DE60024111T2

DE60024111T2 - Transdermale verabreichung von n-(2,5 disubstituierten phenyl)-n'-(3 substituierten phenyl)-n'-methyl guanidinen

Info

Publication number: DE60024111T2
Application number: DE60024111T
Authority: DE
Inventors: W. William VAN OSDOL; M. Robert GALE; H. David BRANDWEIN; Rama Padmanabhan; Joan Sunram
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1999-09-15
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2020-09-09
Also published as: WO2001019352A1; DE60024111D1; ATE309791T1; CA2384986A1; EP1216036A1; US20030198662A1; DK1216036T3; ES2249296T3; EP1216036B1; AU7576000A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zur si cheren und wirksamen Verabreichung von N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen, wie beispielsweise N-Methyl-D-aspartat(NMDA)-Rezeptor-Ionenkanalblockern. Noch genauer betrifft die Erfindung Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen an einen Patienten durch eine Körperoberfläche oder -membran über einen verzögerten Zeitraum.
HINGERGRUND DER ERFINDUNG
Der transdermale Weg der parenteralen Abgabe von Medikamenten und an deren biologisch Wirkstoffen ("Mitteln") wurde für eine große Vielzahl von systemisch wirkenden und lokal wirkenden Mitteln sowohl auf ratenkontrollierter oder nicht-ratenkontrollierter Basis vorgeschlagen, und ist in zahlreichen technischen Veröffentlichungen, wie beispielsweise den folgenden, beschrieben: US-Patente Nrn. 3 598 122; 3 598 123; 3 731 683; 3 797 494; 4 031 894; 4 201 211; 4 286 592; 4 314 557; 4 379 454; 4 435 180; 4 559 222; 4 573 995; 4 588 580; 4 645 502; 4 698 062; 4 704 282; 4 725 272; 4 781 924; 4 788 062; 4 816 258; 4 849 226; 4 904 475; 4 908 027; 4 917 895; 4 938 759; 4 943 435; 5 004 610; 5 071 656; 5 122 382; 5 141 750; 5 284 660; 5 314 694; 5 342 623.
Bei der ersten genaueren Untersuchung in den späten 1960er Jahren schien der transdermale Verabreichungsweg viele Vorteile zu bieten, insbesondere im Hinblick auf Mittel, die kurze Halbwertszeiten hatten, und somit eine häufige, wiederholte Dosierung erforderten, oder einen hohen Grad von Erstdurchgangsmetabolismus durch die Leber erlitten. Die Peaks und Täler der Blutkonzentration aufgrund der häufigen, periodischen Dosen von Mitteln mit kurzer Halbwertszeit könnten eliminiert und durch eine praktisch konstante Plasmakonzentration ersetzt werden. Dies würde nicht nur die individuelle Befolgung verbessern, sondern auch die alternierenden Perioden hoher Nebeneffekte und unwirksamer Blutkonzentrationen aufgrund der periodischen Dosierung eliminieren. Die Verabreichung des Mittels durch die Haut direkt in den Blutstrom würde auch den Erstdurchgangsmetabolismus von oral verabreichten Mitteln eliminieren.
Theoretisch wurde anfänglich angenommen, dass jedes Mittel mit kurzer Halbwertszeit und hoher Wirksamkeit und Hautdurchlässigkeit für die sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet wäre. Diese Annahme hat sich jedoch als falsch erwiesen.
Das Versagen des transdermalen Weges, die ursprünglichen Erwartungen seines Potenzials als ein Verabreichungsportal zu erfüllen, beruht hauptsächlich auf der unglaublichen Vielzahl von Eigenschaften, welche die Natur der Haut verliehen hat, damit sie ihre Funktion als primäre Barriere erfüllen kann, um das Eindringen fremder Substanzen in den Körper zu verhindern. Siehe Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B. M. Knepp, et al., CRC Critical Reviews and Therapeutic Drug Carrier Systems, Bd. 4, Ausgabe 1 (1987) und Transdermal Delivery Systems: A Medical Rationale, Gary W. Cleary, Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration, Plenum Press, 1993. So wurde festgestellt, dass der transdermale Verabreichungsweg nicht für jedes Mittel mit kurzer Halbwertszeit und hoher Wirksamkeit und Hautdurchlässigkeit verfügbar ist, sondern nur für die wenigen Mittel verfügbar ist, die die geeignete Kombination einer Vielzahl von Eigenschaften besitzen, von denen die meisten unvorhersagbar sind, und die erforderlich sind, um das Mittel für die sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet zu machen.
Die wichtigsten dieser Eigenschaften sind die folgenden:
1. Hautdurchlässigkeit.
Die Durchlässigkeit der Haut gegenüber dem Mittel muss ausreichend hoch sein, so dass das Mittel mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch eine Hautfläche verabreicht werden kann, die nicht größer ist als etwa 200 cm², und vorzugsweise nicht größer als 50 cm². Auch die Variation der Hautdurchlässigkeit an vergleichbaren Stellen von Person zu Person sollte berücksichtigt werden. Die US-Patente Nrn. 4 568 343; 4 746 515; 4 764 379; 4 863 738; 4 865 848; 4 888 354; 4 900 555; 5 378 730; 5 629 019; 5 641 504; 5 686 097; WO 95/09006; WO 95/01167; WO 96/37231 und WO 96/40259 betreffen verschiedene Zusammensetzungen und Verfahren zum Verstärken der Durchlässigkeit von Medikamenten durch die Haut.
2. Hautbindung.
Die Haut unter der transdermalen Abgabevorrichtung ist in der Lage, durch Absorbieren, Adsorbieren oder Binden einer bestimmten Menge an Mittel ein Hautdepot des Medikaments zu bilden. Die Menge des so gebundenen Mittels muss der Haut zugeführt werden, bevor das Mittel mit gleichmäßigen, therapeutisch wirksamen Raten in den Blutstrom abgegeben werden kann. Wenn große Mengen des Mittels in der Haut gebunden werden, beobachtet man signifikante Verzögerungen beim Einsetzen der therapeutischen Wirkung ("Verzögerungszeit"), gleichzeitig mit entsprechenden Verzögerungen bei der Beendigung der Wirkung beim Abnehmen der Vorrichtung. Weiterhin gibt es die Möglichkeit, dass toxische Mengen wirksamer Mittel in der Haut unter der Vorrichtung enthalten sein können. Es gibt keine Beziehung zwischen der Hautbindung und der Hautdurchlässigkeit. Mittel, die hochdurchlässig sind, können auch stark gebunden werden, was eine Verzögerungszeit hervorruft, die ausreichend lang ist, um sie für den beabsichtigen Zweck ungeeignet zu machen.
3. Reizung.
Die Haut reagiert auf viele oberflächlich aufgebrachte Substanzen, insbesondere solche, die unter Verschluss gehalten werden, durch Blasenbildung oder Rötung, begleitet von unangenehmen Empfindungen, wie Brennen, Jucken und Stechen. Um die Reizung zu testen, werden Tiermodelle verwendet. Tiermodelle erzeugen jedoch oft falsche positive und falsche negative Ergebnisse. Zwischen einzelnen Personen gibt es auch eine große Variation bei der Empfindlichkeit gegenüber Reizung. Ein Mittel darf bei einem großen Prozentsatz der Zielbevölkerung nur minimal irritierend sein, um für die sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die US-Patente Nrn. 4 552 872; 4 756 710; 5 028 431; 5 130 139; 5 160 741; 5 304 379 und 5 451 407 betreffen die Überwindung von Problemen der Hautreizung im Zusammenhang mit transdermaler Medikamentenabgabe.
4. Sensibilisierung.
Sensibilisierung ist eine allergische Reaktion, die induziert wird, wenn ein Mittel zuerst auf die Haut aufgebracht wird, und die hervorgerufen wird bei fortdauernder Exposition, was sofort auftreten kann oder nach einem langen Zeitraum von scheinbar harmloser Exposition.
