CN103288817A - 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103288817A CN103288817A CN2013102764049A CN201310276404A CN103288817A CN 103288817 A CN103288817 A CN 103288817A CN 2013102764049 A CN2013102764049 A CN 2013102764049A CN 201310276404 A CN201310276404 A CN 201310276404A CN 103288817 A CN103288817 A CN 103288817A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxadiazole
- cancer
- preparation
- chloromethyl
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 title abstract description 18
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 title abstract description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 11
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 2-chloromethyl-5-fluorophenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IALAVJLXFRTJRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical class OC1=CC=CC=C1C=NC1=NN=C(S)S1 IALAVJLXFRTJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- GEHIXSKXGCIKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C(CCl)O1 GEHIXSKXGCIKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFQRLMXKFHKCIW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN=C(CCl)O1 RFQRLMXKFHKCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical class N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical class C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- VKEJFVBYGZNDIS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-(3-nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2OC(CCl)=NN=2)=C1 VKEJFVBYGZNDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHQRMDRNRFBTPI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN=C(CCl)O1 QHQRMDRNRFBTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGLNTFQAHIRTFA-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 AGLNTFQAHIRTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物，其制备方法是：以丙酮为溶剂，PEG-400为催化剂，在缚酸剂存在下，通过2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑与1,3,4-噁二唑类衍生物进行缩合反应制备系列基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物。本发明的优点是：通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，通过测试人体乳腺癌细胞、肝癌细胞和肺癌细胞的抑制活性，结果表明：该衍生物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑及其衍生物具有抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗痉挛等多种生物活性,是基本药效基团，参见：文献1） Singh H. Indian J Chem, 1982, 21B: 480；文献2）于建新、刘方明. 高等学校化学学报，1999,8(8):123；文献3） Omar AME, Aboulwafa OM. Heterocycl Chem,1986, 23:1339；文献4） Invidiata FP,Grimaudo S,Giammanco P,et al.Farmaco,1991,46:1489；文献5） Holla BS, Poojary KN, Kallaraya B, et al. Farmaco,1996, 51: 793；文献6） Todoulou OG, Popadaki VA, Filippatos EC, et al. J Med Chem,1994, 29, 127，特别是1,3,4-噻二唑衍生物的“碳氮硫”结构能作为活性中心螯合生物体内的某些金属离子，具有较好的组织细胞通透性，由此引起国内外学者对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究，已成为唑类化合物研究的新热点。
研究表明，“SCH2”基团是具有生物相容性且又能保持分子自由旋转的官能团,药物分子中引进该基团，有利于药物进入有机体和受体在合适的位置上结合，因此，SCH2基团是药物设计中通常引入的重要官能团，参见：文献7）Jian-Feng Tang,Xian-Hai Lv,Xiao-Liang Wang,et al.Bioorg Med Chem,2012,20,4226； 文
献8）胡志强,杨亚迅,张功胜,等.有机化学,2007,27(3):419。
在本领域的现有技术中，2005年宋宝安等，参见：文献9）宋宝安、陈才俊、杨松等.化学学报 2005,63(18):1720；文献10）陈江、许瑞卿、宋宝安等.有机化学.2006,26(10):1418，报道了以具有抗癌活性的没食子酸为先导化合物，设计合成了多个2-取代苯基-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑以及1,3,4-噁二唑类衍生物，通过测试这类化合物对前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞BGC-823的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对人体前列腺癌细胞和胃癌细胞表现了较好的增殖抑制能力，实现了不同活性基团生物活性的叠加。
2008年郑开波等，参见：文献11） 郑开波、何俊、张杰.华西药学杂志, 2008, 23(5): 528，基于酰胺类化合物以及-1,3,4-噻二唑的药理活性，以常用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）为先导物，合成了系列N1-乙酰氨基-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-Fu衍生物，通过考察这类化合物对肺癌细胞A549和肝癌细胞Bel-7402的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对两种癌细胞表现了较好的增殖抑制能力。
