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DE60023345T2 - Neue modulatoren der dopamin-neurotransmission - Google Patents

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DE60023345T2
DE60023345T2 DE60023345T DE60023345T DE60023345T2 DE 60023345 T2 DE60023345 T2 DE 60023345T2 DE 60023345 T DE60023345 T DE 60023345T DE 60023345 T DE60023345 T DE 60023345T DE 60023345 T2 DE60023345 T2 DE 60023345T2
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DE
Germany
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disorders
pharmaceutical composition
treatment
group
phenyl
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DE60023345T
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Andersson
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
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Original Assignee
A Carlsson Research AB
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Modulatoren der Dopamin-Neurotransmission und spezifischer auf neue substituierte 4-(Phenyl-N-alkyl)-piperidine und deren Verwendung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dopamin ist ein Neurotransmitter im Gehirn. Seit dieser in den 50er Jahren des 20. Jahrhunderts gemachten Entdeckung wurde die Funktion von Dopamin im Gehirn intensiv untersucht. Zur Zeit ist bekannt, dass Dopamin essenziell bei verschiedenen Gesichtspunkten der Gehirnfunktion einschließlich motorischen, kognitiven, sensorischen, emotionalen und autonomen (z.B. Appetitregulierung, Körpertemperatur, Schlaf) Funktionen ist. Folglich kann die Modulation der dopaminergen Funktion bei der Behandlung eines weiten Bereichs von Störungen vorteilhaft sein, die die Gehirnfunktionen beeinträchtigen. Tatsächlich werden sowohl neurologische als auch psychiatrische Störungen mit Medikamenten auf der Grundlage von Interaktionen mit den Dopaminsystemen und Dopaminrezeptoren im Gehirn behandelt.
  • Wirkstoffe, die direkt oder indirekt an den zentralen Dopaminrezeptoren wirken, werden allgemein bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen verwendet, z.B. bei der Parkinson-Krankheit und bei Schizophrenie. Zur Zeit erhältliche dopaminerge Arzneimittel haben schwere Nebenwirkungen, wie etwa extrapyramidale Nebenwirkungen und tardive Dyskinesie bei dopaminergen Antagonisten, die als anti-psychotische Mittel verwendet werden, und Dyskinesien und Psychosen bei dopaminergen Agonisten, die als Anti-Parkinson-Mittel verwendet werden. In vielerlei Hinsichten sind die therapeutischen Wirkungen unbefriedigend. Um die Wirksamkeit zu verbessern und die Nebenwirkungen von dopaminergen Arzneimitteln zu reduzieren, wird nach neuartigen Dopaminrezeptor-Liganden mit Selektivität für spezifische Dopaminrezeptor-Subtypen oder mit regionaler Selektivität gesucht. In diesem Kontext wurden ebenfalls partielle Dopaminrezeptor-Agonisten, d.h. Dopaminrezeptor-Liganden mit etwas aber nicht vollständiger intrinsischer Aktivität an Dopaminrezeptoren, entwickelt, um einen optimalen Grad an Stimulation an Dopaminrezeptoren zu erhalten, wobei die übermäßige Dopaminrezeptor-Blockade oder die übermäßige Stimulation vermieden wird.
  • Verbindungen, die zu der Klasse der substituierten 4-(Phenyl-N-alkyl)-piperazine und substituierten 4-(Phenyl-N-alkyl)-piperidine gehören, wurden vor kurzem beschrieben. Von diesen sind einige im ZNS inaktiv, einige weisen serotonerge oder gemischte serotonerge/dopaminerge pharmakologische Profile auf, während einige vollständige oder teilweise Dopaminrezeptor-Agonisten oder Antagonisten mit hoher Affinität zu Dopaminrezeptoren sind.
  • Eine Vielzahl von 4-Phenylpiperazin- und 4-Phenylpiperidinderivaten sind bekannt und zum Beispiel beschrieben in Costall et al., European J. Pharm. 31, 94, (1975), Mewshaw et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Die beschriebenen Verbindungen sind substituierte 4-Phenyl-piperazine, wobei die meisten von ihnen 2-, 3- oder 4-OH-Phenyl substituiert sind und Eigenschaften von DA-Autorezeptor-Agonisten aufweisen.
  • Fuller R. W. et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981) offenbart substituierte Piperazine (z.B. 1-(m-Trifluor-Methylphenyl)piperazin), welche angeblich als Serotoninagonisten wirken und die Serotoninaufnahme hemmen. Fuller R. W. et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) offenbart die vergleichbaren Wirkungen von 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) offenbart die relativen Wirkungen auf die 5-Hydroxyindolessigsäurekonzentrationen im Rattenhirn durch 1-(p-Chlorphenol)-piperazin.
  • Boissier J. et al., Chem Abstr. 61: 10691c offenbart disubstituierte Piperazine. Die Verbindungen werden beschrieben als andrenolytische, antihypertensive Verstärker von Barbituraten und Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems.
  • Eine Anzahl von unterschiedlich substituierten Piperazinen wurden als Liganden am 5-HT1A-Rezeptoren beschrieben, z.B. in Glennon R. A. et al., J. Med. Chem, 31, 1968, (1988), van Steen B. J., J. Med. Chem, 36, 2751, (1993), Mokrosz, J. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143–148 (1995), und Dukat M. -L., J. Med. Chem, 39, 4017, (1996). Glennon R. A. offenbart in den internationalen Patentveröffentlichungen WO 93/00313 und WO 91/09594 verschiedene Amine, unter ihnen substituierte Piperazine, als Sigma-Rezeptorliganden. Klinische Studien, die die Eigenschaften von Sigma-Rezeptorliganden bei schizophrenen Patienten untersuchten, ergaben keine Hinweise auf eine antispychotische Wirkung oder eine Wirkung bei anderen ZNS-Störungen. Zwei der am ausführlichsten untersuchten selektiven Sigma-Rezeptorantagonisten, BW234U (Rimcazol) und BMY14802, haben beide in klinischen Studien bei schizophrenen Patienten versagt (Borison et al., 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103–106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10; 37–40).
