2,2 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 8 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wurde unter Erhalten von 0,29 g (54% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 212–214°C.
  • Beispiel 21:
  • Gemäß Beispiel 20 und unter Verwenden von N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiophencarbonsäureamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naphthamid, N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin beziehungsweise N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naphthylmethyl)amin anstatt N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid wurden die folgenden Beispielverbindungen 21-1–21-7 synthetisiert.
    Beispielverbindung 21-1: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, Schmp. 244–245°C
    Beispielverbindung 21-2: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, Schmp. 236–237°C
    Beispielverbindung 21-3: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-thiophencarbonsäureamid, Schmp. 199–201°C
    Beispielverbindung 21-4: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-2-naphthamid, Schmp. 231–233°C
    Beispielverbindung 21-5: N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 148–150°C
    Beispielverbindung 21-6: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, Schmp. 167–168°C
    Beispielverbindung 21-7: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-naphthylmethyl)amin, Schmp. 167–168°C
  • Beispiel 22: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamin
  • Ein Gemisch aus [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin (0,29 g, 1,0 mMol) und Benzylamin (1,2 ml, 11 mMol) wurde 3 Stunden bei 150°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) zugesetzt, das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Dieser Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,16 g (41% Ausbeute) Titelverbindung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:1) gereinigt; Schmp. 178–179°C.
  • Beispiel 23:
  • Gemäß Beispiel 22 und unter Verwenden von 4-Methoxybenzylamin, 3-Methoxybenzylamin, 2-Methoxybenzylamin, 4-Chlorbenzylamin, 3-Chlorbenzylamin, (R)-1-Phenylethylamin, (S)-1-Phenylethylamin und N-Benzyl-N-methylamin anstatt Benzylamin wurden die folgenden Beispielverbindungen 23-1–23-8 synthetisiert.
    Beispielverbindung 23-1: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-methoxybenzyl)amin, Schmp. 183–184°C
    Beispielverbindung 23-2: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-methoxybenzyl)amin, Schmp. 152–154°C
    Beispielverbindung 23-3: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-methoxybenzyl)amin, Schmp. 158–159°C
    Beispielverbindung 23-4: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(4-chlorbenzyl)amin, Schmp. 182–183°C
    Beispielverbindung 23-5: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-chlorbenzyl)amin, Schmp. 180–181°C
    Beispielverbindung 23-6: (R)-N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(1-phenylethyl)amin, Schmp. 94–98°C
    Beispielverbindung 23-7: (5)-N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(1-phenylethyl)amin, Schmp. 93–96°C
    Beispielverbindung 23-8: N-[4-[2-Amino-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzyl-N-methylamin, Schmp. 138–140°C
  • Beispiel 24:
  • Gemäß Beispiel 22 und unter Verwenden von [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin anstatt [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin wurde die folgende Beispielverbindung 24 synthetisiert.
    Beispielverbindung 24: N-[4-(2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-benzylamin, Schmp. 217–218°C
  • Beispiel 25:
  • Gemäß Beispiel 22 und unter Verwenden von 5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol anstatt [5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin und unter Verwenden von 2-Phenylethylamin, 4-Fluorbenzylamin, N-Benzyl-N-methylamin, N-Methyl-2-phenylethylamin beziehungsweise 2-Thienylmethylamin anstatt Benzylamin wurden die folgende Beispielverbindungen 25-1–25-5 synthetisiert.
    Beispielverbindung 25-1: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, Schmp. 174–176°C
    Beispielverbindung 25-2: N-(4-Fluorbenzyl)-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 155–158°C
    Beispielverbindung 25-3: N-Benzyl-N-methyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, Schmp. 165–166°C
    Beispielverbindung 25-4: N-Methyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, Schmp. 116–117°C
    Beispielverbindung 25-5: N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)- 1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-thienylmethyl)amin, Schmp. 107–109°C
  • Beispiel 26: 4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(2-phenylthio-4-pyridyl)-1,3-thiazol
  • Ein Gemisch aus 5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol (0,40 g, 0,94 mMol) und Thiophenol (1,0 ml, 9,7 mMol) wurde 10 Stunden bei 150°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Dieser Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 1:1) gereinigt und unter Erhalten von 0,34 g (70% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 116–118°C.
  • Beispiel 27: 5-(2-Benzylthio-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol
  • Nachdem Natriumhydrid (60%ige Paraffindispersion, 0,13 g, 3,2 mMol) zweimal mit Hexan gewaschen worden war, wurde es in N,N-Dimethylformamid (15 ml) suspendiert. Phenylmethanthiol (0,35 ml, 3,0 mMol) wurde dieser Suspension zugesetzt und 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 5-(2-Fluor-4-pyridyl)-4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol (0,49 g, 1,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde diesem Gemisch zugesetzt und 1 Stunde gerührt. 8 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Dieser Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Erhalten von 0,48 g (79% Ausbeute) durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt; Schmp. 182–185°C.