2008年胡国强等，参见：文献12）胡国强、母晓魁、王新等. 药学学报，2008, 43(11):1112，设计合成了系列环丙氟喹诺酮噻二唑希夫碱衍生物，通过测定这类化合物对人体肝癌细胞SMMC-7721、人白血病细胞株HL60和鼠白血病细胞株L1210的抗癌活性。结果表明：大部分化合物对3种肿瘤细胞株均呈正抑制活性，部分化合物的IC50值达到或低于微摩尔浓度数量级，为寻找新型结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物提供了新的途径。
2011年邹霞娟等，参见：文献13）邹霞娟、李莹、刘振明等. 有机化学，2011, 31(11):1923，设计合成了系列N1-(5-取代基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3-取代苯基-脲类化合物，并测定了它们的抗肿瘤活性，结果表明，部分化合物对Lewis肺癌小鼠荷瘤生长及对人白血病细胞HL-60，人胃癌细胞BGC-823，人肝癌细胞Bel-7402 和人鼻咽癌细胞KB具有较好的抑制活性。
基于这种构想，鉴于含有1,3,4-噻二唑的希夫碱类化合物具有抗肿瘤活性，参见：文献14）Hu G Q,Mu XK, Wang X,et al.Acta Pharm Sinica,2008,43,1112，而且杂环之间通过供电子元素S相连，有利于增强受体与配体之间的亲和力，能够对生物活性产生重要影响，因此，通过一定的反应形式，合成系列基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物，继而采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期实现药效基团的协同增效和生物活性的叠加。
发明内容
本发明的目的是为解决抗癌药物品种较少，且缺乏制备技术问题，提供一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法，该类化合物具有较好的抗癌活性，是一类良好的潜在抗癌药物。
本发明的技术方案：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物，其特征在于所述衍生物具有下列化学结构式：
结构式中：R为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团为可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，也可为被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
一种所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，其特征在于：以丙酮为溶剂，PEG-400为催化剂，在缚酸剂存在下，通过2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑与1,3,4-噁二唑类衍生物进行缩合反应制备，具体方法是：将2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4噻二唑、1,3,4-噁二唑类衍生物、PEG-400催化剂、丙酮溶剂和缚酸剂混合并搅拌均匀，回流反应，反应时间为2-5h；冷却后，蒸出溶剂，析出固体；以DMF-水重结晶，即可制得目标物。
所述1,3,4-噁二唑类衍生物为2-氯甲基-5-苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-对氟苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-邻溴苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-对甲氧苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-间硝基苯基-1,3,4-噁二唑或2-氯甲基-5-对硝基苯基-1,3,4-噁二唑，2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4噻二唑与1,3,4-噁二唑类衍生物的摩尔比为1-1.2:1， PEG-400与1,3,4-噁二唑类衍生物的摩尔比为1-2:4，丙酮溶剂与1,3,4-噁二唑类衍生物的用量比为1毫摩尔：10-15mL。
所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠，缚酸剂与2-氯甲基-5-取代-1,3,4-噁二唑的摩尔比为0.6-2:1。
该制备方法的合成路线示意如下：
一种所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的应用，用于制备抗肿瘤的药物组合物，特别是用于制备抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。
本发明的有益效果是: 本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了系列基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，以CCK-8法，通过测试该衍生物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制活性，结果表明：该衍生物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
【具体实施方式】
实施例1：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，以丙酮为溶剂，PEG-400为催化剂，在缚酸剂存在下，通过2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑与2-氯甲基-5-苯基-1,3,4-噁二唑进行缩合反应制备，具体方法是：
在100mL圆底烧瓶中，分别加入1.42g(6mmol)2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑、1.17g(6mmol)2-氯甲基-5-苯基-1,3,4-噁二唑、0.55g(4mmol)无水碳酸钾、1mmol PEG-400和60 mL丙酮，搅拌回流反应2h；冷却后，蒸出溶剂，析出固体；以DMF-水重结晶，得浅黄色固体目标物2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑1.22g，收率51.5%，熔点191.8-193.7℃。该制得的产物设编号为a。
实施例2：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氯甲基-5-对氟苯基-1,3,4-噁二唑，制备的目标物为2-(5-对氟苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑。该制得的产物设编号为b。
实施例3：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氯甲基-5-邻溴苯基-1,3,4-噁二唑，制备的目标物为2-(5-邻溴苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑。该制得的产物设编号为c。
实施例4：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氯甲基-5-对甲氧苯基-1,3,4-噁二唑，制备的目标物为2-(5-对甲氧苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑。该制得的产物设编号为d。
