JP2000281685A

JP2000281685A - チアゾロピリミジン化合物、その製造法および用途

Info

Publication number: JP2000281685A
Application number: JP2000023275A
Authority: JP
Inventors: Shigenori Ookawa; 滋紀大川; Naoyuki Kanzaki; 直之神崎; Seiji Miwatari; 誠司見渡
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2000-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】優れたアデノシンＡ₃受容体拮抗作用を有する
化合物の提供。【解決手段】式【化１】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアデノシン
Ａ₃受容体拮抗作用を有する新規チアゾロピリミジン化
合物、その製造法及び医薬組成物等に関する。

【０００２】

【従来の技術】アデノシンの受容体のサブタイプとして
は、Ａ₁、Ａ_2a、Ａ_2b及びＡ₃が知られている。アデノシ
ンは、喘息患者に対して気道狭窄反応を示し、一方、喘
息治療薬のテオフィリンはアデノシン拮抗作用を示す。
また、ラットにおけるＡ₃受容体の活性化はマストセル
からの脱顆粒を引き起こすこと〔ジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー（Journal of Biological
Chemistry）、２６８巻、１６８８７−１６８９０頁、
１９９３年〕、末梢血の好酸球にＡ₃受容体が存在し、
その刺激がホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化し細胞
内カルシウム濃度を上昇させること〔ブラッド（Bloo
d）、８８巻、３５６９−３５７４頁、１９９６年〕等
が最近になって示されている。

【０００３】従来、アデノシンＡ₃受容体に選択的な拮
抗作用を有する化合物として、キサンチン誘導体が、Ｇ
Ｂ−Ａ−２２８８７３３及びＷＯ９５／１１６８１に
報告されており、更に、ジャーナルオブメディシナ
ルケミストリー（Journalof Medicinal Chemistr
y）、４０巻、２５９６−２６０８頁、１９９７年には
下記化合物が報告されている。

【化６】

【０００４】また、ＷＯ９７／３３８７９には、式

【化７】〔式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒド
ロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4ア
ルキルカルボキシを示す。〕で表される化合物又はその
塩を含有するアデノシンＡ₃受容体拮抗剤、及び具体的
に

【化８】が記載されている。

【０００５】一方、チアゾロピリミジン系化合物として
は下記化合物が報告されている。１）免疫刺激作用を有するとして、式

【化９】〔式中、Ｘは窒素原子又はＲ₂−Ｃ基を示し、Ｒは水素
原子、薬学的に許容し得るカチオン又はアルキル基（炭
素原子数１−５）を示し、Ｒ₁及びＲ₂は同一又は相異な
り、水素原子、アルキル基（炭素原子数１−５）又は場
合によりハロゲン原子、アルキル−又はアルコキシ−基
（アルキル基の炭素原子数４個まで）によって置換され
たアラルキル−、フェニル−、チエニル−又はピリジル
−基あるいはシクロアルキル基（炭素原子１−５）を示
す。〕で表される化合物及び薬学的に使用し得る塩、及
び次の具体的化合物

【化１０】（特開昭５２−１４８０９６号公報）。

【０００６】２）抗炎症作用を有するとして、式

【化１１】〔式中、（ａ）Ｒ^a及びＲ^bは一緒になって−Ｃ(Ｒ³)＝
ＣＨ−ＣＯ−Ｎ＝又は(ｂ)Ｒ^aは水素原子及びＲ^bは＝Ｎ
−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ⁷Ｒ⁸を、Ｒ¹,Ｒ²及びＲ³は同
一又は異なって水素原子,Ｃ_1-6アルキル,Ｃ_1-6アルコキ
シ,Ｃ_2-7カルボニルアルコキシ又はフェニル、又はＲ³
は前記と同意義でＲ¹及びＲ²が一緒になって二個のＣ
_1-6アルキル,Ｃ_1-6アルコキシ,Ｃ_2-7カルボニルアルコ
キシで置換基されていてもよいフェニル、及びＲ⁷及び
Ｒ⁸が別々に水素原子又はＣ_1-6アルキル又は隣接する窒
素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ又はホモ
ピペリジノを示す。〕で表される化合物、及び次の具体
的化合物

【化１２】（ＧＢ１３４５１４８）。

【０００７】３）農薬として、

【化１３】（ジャーナルオブアグリカルチュラルアンドフ
ードケミストリー（Journal of Agricultural and Fo
od Chemistry）、３９（１２）巻、２３００−２３０３
頁、１９９１年）。４）

【化１４】（ジャーナルフュアプラクティシュヘミー（Jour
nal fur Praktische Chemie）、３３０（４）巻、６０
７−６１６頁、１９９１年）。５）

【化１５】（インディアンジャーナルオブケミストリー(Ind
ian Journal of Chemistry)、セクションＢ、２３Ｂ
（２）巻、１１７−１２０頁、１９８４年）。６）

【化１６】（ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、２０（６）巻、１
０８９−１０９７頁、１９８３年）。７）抗菌作用を有する、

【化１７】（ジャ−ナルオブファーマシューティカルズサイ
エンスズ(Journal of Pharmaceutical Sciences)、６２
（１１）巻、１７８５−１７８９頁、１９７３年）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】アデノシンはアデノシ
ンＡ₃受容体を介して喘息発症に関与すると考えられ、
Ａ₃受容体拮抗薬は新しい抗喘息薬等として期待でき
る。また、アデノシンＡ₃受容体拮抗作用に優れ、経口
吸収性及び代謝安定性にも優れたアデノシンＡ₃拮抗剤
は、喘息、炎症、アジソン病（Addisons disease）、自
己免疫性溶血性貧血、クローン病（Crohns disease）、
乾せん、リューマチ、中枢神経疾患（例えば、脳出血及
び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫
等）、糖尿病等に優れた効果を期待することができる。
しかし、アデノシンとアデノシンＡ₃受容体の相互作用
の異常によって起こると考えられる疾患の予防薬及び治
療薬として、作用効果、安全性、経口吸収性、代謝安定
性等の点でより満足の得られるアデノシンＡ₃受容体拮
抗剤は見い出されていない。そこで、優れたアデノシン
Ａ₃受容体拮抗剤の開発が切望されている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、チアゾロピリミジン環の２位が置換基を有し
ていてもよい環状基で置換され、３位が置換基を有して
いてもよいベンゼン環で置換されていることに化学構造
上の特徴を有する式（Ｉ）

【化１８】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される新規
チアゾロピリミジン化合物又はその塩〔以下、化合物
（Ｉ）と略記することもある〕を初めて合成し、得られ
た化合物（Ｉ）がその特異な化学構造に基づいて予想外
にも優れたアデノシンＡ₃受容体に対する選択的な親和
性及びアデノシンＡ₃受容体拮抗作用等の医薬作用を有
すること、更に安定性等の医薬品としての物性において
も優れた性質を有しており、医薬として十分満足できる
ものであることを見出した。更に、本発明者らは、化合
物（Ｉ）を含む式（Ｉａ）

【化１９】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｄ環は更
に置換基を有していてもよい。但し、チアゾロピリミジ
ン環の５位（Ｂ環）にアミノ基が置換している場合、そ
の２位（Ｄ環）に置換基を有している。〕で表される化
合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉａ）と略記すること
もある〕が予想外にも優れたアデノシンＡ₃受容体に対
する選択的な親和性及びアデノシンＡ₃受容体拮抗作用
を有することを見出し、これらの知見に基づいて、本発
明を完成した。