  • Beispiel 28: 4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(2-phenylsulfonyl-4-pyridyl)-1,3-thiazol
  • Einer Lösung von 4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(2-phenylthio-4-pyridyl)-1,3-thiazol (0,48 g, 0,93 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,51 g, 2,4 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 8 N wäßrige Natrium hydroxidlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde unter Erhalten von 0,42 g (82% Ausbeute) Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 126–128°C.
  • Die in den vorstehenden Beispielen 9–28 hergestellten Verbindungen werden in Tabelle 1 bis Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 1
    Figure 01170001
    Tabelle 2
    Figure 01180001
    Tabelle 3
    Figure 01190001
    Tabelle 4
    Figure 01200001
    Tabelle 5
    Figure 01210001
    Tabelle 6
    Figure 01220001
    Herstellungsbeispiel 1:
    (1) Verbindung des Beispiels 1 50 mg
    (2) Lactose 34 mg
    (3) Maisstärke 10,6 mg
    (4) Maisstärke (pastös) 5 mg
    (5) Magnesiumstearat 0,4 mg
    (6) Calciumcarboxymethylcellulose 20 mg
    Summe 120 mg
  • Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde vorstehendes (1) bis (6) gemischt und mit einer Presse unter Erhalten von Tabletten verpreßt. Herstellungsbeispiel 2:
    (1) Beispielverbindung 16-1 10,0 mg
    (2) Lactose 60,0 mg
    (3) Maisstärke 35,0 mg
    (4) Gelatine 3,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 2,0 mg
  • 10,0 mg Beispielverbindung 16-1 und ein Gemisch von 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurden durch Führen durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite unter Verwenden von 0,03 ml 10%iger wäßriger Gelatinelösung (3,0 mg als Gelatine) granuliert und danach bei 40°C getrocknet und erneut durch ein Sieb geführt. Das so erhaltene Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die sich ergebende Kerntablette wird mit einer Zuckerbeschichtung aus einer Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum in Wasser beschichtet. Die mit einem Überzug beschichtete Tablette wird unter Erhalten einer beschichteten Tablette mit Bienenwachs poliert. Herstellungsbeispiel 3:
    (1) Beispielverbindung 16-1 10,0 mg
    (2) Lactose 70,0 mg
    (3) Maisstärke 50,0 mg
    (4) lösliche Stärke 7,0 mg
    (5) Magnesiumstearat 3,0 mg
  • Nachdem 10,0 g Beispielverbindung 16-1 und 3,0 mg Magnesiumstearat mit 0,07 ml wäßriger Lösung von löslicher Stärke (7,0 mg als lösliche Stärke) granuliert wurden, wird das Granulat getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wird unter Erhalten von Tabletten verpreßt. Herstellungsbeispiel 4:
    (1) Beispielverbindung 18 5,0 mg
    (2) Natriumchlorid 20,0 mg
    (3) destilliertes Wasser auf insgesamt 2 ml
  • 5,0 mg Beispielverbindung 18 und 20,0 mg Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser gelöst und Wasser wird auf insgesamt 2,0 ml zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und unter sterilen Bedingungen in eine 2-ml-Ampulle gefüllt. Nachdem die Ampulle sterilisiert wurde, wird sie unter Erhalten einer Lösung zur Injektion verschlossen.
  • Versuchsbeispiel 1:
  • Die genetischen Verfahren waren gemäß einem in Molecular Cloning, verlegt von Cold Spring Harbor, Laboratory, 1989, beschriebenen Verfahren oder einem in der dem Reagenz beigefügten Vorschrift beschriebenen Verfahren.
  • 1) Klonieren des humanen Adenosin-A3-Rezeptors
  • Das Klonieren des Adenosin-A3-Rezeptorgens wurde an Humanhirn-cDNA durch ein PCR-Verfahren ausgeführt. Die PCR-Reaktion wurde mit einem DNA-Thermocycler 480 (Perkin Elmer) durch Verwenden von 1 ng Hirn-cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) als Templat, Zusetzen von jeweils 50 pMol des Primersets 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3' (SEQ ID Nr. 1) und 5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAPITTCTTCTCAATGC-3' (SEQ ID Nr. 2), der unter Bezug auf die von Salvatore et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90: 10356–10369, 1993) mitgeteilte Genbasensequenz des Adenosin-A3-Rezeptors hergestellt worden war und Einsetzen des Takara LA PCR Kits Ver. 2 (Takara Shuzo) (Reaktionsbedingungen: 35 Cyclen von 1 Minute bei 95°C, 1 Minute bei 66°C, 2 Minuten bei 75°C) ausgeführt. Das sich ergebende PCR-Produkt wurde der Agarosegelelektrophorese unterzogen und DNA-Fragment mit 1,0 kb wurde isoliert und da nach wurde das Adenosin-A3-Rezeptorgen mittels eines Original TA Cloning Kits (Funakoshi) kloniert.
  • Als nächstes wurde das sich ergebende Plasmid mit dem Restriktionsenzym XbaI (Takara Shuzo) verdaut, mit T4-DNA-Polymerase (Takara Shuzo) zu glattendigen Fragmenten behandelt und mit SalI (Takara Shuzo) unter Erhalten von Adenosin-A3-Rezeptor-Genfragmenten weiterverdaut.
