DE60101206T2

DE60101206T2 - Transdermale verabreichung von lasofoxifen

Info

Publication number: DE60101206T2
Application number: DE60101206T
Authority: DE
Inventors: David Fikstad; Danyi Quan
Original assignee: Watson Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Allergan Finance LLC
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2021-06-01
Also published as: EP1229909B1; NZ516582A; DK1229909T3; WO2001091724A2; TR200400241T4; PL354628A1; AU2007200426A1; US20020037311A1; PL201222B1; IL147640A0; RU2328276C2; BR0106680A; HUP0202592A3; IL147640A; MXPA02001152A; CN1400897A; WO2001091724A3; KR100795870B1; RU2002105378A; EP1229909A2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung von Lasofoxifen- (5-substituierten, 6-zyklischen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol-) Verbindungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Natürlich vorkommende Östrogene und synthetische Zusammensetzungen, die "Östrogenaktivität" aufweisen, sind für verschiedene therapeutische Anwendungen von Nutzen, beispielsweise zur oralen Kontrazeption; Linderung von Menopausesymptomen; Vorbeugung gegen drohenden oder habitualen Abort; Linderung von Dysmenorrhoe; Linderung von dysfunktionellen Uterusblutungen; Unterstützung der Ovarienentwicklung; Behandlung von Akne; Verringerung des Wachstums der Körperbehaarung bei Frauen (Hirsutismus); Vorbeugung gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen; Behandlung von Osteoporose; Behandlung von Prostatakarzinomen; und Unterdrückung der Laktation nach einer Entbindung [Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (7. Ausg.), 1421–1423, Macmillan Publishing Company (1985)]. Demgemäß ist das Interesse an neu synthetisierten Zusammensetzungen und neuen Verwendungen von bekannten Verbindungen, die nachweislich "östrogenisch" sind, d. h., die Wirkung von Östrogen in einem auf Östrogen ansprechenden Gewebe nachahmen, gestiegen. Vom Standpunkt der Pharmakologen gesehen, die an der Entwicklung von neuen Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Menschen und spezifischen pathologischen Zuständen interessiert sind, ist es am wichtigsten, Verbindungen mit bestimmter nachweisbarer östrogenähnlicher Wirkung zu erhalten, die jedoch keinerlei proliferative Nebenwirkungen aufweisen. Osteoporose, eine Krankheit, bei der Knochen zunehmend schwächer werden, wird beispielsweise durch die Verwendung von voll aktiven Östrogenen gelindert; aufgrund des anerkannten Risikos für Gebärmutterkrebs für Patientinnen, die chronisch mit aktiven Östrogenen behandelt werden, ist es jedoch klinisch nicht ratsam, Osteoporose bei gesunden Frauen über einen längeren Zeitraum mit aktiven Östrogenen zu behandeln. Zur Vorbeugung gegen Osteoporose oder postmenopausalen Knochenschwund bei Frauen wird jedoch Östrogen bevorzugt; es bietet die einzige Behandlungsmöglichkeit, die Frakturen eindeutig verringert. Östrogen stimuliert jedoch die Gebärmutter und bringt ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs mit sich. Obwohl das Risiko für Endometriumkrebs durch den gleichzeitigen Einsatz eines Progestogens anscheinend verringert wird, herrscht immer noch Besorgnis über ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei der Verwendung von Östrogen.
Es zeigte sich auch, dass Östrogen und östrogenähnliche Verbindungen die Plasmawerte von LDL verringern und jene der "nützlichen Lipoproteine hoher Dichte" (HDL) erhöhen. Black et al., EP 0.605.193 A1. Langfristige Östrogentherapien haben jedoch zu verschiedenen Störungen geführt, einschließlich der Erhöhung des Risikos von Gebärmutterkrebs und möglicherweise auch Brustkrebs, was viele Frauen davon abhält, diese Therapie anzuwenden. Neuere Vorschläge für Therapieschemata, mit denen das Krebsrisiko gesenkt werden soll, wie beispielsweise die Verabreichung von Kombinationen von Progestogen und Östrogen, führen bei den Patientinnen zu unannehmbaren Blutungen. Außerdem scheint die Kombination von Progesteron mit Östrogen die Serumcholesterin-senkende Wirkung von Östrogen abzuschwächen. Die starken unerwünschten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Östrogentherapie belegen die Notwendigkeit der Entwicklung alternativer Therapien für Hypercholesterinämie, welche zwar die wünschenswerte Wirkung auf Serum-LDL haben, andererseits jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen vermeiden.
Lasofoxifen (CP-336.156) ist ein selektiver Modulator von Östrogenrezeptoren (Agonist/Antagonist). Es wurde nachgewiesen, dass es ähnliche therapeutische Wirkung auf Knochen und LDL-Werte aufweist wie Östradiol, aber ohne die Gebärmutterstimulierende Wirkung der Östradioltherapie. Ke H. Z., Endocrinology 139(4), 2068– 2076 (1998) und Roasti, R. L., J. Med. Chem. 41(16), 2928–2931 (1998). Außerdem zeigte sich, dass es bei ovariektomisierten Ratten und postmenopausalen Frauen Knochenschwund verhinderte. Zhu Ke, H., Endocrinology 141(4), 1338–1344 (2000). Letztere Studie berichtet auch, dass Lasofoxifen den Gesamtserumcholesteringehalt bei weiblichen und männlichen Ratten verringerte und keine Auswirkungen auf die Prostata von männlichen Ratten hatte. Somit weist die orale Verabreichung von Lasofoxifen deutliche therapeutische Wirkung auf.
In bestimmten Situationen ist die orale Verabreichung von Arzneimitteln jedoch unzureichend. Da Arzneimittel mit kurzer Halbwertszeit häufige Einnahmen (2 bis 4 Mal täglich) erfordern, befolgen Patienten solche Schemata häufig nicht korrekt. Zweitens führen die kurze Plasmalebensdauer und das komplizierte Dosierungsschema zu "Peaks" und "Valleys" im Plasmakonzentrationsprofil, was die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Peak-Konzentration sowie einen Abfall der Therapiewirksamkeit gegen Ende des Dosierungsintervalls erhöht. Drittens könnte das in Zusammenhang mit oraler Verabreichung mögliche Auftreten von hepatischem First-Pass-Metabolismus zu geringer biologischer Wirksamkeit des Arzneimittels führen. Somit wäre ein wirksames und regelmäßiges Arzneimittelverabreichungssystem, das diese Nachteile überwindet, viel vorteilhafter.