实施例5：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氯甲基-5-间硝基苯基-1,3,4-噁二唑，制备的目标物为2-(5-间硝基苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑。该制得的产物设编号为e。
实施例6：
一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氯甲基-5-对硝基苯基-1,3,4-噁二唑，制备的目标物为2-(5-对硝基苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基。该制得的产物设编号为f。
所制得的抗肿瘤生物活性体外筛选试验：样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制率。
检测结果：
1）产物的物理数据如表1所示：
表1
| 化合物 | 物理形态 | 重结晶溶剂 | 熔点/℃ | 收率% |
| a | 黄色粉末 | DMF-水 | 191.8～193.7 | 51.5 |
| b | 黄色粉末 | DMF-水 | 183.5～185.6 | 44.0 |
| c | 黄色粉末 | DMF-水 | 210.1～212.0 | 40.2 |
| d | 黄色粉末 | DMF-水 | 159.7～161.5 | 53.7 |
| e | 黄色粉末 | DMF-水 | 224.6～226.5 | 41.9 |
| f | 黄色粉末 | DMF-水 | 184.8～186.9 | 49.2 |
2）产物的元素分析值（计算值）如表2所示：
表2
3）产物的红外光谱(IR)数据如表:3所示：
表3
| 化合物 | IR(cm-1) |
| a | 3455(O-H),1620(C=N),1450(C=C),1273(C-O-C),1068(C-S) |
| b | 3454(O-H),1624(C=N),1496(C=C),1235(C-O-C),1085(C-S) |
| c | 3455(O-H),1620(C=N),1450(C=C),1273(C-O-C),1068(C-S) |
| d | 3444(O-H),1617(C=N),1502(C=C),1263(C-O-C),1084(C-S) |
| e | 3416(O-H),1618(C=N),1527 (C=C),1348(C-O-C),1152(C-S) |
| f | 3413(O-H),1618(C=N),1517 (C=C),1186(C-O-C),1087(C-S) |
4）产物的1HNMR数据如表4所示：
表4
5）产物的增殖抑制率如表5所示：
表5
检测结果表明：该抗癌药物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物，其特征在于：所述衍生物具有下列化学结构式：
结构式中：R为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团为可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，也可为被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
2.一种如权利要求1所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，其特征在于：以丙酮为溶剂，PEG-400为催化剂，在缚酸剂存在下，通过2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4-噻二唑与1,3,4-噁二唑类衍生物进行缩合反应制备，具体方法是：将2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4噻二唑、1,3,4-噁二唑类衍生物、PEG-400催化剂、丙酮溶剂和缚酸剂混合并搅拌均匀，回流反应，反应时间为2-5h；冷却后，蒸出溶剂，析出固体；以DMF-水重结晶，即可制得目标物。
3.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述1,3,4-噁二唑类衍生物为2-氯甲基-5-苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-对氟苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-邻溴苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-对甲氧苯基-1,3,4-噁二唑、2-氯甲基-5-间硝基苯基-1,3,4-噁二唑或2-氯甲基-5-对硝基苯基-1,3,4-噁二唑，2-巯基-5-(2-羟基苯基亚甲氨基)-1,3,4噻二唑与1,3,4-噁二唑类衍生物的摩尔比为1-1.2:1， PEG-400与1,3,4-噁二唑类衍生物的摩尔比为1-2:4，丙酮溶剂与1,3,4-噁二唑类衍生物的用量比为1毫摩尔：10-15mL。
4.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠，缚酸剂与2-氯甲基-5-取代-1,3,4-噁二唑的摩尔比为0.6-2:1。
5.一种如权利要求1所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物的应用，其特征在于：用于制备抗肿瘤的药物组合物，特别是用于制备抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102764049A CN103288817A (zh) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102764049A CN103288817A (zh) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103288817A true CN103288817A (zh) | 2013-09-11 |
Family
ID=49090401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013102764049A Pending CN103288817A (zh) | 2013-07-02 | 2013-07-02 | 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103288817A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109180621A (zh) * | 2018-08-01 | 2019-01-11 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一类新型席夫碱类化合物的制备和在癌症治疗方面的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6153628A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-Oxadiazoles as αv β3 antagonists |
| CN1353710A (zh) * | 1999-04-23 | 2002-06-12 | 武田药品工业株式会社 | 5－吡啶基－1,3－唑系化合物、它们的制备方法及用途 |
| CN101600712A (zh) * | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 参天制药株式会社 | 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物 |