Die Sensibilisierung kann lokal durch oberflächliche Exposition hervorgerufen werden, was sich als Kontaktdermatitis, begleitet von Blasenbildung, Jucken, Rötung und Brennen an der Auftragungsstelle manifestiert. Noch ernster kann die Sensibilisierung systemisch durch oberflächliche Anwendung hervorgerufen werden, aber manifestiert sich durch mehr allgemeine allergische Reaktionen an anderen Stellen als der Auftragungsstelle. Am schwerwiegendsten kann systemische Sensibilisierung durch orale oder intravenöse Verabreichung des Medikaments hervorgerufen werden. Wenn letzteres passiert, wird die Person nicht in der Lage sein, das Medikament auf irgendeinem Verabreichungsweg einzunehmen.
Um auf Sensibilisierung zu testen, werden Tiermodelle verwendet. Tiermodelle erzeugen jedoch sowohl falsche positive als auch falsche negative Ergebnisse. Es gibt auch eine große Variation der allergischen Reaktion zwischen Personen sowie auch zwischen Geschlechtern, Rassen und Hauttypen. Es ist offensichtlich, dass ein nützliches transdermales Mittel bei einem großen Prozentsatz der Zielbevölkerung nur minimal sensibilisierend sein darf. Die US-Patente Nrn. 5 000 956; 5 049 387; 5 120 145 und 5 149 539 betreffen die Überwindung von Sensibilisierungsproblemen bei der transdermalen Medikamentenabgabe durch gemeinsame Verabreichung eines Corticosteroids.
5. Pharmakokinetische Eigenschaften.
Die Halbwertszeit eines Mittels ist die Zeitdauer nach Verabreichung, in der die Hälfte der verabreichten Menge aus dem Körper ausgeschieden wurde. Da Blutkonzentrationen von kontinuierlich verabreichten Mitteln über ungefähr fünf Halbwertszeiten weiter ansteigen, bevor stabile, konstante Blutkonzentrationen erzielt werden, muss ein Mittel eine relativ kurze Halbwertszeit haben, um für die kontinuierliche transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die transdermalen Halbwertszeiten der meisten Mittel sind nicht bestimmt worden. Wenn man die aus intravenöser Verabreichung bestimmten Halbwertszeiten von Mitteln mit den aus transdermaler Verabreichung bestimmten Halbwertszeiten vergleicht, sind die transdermalen Halbwertszeiten im allgemeinen länger, aber es kann eine große Variation der Halbwertszeiten zwischen Personen geben, die auf Faktoren, wie beispielsweise Alter, Geschlecht, Gesundheit und Körpertyp basiert.
6. Pharmakodynamische Eigenschaften.
Es kann passieren, dass konstante Blutwerte nicht die gewünschten therapeutischen Wirkungen hervorrufen. Es kann beispielsweise sein, dass eine therapeutische Wirkung nur bei einer Spitzenblutkonzentration beobachtet wird, die aus einer Bolusdosis erhalten wird, wobei aber die Spitzen-Blut- oder -Plasmakonzentration aufgrund der damit verbundenen Nebenwirkungen nicht aufrechterhalten werden kann. Die kontinuierliche Verabreichung vieler Mittel erzeugt auch Toleranz, die entweder einen mittelfreien Zeitraum oder ein kontinuierliches Erhöhen der Dosen des Mittels erforderlich machen, was eine potentiell gefährliche Praxis ist.
7. Wirksamkeit.
Obgleich ein gewisser Grad an Wirksamkeit erforderlich ist, damit ein transdermal verabreichtes Mittel wirksam ist, ist es auch möglich, dass ein Mittel zu wirksam ist. In dem Maße, wie die Wirksamkeit ansteigt, sind niedrigere Blutkonzentrationen erforderlich, und viel kleinere Mengen werden verabreicht. Aufgrund der normalen Variationen der Hautdurchlässigkeit zwischen einzelnen Personen und anderen Faktoren kann es sein, dass es unmöglich ist zu kontrollieren, ob eine Person beispielsweise 1 μg/h oder 2 μg/h erhält. Bei einem hochwirksamen Mittel kann die Verabreichung von 1 μg/h völlig unwirksam sein, und eine Rate von 2 μg/h kann tödlich sein. Daher wird der therapeutische Index eines Mittels, der das Verhältnis von toxischen Blutkonzentrationen zu therapeutischen Blutkonzentrationen angibt, extrem wichtig werden. Ein hochwirksames Mittel sollte also ein relativ weites therapeutisches Fenster haben, um für die transdermale Verabreichung geeignet zu sein.
8. Metabolismus.
Einer der erkannten Vorteile der transdermalen Verabreichung war es, dass sie den "Erstdurchgangs"-Metabolismus des Mittels durch die Leber, der mit oraler Verabreichung verbunden ist, vermied. Man weiß jedoch jetzt, dass auch die Haut für einige Medikamente ein großes metabolisierendes Organ ist. Erstdurchgangsmetabolismus, der auftritt, nachdem ein oral verabreichtes Medikament in den Blutstrom eintritt, kann vermieden werden. Hautmetabolismus, der auftritt, bevor das Medikament in den Blutstrom eintritt, kann jedoch nicht vermieden werden. Hautmetabolismus kann Metaboliten erzeugen, die unwirksam, reizend, toxisch oder in ihrer biologischen Wirksamkeit mit der des Mit tels vergleichbar sind. Um für die transdermale Verabreichung geeignet zu sein, muss ein Mittel Stoffwechseleigenschaften haben, die mit seiner therapeutischen Verwendung bei kontinuierlicher Verabreichung konsistent sind.
Das oben gesagte fasst die bis heute bekannten primären Eigenschaften zusammen, welche die Eignung eines Medikaments für die transdermale Verabreichung beeinflussen. Ohne Zweifel gibt es andere, von denen einige noch nicht erkannt wurden. Damit ein Mittel für die transdermale Verabreichung geeignet ist, muss es die richtige Kombination aller dieser Eigenschaften besitzen. Eine derartige Kombination ist sehr selten und unvorhersagbar, was durch die sehr wenigen Medikamente verdeutlicht wird, die derzeit für die Verabreichung aus transdermalen Abgabevorrichtungen geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung von N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen NMDA-Rezeptor-Ionenkanalblocker sind, die vor neuropathischen Schmerzen, neuropsychologischen Defiziten aufgrund von Herzchirurgie (CABG) und anderen neurologischen Erkrankungen schützen. Es ist den Erfindern nicht bekannt, dass diese Verbindung transdermal durch passive Diffusion oder elektrisch unterstützten Transport über die Haut verabreicht wird.
ERLÄUTERUNG DER BEGRIFFE
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Guanidin" oder "Methylguanidin" eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen besteht, und er bedeutet nicht nur die Grundform der Verbindung, sondern auch pharmazeutisch geeignete Salzformen, die R- oder S-Enantiomere, entweder einzeln oder als razemisches Gemisch, und Gemische davon.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Person" ein lebendes Säugetier, und umfasst ohne Einschränkung Menschen und andere Säugetiere, Hof- und Sporttiere, wie beispielsweise Rinder, Schweine und Pferde, und Haustiere, wie beispielsweise Katzen und Hunde.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Monoglycerid" ein Monoglycerid oder ein Gemisch aus Monoglyceriden von C_8-20-Fettsäuren, und umfasst ohne Einschränkung Glycerinmonolaurat (GML), Glycerinmonooleat (GMO), Glycerin monocaprat (GMC), Glycerinmonocaprylat (GMCL) und Glycerinmonolinoleat (GMLO).
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Permeationsverstärkung" einen Anstieg der Durchlässigkeit der Haut gegenüber dem Guanidin in Gegenwart eines Permeationsverstärkers im Vergleich zur Durchlässigkeit der Haut gegenüber dem Guanidin in Abwesenheit eines Permeationsverstärkers.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Permeationsverstärker" eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, die so wirken, dass sie die Durchlässigkeit der Haut gegenüber einem Guanidin erhöhen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "permeationsverstärkende Menge" eine Menge eines Permeationsverstärkers, der über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums eine Permeationsverstärkung zur Verfügung stellt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "vorbestimmte Hautfläche" eine definierte Fläche von intaktem, unverletztem Haut- oder Schleimhautgewebe. Diese Fläche liegt üblicherweise im Bereich von etwa 5 cm² bis etwa 100 cm².