Die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln bringt viele Vorteile gegenüber herkömmlicher oraler Verabreichung mit sich. Vorteile von transdermalen Systemen umfassen Einfachheit, ununterbrochene Therapie, bessere Annahme durch die Patienten, Umkehrbarkeit der Behandlung (durch Entfernen des Systems von der Haut), Eliminierung der "hepatischen First-Pass-Wirkung", hoher Kontrollgrad der Blutkonzentration des Arzneimittels und Verbesserung der Therapie als Ganzes.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Formulierungen und Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von 5-substituierten, 6-zyklischen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol-Verbindungen ("Lasofoxifen" oder "CP-336.156) sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze davon wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert bereit. Außerdem werden hierin transdermale Zusammensetzungen von CP-336.156 oder Salzen davon, die in einem geeigneten Trägervehikel gelöst oder dispergiert sind und gegebenenfalls Permeationsverstärker und andere Exzipienten enthalten, beschrieben. Das Trägervehikel kann ein druckempfindlicher Klebstoff, ein Polymer-Reservoir oder eine Flüssigkeit mit kontrollierter Viskosität sein. Das Trägervehikel kann in einer Vorrichtung enthalten sein, mithilfe derer die Zusammensetzung auf der Hautoberfläche gehalten werden kann. Solche Vorrichtungen können in Form von Matrixpflastern (Arzneimittel im Klebstoff) oder Reservoirpflastern (Arzneimittel in einem flüssigen oder polymeren Reservoir mit einem druckempfindlichen Klebstoff am Rand, "in-line" oder überschichtend). Darüber hinaus ist hierin die Verwendung der pharmazeutischen Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang mit der Bindung von Lasofoxifen mit dem humanen Östrogenrezeptor-Alpha beschrieben. Die Formulierungen und Vorrichtungen gemäß vorliegender Erfindung sind beispielsweise für die Behandlung oder Vorbeugung von Knochenschwund, Fettleibigkeit, Brustkrebs, Endometriose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Prostataerkrankungen geeignet.
AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
In der Beschreibung und in den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie entsprechend den nachstehenden Definitionen verwendet.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Einzahlformen "ein" bzw. "der/die/das" und ihre verschiedenen grammatikalischen Formen schließen auch den Plural mit ein, es sein denn der Kontext schließt dies eindeutig aus. Der Begriff "eine Zelle" bezieht sich also beispielsweise auf mehrere Zellen, einschließlich Gemische davon.
Der Begriff "umfassen" bedeutet hierin, dass die Zusammensetzungen und Verfahren die genannten Elemente enthalten, andere jedoch dadurch nicht ausschließen. "Im Wesentlichen bestehend aus" bedeutet, wenn es in Zusammenhang mit Definitionen von Zusammensetzungen und Verfahren verwendet wird, dass keine anderen Elemente mit wesentlicher Bedeutung für die Kombination enthalten sind. Somit könnte eine Zusammensetzung, die im Wesentlichen aus den hierin definierten Elementen besteht, sehr wohl Spuren von Verunreinigungen aus dem Isolierungs- und Reinigungsverfahren sowie pharmazeutisch annehmbare Träger, wie beispielsweise phosphatgepufferte Salzlösung, Konservierungsmittel und dergleichen, enthalten. "Bestehend aus" bedeutet, dass mehr als Spurenelemente von anderen Bestandteilen und wesentliche Verfahrensschritte zur Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung ausgeschlossen sind. Ausführungsformen, die durch diese Begriffe definiert sind, liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Der Begriff "Lasofoxifen" ist hierin ein Synonym für "CP-336.156" und "5-substituiertes, 6-zyklisches 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-ol" sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Herstellung von Lasofoxifen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ist im US-Patent Nr. 5.552.412 geoffenbart. Der Begriff "Lasofoxifen" umfasst die im US-Patent Nr. 5.552.412 geoffenbarten Verbindungen und Formulierungen.
Der Begriff "Verstärkung", "Penetrationsverstärkung" oder "Permeationsverstärkung" beziehen sich auf eine Erhöhung der Durchlässigkeit einer biologischen Membran (d. h. Haut oder Mucosa) für ein Arzneimittel, um die Geschwindigkeit zu erhöhen, mit der das Arzneimittel durch die Membran dringt. "Permeationsverstärker", "Verstärker", "Penetrationsverstärker" oder ähnliche Begriffe beziehen sich auf ein Material, das eine derartige Permeationsverstärkung erzielt, und "wirksame Menge" eines Verstärkers bedeutet eine Menge, die zur Verstärkung der Penetration der Haut oder Mucosa durch einen gewählten Wirkstoff bis zu einem gewünschten Grad fähig ist. Die durch die Verwendung eines solchen Verstärkers erzielte verstärkte Permeation kann beispielsweise durch Messung der Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch tierische oder menschliche Haut mithilfe eines Diffusionszellenapparats beobachtet werden. Solch eine Diffusionszelle wurde von Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61 (1984), beschrieben.
Der Begriff "transdermale" oder "perkutane" Verabreichung steht für die Verabreichung eines Arzneimittels mittels Passage durch Haut- oder Mucosagewebe. Die Begriffe "transdermal" und "transmucosal" sind also austauschbar, sofern es nicht speziell anders angegeben wird. Auf ähnliche Weise können die Begriffe "Haut", "Derma", "Epidermis", "Mucosa" und dergleichen ebenfalls austauschbar verwendet werden, sofern nicht spezifisch anders angegeben wird.