  • Überdies beschreiben WO 93/04684 und GB 2027703 ebenfalls spezifisch substituierte Piperazine, die bei der Behandlung von ZNS-Störungen verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die insbesondere bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems verwendbar sind, welche nicht die Nachteile der vorher beschriebenen Substanzen haben.
  • Bei der zur vorliegenden Erfindung führenden Arbeit wurde gefunden, dass es vorteilhaft ist, Substanzen mit spezifischen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, nämlich Substanzen mit modulierenden Wirkungen auf die Dopamin-Neurotransmission. Diese Eigenschaften wurden bisher nicht beschrieben und sie können nicht mit den früher bekannten Verbindungen erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein sehr überraschendes und interessantes dualistisches, dopaminerges Wirkungsprofil mit Antagonist-ähnlichen Wirkungen auf die Gehirnneurochemie und milden Agonistähnlichen Wirkungen auf das normale Verhalten, aber sie induzieren eine Hemmung des Verhaltens bei Zuständen von Hyperaktivität.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich folglich auf neue 3-substituierte 4-(Phenyl-N-alkyl)piperidine in der Form der freien Base oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, und auf pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen enthalten. Eine Aufgabe der Erfindung ist, neue Verbindungen für die therapeutische Verwendung zur Verfügung zu stellen, und genauer, Verbindungen für die Modulation des dopaminergen Systems im Säugetiergehirn, einschließlich dem menschlichen Gehirn zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, Verbindungen mit therapeutischen Wirkungen nach oraler Verabreichung zur Verfügung zu stellen.
  • Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 3-substituierte 4-(Phenyl-N-alkyl)-piperidin-Verbindungen der Formel 1:
    Figure 00050001
    und pharmazeutisch akzeptable Salzen davon, wobei:
    R1 aus der Gruppe bestehend aus OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 und COCF3 ausgewählt ist, wobei R3 wie im Folgenden definiert ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Allyl, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-Trifluorpropyl und 4,4,4-Trifluorbutyl ausgewählt ist; und
    R3 aus der Gruppe bestehend aus C1-C3-Alkyl, CF3 und N(CH3)2 ausgewählt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Dopaminmodulierende Eigenschaften auf und sind bei der Behandlung zahlreicher Störungen des zentralen Nervensystems einschließlich sowohl psychiatrischer als auch neurologischer Symptome verwendbar.
  • Krankheiten, bei denen Verbindungen mit modulierenden Wirkungen auf dopaminerge Systeme nützlich sein können, sind mit dem Altern verbundene Störungen, die Verhinderung von Bradykinesie und Depression und die Verbesserung der mentalen Funktionen. Sie können ebenfalls zur Verbesserung der kognitiven Funktionen und verbundener emotionaler Störungen, bei neurodegenerativen Störungen und Entwicklungsstörungen als auch nach Gehirnschäden nützlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verbesserung aller Symptome von Psychosen, einschließlich Schizophrenie und schizophrenieformen Störungen, als auch durch Wirkstoff-induzierte psychotische Störungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls bei Verhaltensstörungen verwendet werden, die gewöhnlich zunächst im Säuglingsalter, der Kindheit oder im Jugendalter diagnostiziert werden, als auch bei Impulskontrollstörungen. Ebenfalls können Sprachstörungen, wie etwa Stottern, verbessert werden. Sie können ebenfalls für die Behandlung von Substanzmissbrauchstörungen als auch bei Störungen gekennzeichnet durch den Missbrauch von Lebensmitteln verwendet werden.
  • Stimmungs- und Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen und Konversionshysterie können ebenfalls mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden.
  • Die neurologischen Indikationen enthalten die Behandlung der Huntington-Krankheit und anderer Bewegungsstörungen, als auch durch Wirkstoffe induzierte Bewegungsstörungen. Restless legs und verwandte Störungen, als auch Narkolepsie können ebenfalls mit den in der Erfindung eingeschlossenen Verbindungen behandelt werden. Sie können ebenfalls die mentale und motorische Funktion bei der Parkinson Krankheit und bei verwandten, Parkinson-ähnlichen Syndromen verbessern. Sie können ebenfalls zur Verbesserung von Tremores verschiedener Ursachen verwendet werden. Sie können ebenfalls für die Behandlung von Kopfschmerzen und zur Verbesserung der Gehirnfunktion in der Folge von vaskulären oder traumatischen Gehirnverletzungen verwendet werden. Überdies können sie zur Linderung von Schmerz bei Zuständen verwendet werden, die durch einen erhöhten Muskeltonus gekennzeichnet sind.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifisch auf die dopaminergen Systeme im Gehirn wirken. Sie haben Wirkungen auf biochemische Indizes im Gehirn mit charakteristischen Merkmalen von selektiven Dopamin-Antagonisten, z.B. Produktionsanstiege der Konzentrationen von Dopamin-Metaboliten.