【００１０】即ち、本発明は、（１）式

【化２０】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩、（２）Ａ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、
(v)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、(vi)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、(vii)カル
ボキシＣ_1-6アルキル、(viii)カルボキシＣ_2-6アルケニ
ル、(ix)ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
ル、(x)ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキ
ル、(xi)Ｃ_6-14アリール、(xii)ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ、(xiii)Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ_1-6アルコキシ、(xiv)ヒドロキシ、(xv)Ｃ
_6-14アリールオキシ、(xvi)Ｃ_7-16アラルキルオキシ、
(xvii)メルカプト、(xviii)ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ、(xix)Ｃ_6-14アリールチオ、(xx)
Ｃ_7-16アラルキルチオ、(xxi)アミノ、(xxii)モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ、(xxiii)モノ−Ｃ_6-14アリールアミ
ノ、(xxiv)モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ、(xxv)ジ−
Ｃ_7-16アラルキルアミノ、(xxvi)ジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、(xxvii)ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、(xxviii)ホ
ルミル、(xxix)カルボキシ、(xxx)Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル、(xxxi)Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、(xx
xii)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、(xxxiii)Ｃ_6-14ア
リール−カルボニル、(xxxiv)Ｃ_7-16アラルキル−カル
ボニル、(xxxv)Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、(x
xxvi)Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル、(xxxvii)
炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５又は６
員複素環−カルボニル、(xxxviii)カルバモイル、(xxxi
x)チオカルバモイル、(xxxx)モノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル、(xxxxi)ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイ
ル、(xxxxii)Ｃ_6-14アリール−カルバモイル、(xxxxii
i)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５又は
６員複素環−カルバモイル、(xxxxiv)Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル、(xxxxv)Ｃ_6-14アリールスルホニル、(xxxxv
i)ホルミルアミノ、(xxxxvii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ、(xxxxviii)Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミ
ノ、(xxxxix)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、(xx
xxx)Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、(xxxxxi)Ｃ_6-14
アリールスルホニルアミノ、(xxxxxii)Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルオキシ、(xxxxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボ
ニルオキシ、(xxxxxiv)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオ
キシ、(xxxxxv)モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオ
キシ、(xxxxxvi)ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ、(xxxxxvii)Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ、
(xxxxxviii)ニコチノイルオキシ、(xxxxxix)Ｃ_1-6アル
キル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、
炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし
１０員芳香族複素環基およびオキソから成る群から選ば
れる置換基を有していてもよい、１個の窒素原子と炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ない
し７員飽和環状アミノ、(xxxxxx)炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含有する５ないし１０員芳香族複素環基
および(xxxxxxi)スルホから成る群から選ばれる置換基
（以下、置換基Ｃ群と略記する）を１ないし５個有して
いてもよいベンゼン環を、Ｂ環はさらに置換基Ｃ群から
選ばれる置換基を１または２個有していてもよく、Ｒ¹
が置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１または５個有して
いてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基
または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子
から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし
１４員複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる
１価基である第（１）項記載の化合物、（３）Ｒ¹が第
（２）項記載の置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１また
は５個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
原子を含む５ないし１４員複素環から任意の１個の水素
原子を除いてできる１価基である第（２）項記載の化合
物、（４）５ないし１４員複素環が(i)チオフェン、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイ
ミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、
ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェ
ン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピ
リジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドー
ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４
Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジ
ン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノ
リン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジ
ン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾ
ール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザンお
よびフェノキサジンから成る群から選ばれる５ないし１
４員芳香族複素環又はこれらの環が１又は２個ベンゼン
環と縮合して形成された環、(ii)ピロリジン、イミダゾ
リン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、
オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チ
アジアゾールおよびジチアゾールから成る群から選ばれ
る５ないし１０員非芳香族複素環または(iii)キヌクリ
ジンおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンか
ら成る群から選ばれる７ないし１０員複素架橋環である
第（２）項または第（３）項記載の化合物、（５）５な
いし１４員複素環から任意の１個の水素原子を除いてで
きる１価基が、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び
酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む
５ないし１４員の含窒素芳香族複素環基である第（２）
項または第（３）項記載の化合物、（６）５ないし１４
員複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価
基が、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル
基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル
基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリ
ル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−
イソキノリル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、
４−ピリミジニル基、３−ピロリル基、２−イミダゾリ
ル基、３−ピリダジニル基、３−イソチアゾリル基、３
−イソオキサゾリル基、１−インドリル基、２−インド
リル基、３−インドリル基または２−ベンゾチアゾリル
基である第（２）項または第（３）項記載の化合物、
（７）５ないし１４員複素環から任意の１個の水素原子
を除いてできる１価基が、炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ
原子を含む５又は６員の含窒素芳香族複素環基である第
（２）項または第（３）項記載の化合物、（８）５ない
し１４員複素環から任意の１個の水素原子を除いてでき
る１価基が、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピ
リジル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピ
リミジニル基、３−ピロリル基、３−ピリダジニル基、
３−イソチアゾリル基または３−イソオキサゾリル基で
ある第（２）項または第（３）項記載の化合物、（９）
５ないし１４員複素環から任意の１個の水素原子を除い
てできる１価基が、ピリジル基である第（２）項または
第（３）項記載の化合物、（１０）Ｒ¹が４−ピリジル
基である第（１）項記載の化合物、（１１）Ｒ¹が置換
基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基である第
（１）項記載の化合物、（１２）Ａ環がＣ_1-6アルコキ
シまたは１ないし２個のＣ_1-6アルキルで置換されてい
てもよいベンゼン環である第（１）項記載の化合物、
（１３）Ａ環がＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよ
いベンゼン環である第（１）項記載の化合物、（１４）
Ｂ環がさらに有していてもよい置換基がアミノである第
（１）項記載の化合物、（１５）Ａ環がＣ_1-6アルコキ
シまたは１ないし２個のＣ_1-6アルキルで置換されてい
てもよいベンゼン環で、Ｂ環がさらにアミノを有してい
てもよく、Ｒ¹がピリジル基である第（１）項記載の化
合物、（１６）Ａ環がＣ_1-6アルコキシで置換されてい
てもよいベンゼン環で、Ｂ環がさらにアミノを有してい
てもよく、Ｒ¹がピリジル基である第（１）項記載の化
合物、（１７）式

【化２１】〔式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水
素原子または第（２）項記載の置換基Ｃ群から選ばれる
置換基を、Ａ環およびＲ¹は第（１）項記載と同意義を
示す。〕で表される化合物またはその塩である第（１）
項記載の化合物、（１８）Ｒ³が水素原子である第（１
７）項記載の化合物、（１９）5-アミノ-3-(4-メトキ
シフェニル)-2-(4-ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリ
ミジン-7-オンまたはその塩、5-アミノ-3-[4-(1,1-ジ
メチルエチル)フェニル]-2-(4-ピリジル)-7H-チアゾロ
[3,2-a]ピリミジン-7-オンまたはその塩、または5-ア
ミノ-3-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジル)-7H-チ
アゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オンまたはその塩、（２
０）第（１）項記載の化合物のプロドラッグ、（２１）
式

【化２２】〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す。〕で
表わされる化合物又はその塩と式Ｒ²−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ²は第（１）項記載と同意義を示す。〕で表
わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体、
または式ＮＣＣＨＲ³ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ³は第（１）項記載と同意義を示す。〕で表
わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体と
を反応させることを特徴とする第（１）項記載の化合物
又はその塩の製造法、（２２）式

【化２３】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる
医薬組成物、（２３）アデノシンＡ₃受容体拮抗剤であ
る第（２２）項記載の組成物、（２４）アデノシンＡ₃
受容体関連疾患の予防・治療剤である第（２２）項記載
の組成物、（２５）喘息又はアレルギー疾患の予防・治
療剤である第（２２）項記載の組成物、（２６）脳血管
障害の予防・治療剤である第（２２）項記載の組成物、
（２７）頭部外傷の予防・治療剤である第（２２）項記
載の組成物、（２８）脳浮腫の予防・治療剤である第
（２２）項記載の組成物、（２９）式