Mit "wirksame Menge" eines Arzneimittels oder Permeationsmittels ist eine nichttoxische, aber doch ausreichende Menge einer Verbindung gemeint, mit der die gewünschte lokale oder systemische Wirkung erzielt werden kann. Eine "wirksame Menge" eines Permeationsverstärkers steht hierin für eine Menge, die so gewählt ist, dass sie den gewünschten Anstieg der Membranpermeabilität und somit die gewünschte Tiefe der Penetration, Verabreichungsgeschwindigkeit und Arzneimittelmenge bereitstellt.
"Arzneimittelverabreichungssystem", "ArzneimittelNerstärker-Zusammensetzung" oder ähnliche Begriffe stehen für eine formulierte Zusammensetzung, welche das transdermal zu verabreichende Arzneimittel in Kombination mit einem Penetrations verstärker enthält. Andere pharmazeutisch annehmbare Materialien oder Additive können ebenfalls in der Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung enthalten sein, wie beispielsweise Verdünner, Mittel zur Verringerung der Hautirritationen, Träger oder Vehikel, Exzipienten, Weichmacher, Emollientia oder andere Additive und Gemische davon, solange solche Additive die grundlegenden und neuen Merkmale des Materials des Matrixpflasters nicht beeinträchtigen.
Der Begriff "Matrix", "Matrixsystem" oder "Matrixpflaster" steht für ein aktives Permeationsmittel oder Arzneimittel, das in einer körperverträglichen polymeren Phase, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebstoff, der auch andere Bestandteile enthalten kann oder in dem auch der Verstärker gelöst oder suspendiert ist, gelöst oder suspendiert ist. Diese Definition umfasst auch Ausführungsformen, bei denen eine polymere Phase auf einen druckempfindlichen Klebstoff laminiert oder mit einer haftfähigen Deckschicht verwendet wird. Ein Matrixsystem umfasst normalerweise und vorzugsweise eine Klebstoffschicht mit einer undurchlässigen Trägerschicht, die auf deren distale Oberfläche auflaminiert ist und, vor der transdermalen Verabreichung, eine Schutzabdeckung auf der proximalen Oberfläche des Klebstoffs. Der Filmträger schützt die polymere Phase des Matrixpflasters und verhindert eine Abgabe des Arzneimittels und/oder Verstärkers an die Umgebung. Die Schutzabdeckung funktioniert auf ähnliche Weise wie der undurchlässige Träger, wird jedoch vor Anwendung des Pflasters an einer Anwendungsstelle entfernt. Auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung ist bekannt, dass Matrixpflaster gemäß vorliegender Erfindung solch einen Träger und solch eine Schutzabdeckung oder gleichwertige Funktionselemente umfassen sollten. Das US-Patent Nr. 5.122.383 beschreibt solch eine Trägerschicht und Schutzabdeckung. Ein Matrixsystem ist daher eine Einheitsdosierungsform einer Arzneimittelzusammensetzung in einem polymeren Träger, die außerdem den Verstärker und andere Komponenten enthält, die zur Beibehaltung der Arzneimittelzusammensetzung in der polymeren Schicht in einer Arzneimittel-übertragenden Beziehung mit der Derma, d. h. der Haut oder Mucosa, formuliert sind. Ein Matrixpflaster unterscheidet sich von einem "Pflaster mit einem flüssigen Reservoir", worin ein aktives Permeationsmittel oder Arzneimittel in einer gelierten Flüssigkeit gelöst ist, die in einer Okklusionsvorrichtung mit einer undurchlässigen Rückfläche und einer gegenüberliegenden Fläche, die mit einer durchlässigen Membran und einem Klebstoff zur transdermalen Anwendung ausgestattet ist, enthalten sind, siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4.983.395.
"Anwendungsstelle" bezieht sich hierin ein eine Stelle, die zur topischen Anwendung mit oder ohne Vorrichtung, Pflaster oder Verband, geeignet ist, beispielsweise hinter dem Ohr, auf dem Arm, auf der Brust, auf dem Bauch, auf dem Bein, auf der Fußoberseite usw.
"Zusammensetzung" steht hierin für eine Kombination aus einem aktiven Wirkstoff und einer weiteren Verbindung oder Zusammensetzung, die inert (z. B. ein(e) detektierbare(s) Mittel oder Markierung) oder aktiv sein kann, wie beispielsweise ein Adjuvans.
Eine "pharmazeutische Zusammensetzung" umfasst hierin die Kombination eines aktiven Wirkstoffs mit einem Träger, der inert oder aktiv sein kann, um die Zusammensetzung herzustellen, die zur diagnostischen oder therapeutischen Verwendung in vitro, in vivo oder ex vivo geeignet ist.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger" umfasst hierin alle herkömmlichen pharmazeutischen Träger, wie beispielsweise eine phosphatgepufferte Salzlösung, Wasser und Emulsionen, wie z. B. eine Öl/Wasser- oder Wasser/Öl-Emulsion, sowie verschiedene Arten von Benetzern. Die Zusammensetzungen können auch Stabilisatoren und Konservierungsmittel umfassen. Für Beispiele für Träger, Stabilisatoren und Adjuvantien siehe Martin Remington's Pharm. Sci., 15. Ausg., Mack Publ. Co., Easton (1975).