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "Salz" pharmazeutisch geeignete oder anorganische Salze, ist aber nicht darauf eingeschränkt. Typische anorganische Salze umfassen Hydrohalogenide, wie beispielsweise Hydrochloride, Carbonate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Hydrobromide, Nitrate und Sulfide. Organische Salze umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Säureadditionssalze, einschließlich Salze von Monocarbonsäuren und Polycarbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Weinsäure und ähnlichen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "verzögerter Zeitraum" oder "Verabreichungszeitraum" einen Zeitraum von mindestens etwa 8 Stunden, und bedeutet normalerweise einen Zeitraum von etwa einem bis etwa sieben Tagen.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" die Dosis von N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen und/oder deren aktiven Metaboliten, die eine wirksame Therapie zur Behandlung von unter anderem neuropathischen Schmerzen, neuropsychologischen Defiziten aufgrund von Herzchirurgie (CABG) und anderen neurologischen Erkrankungen zur Verfügung stellt. Im Falle von erwachsenen oder jugendlichen Menschen liegt der Dosisbereich bei etwa 0,1-10 mg/Tag.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Rate" eine Abgaberate von N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen und/oder deren aktiven Metaboliten, die wirksam ist, um therapeutische Blut- oder Plasmagehalte in einer Person während des Verabreichungszeitraums zu erzeugen, und sie liegt normalerweise im Bereich von 1-420 μg/h.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutischer Blut- oder Plasmagehalt" den Gehalt an N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidinen und/oder deren aktiven Metaboliten im Blut oder Plasma, der eine therapeutische Wirkung zur gewünschten Therapie erzielt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "transdermal" sowohl perkutane als auch transmukosale Verabreichung, d.h. den Durchgang von Guanidin durch eine Körperoberfläche oder -membran, wie beispielsweise intaktes, unverletztes Haut- oder Schleimhautgewebe, in den Körperkreislauf.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt Abgabesysteme zur Erzielung von transdermaler Abgabe eines Guanidins und/oder dessen aktiven Metaboliten zur Verfügung, die für die kontinuierliche transdermale Verabreichung der Verbindungen durch eine Körperoberfläche oder -membran mit einer therapeutisch wirksamen Rate geeignet sind, um therapeutische Blut- oder Plasmagehalte in einer Person zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Gemäss dieser Erfindung wurde festgestellt, dass Guanidine mit einer therapeutisch wirksamen Rate sicher und wirksam transdermal verabreicht werden können, um neben anderen Dingen neuropathischen Schmerzen, neuropsychologischen Defiziten aufgrund von Herzchirurgie (CABG) und anderen neurologischen Erkrankungen vorzubeugen. Die Herstellung der Verbindungen zur transdermalen Verabreichung gemäss dieser Erfindung ist beschrieben in Lain-Yen Hu et al. "Synthesis and Pharmacological Evaluation of N-(2,5-disubstituted phenyl)-N'-(3-substituted phenyl)-N'-methylguanidines as N-Methyl-D-Aspartate Receptor Ion-Channel Blockers", J. Med. Chem. Bd. 40, S. 4281-4289 (1997). Pharmazeutische Zusammensetzungen, die N-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)-N'-(3-methylsulfinylphenyl)-N'-methylguanidin oder dessen pharmazeutisch geeignete Salze umfassen, sind aus WO 99/18962 bekannt. Somit umfasst die Verbindung den folgenden Aspekt.
Eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung einer Guanidinverbindung mit einer therapeutisch wirksamen Rate gemäss dieser Erfindung umfasst:

(a) ein Reservoir, umfassend ein Guanidin und wahlweise eine permeationsverstärkende Menge eines Permeationsverstärkers;
(b) eine Stützschicht hinter der zum Körperkontakt distalen Fläche des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in medikamentenübertragender Beziehung mit einer Körperoberfläche oder -membran, worin eine therapeutisch wirksame Menge eines Guanidins mit einer therapeutisch wirksamen Rate über einen Verabreichungszeitraum abgegeben wird, um therapeutische Blut- oder Plasmagehalte über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums zu erzielen und beizubehalten.

Der Permeationsverstärker kann irgendein aus dem Stand der Technik bekannter Permeationsverstärker sein, um die Durchlässigkeit von Medikamenten durch Haut zu erhöhen, und umfasst diejenigen, die in den oben zitierten Patenten veröffentlicht sind, ist aber nicht darauf eingeschränkt. Vorzugsweise umfasst der Permeationsverstärker eine permeationsverstärkende Menge eines Permeationsverstärkers, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Pyroglutaminsäureester, wie beispielsweise Laurylpyroglutamat, Monoglyceride, C₁₀-C₂₀-Fettsäureester, einschließlich Ethylpalmitat und Isopropylmyristat; Acyllactylate, wie beispielsweise Caproyllactylsäure und Lauroyllactylsäure; Dimethyllauramid; Dodecyl(lauryl)acetat; Lactatester, wie beispielsweise Lauryllactat und Myristyllactat; Monoalkylether von Polyethylenglycol und deren Alkyl- oder Arylcarbonsäureester und Carboxymethylether, wie beispielsweise Polyethylenglycol-4-laurylether (Laureth-4) und Polyethylenglycol-2-laurylether (Laureth-2); Myreth-3, Myristylsarcosin und Methyllaurat.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden aus der Beschreibung und den nachfolgenden anhängigen Figuren leicht offensichtlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Querschnitt durch eine schematische, perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäss dieser Erfindung.
2 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung vor Anwendung auf der Haut.
3 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung vor Anwendung auf der Haut.
4 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung vor Anwendung auf der Haut.
5 zeigt den passiven transdermalen Fluss von CNS 5161 aus mehreren Matrixvorrichtungen.
6 zeigt den transdermalen Fluss von CNS 5161 durch Elektrotransport.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäss dieser Erfindung wurde festgestellt, dass die Guanidinverbindungen dieser Erfindung sicher und wirksam transdermal mit einer therapeutisch wirksamen Rate verabreicht werden können, um unter anderem eine Behandlung von neuropathischen Schmerzen, neuropsychologischen Defiziten aufgrund von Herzchirurgie (CABG) und anderen neurologischen Erkrankungen bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt Vorrichtungen zur Guanidintherapie mit verbesserter Patientenbefolgung für eine Person zur Verfügung, die eine solche Therapie benötigt.
Gemäss dieser Erfindung beträgt die therapeutische Zieldosis etwa 0,1-10 mg/Tag, vorzugsweise 0,1-2 mg/Tag, und am bevorzugtesten 0,25-1 mg/Tag. Therapeutische Blut- oder Plasmagehalte können aus transdermalen Verabreichungsraten im Bereich von 1-420 μg/h, vorzugsweise etwa 4-100 μg/h, und am bevorzugtesten 10-50 μg/h erhalten werden. Repräsentative gleichmäßige in vitro-Flüsse des Guanidins durch menschliche Haut durch passive Diffusion liegen im Bereich von etwa 0,1-2 μg/cm²h, in Abhängigkeit von der Medikamentenform, dem Permeationsverstärker und dem Klebstoff. Elektrisch unterstützter Transport des Guanidins durch Haut führte zu einem mittleren gleichmäßigen, transdermalen Fluss von etwa 50-60 μg/cm²h bei einem Strom von 0,2 mA und einer Stromdichte von 0,1 mA/cm².
Diese Erfindung ist besonders nützlich bei der Verabreichung von Guanidinen durch die Haut. Sie ist jedoch auch verwendbar bei der Verabreichung der Verbindungen durch Schleimhaut. Gemäss dieser Erfindung wird das Guanidin in eine Guanidin-übertragende Beziehung mit einer geeigneten Körperoberfläche gebracht, vorzugsweise in einem pharmazeutisch geeigneten Träger, und über den gewünschten Verabreichungszeitraum am Ort gehalten.