  • Bisher unterdrücken Dopaminrezeptor-Antagonisten charakteristischerweise die Verhaltensaktivität und induzieren Katalepsie, während die Verbindungen dieser Erfindung keine oder nur eine begrenzte hemmende Wirkung auf die spontane Bewegung zeigen. Im Gegensatz dazu, können sie eine leichte Verhaltenaktivierung induzieren, mit damit verbundenen Anstiegen in Bewegungen kleinen Umfangs, z.B. Pausen im Zentrum der Verhaltensaufzeichnungsarena, ähnlich zu der induziert durch dopaminerger Agonisten. Die Verhaltensaktivierung ist nicht begrenzt, wobei die schweren Anstiege in der Aktivität induziert durch direkte oder indirekte dopaminerge Agonisten nicht erreicht werden. Auf der anderen Seite induzieren die bevorzugten Substanzen den Anstieg in der Aktivität induziert durch direkte oder indirekte dopaminerge Agonisten, d.h. d-Amphetamin und Kongenere.
  • Daher zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein interessantes dualistisches, dopaminerges Wirkstoffprofil mit antagonistähnlichen Wirkungen auf die Gehirnneurochemie und milden agonistähnlichen Wirkungen auf das normale Verhalten, aber die Hemmung von Verhalten in Zuständen von Hyperaktivität. Das Wirkungsprofil legt modulatorische Wirkungen auf dopaminerge Funktionen nahe, klar unterschiedlich von bekannten Verbindungen, die zu diesen chemischen Klassen gehören oder Wirkungen, die durch typische Dopaminrezeptor-Antagonisten oder -Agonisten von dieser oder anderer chemischen Klassen vorweggenommen wurde.
  • Aufgrund der Beteiligung von Dopamin bei einer großen Anzahl von ZNS-Funktionen und den klinischen Nachteilen der zur Zeit erhältlichen Arzneimittel, die auf dopamine Systeme wirken, kann die neue Klasse von dopaminergen Modulatoren, die in dieser Erfindung gezeigt wird, als hervorragend gegenüber den bekannten dopaminergen Verbindungen bei der Behandlung von verschiedenen Störungen verbunden mit Fehlfunktionen des ZNS im Bezug auf Wirksamkeit als auch Nebenwirkungen angesehen werden.
  • Es wurde gefunden, dass einige erfindungsgemäße Verbindungen überraschenderweise gute pharmakokinetische Eigenschaften einschließlich einer hohen oralen Bioverfügbarkeit haben. Sie sind daher für die Herstellung von oral verabreichten Arzneimittel geeignet. Es gibt keine Anleitung in dem Stand der Technik, wie Verbindungen mit dieser Wirkung auf Dopaminsysteme im Gehirn zu erhalten sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Pharmakologie
  • Es gibt Beweise dafür, dass die Neurotransmission im ZNS durch psychiatrische und neurologische Erkrankungen gestört wird. In vielen Fällen, z.B. bei Schizophrenie oder Parkinson-Krankheit, sind Pharmakotherapien auf der Grundlage von Antagonismus oder Agonismus an Dopaminrezeptoren verwendbar, aber nicht optimal. In den vergangenen Jahren wurden viele Anstrengungen für das Auffinden neuartiger und selektiver Liganden für Dopaminrezeptor-Subtypen (D1, D2, D3, D4, D5) mit der Absicht unternommen, die Wirksamkeit zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren.
  • Die vorliegende Erfindung bietet ein weiteres Wirkungsprinzip für neuartige Therapeutika auf der Grundlage von Interaktionen mit Dopaminsystemen an. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirkungen auf die Gehirnneurochemie ähnlich zu denen von Antagonisten bei Dopamin-D2-Rezeptoren. Im Gegensatz zu den zur Zeit verwendeten Dopaminrezeptor-Antagonisten, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine oder nur begrenzt hemmende Wirkungen auf die spontanen Bewegungen. Sie können eine Verhaltensaktivierung mit verbundenen Anstiegen in kleinformatigen Bewegungen induzieren, z.B. Pausen im Zentrum der Verhaltensaufzeichnungsarena, ähnlich zu denen, die durch dopaminerge Agonisten induziert werden. Die Verhaltensaktivierung ist begrenzt, wobei nicht die starken Anstiege in der Aktivität induziert durch direkte oder indirekte Dopaminrezeptor-Agonisten erreicht werden. Überraschenderweise können die bevorzugten Substanzen tatsächlich den Anstieg in der Aktivität induziert durch direkte oder indirekte dopaminerge Agonisten, d.h. d-Amphetamin und Kongenere, reduzieren.
  • Die bevorzugten Strukturen sind in der Meta-Position des aromatischen Rings substituiert. Ein Beispiel einer derartigen Verbindung ist Methansulfonsäure 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenylester, welche im folgenden Beispiel 14 gezeigt wird. In der Ratte erhöht diese Verbindung 3, 4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum von 1265 ± 74 (Kontrollen) auf 3208 ± 236 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c. in Kombination mit einem leichten Anstieg in der Verhaltensaktivität; 1485 ± 328 cm/30 min. (Kontrollen) auf 2126 ± 240 cm/30 min bei 50 μmol/kg s.c., n = 4. Ein weiteres bevorzugtes Beispiel einer erfindungsgemäßen Verbindung ist 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin, weiterhin veranschaulicht in Beispiel 6. In der Ratte erhöht diese Verbindung die 3,4-Dihydroxy phenylessigsäure im Striatum von 914 ± 19 (Kontrollen) auf 1703 ± 19 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c. Diesem Anstieg im Dopaminumsatz folgt ein Trend in Richtung einer erhöhten motorischen Aktivität von 2030 ± 299 cm/60 min auf 2879 ± 398 cm/60 min p = 0,14. Bei an die Motilitätsmesskästen habituierten Tieren erhöht die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin die Verhaltensaktivität von 476 ± 279 cm/60 min (Kontrollen) auf 1243 ± 72 cm/60 min, p < 0,05, n = 4, und 4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum von 975 ± 23 (Kontrollen) auf 2074 ± 144 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4.