  • 2) Herstellung eines Plasmids zum Exprimieren des humanen Adenosin-A3-Rezeptors
  • Ein aus dem in der JP-A-5 076 385 beschriebenen pTB1411 stammender SRα-Promotor wurde mit BglII (Takara Shuzo) verdaut, geglättet und mit EcoRI-verdautem (Takara Shuzo) pCI-Vektor (Promega) mit einem DNA-Ligationskit (Takara Shuzo) zum Herstellen des pCI-SRα ligiert. Als nächstes wurde dieses pCI-SRα mit ClaI (Takara Shuzo) verdaut und mit T4-DNA-Polymerase (Takara Shuzo) zu glatten Enden verdaut. Zum anderen wurde nach dem Verdauen mit Bsu36I (Daiichi Pure Chemicals) pGFP-C1 (Toyobo) mit T4-DNA-Polymerase (Takara Shuzo) unter Erhalten eines DNA-Fragments mit 1,63 kb zu glatten Enden behandelt und beide wurden mit einem DNA-Ligationskit (Takara Shuzo) ligiert und kompetente Zellen aus Escherichia coli JM109 wurden unter Erhalten des Plasmids pMSRαneo transformiert.
  • Als nächstes wurde nach dem Verdauen mit EcoRI (Takara Shuzo) pMSRαneo mit T4-DNA-Polymerase (Takara Shuzo) zu glatten Enden behandelt und unter Erhalten eines Fragments mit 5,4 kb mit SalI (Takara Shuzo) weiterverdaut. Das erhaltene DNA-Fragment und die in vorstehend 1) erhaltenen Fragmente des Adenosin-A3-Rezeptorgens wurden gemischt, mit einem DNA-Ligationskit (Takara Shuzo) ligiert und kompetente Zellen aus Escherichia coli JM109 (Takara Shuzo) wurden unter Erhalten des Plasmids pA3SRα transformiert.
  • 3) Einführung eines Plasmids zum Exprimieren des humanen Adenosin-A3-Rezeptors in CHO-Zellen (dhfr-) und Expression
  • Durch Kultivieren auf 10% fetales Rinderserum (Lifetec Oriental) enthaltendem Ham-F12-Medium (Nihonseiyaku) in einem 750-ml-Gewebekulturkolben (Vecton Dickinson) erhaltene CHO-Zellen (dhfr-) wurden mit 0,5 g/l Trypsin-0,2 g/l EDTA (Lifetec Oriental) abgelöst und danach wurden die Zellen mit PBS (Lifetec Oriental) gewaschen, zentrifugiert (1000 Upm, 5 Minuten) und in PBS suspendiert.
  • Als nächstes wurde DNA mittels eines Gene Pulser (BioRad) DNA unter den folgenden Bedingungen in Zellen eingeführt. 8 × 106 Zellen und 10 μg Plasmid pA3SRα zum Exprimieren des humanen Adenosin-A3-Rezeptors wurden einer Küvette mit einem Spalt von 0,4 cm zugesetzt und die Elektroporation wurde mit einem Volumen von 0,8 ml und unter 0,25 kV Spannung und 960 μF Kapazität ausgeführt. Danach wurden die Zellen in 10% fetales Rinderserum enthaltendes Ham-F12-Medium überführt, 24 Stunden kultiviert, die Zellen wurden erneut abgelöst und zentrifugiert und anschließend in 10% fetales Rinderserum enthaltendem Ham-F12-Medium, dem Geneticin (Lifetec Original) zu 500 μg/ml zugesetzt worden war, suspendiert, das zum Einsäen auf einer 96-Näpfchen-Platte (Becton Dickinson) unter Erhalten eines Geneticin resistenten Stamm auf 104 Zellen/ml verdünnt wurde.
  • Als nächstes wurde der sich ergebende Geneticin-resistente Stamm auf einer 24-Näpfchen-Platte (Becton Dickinson) kultiviert und danach wurde eine den Adenosin-A3-Rezeptor exprimierende Zelle unter den resistenten Stämmen selektiert. Das heißt, es wurde 1 Stunde eine Reaktion in einem Testpuffer I (0,1% BSA, 0,25 mM PMSF, 1 μg/ml Pepstatin und 20 μg/ml Leupeptin enthaltendes HBSS (Wako Pure Chemicals)) ausgeführt, mit Testpuffer I gewaschen und die Radioaktivität wurde zum Selektieren einer Zelle, an die ein Ligand spezifisch gebunden ist, Stamm A3AR/CHO, mit einem Gammazähler gemessen.