Die N-(2,5-disubstituierten Phenyl)-N'-(3-substituierten Phenyl)-N'-methylguanidine, die zur Verwendung gemäss dieser Erfindung geeignet sind, und ihre Synthese sind im oben aufgeführten Artikel von Hu et al. veröffentlicht. Bevorzugte Guanidine gemäss dieser Erfindung umfassen N-(2-Chlor-5-(methylthio)phenyl)-N'-(3-(methylthio)phenyl)-N'-methylguanidin und N-(2-Brom-5-(methylthio)phenyl)-N'-(3-(methylthio)phenyl)-N'-methylguanidin.
Ein Guanidin gemäss dieser Erfindung wird aus einer transdermalen Abga bevorrichtung verabreicht, die nachstehend noch genauer beschrieben wird. Beispiele für geeignete transdermale Abgabevorrichtungen sind in den 1-4 veranschaulicht. In den Figuren werden gleiche Bezugszahlen in allen verschiedenen Figuren verwendet, um gleiche oder ähnliche Komponenten zu kennzeichnen. Die Figuren sind nicht maßstabsgetreu gezeichnet.
Im Hinblick auf 1 umfasst eine Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäss dieser Erfindung eine transdermale Abgabevorrichtung 10, umfassend ein Reservoir 12, vorzugsweise in Form einer Matrix, die das Guanidin enthält, und wahlweise einen darin dispergierten Permeationsverstärker. Das Reservoir 12 ist eingeschoben zwischen einer Stützschicht 14 und einer In-line-Kontaktklebeschicht 16. Die Vorrichtung 10 haftet an der Hautoberfläche 18 mittels der Klebstoffschicht 16. Die Klebstoffschicht 16 kann wahlweise den Permeationsverstärker und/oder das Guanidin enthalten. Ein entfernbarer Abziehstreifen (in 1 nicht gezeigt) wird normalerweise auf der exponierten Oberfläche der Klebstoffschicht 16 zur Verfügung gestellt, und wird vor Anwendung der Vorrichtung 10 auf der Haut 18 abgezogen. Wahlweise kann eine ratenkontrollierende Membran (nicht gezeigt) zwischen dem Reservoir 12 und der Klebstoffschicht 16 vorhanden sein. Zusätzlich kann eine nicht ratenkontrollierende Verbindungsschichtmembran, wie im US-Patent Nr. 5 635 203 veröffentlicht, zwischen dem Reservoir 12 und dem Klebstoff 16 in allen in den 1-4 gezeigten Ausführungsformen vorhanden sein.
Obgleich die gezeigten Ausführungsformen dieser Erfindung einen In-line-Klebstoff, wie in 1 gezeigt, verwenden, können andere Möglichkeiten zum Halten des Systems auf der Haut verwendet werden. Solche Möglichkeiten umfassen einen peripheren Klebstoffring außerhalb des Weges des Medikaments aus dem System zur Haut, oder die Verwendung anderer Befestigungsmöglichkeiten, wie beispielsweise Schnallen, Gürtel und elastische Armbänder.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform hat das Reservoir 12 die Form einer Matrix, die ein Guanidin und wahlweise einen Permeationsverstärker enthält, der in einem geeigneten Klebstoff, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebstoff, dispergiert ist. Solche druckempfindlichen Klebstoffe umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Polysiloxane, Polyacrylate, Polyurethane, Acrylklebstoffe, einschließlich vernetzten und nicht-vernetzten Acrylcopolymeren, Vinylacetatklebstoffen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und natürlichen oder synthetischen Kautschuken, einschließlich Polybutadienen, Polyisoprenen und Polyisobutylenklebstoffen, sowie deren Gemischen und Pfropfcopolymeren.
Die Matrixformulierungen gemäss dieser Ausführungsform umfassen den Klebstoff, der das Guanidin und, falls vorhanden, den Permeationsverstärker enthält, auf einer Fläche auf die Stützschicht laminiert und auf der anderen auf den Abziehstreifen. Zusätzlich zum Guanidin und Permeationsverstärker können die Matrix oder der Träger auch Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, reizlindernde Mittel, Trägersubstanzen, Konservierungsstoffe (beispielsweise Antioxidationsmittel) und andere aus dem Stand der Technik bekannte herkömmliche Komponenten von pharmazeutischen Produkten oder transdermalen Vorrichtungen enthalten. Beispielsweise kann die Matrix auch mit hydrophilen, wasserabsorbierenden und wasserlöslichen Polymeren ausgestattet sein, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie beispielsweise Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, entweder einzeln oder in Kombination. Andere geeignete wasserlösliche und wasserabsorbierende Polymere sind im Stand der Technik bekannt, wie beispielsweise diejenigen, die im US-Patent Nr. 5 176 916 veröffentlicht sind.
Wie in 2 gezeigt, kann die transdermale therapeutische Vorrichtung 20 alternativ mittels einer Klebstoffdeckschicht 22 an der Haut oder Schleimhaut eines Patienten befestigt werden. Die Vorrichtung 20 besteht aus dem Reservoir 12, vorzugsweise in Form einer Matrix, die das Guanidin und wahlweise einen darin aufgelösten und/oder dispergierten Permeationsverstärker enthält. Angrenzend an eine Oberfläche des Reservoirs 12 wird eine Stützschicht 14 bereitgestellt. Der Klebstoffüberzug 22 hält die Vorrichtung auf der Haut und kann zusammen mit den übrigen Elementen der Vorrichtung hergestellt oder getrennt davon bereitgestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann der Klebstoffüberzug 22 dem In-line-Kontaktkleber 16 vorzuziehen sein, wie in 1 gezeigt. Die Stützschicht 14 ist vorzugsweise etwas größer als das Reservoir 12 und hindert auf diese Weise die Materialien im Reservoir 12 daran, nachteilig mit dem Klebstoff im Überzug 22 wechselzuwirken. Wahlweise kann eine ratenkontrollierende Membran (in 2 nicht gezeigt) auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs 12 zur Verfügung gestellt werden. Mit der Vorrichtung 20 wird auch ein entfernbarer Abziehstreifen 24 bereitgestellt und direkt vor der Anwendung der Vorrichtung 20 auf der Haut abgezogen.
In 3 umfasst die transdermale Abgabevorrichtung 30 ein Guanidin- und Permeationsverstärkerreservoir (Guanidinreservoir) 12, im wesentlichen wie in Bezug auf 1 beschrieben. Das Permeationsverstärkerreservoir (Verstärkerreservoir) 26 umfasst den Permeationsverstärker überall dispergiert und enthält ein Guanidin bei oder unterhalb Sättigung, wenn es im Gleichgewicht steht mit dem Guanidinreservoir 12. Das Verstärkerreservoir 26 wird vorzugsweise im wesentlichen aus der gleichen Matrix hergestellt, wie sie zur Herstellung des Guanidinreservoirs 12 verwendet wird. Eine ratenkontrollierende Membran 28 zum Kontrollieren der Freisetzungsrate des Permeationsverstärkers vom Verstärkerreservoir 26 zum Guanidinreservoir 12 ist zwischen den zwei Reservoirs angeordnet. Eine ratenkontrollierende Membran (in 3 nicht gezeigt) zum Kontrollieren der Freisetzungsrate des Verstärkers und/oder Guanidins vom Guanidinreservoir 12 zur Haut kann auch wahlweise verwendet werden, und würde sich zwischen der Klebstoffschicht 16 und dem Reservoir 12 befinden.
Die ratenkontrollierende Membran kann aus permeablen, semipermeablen oder mikroporösen Materialien hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, um die Rate von Mitteln in und aus Abgabevorrichtungen zu kontrollieren, und hat eine Permeabilität gegenüber dem Permeationsverstärker, die niedriger ist als die des Medikamentenreservoirs 12. Geeignete Materialien umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Polyethylen, Polyvinylacetat, Ethylen-n-butylacetat- und Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren.