  • Zusätzlich hat die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin die bevorzugte Fähigkeit, die sowohl durch d-Amphetamin (1,5 mg/kg s.c.) als auch Dizolcipin (Mk-801, 0,7 mg/kg i.p.) induzierte Verhaltensaktivierung zu reduzieren. Die d-Amphetaminhyperaktivität wird von 10694 ± 2165 cm/60 min auf 1839 ± 344 cm/60 min, p < 0,05 n = 4, bei 50 μmol/kg s.c. der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung reduziert und die durch Dizolcipin (Mk-801) induzierte Verhaltensaktivierung wird von 32580 ± 4303 cm/60 min auf 18197 ± 1389 cm/60 min p < 0,05, bei 50 μmol/kg s.c. reduziert. Überraschenderweise hat die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung eine orale Verfügbarkeit (F) von 85% in der Ratte.
  • Ungleich der in WO91/095994 beschriebenen ähnlichen Verbindungen hat die Verbindung des Beispiels 6, 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin keine Affinität zum Sigmarezeptor, < 50% Hemmung von [3H]-DTG-Bindung (gemäß dem Verfahren zur Messung der Sigmabindung beschrieben von Shirayama Y. et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, S. 117) bei 10 μmol/L bei Rattengehirnmembranen.
  • Um die überraschenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu demonstrieren, wurden einige der Verbindungen mit ähnlichen Verbindungen gemäß dem Stand der Technik verglichen. Die für diesen Vergleich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in den Vergleichsbeispielen verwendeten Verbindungen sind daher nicht erfindungsgemäße Verbindungen, da sie nicht die erwünschten Eigenschaften aufweisen.
  • Vergleichsbeispiel 1: 4-(4-Methansulphonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin veranschaulicht, dass die Substitution in der Para-Position inaktive Verbindungen ergibt. 4-(4-Methansulphonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin hat keine Wirkung auf die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum wie in dem neurochemischen Experiment veranschaulicht; 988 ± 70 (Kontrollen) ng/g Gewebe und 928 ± 51 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c. 4-(4-Methansulphonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin hat nicht die erfindungsgemäß erwünschten Eigenschaften.
  • Vergleichsbeispiel 2: Um weiterhin die Wichtigkeit der Substitution am aromatischen Ring für die gewünschten Eigenschaften zu veranschaulichen, wird gezeigt, dass 4-Phenyl-1-propyl-piperidin keine Aktivität bei der Verhaltensuntersuchung in der nicht vorbehandelten Ratte hat, 3661 ± 494 cm/60 min, Kontrollen, auf 2553 ± 471 cm/60 min, p > 0,05, n = 4, bei 33 μmol/kg, und keine Wirkungen auf die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum zeigt, wie die in dem neurochemischen Experiment bewiesen; 1027 ± 31 (Kontrollen) ng/g Gewebe und 1190 ± 70 ng/g Gewebe bei 33 μmol/kg. s.c., p > 0,05. 4-Phenyl-1-propyl-piperidin hat ebenfalls keine erwünschte Hemmung der Verhaltensaktivität bei der d-Amphetamin-stimulierten Ratte (17295 ± 4738 cm/60 min, d-Ampethamin, auf 13764 ± 2919 cm/60 min, n = 4, p >> 0,05 bei 33 μmol/kg.
  • Vergleichsbeispiel 3: Ferner wurde gefunden, dass 1-Phenyl-4-propyl-piperazin, in WO 91/09594 als an den Sigmarezeptor bindende Verbindung beschrieben, die Verhaltensaktivität in dem nicht vorbehandelten Tier reduziert, von 3370 ± 227, Kontrollen, auf 1923 ± 204 cm/60 min, n = 4, p < 0,05 bei 33 μmol/kg s.c., folglich nicht die gewünschten Eigenschaften hat.
  • Vergleichsbeispiel 4: Die Substitution in der Ortho-Position, beispielsweise bei 1-(2-Methoxy-phenyl)-4-propyl-piperazin, ergibt eine Verbindung, welche die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum von 1028 ± 9 (Kontrollen) ng/g Gewebe auf 3836 ± 65 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 erhöht. Dem folgt die Verhaltenshemmung, die in der vorliegenden Erfindung nicht angestrebt wird; 1651 ± 300 cm/60 min (Kontrollen) auf 67 ± 34 cm/60 min bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4.
  • Vergleichsbeispiel 5: Die Eigenschaften des Substituenten in der Meta-Position sind wichtig. 1-Propyl-4-(3-trifluor-methyl-phenyl)-piperazin erhöht die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum von 1066 ± 46 (Kontrollen) ng/g Gewebe auf 3358 ± 162 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4, jedoch gefolgt durch Verhaltenshemmung von 1244 ± 341 cm/60 min (Kontrollen) auf 271 ± 137 bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4, und hat daher nicht die in der vorliegenden Erfindung angestrebten Eigenschaften.