Ein "Subjekt" ist ein Wirbeltier, vorzugsweise ein Säugetier, insbesondere ein Mensch. Säugetiere umfassen Mäuse, Affen, Menschen, Nutztiere, Sporttiere und Haustiere, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
"Behandeln" bedeutet, Symptome zu lindern oder die klinische Ausprägung einer Erkrankung oder eines Leidens zu modifizieren. "Vorbeugen" bedeutet, die Symptome oder klinische Ausprägung einer Erkrankung oder eines Zustands zu verzögern oder zu minimieren. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung sind Erkrankungen oder Leiden, die mithilfe der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, solche, die mit der Bindung des Östrogenrezeptors durch seinen natürlichen Liganden zusammenhängen. Solche Leiden umfassen Fettleibigkeit, Brustkrebs, Osteoporose, Endometriose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Prostataerkrankungen, Ovulation und Blutcholesterinwerte, insbesondere LDL-Serum-Werte, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
In seiner grundlegendsten Form stellt die vorliegende Erfindung eine transdermale Formulierung eines Arzneimittelreservoirs bereit, das eine wirksame Menge Lasofoxifen und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, eine wirksame Menge eines Arzneimittel-Permeationsverstärkers und eine Zellhüllen aufbrechende Verbindung enthält, wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert. Beispiele für Zellhüllenbrecher umfassen Isopropylmyristat, Methyllaurat, Ölsäure, Oleylalkohol, Glycerinmonooleat, Glycerindioleat, Glycerintrioleat, Glycerinmonostearat, Glycerinmonolaurat, Propylenglykolmonolaurat oder Sorbinatester, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Siehe US-Patent Nr. 5.626.866. Außerdem kann eine Formulierung auch einen oder mehrere Hautpermeationsverstärker, wie beispielsweise Triacetin, enthalten. Beispiele für Verstärker, die ohne Einschränkungen verwendet werden können, umfassen gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und Ester davon, Alkohole, Monoglyceride, Acetate, Diethanolamide und N,N-Dimethylamide, wie z. B. Ölsäure, Propyloleat, Isopropylmyristat, Glycerinmonooelat, Glycerinmonolaurat, Methyllaurat, Laurylalkohol, Lauramiddiethanolamid und Kombinationen davon. Gesättige und ungesättigte Sorbitanester, wie z. B. Sorbitanmonooleat und Sorbitanmonolaurat, können ebenfalls verwendet werden.
In einem Aspekt ist das Arzneimittelreservoir eine Klebermatrix, die auf Wasser oder einem Lösungsmittel basieren kann. Die Klebermatrix kann zusätzlich druckempfindlich sein, was sich für langfristigen Kontakt mit der Haut eignet. Solche Kleber müssen mit Lasofoxifen und dem Verstärker sowie mit allen Trägern und/oder Vehikeln oder anderen Additiven in der Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung physikalisch und chemisch verträglich sein. Geeignete Kleber zur Verwendung in den Matrixpflastern umfassen Acrylatkleber, einschließlich vernetzter und unvernetzter Acrylat-Copolymere; Vinylacetatkleber; Natur- und Kunstkautschuke, wie z. B. Polyisobutylene, Neoprene, Polybutadiene und Polyisoprene; Ethylenvinylacetat-Copolymere; Polysiloxane; Polyacrylate; Polyurethane; weichgemachte Polyether-Amid-Blockcopolymere und weichgemachte Styrol-Kautschuk-Blockcopolymere.
Geeignete druckempfindliche Kleber umfassen Polysiloxane, Polyacrylate, Polyisobutylen und dergleichen. Diese druckempfindlichen Kleberpolymere sind stark hydrophob und werden typischerweise in Form von Lösungen von Polymeren in organischen Lösungsmitteln bezogen. Die Arzneimittel und gegebenenfalls die gewählten Exzipienten werden direkt in die auf einem organischen Lösungsmittel basierende druckempfindliche Kleberlösung eingeführt, vermischt, als dünner Film aufgegossen und getrocknet, um die Lösungsmittel abzudampfen, wodurch ein getrockneter Klebermatrixfilm erhalten wird, der das Arzneimittel und die Exzipienten enthält. Auf dem Gebiet der Erfindung ist allgemein bekannt, dass das Arzneimittel hydrophob sein muss, damit es in den auf einem organischen Lösungsmittel basierenden hydrophoben Kleber aufgenommen werden kann. Hydrophile Salzformen eines Arzneimittels sind im Allgemeinen nicht mit solchen auf organischen Lösungsmitteln basierenden druckempfindlichen Klebern verträglich und müssen zur Aufnahme in den auf einem organischen Lösungsmittel basierenden hydrophoben Kleber in die hydrophobere Form der freien Säure oder freien Base übergeführt werden.
Druckempfindliche Kleber auf Wasserbasis sind ebenfalls im Handel erhältlich. Diese Kleber auf Wasserbasis werden als Emulsionen formuliert, in denen das hydrophobe druckempfindliche Kleberpolymer mithilfe von Tensiden in Wasser dispergiert wird. Solche Kleber auf Wasserbasis bringen die Vorteile gegenüber druckempfindlichen Klebern auf Lösungsmittelbasis mit sich, dass sie sicherer sind und weniger Umweltprobleme verursachen, weil der Träger Wasser und kein organisches Lösungsmittel ist. Die Kleber auf Wasserbasis sind in der Herstellung von medizinischen Pflastern und Verbänden weit verbreitet und haften hervorragend auf der Haut.
Die US-Patente Nr. 5.985.317; 5.783.208, 5.780.050; 5.626.866; 5.460.820 und 4.983.395 beschreiben verschiedene polymere transdermale Matrixformulierungen.
Alternativ dazu kann das Arzneimittelreservoir ein flüssiges Reservoir sein, wie es in den US-Patenten Nr. 5.662.925; 4.829.224 oder 4.983.395 beschrieben ist. Alternative Ausführungsformen, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, sind in den US-Patenten Nr. 4.829.224; 4.849.224 und 4.983.395 beschrieben.
Das Matrixpflaster kann neben der Polymerschicht, welche Lasofoxifen und einen Verstärker enthält, welche die grundlegenden Komponenten des transdermalen Arzneimittel-Abgabesystems darstellen, außerdem verschiedene Additive umfassen. Diese Additive sind im Allgemeinen jene pharmazeutisch annehmbaren Bestandteile, die auf dem Gebiet der Erfindung der Arzneimittelverabreichung, und genauer gesagt auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung bekannt sind, sofern solche Additivbestandteile die grundlegenden und neuen Merkmale des Materials des Matrixpflasters nicht verändern. Geeignete Verdünner können beispielsweise Mineralöl, niedermolekulare Polymere, Weichmacher und dergleichen umfassen. Viele transdermale Arzneimittel-Abgabeformulierungen neigen dazu, nach längerem Kontakt mit der Haut Hautirritationen auszulösen, weshalb der Zusatz eines Mittels zur Verringerung von Hautirritationen dazu beiträgt, eine Zusammensetzung zu erhalten, die von der Haut besser vertragen wird. Ein bevorzugtes Mittel zur Verringe rung von Hautirritationen ist Glycerin, US-Patent Nr. 4.855.294. Es gilt jedoch anzumerken, dass andere so genannte Beschleunigungspromotoren oder Permeationsbeschleunigerkomponenten, wie beispielsweise Lösungsmittel, in der vorliegenden Erfindung nicht notwendig sind.