【化２４】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｄ環は更
に置換基を有していてもよい。但し、チアゾロピリミジ
ン環の５位にアミノ基が置換している場合、その２位に
置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩を
含有してなるアデノシンＡ₃受容体拮抗剤、および（３
０）Ａ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_1-3アルキレンジオ
キシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル、(vi)ハロゲン化されていて
もよいＣ_2-6アルケニル、(vii)カルボキシＣ_1-6アルキ
ル、(viii)カルボキシＣ_2-6アルケニル、(ix)ハロゲン
化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、(x)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、(xi)Ｃ_6-14アリ
ール、(xii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ、(xiii)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコ
キシ、(xiv)ヒドロキシ、(xv)Ｃ_6-14アリールオキシ、
(xvi)Ｃ_7-16アラルキルオキシ、(xvii)メルカプト、(xv
iii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
(xix)Ｃ_6-14アリールチオ、(xx)Ｃ_7-16アラルキルチ
オ、(xxi)アミノ、(xxii)モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
(xxiii)モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、(xxiv)モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノ、(xxv)ジ−Ｃ_7-16アラルキルア
ミノ、(xxvi)ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、(xxvii)ジ−Ｃ
_6-14アリールアミノ、(xxviii)ホルミル、(xxix)カルボ
キシ、(xxx)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、(xxxi)Ｃ_3-6
シクロアルキル−カルボニル、(xxxii)Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル、(xxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボニル、
(xxxiv)Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル、(xxxv)Ｃ_6-14
アリールオキシ−カルボニル、(xxxvi)Ｃ_7-16アラルキ
ルオキシ−カルボニル、(xxxvii)炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カルボニ
ル、(xxxviii)カルバモイル、(xxxix)チオカルバモイ
ル、(xxxx)モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、(xxxx
i)ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、(xxxxii)Ｃ_6-14
アリール−カルバモイル、(xxxxiii)炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
３個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カルバ
モイル、(xxxxiv)Ｃ_1-6アルキルスルホニル、(xxxxv)Ｃ
_6-14アリールスルホニル、(xxxxvi)ホルミルアミノ、(x
xxxvii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、(xxxxviii)
Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ、(xxxxix)Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニルアミノ、(xxxxx)Ｃ_1-6アルキルス
ルホニルアミノ、(xxxxxi)Ｃ_6-14アリールスルホニルア
ミノ、(xxxxxii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、(x
xxxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ、(xxxxxi
v)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、(xxxxxv)モノ
−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、(xxxxxvi)シ゛-C
_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、(xxxxxvii)Ｃ_6-14
アリール−カルバモイルオキシ、(xxxxxviii)ニコチノ
イルオキシ、(xxxxxix)Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリー
ル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３
個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員芳香族複素環
基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有して
いてもよい、１個の窒素原子と炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員飽和環状ア
ミノ、(xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含
有する５ないし１０員芳香族複素環基および(xxxxxxi)
スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基Ｃ
群）を１ないし５個有していてもよいベンゼン環を、Ｂ
環はさらに置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１または２
個有していてもよく、Ｄ環が置換基Ｃ群から選ばれる置
換基を有していてもよい第（２９）項記載の剤に関す
る。

【００１１】さらに、本発明は、（３１）式

【化２５】〔式中、Ｒ³は置換基を、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を、Ｒ¹は置換基を有していてもよい環
状基を示す。〕で表される化合物又はその塩、および
（３２）式

【化２６】〔式中、Ｒ³は置換基を、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を示し、Ｄ環は更に置換基を有していて
もよい。〕で表される化合物又はその塩を含有してなる
アデノシンＡ₃受容体拮抗剤、（３３）哺乳動物に対し
て式

【化２７】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｄ環は更
に置換基を有していてもよい。但し、チアゾロピリミジ
ン環の５位にアミノ基が置換している場合、その２位に
置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩あ
るいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴と
するアデノシンＡ₃受容体の拮抗方法、（３４）哺乳動
物に対して式

【化２８】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるはそのプロドラッグを有効量投与する
ことを特徴とする喘息、アレルギー疾患、脳血管障害、
頭部外傷または脳浮腫の予防・治療方法、（３５）アデ
ノシンＡ₃受容体拮抗剤を製造するための式

【化２９】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｄ環は更
に置換基を有していてもよい。但し、チアゾロピリミジ
ン環の５位にアミノ基が置換している場合、その２位に
置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩あ
るいはそのプロドラッグの使用、および（３６）喘息、
アレルギー疾患、脳血管障害、頭部外傷または脳浮腫の
予防・治療剤を製造するための式

【化３０】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるはそのプロドラッグの使用に関する。

【００１２】上記式中、Ａ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示す。Ａ環が有していてもよい「置換
基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、カ
ルボキシＣ_1-6アルキル（例、カルボキシメチル、カル
ボキシエチル等）、カルボキシＣ_2-6アルケニル（例、
２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチル
エテニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アル
キニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアル
キル、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、
４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニル
メチルオキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ
（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフ
チルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例、ベンジ
ルオキシ、フェネチルオキシ等）、メルカプト、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリ
ールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−
ナフチルチオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例、ベンジ
ルチオ、フェネチルチオ等）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１
−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、モノ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ、フェネチ
ルアミノ等）、ジ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ（例、ジベ
ンジルアミノ、ジフェネチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ
（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオ
ニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シ
クロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、
シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル
等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、
１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_7-16アラルキ
ル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニル
プロピオニル等）、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル
（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_7-16アラルキルオ
キシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フ
ェネチルオキシカルボニル等）、炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フ
ロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボ
ニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−
１−イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモ
イル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル
等）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカ
ルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチル
カルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子
を含有する５又は６員複素環−カルバモイル（例、２−
ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４
−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、
３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル
等）、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルア
ミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カル
ボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミ
ノ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メ
トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、
プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミ
ノ等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ
_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニ
ルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチ
ルスルホニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
オキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ
_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキ
シ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、
エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキ
シ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオ
キシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイル
オキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリ
ール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイル
オキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイ
ルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和
環状アミノ、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有
する５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリ
ル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、
３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリ
ル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ等（以
下、置換基Ｃ群と略記する場合がある）が挙げられる。
Ａ環は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ない
し５個、好ましくは１ないし３個、更に好ましくは１又
は２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一又は異なっていてもよい。

【００１３】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メ
チル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロ
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリ
フルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル」としては、例えば１ないし
５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イ
ル、５−へキセン−１−イル等）等が挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル」とし
ては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を
有していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、２−ブチン−
１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１
−イル等）等が挙げられる。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_3-6シクロアルキル」としては、例えば１な
いし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していても
よいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙
げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジク
ロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロ
シクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げら
れる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１な
いし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、
例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，
４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好
ましくはメトキシ等である。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、例えば１ない
し５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチル
チオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例と
しては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチ
ルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。

【００１４】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば１個の窒素原子と炭素原子以外
に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又
は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい
５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例として
は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロ
アゼピン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換
基」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビ
フェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、５ないし
１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチ
アゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ
［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベン
ゾ［ｂ］フラニル等）、オキソ等が１ないし３個挙げら
れる。上記の置換基の中でも、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ、１ないし２個のハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルが好ましく、特に、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、１ないし２個のＣ_1-6アルキルが好ましく、
２個のメチル、１個のtert-ブチル、１個のメトキシな
どが最も好ましい。