Über dem Permeationsverstärkerreservoir 26 der Vorrichtung 30 befindet sich eine Stützschicht 14. Auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs 12 befinden sich eine Klebstoffschicht 16 und ein abziehbarer Streifen 24, der vor Anwendung der Vorrichtung 30 auf der Haut entfernt würde.
In den Ausführungsformen der 1, 2 und 3 hat das Träger- oder Matrixreservoir des Materials eine ausreichende. Viskosität, um seine Form ohne Quellen oder Fließen beizubehalten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein fließfähiges Material mit niedriger Viskosität ist, wie beispielsweise eine Flüssigkeit oder ein Gel, kann die Zusammensetzung vollständig in einem Beutel oder in einer Tasche eingeschlossen sein, wie beispielsweise im Stand der Technik aus dem US-Patent Nr. 4 379 454 (oben erwähnt) bekannt und in 4 veranschaulicht ist.
Die in 4 gezeigte Vorrichtung 40 umfasst ein Stützelement 14, das als Schutzhülle für die Vorrichtung dient, die ihr strukturellen Halt verleiht und die Komponenten in der Vorrichtung 40 im wesentlichen daran hindert, aus der Vorrichtung auszulaufen. Die Vorrichtung 40 umfasst auch ein Reservoir 12, das das Guanidin und den Permeationsverstärker enthält, und sie trägt auf der vom Stützelement 14 abgewandten Fläche eine ratenkontrollierende Membran 28 zum Kontrollieren der Freisetzung von Guanidin und/oder Permeationsverstärker aus der Vorrichtung 40. Die Außenkanten des Stützelements 14 überlagern die Kanten des Reservoirs 12 und sind über dem Umfang mit den Außenkanten der ratenkontrollierenden Membran 28 in flüssigkeitsdichter Anordnung verbunden. Dieses versiegelte Reservoir kann erhalten werden durch Druck, Verschmelzen, Verkleben, Aufbringen eines Klebstoffs auf die Kanten oder andere Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Auf diese Weise ist das Reservoir 12 ganz zwischen dem Stützelement 14 und der ratenkontrollierenden Membran 28 enthalten. Auf der der Haut zugewandten Seite der ratenkontrollierenden Membran 28 befinden sich eine Klebstoffschicht 16 und ein abziehbarer Streifen 24, der vor Anwendung der Vorrichtung 40 auf der Haut abgezogen würde.
In einer alternativen Ausführungsform der Vorrichtung 40 aus 4 enthält das Reservoir 12 den Permeationsverstärker und Guanidin bei oder unterhalb der Sättigung. In der Klebstoffschicht 16, die als separates Reservoir wirkt, sind das Guanidin und eine weitere Menge Permeationsverstärker vorhanden.
Das Guanidin kann an menschliche Haut oder Schleimhaut durch direktes Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut in Form beispielsweise einer Salbe, eines Gels, einer Creme oder Lotion verabreicht werden, wird aber vorzugsweise aus einem Hautpflaster oder einer anderen transdermalen Abgabevorrichtung verabreicht, die eine gesättigte oder untersättigte Formulierung des Guanidins und wahlweise einen Verstärker enthält. Die Formulierung kann wässrig oder nichtwässrig sein. Die Formulierung sollte so beschaffen sein, dass sie das Guanidin und irgendein Mittel gegen Hautreizung und/oder einen Verstärker mit den notwendigen Flüssen abgibt. Wässrige Formulierungen umfassen üblicherweise Wasser oder Wasser/Ethanol und etwa 1-5 Gew.-% eines Geliermittels, beispielsweise ein hydrophiles Polymer, wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Typische nicht-wässrige Gele umfassen Siliconflüssigkeit oder Mineralöl. Mineralöl-basierte Gele umfassen üblicherweise auch 1-2 Gew.-% eines Geliermittels, wie beispielsweise kolloidales Siliciumdioxid. Die Eignung eines speziellen Gels hängt von der Kompatibilität seiner Bestandteile mit dem Guanidin, mit dem Mittel gegen Hautreizung und dem Permeationsverstärker sowie irgendwelchen anderen Komponenten in der Formulierung ab. Die Reservoirmatrix sollte mit dem Guanidin, dem Permeationsverstärker und irgendeinem Träger kompatibel sein. Der Begriff "Matrix", wie hier verwendet, bezeichnet eine gut gemischte Zusammensetzung der Bestandteile. Bei Verwendung einer wässrigen Formulierung ist die Reservoirmatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, z.B. ein Hydrogel.
Bei Verwendung einer nicht-wässrigen Formulierung besteht die Reservoirmatrix vorzugsweise aus einem hydrophoben Polymer. Geeignete Polymermatrizes sind aus dem Stand der Technik der transdermalen Medikamentenabgabe gut bekannt, und Beispiele umfassen Polyurethane, sowie die in den oben genannten Patenten aufgeführten Materialien.
Ein typisches laminiertes System besteht im wesentlichen aus einer polymeren Membran und/oder Matrix, wie beispielsweise Ethylen-Vinylacetat (EVA)-Copolymeren, wie beispielsweise denen, die im US-Patent Nr. 4 144 317 beschrieben sind, vorzugsweise mit einem Vinylacetat (VA)-Gehalt im Bereich von etwa 9% bis zu etwa 60%, und noch bevorzugter etwa 9% bis 40% VA. Polyisobutylen/Öl-Polymere, die 4-25% Polyisobutylen mit hoher Molmasse und 20-81 Polyisobutylen mit niedriger Molmasse enthalten, wobei der Rest ein Öl ist, wie beispielsweise Mineralöl oder Polybuten, können auch als Matrixmaterial verwendet werden. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform umfasst die Polymermatrix einen druckempfindlichen Klebstoff, wie oben angegeben.
Die Menge des Guanidins, die in der therapeutischen Vorrichtung vorliegt und erforderlich ist, um ein effektives therapeutisches Ergebnis zu erzielen, hängt von vielen Faktoren ab, wie beispielsweise der erforderlichen Minimaldosis des Guanidins für eine spezielle Indikation, die behandelt werden soll; der Löslichkeit und Permeabilität der Matrix, wobei man die Gegenwart eines Permeationsverstärkers, der Klebstoffschicht und der ratenkontrollierenden Membran berücksichtigen muss, falls diese vorhanden sind; und dem Zeitraum, über den die Vorrichtung an der Haut befestigt ist. Die minimale Menge an Guanidin wird durch das Erfordernis bestimmt, dass ausreichende Mengen Guanidin in der Vorrichtung vorhanden sein müssen, um die gewünschte Freisetzungsrate über den vorgegebenen Anwendungszeitraum aufrechtzuerhalten. Aus Sicherheitsgründen ist die maximale Menge durch das Erfordernis bestimmt, dass die Menge des vorhandenen Guanidins nicht für eine Freisetzungsrate ausreichen darf, die toxische Werte erreicht.
Das Guanidin kann in der Matrix oder dem Träger in einer Konzentration bei oder unterhalb der Sättigung vorliegen. Eine Überschussmenge des Guanidins überhalb der Sättigung kann in der Matrix oder dem Träger vorhanden sein, wobei die Überschussmenge eine Funktion der gewünschten Länge des Abgabezeitraums des Systems ist. Das Guanidin kann in einem Gehalt unterhalb der Sättigung vorliegen, ohne von dieser Erfindung abzuweichen, solange es kontinuierlich mit einer therapeutischen Rate und über einen Zeitraum an die Haut- oder Schleimhautstelle abgegeben wird, der ausreichend ist, um eine therapeutisch wirksame Menge an Guanidin abzugeben, die das gewünschte therapeutische Ergebnis liefert.