Das Arzneimittelreservoir, das Lasofoxifen enthält, kann in verschiedenen Arten von Strukturen ausgeführt sein, die auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelverabreichung bekannt sind. Beispielsweise kann das Arzneimittelreservoir, das die wichtigste Komponente der Vorrichtung darstellt, eine einfache Matrix aus einer untersättigten Lösung von Lasofoxifen im Träger umfassen oder in Form eines Faserkörpers vorliegen, der mit der niedriger gesättigten Lösung von Lasofoxifen im Träger imprägniert ist. Neben dem Reservoir umfasst die Vorrichtung Mittel zur Aufrechterhaltung einer Arzneimittelabgabekommunikation zwischen Reservoir und Haut. Solche Mittel umfassen einen Träger, der ebenfalls ein Kleber ist, eine separate Basiskleberschicht unter dem Reservoir, einen Umfangsring aus Kleber, der mit dem Reservoir verbunden ist, eine haftfähige Deckschicht für das Reservoir sowie Laschen. Vorzugsweise ist das Mittel entweder ein haftfähiger Träger oder eine separate, darunter liegende Kleberschicht. Die Vorrichtung liegt vorzugsweise in Form eines laminierten Verbundstoffs vor.
Diese Vorrichtungen können mithilfe herkömmlicher Verfahren zur Herstellung von transdermalen Arzneimittel-Abgabevorrichtungen hergestellt werden. Beispielsweise können das Arzneimittel und der Träger in den gewünschten Anteilen vermischt werden, um eine homogene Mischung zu bilden und zu gießen oder auf andere Weise auf eine Trägerschicht aufzutragen, gefolgt von einer Laminierung auf eine Schutzabdeckungsschicht. Wenn eine separate Basiskleberschicht erforderlich ist, muss diese vor dem Laminieren auf die Schutzabdeckungsschicht gegossen werden.
Bei der Verwendung kann das Matrixpflaster einen distalen Träger umfassen, der auf die Polymerschicht auflaminiert ist. Der distale Träger definiert die Seite des Matrix pflasters, die nach außen zeigt, d. h. distal zur Haut oder Mucosa liegt. Die Trägerschicht dient zum Schutz der Matrixpolymerschicht und/oder Arzneimittel/Verstärker-Zusammensetzung und zur Bereitstellung einer undurchdringbaren Schicht, die die Abgabe von Arzneimittel an die Umwelt verhindert. Somit sollte das für den Träger gewählte Material mit der Polymerschicht, dem Arzneimittel und dem Verstärker verträglich sein und für alle Komponenten des Matrixpflasters minimal permeabel sein. Vorteilhafterweise ist der Träger lichtundurchlässig, um Komponenten des Matrixpflasters vor Zersetzung durch UV-Bestrahlung zu schützen. Außerdem sollte der Träger zur Bindung und Stützung der Polymerschicht fähig sein, aber trotzdem den Bewegungen einer Person, die das Matrixpflaster trägt, standhalten können. Geeignete Materialien für den Träger umfassen Metallfolien, metallisierte Polyfolien, Verbundfolien oder -filme, die Polyester enthalten, wie z. B. Polyesterterephthalat, Polyester oder aluminisierten Polyester, Polytetrafluorethylen, Polyether-Amid-Blockcopolymere, Polyethylenmethyl-Methacrylat-Blockcopolymere, Polyurethane, Polyvinylidenchlorid, Nylon, Siliconelastomere, Polyisobutylen auf Kautschukbasis, Styrol; Styrol-Butadien- und Styrol-Isopren-Copolymere, Polyethlyen und Polypropylen. Eine Dicke von etwa 0,0005 bis 0,01 Zoll ist zu bevorzugen. Die Schutzabdeckung kann aus dem gleichen Material sein wie der Träger, oder auch aus anderen geeigneten Filmen, die mit einer geeigneten Schutzoberfläche beschichtet sind.
Die Arzneimittelreservoirs werden auf den Anwendungsstellen aufgebracht, und das Arzneimittel diffundiert durch die Dermis. Hierin ist auch ein Arzneimittelreservoir sowie ein Mittel zum Anheften des Reservoir an der Anwendungsstelle beschrieben. Beispiele für solche Vorrichtungen sind oben angeführt und umfassen eine Klebermatrix, die das Arzneimittel enthält, eine Trägerschicht und eine Schutzabdeckung. Siehe auch US-Patent Nr. 5.164.190 und 5.985.317.
Solch eine Vorrichtung umfasst beispielsweise einen laminierten Verbundstoff aus einer Trägerschicht, die einen oberen Abschnitt eines Reservoirs definiert und sich bis zum Umfang einer Ablöse-Dichtungsscheibe erstreckt; einer Wirkstoff-durchlässi gen Membran, die sich zum Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe und der Trägerschicht erstreckt und unter der Trägerschicht liegt, wobei die Trägerschicht und die Membran ein Reservoir dazwischen definieren; dem Reservoir dazwischen, das die Formulierung gemäß vorliegender Erfindung enthält; der Ablöse-Dichtungsscheibe, die unter der Wirkstoff-durchlässigen Membran liegt; einer Verschweißung um den Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe, der Wirkstoff-durchlässigen Membran und der Trägerschicht; einer haftfähigen Deckschicht mit einem zentralen Abschnitt, der über der Trägerschicht liegt, und einem peripheren Abschnitt, der sich über den Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe hinaus erstreckt; und einer abziehbaren Schutzabdeckung unter dem peripheren Abschnitt der haftfähigen Deckschicht und der Ablöse-Dichtungsscheibe.