  • 4) Herstellen einer Zellmembranfraktion einer Zelle zum Exprimieren des Adenosin-A3-Rezeptors
  • Nachdem der im vorstehenden 3) erhaltene Stamm A3AR/CHO 2 Tage in 10% fetales Rinderserum enthaltendem Ham-F12-Medium kultiviert worden war, wurden die Zellen mit 0,02% EDTA enthaltender PBS abgelöst, die Zellen wurden durch Zentrifugieren isoliert, in Testpuffer II (50 mM Tris-Salzsäure (pH 7,5), 1 mM EDTA, 10 mM Magnesiumchlorid, 0,25 mM PMSF, 1 μg/ml Pepstatin, 20 μg/ml Leupeptin) suspendiert und die Zellen wurden durch dreimaliges Behandeln mit einem Polytron-Homogenisator (Modell PT-3000, KINEMATICA AG) 20 Sekunden bei 20000 Upm lysiert. Nachdem die Zellen zerkleinert waren, wurden sie unter Erhalten des die Membranfraktion enthaltenden Überstandes 10 Minuten bei 20000 zentrifugiert. Dieser Überstand wurde mit einer Superzentrifuge (Modell L8-70M, Rotor 70Ti, Beckmann) unter Erhalten der die Membranfraktion enthaltenden Fällungen 1 Stunde bei 30000 Upm zentrifugiert.
  • Als nächstes wurden die Fällungen in einem 2 Einheiten/ml Adenosindeaminase (Boehringer Mannheim) enthaltenden Testpuffer suspendiert, 30 Minuten bei 30°C behandelt und danach erneut wie vorstehend beschrieben unter Erhalten die Membranfraktion enthaltender Fällungen zentrifugiert.
  • 5) Adenosin-A3-Rezeptor-Bindungstest
  • Auf einer 96-Näpfchen-Mikroplatte wurde [3H]-NECA (Amersham) als Ligand einem die im vorstehenden 4) erhaltenen 100 μg/ml Membranfraktion und verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen zugesetzt, so dass die Konzentration des Liganden 10 nM war, gefolgt von 1 Stunde Reaktion bei Raumtemperatur. Anschließend wurde die Membranfraktion durch Filtrieren der Reaktionslösung mittels eines Cell Harvesters (Packard) auf ein Unifilter GF/C (Packard) überführt und drei Mal mit 50 mM gekühltem Tris-Puffer (pH 7,5) gewaschen. Nachdem das Filter getrocknet worden war, wurde dem Filter Microscint 0 (Packard) zugesetzt, die Radioaktivität wurde mit einem TopCount (Packard) gemessen und die zum Verringern des Ausmaß des Bindens von [3H]-NECA an die Membranfraktion um 50% notwendige Konzentration (IC50) der Testverbindung wurde mit PRISM 2.01 (Graphpad Software) berechnet.
  • Als Ergebnis war der IC50-Wert von Verbindung 1 11,6 nM. Es ist ersichtlich, dass Verbindung (I) eine ausgezeichnete Affinität zu dem Adenosin-A3-Rezeptor aufweist.
  • Versuchsbeispiel 2:
  • Die nachstehen beschriebenen Gentechniken erfolgten gemäß einem in dem Buch (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) beschriebenen Verfahren oder einem in der dem Reagenz beigefügten Vorschrift beschriebenen Verfahren.
  • (1) Klonieren des humanen p38-MAP-Kinasegens und Herstellung eines rekombinanten Baculovirus
  • Das Klonieren des humanen p38-MAP-Kinasegens wurde durch ein PCR-Verfahren unter Verwenden des Primersets P38-U: 5'-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACC-3' [SEQ ID Nr. 3] und PAG-L: 5'-ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT-3' [SEQ ID Nr. 4], das unter Bezug auf die von Han et al. (Science 265 (5173), 808–811 (1994)) mitgeteilte Basensequenz des p38-MAP-Kinasegens hergestellt worden war und Einsetzen von Nieren-cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) als Templat ausgeführt.
  • Die PCR-Reaktion wurde durch das Hot-Start-Verfahren mittels des AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) ausgeführt. Als untere Mischlösung wurden 2 μl 10 × LA PCR-Puffer, 3 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, jeweils 2,5 μl 12,5 μM Primerlösung und 10 μl steriles destilliertes Wasser gemischt. Als obere Mischlösung wurden 1 μl Humanherz-cDNA (1 ng/ml) als Templat, 3 μl 10 × LA PCR-Puffer, 1 μl 2.5 mM dNTP-Lösung, 0,5 μl TaKaRa LA Taq DNA-Polymerase (Takara Shuzo) und 24,5 μl steriles destilliertes Wasser gemischt. Ein AmpliWAx PCR Gem 100 (Takara Shuzo) wurde der hergestellten unteren Mischlösung unter 5 Minuten Behandeln bei 70°C und 5 Minuten in Eis zugefügt und danach wurde die obere Mischlösung zum Herstellen einer Reaktionslösung für die PCR zugesetzt. Ein die Reaktionslösung enthaltendes Röhrchen wurde in einen Thermocycler (Perkin Elmer) gestellt und wurde 2 Minuten bei 95°C behandelt. Weiter wurde die Behandlung nach 35 Mal wiederholen eines Cyclus von 15 Sekunden bei 95°C und 2 Minuten bei 68°C 8 Minuten bei 72°C ausgeführt. Das sich ergebende PCR-Produkt wurde der Agarosegelelektrophorese (1%) unterzogen, ein das p38-MAP-Kinasegen enthaltendes DNA-Fragment mit 1,1 kb wurde aus dem Gel isoliert und wurde danach zum Herstellen des Plasmids pHP38 in den pT7Blue-T-Vektor (Takara Shuzo) inseriert.