Der Permeationsverstärker, der in der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, wird ausgewählt aus den Verbindungen, die mit der Guanidinverbindung kompatibel sind und erhöhte Hautpermeation des Medikaments bereitstellen, wenn sie zusammen mit dem Medikament an die Haut eines Anwenders verabreicht werden. Darüber hinaus darf der Permeationsverstärker nicht nachteilig mit dem Klebstoff der In-line-Kontaktklebeschicht wechselwirken, wenn eine solche vorhanden ist. Beispiele für Permeationsverstärker sind in den oben zitierten Patenten veröffentlicht und können, ohne darauf eingeschränkt zu sein, ausgewählt werden aus Laurylpyroglutamat, Fettsäuren, Monoglyceriden von Fettsäuren, wie beispielsweise Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat, Glycerinmonocaprat, Glycerinmonocaprylat oder Glycerinmonolinoleat; Lactatestern von Fettsäuren, wie beispielsweise Lauryllactat, Cetyllactat und Myristyllactat; Acyllactaten, wie beispielsweise Caproyllactylsäure; Estern von Fettsäuren mit etwa 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Isopropylmyristat und Ethylpalmitat; Alkyllauraten, wie beispielsweise Methyllaurat; Dimethyllauramid; Laurylacetat; Monoalkylethern von Polyethylenglycol und deren Alkyl- oder Arylcarbonsäureestern und Carboxymethylethern, wie beispielsweise Polyethylenglycol-4-laurylether (Laureth-4) und Polyethylenglycol-2-laurylether (Laureth-2); Polyethylenglycolmonolaurat; Myristylsarcosin; Myreth-3; und niederen C_1- ₄-Alkoholen, wie beispielsweise Isopropanol und Ethanol, allein oder in Kombinationen mit einem oder mehreren davon. Ein bevorzugter Permeationsverstärker gemäss dieser Erfindung umfasst Laurylpyroglutamat.
Das permeationsverstärkende Gemisch wird in der Matrix oder dem Träger gelöst und/oder dispergiert, vorzugsweise mit einer Konzentration, die ausreicht, um permeationsverstärkende Mengen des Verstärkers über den beabsichtigten Verabreichungszeitraum im Reservoir bereitzustellen. Wenn es zusätzlich eine separate Permeationsverstärker-Matrixschicht gibt, wie in den 3 und 4, liegt der Permeationsverstärker normalerweise im separaten Reservoir im Überschuss der Sättigung vor.
Die Vorrichtungen gemäss dieser Erfindung können auch ein Mittel gegen Hautreizung enthalten, das in der Matrix oder dem Träger dispergiert ist, vorzugsweise bei einer Konzentration, die ausreicht, um das Mittel gegen Hautreizung in einer Menge an die Haut abzugeben, die die Hautreizung über den beabsichtigten Verabreichungszeitraum wirksam reduziert. Das Mittel gegen Hautreizung liegt vorzugsweise im Überschuss der Sättigung vor, um sicherzustellen, dass das Mittel gegen Hautreizung kontinuierlich mit dem Guanidin verabreicht wird, und solange weiter vorhanden ist, wie Guanidin in der Epidermis vorhanden ist. Geeignete Mittel gegen Hautreizung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Methylnicotinat, wie im US-Patent Nr. 5 451 407 beschrieben, Corticosteroide und Puffermittel, einschließlich Ascorbinsäure und Essigsäure. Solche Mittel gegen Hautreizung sind aus dem Stand der Technik bekannt, wie aus den oben zitierten Patenten ersichtlich ist.
Wegen der großen Variation der Hautdurchlässigkeit von Person zu Person und von Stelle zu Stelle auf demselben Körper kann es bevorzugt sein, dass das Guanidin, das Mittel gegen Hautreizung und/oder der Permeationsverstärker aus einer ratenkontrollierten transdermalen Abgabevorrichtung verabreicht werden.
Ratenkontrolle kann entweder durch eine ratenkontrollierende Membran erzielt werden, wie im oben genannten US-Patent Nr. 3 797 494 beschrieben, oder durch einen Klebstoff oder beides, sowie auch auf andere, aus dem Stand der Technik bekannte Arten.
Eine bestimmte Menge des Guanidins kann reversibel an die Haut binden, und es ist daher bevorzugt, dass die Schicht der Vorrichtung, die mit der Haut in Kontakt steht, diese Menge an Guanidin als Beladungsdosis enthält.
Die Oberfläche der Vorrichtung dieser Erfindung kann von etwa 1-200 cm² variieren. Eine typische Vorrichtung hat jedoch eine Oberfläche im Bereich von 5-60 cm², vorzugsweise weniger als etwa 20 cm².
Die Vorrichtungen dieser Erfindung können so konstruiert sein, dass sie das Guanidin effektiv über einen verlängerten Zeitraum von mehreren Stunden bis zu 7 Tagen oder länger abgeben. Sieben Tage sind im allgemeinen das maximale Zeitlimit für die Anwendung einer einzelnen Vorrichtung, da nachteilige Okklusionseffekte einer Hautstelle mit der Zeit zunehmen, und der normale Zyklus vom Ablösen der Haut und Erneuerung der Hautzellen in etwa 7 Tagen abläuft.
Vorzugsweise umfasst eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Guanidins mit einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, umfassend: (i) 1-30 Gew.-% Guanidin, (ii) 0-50 Gew.% eines Permeationsverstärkers, (iii) 30 bis 90 Gew.-% eines polymeren Trägers;
(b) eine Stützschicht hinter der der Haut abgewandten Oberfläche des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in einer Guanidin-übertragenden Beziehung mit der Haut.

Noch bevorzugter umfasst eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Guanidins mit einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, umfassend: (i) 1-25 Gew.-% Guanidin, (ii) 1-30 Gew.-% eines Permeationsverstärkers, (iii) 30-90 Gew.-% eines polymeren Trägers;
(b) eine Stützschicht hinter der der Haut abgewandten Seite des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in Guanidin-übertragender Beziehung mit der Haut.

Am bevorzugtesten umfasst eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Guanidins mit einer therapeutisch wirksamen Rate ein Matrixsystem, umfassend:

(a) ein Reservoir, umfassend: (i) 1-15 Gew.% N-(2-Chlor-5-(methylthio)phenyl)-N'-(3-(methylthio)phenyl)-N'-methylguanidin (ii) 4-20 Gew.-% Laurylpyroglutamat (iii) 30-90 Gew.-% eines polymeren Trägers;
(b) eine Stützschicht hinter der der Haut abgewandten Seite des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in Guanidin-übertragender Beziehung mit der Haut.

Die Stützschicht kann flexibel oder nicht-flexibel sein, und kann ein atmungsaktives oder verschließendes Material sein. Geeignete Materialien umfassen ohne Einschränkung Polyethylen, Polyurethan, Polyester, Ethylen-Vinylacetat, Acrylnitril, Cellophan, Celluloseacetat, Cellulosematerialien, Ethylcellulose, Ethylen-Vinylalkohol, weichgemachte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat, Nylon, Rayon, Polypropylen, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, metallisierte Polyesterfilme, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonat, Polystyrol und Aluminiumfolie. Die Stützschicht kann ein Multilaminatfilm sein.
Die Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in Medikamenten- und Permeationsverstärker-übertragender Beziehung mit der Haut ist vorzugsweise ein druckempfindlicher Klebstoff, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Polyisobutylenklebstoffe, Silikonklebstoffe und Acrylatklebstoffe, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, einschließlich Copolymeren und Pfropfcopolymeren davon. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft das Einbringen eines kleinen Prozentsatzes, z.B. etwa 1 bis 5 Gew.-%, Guanidin in den Klebstoff, um eine geeignete Anfangsfreisetzungsrate zu gewährleisten. Die Möglichkeit zum Halten kann auch das Reservoir verdoppeln, wodurch eine monolithische Medikament-in-Klebstoff-Formulierung zur Verfügung gestellt wird.