【００１５】上記式中、Ｂ環は更に置換基を有していて
もよい。Ｂ環が更に有していてもよい「置換基」として
は、例えば上記したＡ環が有していてもよい置換基（置
換基Ｃ群）と同様のもの等が挙げられる。Ｂ環が有して
いてもよい「置換基」としては、中でもＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニル以外の基、例えばハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-3アルキレンジオ
キシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニ
ル、カルボキシＣ_2-6アルケニル（例、２−カルボキシ
エテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、
ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14ア
リール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリ
ル、２−アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ
等）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェニ
ルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ
等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、
フェネチルオキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ
（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチル
チオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、
フェネチルチオ等）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ
_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチ
ルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチ
ルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、
ジフェニルアミノ等）、モノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ
（例、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ等）、ジ−Ｃ
_7-16アラルキルアミノ（例、ジベンジルアミノ、ジフェ
ネチルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキ
シルカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル
（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル
等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ_6-14アリー
ルオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル
等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリ
ノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン
−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニ
ル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_6-14アリ
ール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−
ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル
等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジ
ルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリ
ジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チ
エニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ
_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１
−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニ
ルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ
等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メト
キシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プ
ロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ
等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14
アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルア
ミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルス
ルホニルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキ
シ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_6-14
アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、
ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エト
キシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、
ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_1-6アルキル
−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオ
キシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_6-14アリー
ル−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオ
キシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイル
オキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環
状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノ
リル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキ
ノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インド
リル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ等が好ま
しく、中でもアミノ等が好ましい。Ｂ環は、上記置換基
を置換可能な位置（５位又は６位）に１又は２個、好ま
しくは５位に１個有していてもよく、置換基数が２個以
上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

【００１６】また、化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）におい
て、Ｂ環の５位及び６位の置換基をそれぞれＲ²及びＲ³
として以下のように表すこともできる。

【化３１】Ｒ²及びＲ³としては、チアゾロピリミジン環の５位及び
６位にそれぞれ置換可能な基であれば何れでもよいが、
好ましくは、例えば上記したＢ環の置換基の他、水素原
子等が挙げられる。特に、Ｒ³が水素原子である場合が
好ましい。Ｒ²としては、アミノ基が好ましい。

【００１７】上記式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよ
い環状基を示す。Ｒ¹で表される「置換基を有していて
もよい環状基」における「環状基」としては、例えば環
状炭化水素基、複素環基等が挙げられる。上記「環状炭
化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、アリー
ル基等が挙げられ、このうち、炭素数１ないし１６個の
環状炭化水素基等が好ましい。「シクロアルキル基」と
しては、例えばＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等）等が好ましい。「アリール基」としては、例
えばＣ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリ
ル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好まし
い。

【００１８】上記「複素環基」としては、例えば炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし
１４員（単環、２環又は３環式）複素環、好ましくは
（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳
香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環又は
（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。上記「５
ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複
素環」としては、例えばチオフェン、ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベ
ンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチア
ゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド
ール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジ
ン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジ
ン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ
ール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジ
ン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノ
チアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジ
ン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単
環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香
環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙
げられる。上記「５ないし１０員非芳香族複素環」とし
ては、例えばピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジ
ン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリ
ン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、
ジチアゾール等が挙げられる。上記「７ないし１０員複
素架橋環」としては、例えばキヌクリジン、７−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。該「複
素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個の
ヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし
１０員）の（単環又は２環式）含窒素芳香族複素環基
（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−
キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソ
キノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラ
ジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピ
ロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イ
ソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリ
ル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチア
ゾリル等）等が好ましい。複素環基が窒素原子（Ｎ）又
は硫黄原子（Ｓ）を含む場合、Ｎ又はＳはオキシド化
（Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド）されていてもよい。中
でも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む
５又は６員の含窒素芳香族複素環基（例えば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル基、３−ピロリル、３
−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサ
ゾリル等）等が好ましく、例えばピリジル（例えば、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、特に４−ピ
リジル等）等が更に好ましい。

【００１９】該「置換基を有していてもよい環状基」の
「置換基」としては、例えば前記Ａ環が有していてもよ
い「置換基」と同様のもの等が挙げられる。該「環状
基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ない
し５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なって
いてもよい。また、Ｒ¹としては塩基性を有する基が好
ましい。塩基性を有する基としては、例えば、ピリジル
（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル）が好ましく、特に４−ピリジルが好ましい。上記式
中、Ｄ環は更に置換基を有していてもよい。Ｄ環が更に
有していてもよい「置換基」としては、例えば、上記し
たＡ環が有していてもよい置換基（置換基Ｃ群）と同様
のもの等が挙げられるが、好ましくは上記Ｒ¹である。
化合物（Ｉａ）としては、例えば、化合物（Ｉ）等が好
ましい。化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｒ¹が置換基
を有していてもよい含窒素芳香族複素環基で、Ｂ環がＣ
_1-6アルコキシ−カルボニル以外の基から選ばれる置換
基を有していてもよい場合等が好ましい。より具体的に
は、化合物（Ｉ）としては、（１）Ａ環がＣ_1-6アルコ
キシまたは１ないし２個のＣ_1-6アルキルで置換されて
いてもよいベンゼン環で、Ｂ環はさらにアミノを有して
いてもよく、Ｒ¹がピリジル基である化合物（Ｉ）また
はその塩、（２）Ａ環がＣ_1-6アルコキシで置換されて
いてもよいベンゼン環で、Ｂ環はさらにアミノを有して
いてもよく、Ｒ¹がピリジル基である化合物（Ｉ）また
はその塩、（３）5-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-
2-(4-ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オ
ン、5-アミノ-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-
2-(4-ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オ
ン、5-アミノ-3-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリ
ジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オンまたはそ
の塩、（４）5-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-
ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オンまた
はその塩が好ましく用いられる。

【００２０】化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の塩としては、
例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との
塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類
金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等と
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩
が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性ア
ミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン
酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬
学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸
性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリ
ウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カ
ルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）等の無機
塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基
を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられる。

【００２１】化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べ
る。化合物（Ｉ）は、式

【化３２】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化
合物又はその塩と式Ｒ²−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ²は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物又はその塩あるいはその反応性誘導体、または式ＮＣＣＨＲ³ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ³は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物又はその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させる
ことによって製造することができる。

【００２２】反応性誘導体としては、カルボキシル基が
Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチ
ル等）などでエステル化された化合物、酸クロライドな
どの酸塩化物、酸無水物などが用いられる。より具体的
には、化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式１で示される
方法又はそれに準じた方法あるいは例えばジャーナル
オブヘテロサイクリックケミストリー（Journal of
Heterocyclic Chemistry）、２５巻、９４９−９５３
頁（１９８８年）、同２８巻、４８９−４９２頁（１９
９１年）、特開昭５２−１４８０９６号公報あるいはＧ
Ｂ１３４５１４８に記載の方法に準じた方法等により
得ることができる。以下の反応式１中、Ｒ'及びＲ''は
水素原子、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等）又はＣ_6-10アリール（例、フェ
ニル、ナフチル等）を、その他の記号は前記と同意義を
示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含
み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のも
の等が挙げられる。

【００２３】反応式

【化３３】

【００２４】化合物（II）は自体公知の方法、例えば特
開昭６０−５８９８１号公報、特開昭６１−１０５８０
号公報、特表平７−５０３０２３号公報、ＷＯ９３／
１５０７１、ＤＥ−Ａ−３６０１４１１、特開平５−７
０４４６号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法等
により得られる。化合物（III）及び（IV）は市販され
ている場合には市販品をそのまま用いることもでき、ま
た自体公知の方法に従って製造することができる。化合
物（Ｉ）は化合物（II）とアセチレンカルボン酸（II
I）又はその反応性誘導体とを、所望により酸又は塩基
の存在下反応させて縮合することにより得られる。化合
物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約
０．５ないし約３．０モル、好ましくは約０．８ないし
約２．０モルである。酸又は塩基の使用量は、化合物
（II）１モルに対し、約１.０ないし約３０モル、好ま
しくは約１.０ないし約１０モルである。該「酸」とし
ては、例えばポリリン酸等のリン酸類、メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等の
有機酸類、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類等が挙げ
られる。該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩類、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジ
ン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシ
ルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミ
ン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ
金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金
属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド
類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活
性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン
化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、
エーテル類、アミド類、アルコール類、ポリリン酸、有
機酸類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられ
る。反応温度は、通常約−５ないし約２００℃、好まし
くは約５ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５
分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０
時間である。生成物は常法に従って反応混合物から単離
することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等
の分離手段により容易に精製することができる。