Die oben genannten pharmazeutischen Formulierungen, Arzneimittelreservoirs und Vorrichtungen sind für die Behandlung eines oder Vorbeugung gegen ein Leidens) geeignet, das mit Östrogendysregulation eines Subjekts zusammenhängt, indem die pharmazeutische Formulierung, das Arzneimittelreservoir oder die Vorrichtung mit der Anwendungsstelle des Subjekts in Kontakt gebracht wird.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer wirksamen Menge Lasofoxifen zur Herstellung eines transdermalen Medikaments zur Behandlung eines oder Vorbeugung gegen ein Leidens) in Zusammenhang mit Östrogendysregulation bereit, wie es in den beiliegenden Ansprüchen definiert ist.
VERSUCHSMETHODIK
Herstellung der Klebermatrix
Druckempfindliche Klebermatrixsysteme wurden gemäß den Lehren des US-Patents Nr. 5.952.000 hergestellt. Zuerst wurde der Feststoffgehalt der Kleberlösung (auf Wasser oder einem organischen Lösungsmittel basierend) bestimmt, indem eine Lö sung mit bekanntem Gewicht in eine gewogene Aluminiumschale gefüllt wurde und die Lösungsmittel über Nacht in einem Korivektionsofen bei 70°C abgedampft wurden. Der feste Klebstoffgehalt der Lösung wurde berechnet, indem das Gewicht des festen Klebstoffs nach dem Trocknen durch das anfängliche Gesamtgewicht der Lösung dividiert wurde. Als Nächstes wurde eine gewogene Menge Klebstofflösung in eine Glasflasche gegeben, und die Arzneimittelsubstanz, ein Permeationsverstärker und andere Exzipienten wurden gewogen und in einer Menge zur Kleberlösung zugesetzt, die notwendig ist, um die gewünschte trockene Matrixfilmzusammensetzung zu erhalten. Die das Kleberpolymer, die Arzneimittelsubstanz und andere erforderliche Exzipienten enthaltende Lösung wurde über Nacht vermischt. Nach dem Vermischen wurden etwa 8 ml der Lösung auf einer silanisierten Polyester-Schutzabdeckung verteilt und unter Verwendung eines Gussmessers mit einer Schlitzgröße, die ausreicht, um eine getrocknete Enddicke von etwa 0,05 mm zu erzielen, wurde ein Film gegossen. Der gegossene Film wurde in einem Konvektionsofen bei 70°C getrocknet, bis alle Lösungsmittel abgedampft waren, um eine getrocknete Matrix zu erhalten (15 Minuten für Klebstoffe auf Basis von organischen Lösungsmitteln, 30 Minuten für Klebstoffe auf Basis von Wasseremulsionen). Schließlich wurde ein 0,08 mm dicker okklusiver Polyethylen-Trägerfilm auf die getrocknete Trägermatrix auflaminiert, und diese Systeme wurden dann verwendet, um wie folgt In-vitro-Hautflussversuche durchzuführen.
Hydroalkoholisches Gelpräparat in Reservoir- oder freier Form
Hydroalkoholische Gele wurden wie folgt im 10-ml-Maßstab gebildet. Ethylalkohol (Ethanol 190), Wasser, Glycerin, ein Verstärker und ein Arzneimittel wurden in geeigneten Anteilen kombiniert und mehrere Stunden lang vermischt. Das Geliermittel (Hydroxypropylcellulose) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde kurz bei hoher Scherung vermischt und dann bei niedriger Scherung vermischt, bis sich ein Gel bildete.
Hautflussuntersuchungen
In-vitro-Hautflussuntersuchungen wurden durchgeführt, wobei eine Epidermismembran eines toten Menschen in modifizierten Franz-Diffusionszellen ohne Ummantelung verwendet wurde. Die Epidermismembran (Stratum corneum und Epidermis) wurde mithilfe des Verfahrens nach Kligman und Christopher (Arch. Dermatol. 88, 702 (1963)) von der Gesamthaut (Epidermismembran und Dermis) getrennt. Bei diesem Verfahren wird die gesamte Haut 60 Sekunden lang Wasser mit 60°C ausgesetzt. Nach diesem Zeitraum wurde die Epidermismembran vorsichtig von der Dermis abgezogen und für spätere Verwendung bei –5°C in Aluminiumfolie gelagert.
Vor jedem Permeationsexperiment mit einem Matrixsystem wurde das Matrixsystem in eine kreisförmige Probe mit einer Fläche von 0,7 cm² geschnitten und die silanisierte Schutzabdeckung wurde entfernt. Der Kleber wurde auf der Stratum-corneum-Seite der aufgetauten Epidermismembran fixiert, die dann auf eine geeignete Größe zugeschnitten und zwischen die beiden Hälften der Diffusionszelle platziert wurden, wobei das Stratum corneum dem Spenderbehälter zugewandt war. Der Aufnahmebehälter wurde mit Wasser oder einer wässrigen Lösung mit geeigneten Sinkbedingungen für das Arzneimittel gefüllt. Alle Aufnahmelösungen enthielten 0,02 Gew.-% Natriumazid (NaN₃), um Bakterienwachstum zu verhindern. Die Diffusionszelle wurde in ein zirkulierendes Wasserbad mit Temperatursteuerung gegeben, das so kalibriert war, dass die Oberflächentemperatur der Haut bei 32°C gehalten wurde. Der Aufnahmebehälter wurde ständig mithilfe eines Magnetrührstäbchens im Aufnahmebehälter gerührt, das durch ein Magnetrührmodul unterhalb des Wasserbads betrieben wurde.
Permeationsversuche mit hydroalkoholischen Gelen wurden unter Einsatz begrenzter Okklusionsdosen durchgeführt. Eine Okklusionsdosis ist ein geeignetes In-vitro-Modell zur Verabreichung eines Arzneimittel-Abgabesystems mithilfe eines transdermalen Pflasters, das ein Flüssigkeits- oder Gel-Reservoir umfasst.