  • Vergleichsbeispiel 6: Ferner erhöht die Verbindung 3-(4-Propyl-piperazin-1-yl)-benzonitril die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum von 1432 ± 57 (Kontrollen) ng/g Gewebe auf 4498 ± 243 ng/g Gewebe bei 100 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 und reduziert die 5-Hydroxyindolessigsäure von 630 ± 16 (Kontrollen) ng/g Gewebe auf 484 ± 26 ng/g Gewebe bei 100 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4. Diesen Wirkungen folgt eine Verhaltenshemmung von 3959 ± 688 cm/60 min (Kontrollen) auf 634 ± 266 bei 100 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4, und hat daher nicht die in der vorliegenden Erfindung angestrebten Eigenschaften. 3-(4-Propyl-piperazin-1-yl)-benzonitril hat die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt 159°C (Fumarat) MS m/z (relative Intensität 70 eV) 229 (M+, 28), 200 (bp), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
  • Vergleichsbeispiel 7: Ein weiteres Beispiel für die Wichtigkeit des Substituenten ist die Präparation 14, welche keine Wirkung auf 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum hat; 1121 ± 36 (Kontrollen) ng/g Gewebe auf 1169 ± 42 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c.
  • Vergleichsbeispiel 8: Die physiko-chemischen Eigenschaften des Substituenten des basischen Stickstoffs sind ebenfalls wichtig für das erwünschte Profil. Es ist nicht möglich, jeden Substituenten zu verwenden, was durch 1-Phenethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin, in WO 91/09594 und WO 93/00313 als Sigmarezeptor-Ligand beschrieben, beispielhaft dargestellt wird, welches etwas Wirkungen auf die 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum hat; 852 ± 33 (Kontrollen) auf 1406 ± 77 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4, aber ebenfalls sowohl 5-Hydroxyindolessigsäure im Striatum von 358 ± 20 (Kontrollen) auf 289 ± 16 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 als auch Serotonin (5-HT) von 379 ± 10(Kontrollen) auf 282 ± 6 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 reduziert, was eine unerwünschte Eigenschaft gemäß dieser Erfindung ist, aber in Übereinstimmung mit der berichteten IC50 von 20,3 nM des 5-HT1a-Rezeptors ist (WO 93/00313).
  • Vergleichsbeispiel 9: Zusätzlich haben sowohl 1-Benzyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin als auch 3-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-phenol, Verbindungen mit benzylischer Substitution am basischem Stickstoff, die unerwünschte Eigenschaft mit den Serotoninsystemen im Gehirn zu interagieren. 1-Benzyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin erhöht die 5-Hydroxyindolessigsäure im Striatum von 428 ± 20 (Kontrollen) auf 487 ± 7 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 und reduziert Serotonin (5-HT) von 442 ± 15 (Kontrollen) auf 345 ± 18 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 und induziert das Serotoninverhaltenssyndrom (das Serotoninverhaltenssyndrom wird z.B. in Tricklebank et al., 1985, Eur. J. Pharmacol, 106, p 271–282 beschrieben). 3-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-phenol hat die unerwünschte Eigenschaft, die 5-Hydroxyindolessigsäure im Striatum von 404 ± 10 (Kontrollen) auf 492 ± 26 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 zu erhöhen, und Serotonin im limbischen Bereich (5-HT) von 734 ± 8 (Kontrollen) auf 677 ± 20 ng/g Gewebe bei 50 μmol/kg s.c., p < 0,05, n = 4 zu reduzieren.
  • Vergleichsbeispiel 10: Substitution des basischen Stickstoffs gemäß 2-[4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanol] (beschrieben in GB 2027703) ergibt Verbindungen, welche inaktiv in dem Verhaltensaktivitätstest sind; 3238 ± 1089 cm/60 min (Kontrollen) auf 3782 ± 962 cm/60 min bei 33 μmol/kg s.c., n = 4, p > 0,05 als auch im neurochemischen Test; Wirkungen auf 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Striatum; 1158 ± 126 (Kontrollen) auf 1239 ± 162 ng/g Gewebe bei 33 μmol/kg s.c., n = 4, p > 0,05.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind speziell für die Behandlung von Störungen im zentralen Nervensystem und insbesondere für die Behandlung von Dopamin vermittelten Störungen geeignet. Sie können z.B. verwendet werden zur Linderung von Stimmungsstörungen, bei Obesitas und anderen Essstörungen als ein anorektisches Mittel, um die kognitiven Funktionen und verbundene emotionale Störungen zu verbessern, um kognitive und motorische Disfunktionen verbunden mit Entwicklungsstörungen zu verbessern, um alle Symptome der Schizophrenie und schizophrenieformen Störungen, als auch anderer Psychosen zu verbessern, um anhaltende Symptome zu verbessern als auch um das Auftreten von neuen psychotischen Episoden zu vermeiden, um pathologische Störungen aufgrund der Aufnahme von Lebensmitteln, Kaffee, Tee, Tabak, Alkohol und Sucht-erzeugenden Wirkstoffen usw. zu regulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher verwendet werden, um Symptome zu behandeln von z.B.:
    • – Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen, wie etwa eine katatonische, disorganisierte, paranoide, residuale oder differenzierte Schizophrenie; eine schizophrenieforme Störung, eine schizoaffektive Störungen, eine wahnhafte (delusionale) Störung, eine kurze psychotische Störung; eine geteilte psychotische Störungen; eine psychotische Störung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustandes mit Wahnvorstellungen und/oder Halluzinationen;