Etwa 0,1-10 mg/Tag, vorzugsweise 0,1-2 mg/Tag, und am bevorzugtesten 0,25-1 mg/Tag des Guanidins werden täglich mit Hilfe der oben beschriebenen Vorrichtungen abgegeben. Um dieses Ergebnis zu erzielen, wird das Guanidin mit einer therapeutischen Rate im Bereich von etwa 1-420 μg/h, vorzugsweise etwa 4-100 μg/h, und am bevorzugtesten 10-50 μg/h über den Behandlungszeitraum, normalerweise etwa 12 Stunden bis 5 Tage, vorzugsweise 24-72 Stunden, aus einer vernünftig bemessenen transdermalen Abgabevorrichtung abgegeben, die eine Oberfläche von weniger als etwa 60 cm², und vorzugsweise weniger als etwa 20 cm² hat.
Der Zeitraum des Vorliegens von Guanidin und die Gesamtmenge an Guanidin im Plasma kann unter Befolgung der Lehren dieser Erfindung verändert werden, um unterschiedliche Behandlungspläne bereitzustellen. Sie können somit durch die Zeitdauer, während der exogenes Guanidin transdermal an eine Person oder ein Tier abgegeben wird, und die Rate, mit der es verabreicht wird, kontrolliert werden.
Nachdem unsere Erfindung allgemein beschrieben wurde, beschreiben die folgenden genauen Beispiele bevorzugte Ausführungsformen davon.
BEISPIEL 1
Herstellung von transdermalen Klebstoffmatrixsystemen
Unter Einwirkung von Ultraschall wurden 2,75 g N-(2-Chlor-5-(methylthio)phenyl)-N'-(3-methylthio)phenyl-N'-methylguanidinhydrochlorid (CNS 5161A HCl, erhältlich von Cambridge Neuroscience, Cambridge (MA)) in Milli-Q-Wasser bei 11 mg/ml gelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid titriert, um 100% Umwandlung zu erzielen (End-pH-Wert von 9,2 nach Zugabe von 1,9 Äquivalenten Ammoniumhydroxid). Die Medikamentenbase wurde in einem Scheidetrichter in Chlorform extrahiert. Zwei Aliquots der Chloroformphase wurden mit Stickstoffgas getrocknet, in eine mobile Phase überführt, und der Medikamentengehalt wurde mittels HPLC bestimmt. Die Ausbeute an Medikamentenbase betrug 98,2% des theoretischen Werts. Abgemessene Volumina der Chloroformschicht wurden in Röhrchen gegeben und unter einem Strom von warmem Stickstoffgas getrocknet. Die Medikamentenbase, ein hellbraunes Gel, wurde weiter unter Vakuum 6,5 Stunden lang getrocknet. Die Röhrchen wurden fest verschlossen, vor Licht geschützt und bei 4°C gelagert.
Die nachfolgenden sechs Formulierungen, wobei drei die Base und drei das HCl-Salz enthielten, wurden zur Bestimmung der transdermalen Permeation her gestellt. NS 87-2287 ist ein Polyacrylatklebstoff, erhältlich von National Starch and Chemical Company.

1) Formulierung A: 6% CNS 5161 (freie Base), NS 87-2287 Polyacrylatklebstoff
2) Formulierung B: 6% CNS 5161 (freie Base), 12% Permeationsverstärker Laurylpyroglutamat, NS 87-2287 Polyacrylatklebstoff
3) Formulierung C: 6% 5161 (freie Base), 3% Glycerinmonolaurat, NS 87-2287 Polyacrylatklebstoff
4) Formulierung D: 6% CNS 5161A (HCl-Salz), NS 87-2287 Polyacrylatklebstoff
5) Formulierung E: 6% CNS 5161A (HCl-Salz), 12% Laurylpyroglutamat, NS 87-2287 Polyacrylatklebstoff
6) Formulierung F: 6% CNS 5161A (HCl-Salz), 3% Glycerinmonolaurat, NS 87-2287 Polyacrylatklebstoff.

Für Formulierungen, die die Medikamentenbase enthielten, wurde die Base in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung einer bekannten Medikamentenkonzentration wurde in geeigneten Mengen in der Formulierung verwendet. Das Pulver des Medikament-HCl-Salzes wurde direkt ausgewogen. Die Formulierungsgemische, die Medikamentenbase/Salz, Klebstoff, Permeationsverstärker und Ethylacetat umfassten, wurden dann gründlich vermischt.
Verfahren zum Gießen von Klebstoff-Matrixsystemen per Hand
Mit Isopropylalkohol gereinigte Glasplatten wurden als Träger verwendet, um die Formulierungen per Hand zu gießen. Geeignete Abschnitte eines silikonisierten Abziehstreifens (Abziehseite oben) wurden auf den Platten glattgestrichen und befestigt. Eine Schicht des Formulierungsgemisches wurde auf einem Ende des Streifens ausgebreitet und mit einem Gießmesser glatt über die Länge des Streifens gezogen. Nach Trocknen in einem Abzug über Nacht wurden die Güsse weiter mindestens 1 Stunde lang in einem Ofen bei 65°C getrocknet. Die getrockneten Matrizes wurden mit silikonisiertem Abziehstreifen (Abziehseite unten) abgedeckt und auf eine erforderliche Dicke von 0,05 mm (2 mils) kalandriert. Nach Abziehen eines der Streifen wurde ein Stützfilm per Hand auf jeden Guss laminiert. Einzelne Systeme geeigneter Flächen wurden vor der Verwendung aus den Güssen ausgestanzt.
Heiß abgelöste menschliche Epidermis von verschiedenen Hautspendern und anatomischen Stellen wurde für die in vitro-Permeationsuntersuchungen verwendet. Die Epidermis wurde nach 60 Sekunden langem Eintauchen in Wasser von 60°C von der Dermis getrennt. Vor der Verwendung wurde die Epidermis auf Defekte untersucht.
Ein 2 cm²-System wurde zentriert und auf der epidermalen Seite eines 4,5 cm²-Stücks Epidermis befestigt. Zwei Schichten doppelseitiger Klebstoffringe wurden auf der Haut befestigt. Die Epidermis mit dem daran befestigten System wurde über der Öffnung der Rezeptorkammer zentriert, und die Haut wurde mit den doppelseitigen Klebstoffringen an der Zelle befestigt. Ein Schaumpolster und ein Delrin-Endstück wurden aufgelegt und gesichert.
Zell- und Schlauchmaterialien wurden auf der Basis der Medikamentenkompatibilität ausgewählt. Die ausgewählte Rezeptorlösung (Citrat (10 mM)-gepufferte Kochsalzlösung (150 mM), pH 5,25) und die Permeationszellen wurden auf 32°C gehalten.
Probenentnahmeverfahren
Das gesamte Rezeptorvolumen der Permeationszelle wurde automatisch gesammelt und über insgesamt 72 Stunden alle 2 Stunden aufgefüllt. Die Proben wurden in tarierten Teströhrchen gesammelt, die erneut gewogen wurden, um das Probenvolumen zu bestimmen. Der Medikamentengehalt ausgewählter Rezeptorproben wurde mittels HPLC bestimmt. Üblicherweise wurden alle Proben, die während der ersten 24 Stunden gesammelt wurden, und alternierende Proben danach mittels HPLC analysiert.
Berechnung des transdermalen Flusses
Der Fluss wurde berechnet aus dem Rezeptorprobenvolumen, multipliziert mit der Probenkonzentration und geteilt durch das Probenintervall (üblicherweise 2 Stunden) und die Hautkontaktfläche (üblicherweise 2 cm²). Der transdermale Fluss (μg/cm²h) wurde gegen die Zeit aufgetragen, um ein Flussprofil zu erhalten. Mittlere Flusswerte im stationären Zustand wurden üblicherweise von Proben, die zwischen 12 und 72 Stunden bei Formulierungen mit der Medikamentenbase sowie 20 bis 72 Stunden bei Formulierungen mit dem Medikamentensalz gesammelt wurden, berechnet.
Medikamentenanalyse mittels HPLC
Lösungsmittel A umfasste 5/95/0,1, ACN/Wasser/TFA, während Lösungsmittel B 95/5/0,1 ACN/Wasser/TFA war. Der Gradient betrug 100% A bis 100% B bei einer Flussrate von 1,0 ml/min und einer Aufzeichnungsextinktion von 220 nm unter Verwendung einer Beckman-Ultrasphere C-18-Säule (5 μm, 4,6 × 250 mm) mit einer 25 μl-Injektion bei Raumtemperatur.