【００２５】また、化合物（Ｉ）は、化合物（II）とシ
アノ酢酸（IV）又はその反応性誘導体を所望により酸又
は塩基の存在下、縮合することによっても得られる。化
合物（IV）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約
０．５ないし約３．０モル、好ましくは約０．８ないし
約２．０モルである。酸又は塩基の使用量は、化合物
（II）１モルに対し、約１.０ないし約３０モル、好ま
しくは約１.０ないし約１０モルである。該「酸」とし
ては、例えばポリリン酸等のリン酸類、酢酸等の有機酸
類等が挙げられる。該「塩基」としては、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基
類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シ
クロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は
反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭
化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ポリ
リン酸、有機酸類、水又はこれら二種以上の混合物等が
用いられる。反応温度は、通常約−５ないし約２００
℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間
は通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５な
いし約３０時間である。生成物は常法に従って反応混合
物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィー等の分離手段により容易に精製することができ
る。

【００２６】また、化合物（Ｉ）は以下の反応式２で示
されるように化合物（Ｖ）と金属シアン化物（VI）より
得ることが出来る。反応式２

【化３４】〔式中、Ｌは脱離基を、Ｍは金属を、その他の記号は前
記と同意義を示す。〕

【００２７】Ｌで示される脱離基としては、例えばハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ハロゲン化されていても良いＣ_1-5アルキルスル
ホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキ
シなど）、Ｃ_6-14アリールスルホニルオキシ（例えば、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシなど）などが挙げられる。Ｍで示される金属として
は、例えばナトリウム、カリウム、銅などが挙げられ
る。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、
該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等
が挙げられる。化合物（Ｖ）は自体公知の方法、例えば
特開昭６０−５８９８１号公報、特開昭６１−１０５８
０号公報、特表平７−５０３０２３号公報、ＷＯ９３
／１５０７１、ＤＥ−Ａ−３６０１４１１、特開平５−
７０４４６号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法
等により製造することができる。化合物（VI）は自体公
知の方法により製造することができる。化合物（VI）の
使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約０．５ないし
約５．０モル、好ましくは約０．８ないし約３．０モル
である。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存
在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族
炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化
炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、ケトン類、
芳香族アミン類、アルコール類、水またはこれら二種以
上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−５な
いし約２００℃、好ましくは約５ないし約５０℃であ
る。反応時間は通常約５分ないし約７２時間、好ましく
は約０.５ないし約１５時間である。生成物は常法に従
って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸
留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製
することができる。

【００２８】前記各反応において、原料化合物が置換基
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アル
キル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル
オキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これら
の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニ
トロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ _1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置
換基の数は１ないし３個である。ヒドロキシの保護基と
しては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ
_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピ
オニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラル
キルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、シリル等が用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ter
t-ブチル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル
等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル
等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個
である。また、保護基の除去方法としては、自体公知又
はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元
反応が用いられる。いずれの場合にも、更に所望によ
り、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反
応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反
応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上
を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成する
ことができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講
座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方
法が採用される。

【００２９】前記「アルコール類」としては、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、tert-ブタノール等が挙げられる。前記「エーテル
類」としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げら
れる。前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素等が挙げられる。前記「脂肪族炭化水素
類」としては、例えばヘキサン、ペンタン、シクロヘキ
サン等が挙げられる。前記「芳香族炭化水素類」として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン等が挙げられる。前記「芳香族アミン類」として
は、例えばピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられ
る。前記「アミド類」としては、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。前記
「ケトン類」としては、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等が挙げられる。前記「スルホキシド類」として
は、例えばジメチルスルホキシド等が挙げられる。前記
「ニトリル類」としては、例えばアセトニトリル、プロ
ピオニトリル等が挙げられる。前記「有機酸類」として
は、例えば酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が
挙げられる。

【００３０】上記の方法により、目的物が遊離の状態で
得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、
また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又
は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化
合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽
出、分溜、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等により反応溶液から単離、精製することができる。化
合物（Ｉ）以外の化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）の製
造法又は自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法に
より製造することができる。化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）
が、コンフィギュレーショナルアイソマー（配置異性
体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在
する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によ
りそれぞれを単離することができる。また、化合物
（Ｉ）及び（Ｉａ）がラセミ体である場合には、通常の
光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができ
る。

【００３１】化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）に立体異性体あ
るいは互変異性体が存在する場合には、この異性体が単
独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明の化合物の
範囲に含まれる。例えば、化合物（Ｉ）がチアゾロピリ
ミジン環の５位にアミノ基を有する場合、式

【化３５】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物も本発明の化合物（Ｉ）の範囲に含まれる。また同
様に、化合物（Ｉａ）がチアゾロピリミジン環の５位に
アミノ基を有する場合、式

【化３６】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物も化合物（Ｉａ）の範囲に含まれる。具体的には、
化合物（Ｉ'）または化合物（Ｉａ'）としては、5-イ
ミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)-5,6-ジ
ヒドロ-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オン、5-イ
ミノ-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(4-ピリ
ジル)-5,6-ジヒドロ-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-
オン、5-イミノ-3-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピ
リジル)-5,6-ジヒドロ-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-
7-オンなどが用いられる。さらに、化合物（Ｉ）及び
（Ｉａ）は水和物又は非水和物であってもよい。

【００３２】化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグ
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反
応により化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）に変換する化合物、
即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物
（Ｉ）及び（Ｉａ）に変化する化合物、胃酸等により加
水分解等を起こして化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）に変化す
る化合物をいう。化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラ
ッグとしては、化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）のアミノ基が
アシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化
合物（Ｉ）及び（Ｉａ）のアミノ基がエイコサノイル
化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、
ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert
−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）及び（Ｉ
ａ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう
酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の水
酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、
ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル
化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
等）；化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）のカルボキシル基がエ
ステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）及
び（Ｉａ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェ
ニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ
ルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエ
ステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル
化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられ
る。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物
（Ｉ）及び（Ｉａ）から製造することができる。また、
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグは、広川書店
１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁
から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合
物（Ｉ）及び（Ｉａ）に変化するものであってもよい。

【００３３】化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）を含有してなる
本発明製剤は、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ₃
受容体に対して高い親和性を示し、また毒性が低く、か
つ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用であ
る。化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）を含有してなる本発明製
剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト
等）に対して、優れたアデノシンＡ₃受容体拮抗作用を
示し、経口吸収性、代謝安定性等にも優れるため、アデ
ノシンＡ₃受容体関連疾患、例えば喘息、アレルギー疾
患、炎症、アジソン病（Addisons disease）、自己免疫
性溶血性貧血、クローン病（Crohns disease）、乾せ
ん、リューマチ、中枢神経疾患（例えば、脳出血及び脳
梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫
等）、糖尿病等の予防治療剤として用いることができ
る。好ましくは、中枢神経疾患、喘息、アレルギー疾患
等の予防治療剤である。化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）を含
有してなる本発明製剤は、毒性が低く、化合物（Ｉ）及
び（Ｉａ）をそのままあるいは自体公知の方法に従っ
て、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、
例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含
む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを
含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的
又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に
投与することができる。化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）の本
発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約
１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルー
ト、疾患等により異なるが、アデノシンＡ₃受容体拮抗
剤として、例えば喘息の患者（体重約６０ｋｇ）に対
し、経口剤として、１回当たり、有効成分〔化合物
（Ｉ）又は（Ｉａ）〕として約０.1ないし約３０mg／kg
体重、好ましくは約１ないし２０mg／kg体重を、１日１
ないし数回に分けて投与すればよい。