  • Das XhoI-KpnI-Fragment mit 4,8 kb des Plasmids pFASTBAC1 (CIBCOBRL) und das XhoI-Kpn-Fragment mit 1,1 kb des vorstehenden Plasmids pHP38 wurden unter Herstellen des Plasmids pFBHP38 ligiert.
  • Das Plasmid pFBHP38 und das BAC-TO-BAC-Baculovirus-Expressionssystem (GIBCOBRL) wurden zum Herstellen des rekombinanten Bacuiovirus-Virusvorrats BAC-HP38 verwendet.
  • (2) Klonieren des humanen MKK3-Gens und Herstellung von rekombinantem Baculovirus
  • Das Klonieren des humanen MKK3-Gens wurde durch ein PCR-Verfahren unter Verwenden des Primersets MKK-U: 5'-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCGAAGCCACCCGCACCCAA-3' [SEQ ID Nr. 5] und MKK-L: 5'-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3' [SEQ ID Nr. 6], das unter Bezug auf die von Derijard, B. et al., Science 267 (5198), 682–685 (1995), mitgeteilte Basensequenz des MKK3-Gens hergestellt worden war und Einsetzen von Nieren-cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) ausgeführt.
  • Die PCR-Reaktion wurde durch das Hot-Start-Verfahren mittels des AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) ausgeführt. Als untere Mischlösung wurden 2 μl 10 × LA PCR-Puffer, 3 μl 2,5 mM dNTP-Lösung, jeweils 2,5 μl 12,5 μM Primerlösung und 10 μl steriles destilliertes Wasser gemischt. Als obere Mischlösung wurden 1 μl Humannieren-cDNA (1 ng/ml), 3 μl 10 × LA PCR-Puffer, 1 μl 2.5 mM dNTP-Lösung, 0,5 μl TaKaRa LA taq DNA-Polymerase (Takara Shuzo) und 24,5 μl steriles destilliertes Wasser gemischt. Ein AmpliWAx PCR Gem 100 (Takara Shuzo) wurde der hergestellten unteren Mischlösung unter 5 Minuten Behandeln bei 70°C und 5 Minuten in Eis zugefügt und danach wurde die obere Mischlösung zum Herstellen einer Reaktionslösung für die PCR zugesetzt. Ein die Reaktionslösung enthaltendes Röhrchen wurde in einen Thermocycler (Perkin Elmer) gestellt und 2 Minuten bei 95°C behandelt. Weiter wurde die Behandlung nach 35 Mal wiederholen eines Cyclus von 15 Sekunden bei 95°C und 2 Minuten bei 68°C 8 Minuten bei 72°C ausgeführt. Das sich ergebende PCR-Produkt wurde der Agarosegelelektrophorese (1%) unterzogen, ein das MKK3-Gen enthaltendes DNA-Fragment mit 1,0 kb wurde aus dem Gel isoliert und wurde danach zum Herstellen des Plasmids pHMKK3 in den pT7Blue-T-Vektor (Takara Shuzo) inseriert.
  • Um MKK3 in eine konstitutive aktive Form (von Ser zu Glu in Position 189, von Thr zu Glu in Position 193) zu mutieren, wurde der Primersatz SER-U: 5'-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3' [SEQ ID Nr. 7] und SER-L: 5'-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCAAGTAGCC-3' [SEQ ID Nr. 8] zum Einführen einer Mutation durch den QuickChange Site-Directed Mutage nesis Kit (Stratagene) unter Erhalten von pcaMKK3 verwendet.
  • Das EcoRI-XbaI-Fragment mit 4,8 kb des Plasmids pFASTBAC1 (CIBCOBRL) und das EcoRI-XbaI-Fragment mit 1,0 kb des vorstehenden Plasmids pcaMKK3 wurden unter Herstellen des Plasmids pFBcaMKK3 ligiert.
  • Das Plasmid pFBcaMKK3 und das BAC-TO-BAC-Baculovirus-Expressionssystem (GIBCOBRL) wurden zum Herstellen des rekombinanten Baculovirus-Virusvorrats BAC-caMKK3 verwendet.
  • (3) Herstellung von p38-MAP-Kinase in aktiver Form
  • Die Sf-21-Zellen wurden auf 100 ml Sf-900II-SFM-Medium (GIBCOBRL) zu 1 × 106 Zellen/ml eingesät und 24 Stunden bei 27°C kultiviert. Nachdem jeweils 0,2 ml des Virusvorrats BAC-HP38 aus rekombinantem Baculovirus und BAC-caMKK3 zugesetzt worden waren, wurde das Kultivieren 48 Stunden weiter ausgeführt. Nachdem die Zellen durch Zentrifugieren (3000 Upm, 10 min) aus der Kulturlösung abgetrennt worden waren, wurden die Zellen zweimal mit PBS gewaschen. Nachdem die Zellen in 10 ml Lysispuffer (25 mM HEPES (pH 7,5), 1% Triton X, 130 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 25 mM β-Glycerophosphat, 20 mM Leupeptin, 1 mM APMSF, 1 mM Natriumorthovanadat) suspendiert worden waren, wurden die Zellen durch zweimaliges Behandeln mit einem Homogenisator (POLYTRON) 2 Minuten bei 20000 Upm lysiert. Durch Verwenden von Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Eastman Chemical) wurde aus dem durch Zentrifugieren (40000 Upm, 45 Minuten) erhaltenen Überstand p38-MAP-Kinase in aktiver Form gereinigt.