Versuche mit Okklusionsdosen wurden gemäß folgendem Verfahren durchgeführt. Vor den Hautpermeationsversuchen wurde die Epidermismembran auf eine geeignete Größe zugeschnitten und zwischen den beiden Hälften der Diffusionszelle platziert, wobei die Epidermis-Seite dem Aufnahmebehälter zugewandt war. Der Aufnahmebehälter wurde mit einer geeigneten Lösung gefüllt, wonach die Diffusionszelle in ein zirkulierendes Wasserbad eingebracht wurde, das so kalibriert war, dass die Oberflächentemperatur der Haut bei 32°C gehalten wurde, und über Nacht hydratisieren gelassen. Nach der Hydratisierung wurde eine Probe des Gels (75 μl) in eine Vertiefung pipettiert, die durch Platzieren eines Polyethylendichtungsrings über der Stratum-corneum-Oberfläche gebildet worden war. Diese Vertiefung wurde mit einem Okklusionsträgerfilm bedeckt, der festgeklemmt wurde.
Permeationsversuche mit wässrigen Lösungen wurden durchgeführt, wobei vorgesättigte Arzneimittellösungen verwendet wurden, welche überschüssigen Arzneimittel-Feststoff enthielten (unbestimmte Dosis) Vor den Hautpermeationsversuchen wurde die Epidermismembran über Nacht wie oben beschrieben hydratisieren gelassen. Nach der Hydratisierung wurde eine gut vermischte Probe der wässrigen Lösung (1 ml) in den Spenderbehälter pipettiert, der durch Festklemmen eines Glasdeckels über der Stratum-corneum-Oberfläche gebildet wurde. Der Glasdeckel wurde dann mit einem Polypropylendeckel mit Teflon-RTM-Auskleidung abgedichtet.
Bei allen Dosierungsformen wurde das folgende Probennahmeverfahren angewandt. An vorgegebenen Probennahmezeitpunkten wurde der gesamte Inhalt der Aufnahmebehälters entnommen, um die Menge des Arzneimittels zu bestimmen, und der Aufnahmebehälter wurde mit einer frischen Lösung gefüllt, wobei sichergestellt wurde, dass keine Luftblasen an der Grenzfläche zwischen Haut und Lösung verblieben. Die gesamte Arzneimittelmenge trat in einem bestimmten Zeitraum pro Flächeneinheit durch die Membran hindurch.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung, nicht der Einschränkung der Erfindung.
Beispiel 1
Eine transdermale Matrixformulierung wurde mit einem druckempfindlichen Acrylatkleber auf Lösungsmittelbasis (TSR 58, Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan), Triacetin (Eastman) und CP-336.156 mit Anteilen von 84/10/6 Gew.-% hergestellt. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen unter Verwendung dieser Matrixformulierung sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, dass CP-336.156 in ein Matrixpflaster aufgenommen werden kann, das Triacetin als Hautpermeationsverstärker enthält. Die transdermale Abgabe von CP-336.156 von dieser Formulierung kann zumindest 7 Tage lang aufrecht erhalten werden.
Beispiel 2
Eine transdermale Matrixformulierung wurde in einem druckempfindlichen Acrylatkleber auf Wasserbasis (Morstik 214, Morton, Greenville, SC, USA), Triacetin (Eastman) mit CP-336.156-Tartratsalz in einer Konzentration von 3 Gew.-% hergestellt. Eine Permeationsverstärkungsformulierung wurde mit 3 Gew.-% CP-336.156-Tartratsalz und 1,5 Gew.-% Natriumlauroylglycolat (R.I.T.A. Corporation, Woodstock, IL) im gleichen Kleber hergestellt. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen unter Verwendung dieser Matrixformulierungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, dass Salze von CP-336.156 in ein Matrixpflaster aufgenommen werden können. Der mittlere Verstärkungsfaktor betrug 2,2, was zeigt, dass wirksame Mengen eines Permeationsverstärkers ebenfalls in dieses Matrixsystem aufgenommen werden können.
Beispiel 3
Eine transdermale, flüssige Reservoirformulierung wurde mit einer Lösungsmittelzusammenetzung aus USP-Alkohol (EtOH), Wasser (H20), Glycerin (Gly), Glycerinmonooleat (GMO) und Methyllaurat (ML) mit Anteilen von 50/15/30/2,5/2,5 Vol.-% hergestellt. Dieses Gemisch war eine klare Lösung. CP-336.156-Tartratsalz wurde in einer Konzentration von 2 mg/ml zugesetzt, und die Formulierung wurde mit 30 mg/g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E10M, Dow Chemical) geliert. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen mit diesen Matrixformulierungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, dass Salze von CP-336.156 in ein Pflaster mit flüssigem Reservoir aufgenommen werden können, das einen niederen Alkohol und Hautpermeationsverstärker enthält. Die transdermale Abgabe von CP-336.156 aus dieser Formulierung kann zumindest 7 Tage lang aufrecht erhalten werden.
Beispiel 4
Eine transdermale, flüssige Reservoirformulierung wurde mit einer Lösungsmittelzusammenetzung aus USP-Alkohol (EtOH), Wasser (H20), Glycerin (Gly), Glycerinmonooleat (GMO) und Laurylalkohol (LA) mit Anteilen von 30/38/30/1/1 Vol.-% hergestellt. Dieses Gemisch war eine trübe zweiphasige Dispersion. CP-336.156-Tartratsalz wurde in einer Konzentration von 6 mg/ml zugesetzt, und die Formulierung wurde mit 30 mg/g hydrophob modifizierter Hydroxyethylcellulose (Natrosol^® Plus 330CS, Aqualon) geliert. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen unter Verwendung dieser flüssigen Reservoirformulierung sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, dass eine transdermale Verabreichung von CP-336.156 aus flüssigen Reservoirformulierungen, die Zweiphasendispersionen sind, erzielt werden kann.