| WO2010123591A2 (en) * | 2009-01-09 | 2010-10-28 | The Uab Research Foundation | Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat |
| WO2011163198A2 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tg2 inhibitors and uses thereof |
-
2013
- 2013-07-02 CN CN2013102764049A patent/CN103288817A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6153628A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-Oxadiazoles as αv β3 antagonists |
| CN1353710A (zh) * | 1999-04-23 | 2002-06-12 | 武田药品工业株式会社 | 5－吡啶基－1,3－唑系化合物、它们的制备方法及用途 |
| CN101600712A (zh) * | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 参天制药株式会社 | 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物 |
| WO2010123591A2 (en) * | 2009-01-09 | 2010-10-28 | The Uab Research Foundation | Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat |
| WO2011163198A2 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tg2 inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 张耀洲 等: "肟醚噻二唑硫醚化合物的合成及其抗肿瘤活性", 《应用化学》, vol. 30, no. 4, 30 April 2013 (2013-04-30), pages 383 - 388 * |
| 杨锐生 等: "2-(5-取代-1,3,4-噁二唑-2-亚甲硫)5-吡啶-3-基-1,3,4-噻二唑的合成与抗癌活性", 《中国药学杂志》, vol. 43, no. 5, 8 March 2008 (2008-03-08), pages 388 - 290 * |
| 董保东: "含1,2,4-三氮唑和1,3,4-噁二唑的硫醚类衍生物的合成、表征及生物活性", 《郑州大学硕士学位论文》, 1 March 2013 (2013-03-01), pages 1 - 71 * |
| 赵海川 等: "基于硒唑的1,3,4-噻二唑类Schiff碱的合成及其体外抗癌活性", 《天津理工大学硕士学位论文》, 19 June 2013 (2013-06-19), pages 1 - 55 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109180621A (zh) * | 2018-08-01 | 2019-01-11 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一类新型席夫碱类化合物的制备和在癌症治疗方面的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhao et al. | Synthesis and antitumor-evaluation of 1, 3-selenazole-containing 1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
| CN103965140A (zh) | 一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP2562172A1 (en) | Sphaelactone derivatives, their pharmaceutical compositions, preparation methods and uses | |
| WO2014165090A1 (en) | Compounds for the treatment of tuberculosis | |
| CN103601670B (zh) | 荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用 | |
| JP2020524159A (ja) | Ｃｓｆ−１ｒ阻害活性を有するアザアリール誘導体、その製造方法および応用 | |
| CN103709122B (zh) | 用于治疗的抗肿瘤和抗真菌化合物 | |
| Zhao et al. | Synthesis and antitumor activities of 1, 3, 4-thiadiazole derivatives possessing benzisoselenazolone scaffold | |
| CN101891736B (zh) | 基于苯并异硒唑酮结构的1,3,4-噻二唑(噁二唑)衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103191121B (zh) | 二(喹唑啉-4-基)二硒醚化合物在制备抗癌药物中的用途 | |
| EP4293029B1 (en) | Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN102443011B (zh) | 左旋氟喹诺酮c3双唑甲硫醚季铵盐、制备方法及其应用 | |
| CN103288817A (zh) | 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的希夫碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106831707B (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 | |
| CN104829619B (zh) | 一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN103288818A (zh) | 一种基于苯并异硒唑酮的抗癌药物及其制备方法和应用 | |
| CN110183503B (zh) | 磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途 | |
| CN103319477A (zh) | 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102924372B (zh) | 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法 | |
| CN105061342A (zh) | 一种基于1,2,4-三氮唑的二硫醚类化合物及其制备方法 | |
| CN103980269A (zh) | 一种基于1,3,4-噻二唑的有机硒化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103951664A (zh) | 一种含有1,3,4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106977508A (zh) | 具有靛红结构的吡唑衍生物用于防治肿瘤的药物及其制法 | |
| CN112174958A (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104592133A (zh) | 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130911 |