  • (4) Messung der p38-MAP-Kinase-Hemmaktivität
  • 2,5 μl einer in DMSO gelösten Testverbindung wurden 37,5 μl Reaktionslösung (25 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM Magnesiumacetat) zugesetzt, die 260 ng p38-MAP-Kinase in aktiver Form und 1 μg basisches Myelinprotein enthielt und wurde 5 Minuten bei 30°C gehalten. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 10 μl ATP-Lösung (2,5 μM ATP, 0,1 μCi [g-32P]ATP) gestartet. Nachdem die Reaktion 60 Minuten bei 30°C ausgeführt worden war, wurde die Reaktion durch Zufügen von 50 μl 20%iger TCA-Lösung abgebrochen. Nachdem man die Reaktionslösung 20 Minuten bei 0°C stehen gelassen hatte, wurde eine säureunlösliche Fraktion mit tels eines Cell Harvesters (Packard Japan) auf ein GF/C-Filter (Packard Japan) überführt und mit 250 mM H3PO4 gewaschen. Nach 60 Minuten Trocknen bei 45°C wurde 40 μM Microscint 0 (Packard Japan) zugesetzt und die Radioaktivität wurde mit einem TopCount (Packard Japan) gemessen. Die zum Hemmen der Aufnahme von 32P in eine säureunlösliche Fraktion um 50% nötige Konzentration (IC50) wurde mit PRISM 2.01 (Graphpad Software) berechnet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 dargestellt.
  • [Tabelle 7]
    Figure 01310001
  • Daraus ist ersichtlich, dass Verbindung (I) eine p38-MAP-Kinase-Hemmaktivität aufweist.
  • Versuchsbeispiel 3:
  • Messung der Hemmaktivität der TNF-α-Produktion
  • Nachdem THP-1-Zellen, die auf PRMI-1640-Medium (hergestellt durch Life Technologies, Inc.), das 1% nicht-aktiviertes fetales Rinderserum (hergestellt durch Life Technologies, Inc., USA) und 10 mM HEPES (pH 7,5) enthielt, kultiviert worden waren, auf eine 96-Näpfchen-Platte zu 1 × 105 Zellen/Näpfchen eingesät worden waren, wurde 1 μl in DMSO gelöste Testverbindung zugesetzt. Nach 1 Stunde Inkubation bei 37°C in einem CO2-Inkubator wurde LPS (Wako Pure Chemicals) auf eine Endkonzentration von 5 μg/ml zugesetzt. Nachdem 4 Stunden bei 37°C in einem CO2-Inkubator kultiviert worden war, wurde durch Zentrifugieren ein Überstand erhalten. Die TNF-α-Konzentration in dem Überstand wurde mit einem ELISA (R&D System, Quantakine Kit) gemessen. Die zum Hemmen der TNF-α-Produktion um 50% notwendige Konzentration (IC50-Wert) wurde durch PRIMS 2.01 (Graphpad Software) berechnet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 dargestellt.
  • [Tabelle 8]
    Figure 01320001
  • Daraus ist ersichtlich, dass Verbindung (I) eine ausgezeichnete Hemmaktivität auf die TNF-α-Produktion aufweist.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Verbindung (I) oder ein Salz davon weist einen ausgezeichneten Adenosin-A3-Rezeptor-Antagonismus auf und kann als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung mit dem Adenosin-A3-Rezeptor in Beziehung stehender Krankheiten verwendet werden. Weiter zeigt Verbindung (I) oder ein Salz davon eine ausgezeichnete p38-MAP-Kinase-Hemmaktivität auf und kann auch als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung mit p38-MAP-Kinase in Beziehung stehender Krankheiten und mit TNF-α in Beziehung stehender Krankheiten verwendet werden.