【００３４】本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬
理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用
の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あ
るいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必
要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、
吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもで
きる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニ
トール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤と
しては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げら
れる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ
油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁
化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親
水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えば
ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリ
セリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等
の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベ
ンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロ
ール等が挙げられる。

【００３５】

【発明の実施の形態】本発明は、更に以下の参考例、実
施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、
これらは単なる例であって、本発明を限定するものでは
なく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させて
もよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１
０℃ないし３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量
パーセントを示す。ただし、収率は mol/mol％を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示
す。 s：シングレット（singlet） d：ダブレット（doublet） br：ブロード（broad） J：カップリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Hertz）¹ H-NMR：プロトン核磁気共鳴 DMSO：ジメチルスルホキシド-d₆

【００３６】

【実施例】参考例１ [4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]アミンチオウレア(2.22 g)のアセトニトリル(170mL)懸濁液
に、2-ブロモ-2-フェニル-1-(4-ピリジル)エタノン臭化
水素酸塩(11.0g)を懸濁し、かき混ぜながらトリエチル
アミン(4.1mL)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流
温度で3時間かき混ぜ、溶媒を留去した。残さに飽和炭
酸水素ナトリウム水を加え、析出物をろ取した。残留し
た混合物を水およびエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
た。得られた粗結晶をピリジンから再結晶して表題化合
物5.48 g（収率 68 ％）を得た。融点 282-284℃

【００３７】参考例２（１）参考例化合物２−１ [4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジル)
-1,3-チアゾール-2-イル]アミン融点 254-257℃（エタノール）。（２）参考例化合物２−２ [4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チア
ゾール-2-イル]アミン融点 242-244℃（エタノール）。上記参考例１に準じ、2-ブロモ-2-(4-メトキシフェニ
ル)-1-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩の代わりに、
2-ブロモ-2-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-(4-
ピリジル)エタノン臭化水素酸塩、2-ブロモ-2-(3,5-ジ
メチルフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
をそれぞれ用いて、上記の参考例化合物２−１および２
−２を合成した。

【００３８】参考例３ N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-クロロアセトアミド塩
酸塩 [4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジル)
-1,3-チアゾール-2-イル]アミン(1.0 g, 3.23 mmol) の
N,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) 溶液に、塩化クロ
ロアセチル (0.55 g, 4.85 mmol) を加え、60 ℃ で 14
時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さを
エーテルで洗浄し乾燥させた。得られた粗結晶をエタノ
ールより再結晶し表題化合物 0.94 g (収率 69％) を得
た。融点 267-269 ℃。

【００３９】実施例１ 5-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)-7H-
チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オン [4-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]アミン (1.0 g)のエタノール (11 mL) 懸
濁液に、20% ナトリウムエトキシドのエタノール溶液
(1.4 mL) とエチルシアノアセテート (0.40 g) を順
に加えた。得られた混合物を8時間加熱還流した。溶媒
を留去した後、残さに水を加え、酢酸で中和し、生成す
る沈殿をろ取した。残留した粗結晶をエタノールから再
結晶して表題化合物 0.52 g（収率 42 ％）を得た。融点 267-271℃。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.78 (3H, s), 4.10 (2H, br
s), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=6.1 Hz),
7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.53 (2H, d, J=6.1Hz), 1
2.81 (1H, br s).

【００４０】実施例２ 5-アミノ-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(4-
ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オン N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-クロロアセトアミド塩
酸塩 (1.0 g)のジメチルスルホキシド (5 mL) 溶液に、
シアン化ナトリウム (0.24 g) を加えた。この混合物を
14時間室温でかき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン (1 :
1)混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧濃縮
し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン-テトラヒドロフラン、1:1)で精製し、酢
酸エチルから再結晶して表題化合物0.14 g(収率 24 %)
を得た。融点 259-262℃。¹ H-NMR (CDCl₃) δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），
２．６６（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，
ｓ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）．

【００４１】実施例３５−アミノ-3-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジル)
-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オン [4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チア
ゾール-2-イル]アミン(1.0 g)のN,N-ジメチルアセトア
ミド (10 mL) 溶液にクロロアセチルクロリド (0.60 g)
を加え、80℃で14時間かき混ぜた。N,N-ジメチルアセ
トアミドを減圧下で留去し、得られた残さをジメチルス
ルホキシド (5 mL) に溶解した。この溶液にシアン化ナ
トリウム (0.24 g) を加え、14時間室温でかき混ぜた。
反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル
-テトラヒドロフラン (1 : 1)混合溶媒で抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-テトラヒドロフ
ラン、1:1)で精製し、エタノールから再結晶して表題化
合物0.22 g(収率 18 %)を得た。融点 275-278℃。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (6H, s), 3.73 (2H, s), 6.
99 (1H, s), 7.06 (2H,s), 7.23 (2H, d, J=6.2 Hz),
8.50 (2H, d, J=6.2 Hz).

【００４２】実施例１−３で得られた化合物の化学構造
式を以下に示す。

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【００４３】製剤例１（1）実施例１化合物５０ｍｇ（2）ラクトース３４ｍｇ（3）トウモロコシ澱粉１０．６ｍｇ（4）トウモロコシ澱粉（のり状）５ｍｇ（5）ステアリン酸マグネシウム０．４ｍｇ（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｍｇ計１２０ｍｇ常法に従い上記（1）ないし（6）を混合し、打錠機によ
り打錠し、錠剤を得る。

【００４４】実験例１遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Cold S
pring Harbor Laboratory 刊、1989年）に記載の方法又
は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。１）ヒトアデノシンＡ₃受容体のクローニングヒト脳ｃＤＮＡからＰＣＲ法でアデノシンＡ₃受容体遺
伝子のクローニングを行った。１ｎｇの脳ｃＤＮＡ（東
洋紡，QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、Salvatore らが
報告（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90:10365-10369,199
3）しているアデノシンＡ₃受容体遺伝子塩基配列を参考
に作製したプライマーセット 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCC
AACAACAGCACTGC-3' 〔配列番号１〕と5'-CGGGGTCGACACT
ACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' 〔配列番号２〕を、それぞ
れ５０ｐｍｏｌずつ添加し、TaKaRa LA PCR Kit Ver.2
（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡサーマル
サイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反
応条件：９５℃で１分間、６６℃で１分間、７５℃で２
分間を３５サイクル）。得られたＰＣＲ産物をアガロー
スゲル電気泳動し、１．０ｋｂのＤＮＡ断片を回収した
後、Original TA Cloning Kit（フナコシ）を用いて、
アデノシンＡ₃受容体遺伝子をクローニングした。次
に、得られたプラスミドを、制限酵素ＸｂａＩ（宝酒
造）で消化した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒
造）処理により末端平滑化し、更に、ＳａｌＩ（宝酒
造）で消化し、アデノシンＡ₃受容体遺伝子の断片を得
た。２）ヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラスミドの作製特開平５−０７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１１
に由来するＳＲαプロモーターをＢｇｌＩＩ（宝酒造）
で消化して平滑化して、ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化し
たｐＣＩベクター（プロメガ）に DNA Ligation kit
（宝酒造）で連結して、ｐＣＩ−ＳＲαを作製した。次
に、このｐＣＩ−ＳＲαをＣｌａＩ（宝酒造）で消化
後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造）処理により末
端平滑化した。その一方で、ｐＧＦＰ−Ｃ１（東洋紡）
をＢｓｕ３６Ｉ（第一化学薬品）で消化した後、Ｔ４
ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化
し、１．６３ｋｂのＤＮＡ断片を得、両者を DNA Ligat
ion kit（宝酒造）で連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコン
ピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミ
ドｐＭＳＲαｎｅｏを得た。次に、ｐＭＳＲαｎｅｏを
ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化した後、Ｔ４ＤＮＡポリ
メラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、Ｓ
ａｌＩ（宝酒造）で消化して得られた５．４ｋｂＤＮ
Ａ断片と上記１）で得られたアデノシンＡ₃受容体遺伝
子の断片を混合し、DNA Ligation kit（宝酒造）で連結
して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）
を形質転換することでプラスミドｐＡ₃ＳＲαを得た。