Ein isokratischer Assay auf der Basis der Elutionsbedingungen des Gradientenassays wurde entwickelt, um eine schnelle Analyse der Rezeptorproben, die bei den Flussexperimenten erhalten wurden, zu erleichtern. Lösungsbedingungen waren 50% Lösungsmittel B. Alle anderen Bedingungen waren die gleichen wie oben. Die Laufzeit betrug 8 Minuten, und die Trennungen zeigten 5700 theoretische Böden bei 100 μg freien Baseäquivalenten (FBE)/ml und 9770 theoretischen Böden bei 16 μg FBE/ml.
Medikamentenfreisetzungsraten
Die Matrixsysteme A-F (2 cm² Fläche) wurden in 15 ml-Polypropylenflaschen gegeben, die jeweils 12 ml Rezeptorlösung enthielten (10 mM Citrat-gepufferte Kochsalzlösung, die 150 mM NaCl bei pH 5,25 enthielt).
Die Flaschen wurden auf einem Lateralschüttler bei Raumtemperatur inkubiert. Aliquots der Rezeptorlösung wurden von Zeit zu Zeit gesammelt und mittels HPLC auf das Medikament analysiert. Die kumulative Medikamentenfreisetzung (als μg/cm²) aus jedem System in die Citrat-gepufferte Kochsalzlösung über 24 Stunden wurde bestimmt.
In vitro-transdermaler, passiver Medikamentenfluss
5 zeigt ein typisches Profil des transdermalen Flusses gegen die Zeit, erhalten mit menschlicher Epidermis aus Bauchhaut eines speziellen Hautspenders für alle sechs Klebstoffmatrixsysteme. Systeme mit Formulierungen, die das Medikament als Base enthielten, zeigten einen höheren Medikamentenfluss als diejenigen mit dem HCl-Salz. Weiterhin zeigten Systeme mit Formulierungen, die Laurylpyroglutamat enthielten, einen konsistent höheren Medikamentenfluss als Formulierungen mit Glycerinmonolaurat, sowohl bei Formulierungen mit der Medikamentenbase als auch dem Salz.
BEISPIEL 2
Automatisierte Permeationszellen, die für die Untersuchungen der passiven Permeation verwendet wurden, wurden auch für die Bestimmung des Elektrotransport-Medikamentenflusses verwendet. Die Donorkammer enthielt die Silberanode, während die Rezeptorkammer die Silberchloridkathode enthielt. Die Elektroden wurden mit einer Maccor-Stromquelle verbunden. Es wurde eine wässrige Donorlösung verwendet, die etwa 15 mg/ml des Medikament-HCl-Salzes ent hielt. Die Rezeptorlösung war Dulbecco's Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (0,015 M NaCl) bei pH 7,4. Die ersten 16 Stunden dienten als Nullstrom-Passivphase nach Anschalten der Stromquelle. Die Elektrotransportphase, während der ein Strom von 0,2 mA angelegt wurde (was zu einer Stromdichte von 0,1 mA/cm² führte) dauerte 24 Stunden. Die Rezeptorlösung wurde alle 4 Stunden während der passiven Phase und stündlich während der Elektrotransportphase automatisch gesammelt und mittels HPLC auf das Medikament analysiert. Der Fluss wurde als μg/cm²h berechnet, ebenso wie der mittlere Fluss im stationären Zustand, einschließlich der Datenpunkte, wo die Abgabe einen nahezu konstanten Wert erreicht hatte.
6 zeigt das in diesem Experiment erhaltene Flussprofil. Während der anfänglichen 16 Stunden der passiven Nullstromphase wurde ein Flusswert erhalten, der im Mittel bei etwa 0,02 μg/cm²h lag. Das Einschalten des Elektrotransports (Strom 0,2 mA und Stromdichte 0,1 mA/cm²) führte zu einer raschen Verstärkung des Medikamentenflusses, der einen mittleren Wert im stationären Zustand von 53 ± 2,5 μg/cm²h erreichte. Das schnelle Erreichen der CNS 5161-Abgabe mittels Elektrotransport legt nahe, dass eine patientenkontrollierte, bedarfsgerechte Dosierung dieser Verbindung möglich ist.

Claims

Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines therapeutischen Mittels mit einer therapeutisch wirksamen Rate, wobei die Vorrichtung umfasst: (a) ein Reservoir, das ein therapeutisches Mittel enthält, umfassend eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N-(2,5-disubstituiertes Phenyl)-N'-(3-substituiertes Phenyl)-N'-methylguanidinen und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon besteht; (b) eine Stützschicht hinter der vom Körper abgewandten Seite des Reservoirs; und (c) eine Möglichkeit, das Reservoir in einer das therapeutische Mittel übertragenden Beziehung mit einer Körperoberfläche oder Membran zu halten, wobei eine therapeutisch wirksame Menge Guanidin mit einer therapeutisch wirksamen Rate während eines Verabreichungszeitraums abgegeben wird, um therapeutische Blut- oder Plasmalevel über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums zu erzielen und beizubehalten.
Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das Reservoir weiterhin eine permeationsverstärkende Menge eines Permeationsverstärkers enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 2, worin der Permeationsverstärker aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Laurylpyroglutamat, Fettsäuren, Monoglyceriden von Fettsäuren, Lactatestern von Fettsäuren, Acyllactylaten, Estern von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkyllauraten, Monoalkylethern von Polyethylenglycol und ihren Alkyl- oder Arylcarbonsäureestern, Carboxymethylethern, niederen C_1-4-Alkoholen und deren Gemischen besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 3, worin der Permeationsverstärker Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat, Glycerinmonocaprat, Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonolinoleat, Lauryllactat, Cetyllactat, Myristyllactat, Caproyllactylsäure, Isopropylmyristat, Ethylpalmitat, Methyllaurat, Dimethyllauramid, Laurylacetat, Polyethylenglycol-4-laurylether (Laureth-4), Polyethylenglycol-2-laurylether (Laureth-2), Polyethylenglycolmonolaurat, Myristylsarcosin, Myreth-3, Isopropanol oder Ethanol besteht.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 2, 3 oder 4, worin der Permeationsverstärker Laurylpyroglutamat ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Reservoir weiterhin einen Träger umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 6, worin der Träger polymer ist.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 6 oder 7, worin das Reservoir umfasst: (a) 1 bis 30 Gew.-% des therapeutischen Mittels; (b) 0 bis 50 Gew.-% des Permeationsverstärkers; und (c) 30 bis 90 Gew.-% des polymeren Trägers; oder (a) 1 bis 25 Gew.-% des therapeutischen Mittels; (b) 1 bis 30 Gew.-% des Permeationsverstärkers; und (c) 30 bis 90 Gew.-% des polymeren Trägers; oder (a) 1 bis 15 Gew.-% N-(2-Chlor-5-(methylthio)phenyl)-N'-(3-methylthio)phenyl)-N'-methylguanidin; (b) 4 bis 20 Gew.-% Laurylpyroglutamat; und (c) 30 bis 90 Gew.-% des polymeren Trägers.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Reservoir einen druckempfindlichen Klebstoff umfasst, der darüber hinaus als Möglichkeit wirkt, um das Reservoir in einer Guanidin-übertragenden Beziehung mit einer Körperoberfläche oder Membran zu halten.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verabreichung von 1 – 6 mg/Tag Guanidin.
Vorrichtung nach Anspruch 10 zur Verabreichung von 2 – 3 mg/Tag Guanidin.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verabreichung von Guanidin mit einer Rate von 20 – 5500 μg/h.
Vorrichtung nach Anspruch 12 zur Verabreichung von Guanidin mit einer Rate von 60 – 600 μg/h.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verabreichung von Guanidin über einen Zeitraum von 24 – 72 Stunden.