  • SEQUENZLISTE
    Figure 01330001
  • Figure 01340001

Claims (46)

  1. Gegebenenfalls N-oxidierte Verbindung, die durch die Formel
    Figure 01350001
    dargestellt wird, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder ein Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die eine durch die Formel
    Figure 01360001
    worin n 0 oder 1 darstellt und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dargestellte Verbindung ist, oder ein Salz davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 3, wobei R1 (i) ein Wasserstoffatom, (ii) eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe, eine C7-16-Aralkylgruppe [diese Gruppen können Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe (Substituentengruppe A) ausgewählt sind, die aus Oxo, Halogenatom, C1-3-Alkylendioxy, Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkenyl, Carboxy-C2-6-alkenyl, gegebenenfalls halogeniertem C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls halogeniertem C3-6-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, gegebenenfalls halogeniertem C1-8-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkoxy, Hydroxy, C6-14-Aryloxy, C7-16-Aralkyloxy, Mercapto, gegebenenfalls halogeniertem C1-6-Alkylthio, C6-14-Arylthio, C7-16-Aralkylthio, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Mono-C6-14-arylamino, Di-C1-6-alkylamino, Di-C6-14-arylamino, Formyl, Carboxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-6-Cycloalkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C6-14-Arylcarbonyl, C7-16-Aralkylcarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C7-16-Aralkyloxycarbonyl, 5- oder 6gliedrigem heterocyclischem Carbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Mono-C1-6-alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C6-14-Arylcarbamoyl, 5- oder 6gliedrigem heterocyclischem Carbamoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C6-14-Arylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C6-14-Arylsulfinyl, Formylamino, C1-6-Alkylcarbonylamino, C6-14-Arylcarbonylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, C1-6-Alkylsulfonylamino, C6-14-Arylsulfonylamino, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C6-14-Arylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxycarbonyloxy, Mono-C1-6-alkylcarbamoyloxy, Di-C1-6-alkylcarbamoyloxy, C1-6-Arylcarbamoyloxy, Nicotinoyloxy, 5- bis 7gliedrigem, gesättigtem, cyclischem Amino, das gegebenenfalls außer einem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten aufweist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (dieses cyclische Amino kann Substituenten aufweisen, die aus der aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind), 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, Sulfo, Sulfamoyl, Sulfinamoyl und Sulfenamoyl besteht], (iii) eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, und gegebenenfalls aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist, (iv) eine durch die Formel -(C=O)-R5, -(C=O)-OR5, -(C=O)-NR5R6, -(C=S)-NHR5 oder -SO2-R7 dargestellte Acylgruppe (worin R5 ➀ ein Wasserstoffatom, ➁ eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➂ eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten darstellt, R6 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkylgruppe darstellt, R7 ➀ eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C6-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➁ eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten darstellt), (v) eine Aminogruppe (diese Aminogruppe kann Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus ➀ einer C1-6-Alkylgruppe, einer C2-6-Alkenylgruppe, einer C2-6-Alkinylgruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-14-Arylgruppe oder einer C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten, ➁ einer heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten, ➂ einer wie (iv) definierten Acylgruppe und ➃ einer C1-6-Alkylidengruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten besteht) oder (vi) eine 5- bis 7gliedrige, nichtaromatische, cyclische Aminogruppe darstellt, die gegebenenfalls außer einem Stickstoffatom und Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, ei nem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind (dieses cyclische Amino kann Substituenten aufweisen, die aus der aus C1-6-Alkyl, C6-14-Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind), R2 ➀ eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, und gegebenenfalls aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist, R3 ➀ ein Wasserstoffatom, ➁ eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➂ eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten darstellt, X O, S, SO oder SO2 darstellt, Y eine Bindung, O, S, SO, SO2 oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ➀ ein Wasserstoffatom, ➁ eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C2-14-Arylgruppe oder eine C7-16-Aralkylgruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten oder ➂ eine in (iv) definierte Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt, Z eine Bindung, eine C1-15-Alkylengruppe, eine C2-16-Alkenylengruppe oder eine C2-16-Alkinylengruppe gegebenenfalls mit aus der Substituentengruppe A ausgewählten Substituenten darstellt.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe, (ii) eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit aus C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten substituiert ist oder (iii) eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch die Formel -(C=O)-R5' (worin R5' ➀ eine C1-6-Alkylgruppe, ➁ eine C6-14-Arylgruppe oder ➂ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellten Acyl ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch -(C=O)-R5'' (worin R5'' ➀ eine C6-14-Arylgruppe oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellten Acylgruppen ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 eine C6-14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 eine C6-14-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 eine C6-14-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ein Schwefelatom ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y ein Sauerstoffatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist) dargestellte Gruppe ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4' (worin R4' eine C1-6-Alkylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y O, NH oder S ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z eine Niederalkylengruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z eine Bindung oder eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 (i) eine C1-6-Alkylgruppe, (ii) eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl und einem Halogenatom substituiert ist, oder (iii) eine Aminogruppe ist, die gegebenenfalls 1 oder 2 durch die Formel -(C=O)-R5' (worin R5' ➀ eine C1-6-Alkylgruppe, ➁ eine C6-14-Arylgruppe oder ➂ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellte Acylgruppen aufweist, R2 eine C6-14-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder C1-6-Alkoxy substituiert ist oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, R3 eine C6-14-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, X ein Schwefelatom ist, Y ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4' (worin R4' eine C1-6-Alkylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe ist, Z eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo oder C1-6-Alkyl oder eine Bindung ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine Aminogruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 durch -(C=O)-R5'' (worin -(C=O)-R5'' ➀ eine C6-14-Arylgruppe oder ➁ eine 5- bis 14gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind) dargestellten Acyl ist, R2 eine C6-14-Arylgruppe oder eine 5- bis 14gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome einer oder zweier Arten enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt sind, R3 eine C6-14-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, X ein Schwefelatom ist, Y O, NH oder S ist, Z eine Bindung oder eine C1-6-Alkylengruppe gegebenenfalls mit Oxo ist.