【００４５】３）ヒトアデノシンＡ₃受容体発現用プラ
スミドのＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞への導入と発現１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を
含むハムＦ１２培地（日本製薬）でティッシュカルチャ
ーフラスコ７５０ｍｌ（ベクトンディキンソン）で生育
させたＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を０．５ｇ／Ｌトリプ
シン−０．２ｇ／ＬＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢
酸：ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞を
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩液：ライフテックオリエン
タル）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）し、Ｐ
ＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド
社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導
入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベットに、８
×１０⁶個の細胞と１０μｇのヒトアデノシンＡ₃受容体
発現用プラスミドｐＡ₃ＳＲαを加え、０．８ｍｌ容量
で、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下で
エレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウ
シ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養
し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン
（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／ｍｌにな
るように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２
培地で懸濁し、１０⁴細胞／ｍｌとなるように希釈して
９６ウェルプレート（ベクトンディキンソン）に播種し
て、ジェネティシン耐性株を得た。次に、得られたジェ
ネティシン耐性株を２４ウェルプレート（ベクトンディ
キンソン）で培養した後、耐性株の中からアデノシンＡ
₃受容体発現細胞を選択した。即ち、５０ｐＭの¹²⁵Ｉ−
ＡＢ−ＭＥＣＡ（４−アミノベンジル−５'−Ｎ−メチ
ルカルボキサミドアデノシン：アマーシャム）をリガン
ドとして添加したアッセイバッファーＩ（０．１％Ｂ
ＳＡ（ウシ血清アルブミン），０．２５ｍＭＰＭＳＦ
（フェニルメチルスルホニルフルオリド），１μｇ／
ｍｌペプスタチンと２０μｇ／ｍｌロイペプチンを含
有したＨＢＳＳ（ハンクスバランスソルト溶液：和光純
薬））中で１時間反応を行い、アッセイバッファーＩで
洗浄後、γカウンターで放射活性を測定することで、リ
ガンドが特異的に結合した細胞、Ａ₃ＡＲ／ＣＨＯ株を
選択した。

【００４６】４）アデノシンＡ₃受容体発現細胞の細胞
膜画分の調製上記３）で得られたＡ₃ＡＲ／ＣＨＯ株を、１０％ウシ
胎児血清を含むハムＦ１２培地で２日間培養した後、
０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳで剥がし、遠心分離で細
胞を回収し、アッセイバッファーＩＩ（５０ｍＭトリ
ス−塩酸（ｐＨ７．５），１ｍＭＥＤＴＡ，１０ｍＭ
塩化マグネシウム，０．２５ｍＭＰＭＳＦ，１μｇ／
ｍｌペプスタチン，２０μｇ／ｍｌロイペプチン）に
懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ−３０
００，ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡＡＧ）にて２０，０００
ｒｐｍで２０秒間を３回、処理することにより細胞を破
砕した。細胞破砕後、２，０００ｒｐｍで１０分間遠心
分離して、膜画分を含む上清を得た。この上清を超遠心
機（モデルＬ８−７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベックマ
ン）３０，０００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜画分
を含む沈殿物を得た。次に、沈殿物を２ｕｎｉｔ／ｍＬ
アデノシンデアミナーゼ（ベーリンガーマンハイム）
を含むアッセイバッファーＩＩに懸濁して、３０℃で３
０分間処理した後、再度、上記と同様にして遠心分離し
膜画分を含む沈殿物を得た。５）アデノシンＡ₃受容体結合実験９６ウェルマイクロプレートに、上記４）で得られた１
００μｇ／ｍＬの膜画分と各濃度の被検化合物とを含ん
だアッセイバッファーＩＩに、リガンドである［³Ｈ］
−ＮＥＣＡ（５'−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシ
ン：アマーシャム）を１０ｎＭになるように添加し、室
温で１時間反応した。次に、セルハーベスター（パッカ
ード）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニ
フィルターＧＦ／Ｃ（パッカード）に移し、冷却した５
０ｍＭＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄
した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０(パッカ
ード）をフィルターに加え、トップカウンター（パッカ
ード）で放射活性を計測し、［^３Ｈ］−ＮＥＣＡの膜画
分への結合量を５０％に減少させるのに必要な被検化合
物の濃度（ＩＣ₅₀）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッ
ドソフトウェア）にて算出した。その結果、実施例化
合物１のＩＣ₅₀値は、３．５ｎＭであった。この結果
より化合物（Ｉ）は優れたアデノシンＡ₃受容体に対す
る親和性を有することがわかる。

【００４７】

【発明の効果】化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）は、優れたア
デノシンＡ₃受容体拮抗剤として、アデノシンＡ₃受容体
関連疾患の予防治療に有用である。