    • – Stimmungsstörungen, wie etwa depressive Störungen, z.B. dysthymische Störungen oder eine Major Depressions-Störung, biopolare Störungen, z.B. die bipolare Störung I, die biopolare Störung II und eine zyklothymische Störung; eine Stimmungsstörung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustandes mit depressiven und/oder manischen Merkmalen; und eine substanzinduzierte Stimmungsstörung;
    • – Angststörungen, wie etwa eine akute Stressstörung, eine Agoraphobie ohne panische Störungsgeschichte, eine Angststörung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustandes, eine generalisierte Angststörung, eine Zwangsneurose, eine panische Störung mit Agoraphobie, eine panische Störung ohne Agoraphobie, eine posttraumatische Stressstörung, eine spezifische Phobie, eine soziale Phobie und eine substanzinduzierte Angststörung;
    • – Essstörungen, wie etwa Anorexia nervosa (Magersucht), Bulimia nervosa (Ess-Brech-Sucht) und Obesitas;
    • – Schlafstörungen, wie etwa Dyssomnien, z.B. eine atmungsbezogene Schlafstörung, Schlafstörungen des circadianen Rhythmus, Hypersomnie, Insomnie, Narkolepsie, und „Jet Lag";
    • – Impulskontrollstörungen, die nicht andersartig klassifiziert werden, wie etwa eine intermittierende explosive Störung, Kleptomanie, Spielsucht, Pyromanie und Trichotillomanie;
    • – Persönlichkeitsstörungen, wie etwa paranoide, schizoide oder schizotypische Störungen, antisoziale, borderline, histrionische, und narzisstische Störungen; und Vermeidungs-, Abhängigkeits- und Zwangsneurotische Störungen;
    • – Medikament-induzierte Bewegungsstörungen, wie etwa neuroleptisch induzierter Parkinsonismus, neuroleptisches malignes Syndrom, neuroleptisch induzierte akute und tardive Dystonie, neuroleptisch induzierte Akathisie, neuroleptisch induzierte tardive Dyskinesie, Medikamentinduzierter Tremor und Medikament-induzierte Dyskinesien;
    • – substanzverbundene Störungen, wie etwa Missbrauchs-, Abhängigkeits-, Angststörungen, Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische Störungen, psychotische Störungen mit Wahnvorstellungen, Stimmungsstörungen, persistierende amnestische Störungen, persistierende Demenz, persistierende Vorstellungsstörungen, eine sexuelle Fehlfunktion, eine Schlafstörung, Entzug und Entzugsdelirium aufgrund des Gebrauchs oder des Missbrauchs von Alkohol, Amphetamin (oder Amphetamin-ähnlichen Substanzen), Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalanzien, Nikotin, Opioide, Phencyclidine (oder Phencyclidin-ähnliche Substanzen), sedative Substanzen, hypnotische Substanzen und/oder angstlösende Substanzen;
    • – Störungen, die gewöhnlich zuerst im Säuglingsalter, der Kindheit, oder im jugendlichen Alter diagnostiziert werden, wie etwa mentale Retardierung; Lernstörungen; Störungen der motorischen Fähigkeit z.B. Entwicklungs-Koordinationsstörungen; Kommunikationsstörungen, z.B. eine sprachliche Ausdrucksstörung, eine phonologische Störung, eine rezeptiv-expressive Sprachstörungen und Stottern; pervasive Entwicklungsstörungen z.B. die Asperger-Störung, eine autistische Störung, eine disintegrative Störungen der Kindheit und die Rett-Störung; Aufmerksamkeitsdefizit- und disruptive Verhaltensstörungen, z.B. eine Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, eine Benimmstörung und Aufsässigkeitsstörung; Fütterungs- und Essstörungen des Säuglingsalters oder der frühen Kindheit, z.B. eine Fütterungsstörung des Säuglingsalters oder der frühen Kindheit, Pica, eine Verdauungsstörung, Tic-Störungen, z.B. eine chronische motorische oder vokale Tic-Störung und die Tourette-Störung; andere Störungen des Säuglingsalters der Kindheit oder des jugendlichen Alters, z.B. selektiver Mutismus und eine stereotype Bewegungsstörung;
    • – Delirium, Demenz, amnestische und andere kognitive Störungen, wie etwa Alzheimer, die Kreutzfeld-Jakob-Krankheit, Todestrauma, die Huntington-Krankheit, die HIV-Krankheit, die Pick-Krankheit und die diffuse Lewys-Körperdemenz;
    • – Konversionshysterie;
    • – Zustände verbunden mit der normalen Alterung, wie etwa Störungen in den motorischen Funktionen und mentalen Funktionen;
    • – die Parkinson-Krankheit und verwandte Störungen, wie etwa multiple Systemathrophien z.B. die striatonigrale Degeneration, die olivopontozerebellare Atrophie und das Shydrager-Syndrom; die progressive supranukleare Lähmung; die corticobasale Degeneration und vaskulärer Parkinsonismus;
    • – Tremores, wie etwa essentieller, orthostatischer, ruhender, cerebellarer und sekundärer Tremor;
    • – Kopfschmerzen, wie etwa Migräne, Cluster-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und paroxysmaler Kopfschmerz;
    • – Bewegungsstörungen, wie etwa Dyskinesien, z.B. bei einem allgemein medizinisch Zustand, sekundär bei Trauma oder vaskulären Verletzungen, Hemiballismus, Athetose, die Sydenham Chorea und Paroyxysmal; Dystonie; das Ekbom-Syndrom (restless legs); die Wilson-Krankheit; die Hallerworden-Spatz-Krankheit;
    • – in der Rehabilitations-Medizin, z.B. zur Verbesserung der Rehabilitation nach vaskulärer oder traumatischer Gehirnverletzung;
    • – Schmerzen bei Zuständen gekennzeichnet durch erhöhten Muskeltonus, wie etwa Fibromyalogie, myofasciales Syndrom, Dystonie und Parkinsonismus; als auch
    • – Zustände verbunden mit den Vorhergehenden, die in größere Kategorien fallen aber nicht die Kriterien einer spezifischen Störung innerhalb dieser Kategorie erfüllen.