  22. N-[5-(2-Benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, N-[5-(2-Benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] acetamid, N-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-methoxyphenyl)propionamid, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-4-phenylbutyramid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl)-3-phenylpropionamid, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, N-Benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, N-[4-[2-Butyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]phenylacetamid, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-phenylpropionamid, N-Benzyl-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-phenylpropyl)amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin, N-(4-Fluorbenzyl)-N-[4-[4-(3-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin oder Salze davon.
  23. Prodrug der Verbindung gemäß Anspruch 1.
  24. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 1, das das Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 01440001
    dargestellten Verbindung, worin Hal ein Halogenatom darstellt und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R1-CSNH2 (VIII)dargestellten Verbindung, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon unter Erhalten einer durch die Formel
    Figure 01440002
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon oder (ii) Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 01440003
    dargestellten Verbindung, worin Hal ein Halogenatom darstellt und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R2-Z-YH (XI)dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon, unter Erhalten einer durch die Formel
    Figure 01440004
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon, oder (iii) Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 01450001
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R2-ZL (XVIII)dargestellten Verbindung, worin L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz davon unter Erhalten einer durch die Formel
    Figure 01450002
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon, oder (iv) Umsetzen einer durch die Formel
    Figure 01450003
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer Peroxysäure, Wasserstoffperoxid oder einem Alkylhydroperoxid unter Erhalten einer durch die Formel
    Figure 01450004
    dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon umfaßt.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Prodrug davon umfaßt.
  26. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Adenosin-A3-Rezeptor-antagonist ist.
  27. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung den Adenosin-A3-Rezeptor betreffender Krankheiten ist.
  28. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma oder allergischen Krankheiten ist.
  29. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Hirnödem, einer zerebrovaskulären Krankheit oder Kopftrauma ist.
  30. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Mittel zum Hemmen von p38-MAP-Kinase ist.
  31. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein die TNF-α-Produktion hemmendes Mittel ist.
  32. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung Zytokin-vermittelter Krankheiten ist.
  33. Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmuner hämolytischer Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, spinalem Trauma, Hirnödem, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, Diabetes, Arthritis, Toxämie, Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, puimonärer Sarkoidose, pulmonärer Tuberkulose, Kachexie, Arteriosklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion, atopischer Dermatitis, systemischem Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung ist.
  34. Verfahren zum Antagonisieren eines Adenosin-A3-Rezeptors, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer durch die Formel
    Figure 01470001
    dargestellten, gegebenenfalls N-oxidierten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt.
  35. Verfahren zum Hemmen von p38-MAP-Kinase, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01470002
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindungg, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt.
  36. Verfahren zum Hemmen der TNF-α-Produktion, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01480001
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt.
  37. Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischen Erkrankungen, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmuner hämolytischer Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Hirnblutung, Hirninfarkt, Kopftrauma, spinalem Trauma, Hirnödem, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, Diabetes, Arthritis, Toxämie, Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonärer Sarkoidose, pulmonärer Tuberkulose, Kachexie, Arteriosklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion, atopischer Dermatitis, systemischem Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01490001
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon an Säuger umfaßt.
  38. Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01500001
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwas serstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zum Antagonisieren eines Adenosin-A3-Rezeptors.
  39. Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01510001
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zum Hemmen von p38-MAP-Kinase.
  40. Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01520001
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zum Hemmen der TNF-α-Produktion.
  41. Verwendung einer gegebenenfalls N-oxidierten, durch die Formel
    Figure 01520002
    dargestellten Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Aminogruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt, R2 eine aromatische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Pyridylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom darstellt, Y eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder eine durch die Formel NR4 (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten oder eine Acylgruppe darstellt) dargestellte Gruppe darstellt und Z eine Bindung oder eine zweiwertige acyclische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, oder eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon zum Herstellen eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, allergischen Erkrankungen, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmuner hämolytischer Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Hirnblutung, Hirninfarkt, Kopftrauma, spinalem Trauma, Hirnödem, multipler Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, Diabetes, Arthritis, Toxämie, Morbus Crohn, ulzerativer Colitis, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonärer Sarkoidose, pulmonärer Tuberkulose, Kachexie, Arteriosklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion, atopischer Dermatitis, systemischem Lupus erythematoides, AIDS-Enzephalopathie, Meningitis, Angina, Herzinfarkt, Stauungsinsuffizienz, Hepatitis, Transplantation, Dialyse-Hypotonie oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung.
  42. N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin oder Salze davon.
  43. N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid oder ein Salz davon.
  44. N-Benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin oder ein Salz davon.
  45. N-[4-[4-(3-Methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-phenylethyl)amin oder ein Salz davon.
  46. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung gemäß Anspruch 42 oder ein Prodrug davon umfaßt.
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