【００４８】

【配列表】 <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Thiazolopyrimidine Compounds and Their Use <130> B00008 <150> JP 11-019828 <151> 1999-01-28 <160> 2 <210> 1 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 CGCCTCTAGA CAAGATGCCC AACAACAGCA CTGC 34 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 CGGGGTCGAC ACTACTCAGA ATTCTTCTCA ATGC ３４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF09 GG07 HH01 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB26 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA36 ZA61 ZB13 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩。
【請求項２】Ａ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル、(vi)ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_2-6アルケニル、(vii)カルボキシＣ
_1-6アルキル、(viii)カルボキシＣ_2-6アルケニル、(ix)
ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、(x)ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、(xi)Ｃ
_6-14アリール、(xii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ、(xiii)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
_1-6アルコキシ、(xiv)ヒドロキシ、(xv)Ｃ_6-14アリール
オキシ、(xvi)Ｃ_7-16アラルキルオキシ、(xvii)メルカ
プト、(xviii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ、(xix)Ｃ_6-14アリールチオ、(xx)Ｃ_7-16アラル
キルチオ、(xxi)アミノ、(xxii)モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、(xxiii)モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、(xxiv)モ
ノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ、(xxv)ジ−Ｃ_7-16アラル
キルアミノ、(xxvi)ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、(xxvii)
ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、(xxviii)ホルミル、(xxix)
カルボキシ、(xxx)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、(xxxi)
Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、(xxxii)Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル、(xxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボ
ニル、(xxxiv)Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル、(xxxv)
Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、(xxxvi)Ｃ_7-16ア
ラルキルオキシ−カルボニル、(xxxvii)炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カル
ボニル、(xxxviii)カルバモイル、(xxxix)チオカルバモ
イル、(xxxx)モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、(xx
xxi)ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、(xxxxii)Ｃ
_6-14アリール−カルバモイル、(xxxxiii)炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カ
ルバモイル、(xxxxiv)Ｃ_1-6アルキルスルホニル、(xxxx
v)Ｃ_6-14アリールスルホニル、(xxxxvi)ホルミルアミ
ノ、(xxxxvii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、(xxx
xviii)Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ、(xxxxix)Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、(xxxxx)Ｃ_1-6アル
キルスルホニルアミノ、(xxxxxi)Ｃ_6-14アリールスルホ
ニルアミノ、(xxxxxii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、(xxxxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ、(x
xxxxiv)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、(xxxxxv)
モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、(xxxxxvi)
ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、(xxxxxvii)
Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ、(xxxxxviii)ニ
コチノイルオキシ、(xxxxxix)Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14ア
リール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員芳香族複
素環基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有
していてもよい、１個の窒素原子と炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員飽和環状
アミノ、(xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
含有する５ないし１０員芳香族複素環基および(xxxxxx
i)スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基
Ｃ群と略記する）を１ないし５個有していてもよいベン
ゼン環を、Ｂ環はさらに置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１または
２個有していてもよく、Ｒ¹が置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１または５個有
していてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリー
ル基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素
原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５な
いし１４員複素環から任意の１個の水素原子を除いてで
きる１価基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が請求項２記載の置換基Ｃ群から選ば
れる置換基を１または５個有していてもよい、炭素原子
以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素環か
ら任意の１個の水素原子を除いてできる１価基である請
求項２記載の化合物。
【請求項４】５ないし１４員複素環が(i)チオフェン、
ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズ
イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオ
フェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イ
ンドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリ
ン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シ
ンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナント
リジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチ
アゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザ
ンおよびフェノキサジンから成る群から選ばれる５ない
し１４員芳香族複素環又はこれらの環が１又は２個ベン
ゼン環と縮合して形成された環、(ii)ピロリジン、イミ
ダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾー
ル、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリ
ン、チアジアゾールおよびジチアゾールから成る群から
選ばれる５ないし１０員非芳香族複素環または(iii)キ
ヌクリジンおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タンから成る群から選ばれる７ないし１０員複素架橋環
である請求項２または３記載の化合物。
【請求項５】５ないし１４員複素環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価基が、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含む５ないし１４員の含窒素芳香族複素環
基である請求項２または３記載の化合物。
【請求項６】５ないし１４員複素環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価基が、２−ピリジル基、３−
ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、３−キ
ノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノ
リル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４
−イソキノリル基、５−イソキノリル基、ピラジニル
基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、３−ピ
ロリル基、２−イミダゾリル基、３−ピリダジニル基、
３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１−
インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基ま
たは２−ベンゾチアゾリル基である請求項２または３記
載の化合物。
【請求項７】５ないし１４員複素環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価基が、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を含む５又は６員の含窒素芳香族複素環基で
ある請求項２または３記載の化合物。
【請求項８】５ないし１４員複素環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価基が、２−ピリジル基、３−
ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジニル基、２−ピリ
ミジニル基、４−ピリミジニル基、３−ピロリル基、３
−ピリダジニル基、３−イソチアゾリル基または３−イ
ソオキサゾリル基である請求項２または３記載の化合
物。
【請求項９】５ないし１４員複素環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価基が、ピリジル基である請求
項２または３記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹が４−ピリジル基である請求項１記
載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹が置換基を有していてもよい含窒素
芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】Ａ環がＣ_1-6アルコキシまたは１ないし
２個のＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいベンゼン
環である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】Ａ環がＣ_1-6アルコキシで置換されてい
てもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】Ｂ環がさらに有していてもよい置換基が
アミノである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】Ａ環がＣ_1-6アルコキシまたは１ないし
２個のＣ_1-6アルキルで置換されていてもよいベンゼン
環で、Ｂ環はさらにアミノを有していてもよく、Ｒ¹が
ピリジル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】Ａ環がＣ_1-6アルコキシで置換されてい
てもよいベンゼン環で、Ｂ環はさらにアミノを有してい
てもよく、Ｒ¹がピリジル基である請求項１記載の化合
物。
【請求項１７】式【化２】〔式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なって水
素原子または請求項２記載の置換基Ｃ群から選ばれる置
換基を、Ａ環およびＲ¹は請求項１記載と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記
載の化合物。
【請求項１８】Ｒ³が水素原子である請求項１７記載の
化合物。
【請求項１９】5-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-
(4-ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-7-オンま
たはその塩、5-アミノ-3-[4-(1,1-ジメチルエチル)フ
ェニル]-2-(4-ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジ
ン-7-オンまたはその塩、または5-アミノ-3-(3,5-ジ
メチルフェニル)-2-(4-ピリジル)-7H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-7-オンまたはその塩。
【請求項２０】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２１】式【化３】〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
わされる化合物又はその塩と式Ｒ²−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ²は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
される化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体、ま
たは式ＮＣＣＨＲ³ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ³は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
される化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体とを
反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物又は
その塩の製造法。
【請求項２２】式【化４】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｒ¹は置換
基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる
医薬組成物。
【請求項２３】アデノシンＡ₃受容体拮抗剤である請求
項２２記載の組成物。
【請求項２４】アデノシンＡ₃受容体関連疾患の予防・
治療剤である請求項２２記載の組成物。
【請求項２５】喘息又はアレルギー疾患の予防・治療剤
である請求項２２記載の組成物。
【請求項２６】脳血管障害の予防・治療剤である請求項
２２記載の組成物。
【請求項２７】頭部外傷の予防・治療剤である請求項２
２記載の組成物。
【請求項２８】脳浮腫の予防・治療剤である請求項２２
記載の組成物。
【請求項２９】式【化５】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を
示し、Ｂ環は更に置換基を有していてもよく、Ｄ環は更
に置換基を有していてもよい。但し、チアゾロピリミジ
ン環の５位にアミノ基が置換している場合、その２位に
置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩を
含有してなるアデノシンＡ₃受容体拮抗剤。
【請求項３０】Ａ環が(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、(vi)ハロゲン化
されていてもよいＣ_2-6アルケニル、(vii)カルボキシＣ
_1-6アルキル、(viii)カルボキシＣ_2-6アルケニル、(ix)
ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、(x)ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、(xi)Ｃ
_6-14アリール、(xii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ、(xiii)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ
_1-6アルコキシ、(xiv)ヒドロキシ、(xv)Ｃ_6-14アリール
オキシ、(xvi)Ｃ_7-16アラルキルオキシ、(xvii)メルカ
プト、(xviii)ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ、(xix)Ｃ_6-14アリールチオ、(xx)Ｃ_7-16アラル
キルチオ、(xxi)アミノ、(xxii)モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ、(xxiii)モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、(xxiv)モ
ノ−Ｃ_7-16アラルキルアミノ、(xxv)ジ−Ｃ_7-16アラル
キルアミノ、(xxvi)ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、(xxvii)
ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、(xxviii)ホルミル、(xxix)
カルボキシ、(xxx)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、(xxxi)
Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、(xxxii)Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル、(xxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボ
ニル、(xxxiv)Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル、(xxxv)
Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、(xxxvi)Ｃ_7-16ア
ラルキルオキシ−カルボニル、(xxxvii)炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カル
ボニル、(xxxviii)カルバモイル、(xxxix)チオカルバモ
イル、(xxxx)モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、(xx
xxi)ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、(xxxxii)Ｃ
_6-14アリール−カルバモイル、(xxxxiii)炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含有する５又は６員複素環−カ
ルバモイル、(xxxxiv)Ｃ_1-6アルキルスルホニル、(xxxx
v)Ｃ_6-14アリールスルホニル、(xxxxvi)ホルミルアミ
ノ、(xxxxvii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ、(xxx
xviii)Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ、(xxxxix)Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、(xxxxx)Ｃ_1-6アル
キルスルホニルアミノ、(xxxxxi)Ｃ_6-14アリールスルホ
ニルアミノ、(xxxxxii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキ
シ、(xxxxxiii)Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ、(x
xxxxiv)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、(xxxxxv)
モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、(xxxxxvi)
ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、(xxxxxvii)
Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ、(xxxxxviii)ニ
コチノイルオキシ、(xxxxxix)Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14ア
リール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、炭素原子以外に
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員芳香族複
素環基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有
していてもよい、１個の窒素原子と炭素原子以外に窒素
原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員飽和環状
アミノ、(xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
含有する５ないし１０員芳香族複素環基および(xxxxxx
i)スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基
Ｃ群）を１ないし５個有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環はさらに置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１または
２個有していてもよく、Ｄ環が置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよ
い請求項２９記載の剤。