  • Synthese
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Verfahren durchgeführt, die herkömmlich bei der Synthese verwandter bekannter Verbindungen sind. Die Synthesen der Verbindungen der Formel 1 umfassen im Allgemeinen die Reaktion eines Intermediats, das eine Alkylgruppe zuführt mit einem Piperidin-Intermediat (X = CH), das die Amingruppe der Formel 2 zuführt:
  • Figure 00180001
  • Ein zweckmäßiges Verfahren für die Synthese der vorliegenden Verbindungen ist durch Verwendung eines Alkyliodids (z.B. 1-Propyliodid). Alternativ können natürlich andere austretende Gruppen neben Iodid an der Alkylgruppe verwendet werden, wie etwa Sulfonate, insbesondere mit Methansulfonat oder Toluolsulfonat, Brom und ähnliche. Das Alkyl-Intermediat reagiert mit dem entsprechenden Amin in der Anwesenheit eines geeigneten Säureempfängers. Die üblichen Basen, wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkarbonate, -bikarbonate und -hydroxyde sind geeignete Säurefänger, wie auch einige organische Basen, wie etwa Trialkylamine und Trialkanolamine. Das Reaktionsmedium für derartige Reaktionen kann jedes geeignete organische Lösungsmittel sein, welches gegenüber den basischen Bedingungen inert ist; Acetonitril, Ester, wie etwa Ethylacetat und ähnliche, und halogenierte Alkanlösungsmittel sind verwendbar. Gewöhnlicherweise werden die Reaktionen bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wie etwa von Umgebungstemperatur bis zur Refluxtemperatur der Reaktionsmischung, insbesondere von 50°C bis etwa 100°C.
  • Ein weiteres zweckmäßiges Verfahren für die Synthese der vorliegenden Verbindungen enthält die reduktive Aminierung mit einem Amin der Formel 2:
    Figure 00190001
    mit einem Aldehyd oder Keton entweder in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie etwa Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid oder gefolgt durch Reduktion, z.B. unter Verwendung katalytischer Hydrogenierung, um eine entsprechende Verbindung der Formel 1 zu ergeben.
  • Verbindungen der Formel 1, wobei X = CH ist, werden ebenfalls durch Übergangsmetall-katalysierte Vernetzungs-Kopplungsreaktionen erhalten, wie sie z.B. als Suzuki- und Stille-Reaktionen den Fachleuten bekannt sind.
  • Die Reaktion kann zwischen Verbindungen der Formel 8 durchgeführt werden:
    Figure 00200001
    wobei Y z.B. ein Dialkylboran, Dialkenylboran oder Borsäure ist (z.B. BEt2, B(OH)2 (gepunktete Linien können Doppelbindungen sein)) oder ein Trialkylzinn (z.B. SnMe3, SnBu3), und einem Arylsubstituierten mit einer austretenden Gruppe der Formel 7:
    Figure 00200002
    (für die Definition von Z, siehe oben) in der Anwesenheit einer Base oder eines nullwertigen Übergangsmetallkatalysators, wie etwa Pd oder Ni gemäß bekannter Verfahren (Chem. Pharm. Bull., Bd. 33, 1985, 4755–4763, J. Am. Chem. Soc., Bd. 109, 1987, 5478–5486., Tetrahedron Lett., Bd. 33, 1992, 2199–2202). Zusätzlich kann Y ebenfalls eine Zink- oder Magnesiumhalidgruppe sein (z.B. ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, MgBr2, MgI2) gemäß den bekannten Verfahren (Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992, 5373–5374, Tetrahedron Lett., Bd. 37, 1996, 5491–5494) sein.
  • Der Katalysator, bevorzugt Pd, hat die Fähigkeit einen Ligandenkomplex zu bilden und einer oxidativen Addition unterzogen zu werden. Die Definition von Liganden, Basen und Lösungsmittel wird oben erwähnt.
  • Alternativ kann die Übergangsmetall-katalysierte Vernetzungskopplungsreaktion mit dem gegensätzlichen Substitutionsmuster durchgeführt werden:
    Figure 00210001
    mit einem Heteroakyl/Alkenyl, substituiert mit einer austretenden Gruppe der Formel 10:
    Figure 00210002
    in der Anwesenheit einer Base und eines nullwertigen Übergangsmetallkatalysators, wie etwa Pd oder Ni, gemäß bekannten Verfahren, die in dem vorhergehenden Abschnitt diskutiert werden.
  • Verbindungen der Formel 11:
    Figure 00210003
    können durch katalytische Hydrogenierung des Tetrahydropyridins oder Pyridins des vorhergehenden Abschnitts erzeugt werden unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Standardverfahren, im Allgemeinen mit Palladium auf Kohlenstoff, PtO2, oder Raney-Nickel als Katalysator. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Ethanol oder Ethylacetat, entweder mit oder ohne eine protische Säure, wie etwa Essigsäure oder HCl, durchgeführt. Wenn der Pyridinring mit einer Alkylgruppe quaternisiert wird, kann der Ring teilweise durch NaBH4 oder NaCNBH4 reduziert werden, wobei sich das Tetrahydropyridinanalog ergibt, welches weiter mit katalytischer Hydrierung reduziert werden kann.