Beispiel 5
Flüssige transdermale Reservoirformulierungen wurden mit einer Lösungsmittelzusammensetzung aus USP-Alkohol (EtOH), Isopropylalkohol (IPA), Wasser (H20), Glycerin (Gly) 26,25/8,75/35/30 Vol.-% hergestellt. Permeationsverstärkungsformulierungen wurden unter Verwendung von Glycerinmonooleat in Konzentrationen von 0,03 Vol.-%, 0,06 Vol.-% und 0,12 Vol.-% hergestellt, wobei das Wasser zur Kompensation für den zugesetzten Verstärker reduziert wurde. Die Formulierungen mit 0 %, 0,03% und 0,06% GMO waren klare Lösungen, während die Formulierung mit 0,14 GMO eine trübe Dispersion war. CP-336.156-Tartratsalz wurde in einer Konzentration von 6 mg/ml zugesetzt, und die Formulierungen wurden mit 30 mg/g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® EIOM, Dow Chemical) geliert. Die Ergebnisse von In-vitro-Hautflussversuchen unter Verwendung dieser Formulierungen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen, dass sogar der Zusatz sehr kleiner Menge Glycerinmonooleat (0,03 Vol.-%) zu einem flüssigen Reservoirvehikel, das niedere Alkanole enthält, den transdermalen Durchfluss von CP-336.156 bedeutend erhöhen kann. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass die Permeationsverstärkung in diesem Bereich von 0,03% bis 0,12% im Großen und Ganzen proportional zur Konzentration von Glycerinmonooleat ist.
Beispiel 6
Flüssige transdermale Reservoirformulierungen wurden mit einer Lösungsmittelzusammensetzung aus EtOH/IPA/Gly/GMO 26,25/8,75/34,94/30,00/0,06 Vol.-% hergestellt. CP-336.156-Tartratsalz wurde in einer Menge von 65 mg/ml zugesetzt, und die Formulierung wurde mit 30 mg/g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel^® E10M, Dow Chemical) geliert. Flüssigreservoirpflaster mit 3 cm² aktiver Fläche wurden mit dieser Formulierung hergestellt und an Albinokaninchen auf ihre primäre Hautreizung getestet.
Auf sechs Kaninchen wurden aktive Pflaster (3 cm² aktive Fläche) angebracht. Nach 24 Stunden wurden die Pflaster entfernt, und die Stellen wurden 1 und 72 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters auf Erytheme und Ödeme untersucht. Aus den Erythem- und Ödemwerten 1 und 72 Stunden nach dem Entfernen wurde ein Durchschnitt errechnet, um einen primären Hautreizungsindex (PDI) zu erhalten. Die PDI-Werte lagen bei 0,3, was heißt, dass diese Formulierung in diesem allgemein anerkannten Tiermodell kaum erkennbare Irritationen verursacht.
Die obige Diskussion und die Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können natürlich verschiedene Modifikationen daran vornehmen, ohne vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, der in den beiliegenden Ansprüchen definiert ist.

Claims

Transdermale Formulierung, umfassend: ein Arzneimittelreservoir; eine wirksame Menge Lasofoxifen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und eine wirksame Menge Arzneimittelpermeationsverstärker, wobei der Arzneimittelpermeationsverstärker eine wirksame Menge eines niederen Alkanols und eine wirksame Menge Glycerinmonooleat enthält.
Transdermale Formulierung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittelreservoir ein Arzneimittel-Klebermatrixreservoir ist.
Transdermale Formulierung nach Anspruch 2, worin die Klebermatrix eine druckempfindliche Lösungsmittelkleber-Matrix ist.
Transdermale Formulierung nach Anspruch 2, worin die Klebermatrix eine druckempfindliche Klebermatrix auf wässriger Basis ist.
Transdermale Formulierung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittelreservoir ein flüssiges Arzneimittelreservoir ist.
Transdermale Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die wirksame Menge Glycerinmonooleat 0,01 Gew.-% oder mehr beträgt.
Transdermale Formulierung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittelreservoir eine freie Form eines Hydroalkoholgels ist.
Transdermale Vorrichtung, die eine transdermale Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein Mittel zum Aufkleben des Arzneimittelreservoirs auf eine Anwendungsstelle umfasst.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Wirkstoffs an die Haut oder Mucosa einer Person, umfassend einen laminierten Verbundstoff aus: a) einer Trägerschicht, die einen oberen Abschnitt eines Reservoirs definiert und sich bis zum Umfang einer Ablöse-Dichtungsscheibe erstreckt. b) einer Wirkstoff-durchlässigen Membran, die sich zum Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe und der Trägerschicht erstreckt und unter der Trägerschicht liegt, wobei die Trägerschicht und die Membran ein Reservoir dazwischen definieren; c) dem Reservoir dazwischen, das eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält; d) der Ablöse-Dichtungsscheibe, die unter der Wirkstoff-durchlässigen Membran liegt; e) einer Verschweißung um den Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe, der Wirkstoff-durchlässigen Membran und der Trägerschicht; f) einer haftfähigen Deckschicht mit einem zentralen Abschnitt, der über der Trägerschicht liegt, und einem peripheren Abschnitt, der sich über den Umfang der Ablöse-Dichtungsscheibe hinaus erstreckt; und g) einer abziehbaren Schutzabdeckung unter dem peripheren Abschnitt der haftfähigen Deckschicht und der Ablöse-Dichtungsscheibe.
Transdermale Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Menschen oder Tiers.
Transdermale Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Leidens des menschlichen oder tierischen Körpers in Zusammenhang mit Östrogenmangel oder -dysregulation.
Verwendung einer wirksamen Menge Lasofoxifen oder eines pharmazeutisch annehr baren Salzes davon und einer wirksamen Menge Arzneimittelpermeationsverstärker, wobei der Arzneimittelpermeationsverstärker eine wirksame Menge eines niederen Alkanols und einer wirksame Menge Glycerinmonooleat umfasst, zur Herstellung eines transdermalen Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Leidens in Zusammen lang mit Östrogenmangel.
Verwendung einer wirksamen Menge Lasofoxifen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einer wirksamen Menge Arzneimittelpermeationsverstärker, wobei der Arzneimittelpermeationsverstärker eine wirksame Menge eines niederen Alkahols und einer wirksame Menge Glycerinmonooleat umfasst, zur Herstellung eines transdermalen Medikaments zur Verwendung an einer Hautstelle zur Behandlung oder Prävention eines Leidens in Zusammenhang mit Östrogenmangel.