  • Ein weiteres zweckmäßiges Verfahren für die Synthese der Verbindungen der Formel 1, wobei C = CH ist, wird ebenfalls durch Behandlung der Arylhalide der Formel 7 durchgeführt:
    Figure 00220001
    wobei Z Cl, Br oder I ist mit Alkyllithiumreagenzien, z.B. Butyllithium, sec-Butyllithium oder tert-Butyl-Lithium, bevorzugt Butyllithium oder Mg (Grignardreaktion) in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel enthalten z.B. Ether oder Tetrahydrofuran, bevorzugt Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen reichen von etwa –110°C bis etwa 60°C. Die derartig gebildeten, intermediären Lithiumanionen oder Magnesiumanionen können dann weiterhin mit einem geeigneten Elektrophil der Formel 12 reagieren:
    Figure 00220002
    wobei A als eine Schutzgruppe wie t-Boc (tert-Butoxycarbonyl), Fmoc (Fluorenylmethoxycarbonyl), Cbz (Benzyloxycarbonyl) oder einer Alkylgruppe wie Benzyl definiert ist. Die Intermediate der Formel 13:
    Figure 00220003
    welche gebildet werden, erfordern, dass die Hydroxylgruppe entfernt wird, um in der Verbindungen der Formel 1 (X = CH) zu resultieren.
  • Dieser Schritt kann durch eines im Stand der Technik bekanntes Standardverfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Thiocarbonylderivat (z.B. ein Xanthat) hergestellt und durch einen freien radikalen Prozess entfernt werden, welcher den Fachleuten bekannt sind. Alternativ kann die Hydroxylgruppe durch Reduktion mit einer Hydridquelle, wie etwa Triethylsilan, unter sauren Bedingungen entfernt werden, unter Verwendung von z.B. Trifluoressigsäure oder Bortrifluorid. Die Reduktionsreaktion kann unverdünnt oder in einem Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, durchgeführt werden. Eine weitere Alternative ist, zunächst die Hydroxylgruppe in einer geeignete austretende Gruppe, wie etwa Tosylat oder Chlorid, unter Verwendung von Standardverfahren umzuwandeln. Die austretende Gruppe wird dann mit einem nukleophilen Hydrid, wie etwa z.B. Lithiumaluminiumhydrid, entfernt. Diese letzte Reaktion wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Ether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
  • Ein weiteres alternatives Verfahren für die Entfernung der Hydroxylgruppe ist zunächst den Alkohol zu einem Olefin mit einem Reagens wie etwa Burgess-Salz zu dehydrieren (J. Org. Chem., vol 38, 1973, 26), gefolgt durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen mit einem Katalysator, wie etwa Palladium auf Kohlstoff. Der Alkohol kann ebenfalls zu dem Olefin durch Behandlung mit einer Säure, wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, dehydriert werden.
  • Die Schutzgruppe A wird unter den Fachleuten bekannten Standardbedingungen entfernt. Zum Beispiel können t-Boc-Faltungen zweckmäßig mit Trifluoressigsäure entweder gut verdünnt oder in Kombination mit Methylenchlorid durchgeführt werden. F-moc wird zweckmäßig mit einfachen Basen, wie etwa Ammoniak, Piperidin oder Morpholin, gewöhnlich in polaren Lösungsmitteln, wie etwa DMF und Acetonitril, abgespalten. Wenn A Cbz oder Benzyl ist, werden diese zweckmäßig unter katalytisch hydrogenierenden Bedingungen abgespalten. Die Benzylgruppe kann ebenfalls unter N-dealkylierenden Bedingungen, wie etwa Behandlung mit α-Chlorethyl Chlorformiat abgespalten werden (J. Org. Chem., Bd. 49, 1984, 2081–2082).
  • Es ist ferner möglich, ein Radikal R1 in einer Verbindung in der Formel 1 in ein anderes Radikal R1 umzuwandeln, z.B. durch Oxidation von Methylsulfit zu Methylsulfon (z.B. mit m-Chlorperoxybenzoesäure), Substitution einer Triflat- oder Halidgruppe mit einer Cyanogruppe (z.B. Palladium-katalysierte Cyanierung), Substitution einer Triflat- oder Halidgruppe mit einem Keton (zum Beispiel Palladium-katalysierte Heck-Reaktion mit Butylvinylether), Substitution einer Triflat- oder Halidgruppe mit einem Carboxamid (zum Beispiel Palladium katalysierte Carbonylierung) oder Abspaltung eines Ethers durch, z.B., Umwandlung einer Methoxygruppe in das entsprechende Hydroxylderivat, welches weiterhin in das entsprechende Mesylat oder Triflat umgewandelt werden kann. Die Begriffe Mesylat und Triflat beziehen sich auf OSO2Ch3, CH3SO3 bzw. OSO2CF3, CF3SO3.
  • In Zusammenfassung hat das allgemeine Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen sechs Hauptvariationen, welche kurz wie folgt beschrieben werden können:
    gemäß Schema 1:
    Figure 00250001
    oder gemäß Schema 2:
    Figure 00250002
    oder gemäß Schema 3:
    Figure 00250003
    oder gemäß Schema 4:
  • Figure 00250004
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff C1-C4 Alkyl auf ein Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen in jeder isomeren Form. Die verschiedenen Kohlenstoffreste sind wie folgt definiert: Alkyl bezieht sich auf ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal und enthält verzweigte oder unverzweigte Formen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl. Der Begriff Cycloalkyl bezieht sich auf ein Radikal eines gesättigten zyklischen Kohlenwasserstoffs, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
  • Der hierin verwendete Begriff „Patient" bezieht sich auf ein Individuum mit Bedarf für die erfindungsgemäße Behandlung.
  • Der hierin verwendete Begriff „Behandlung" bezieht sich sowohl auf eine Behandlung zur Heilung oder zur Linderung einer Krankheit oder eines Zustands, als auch auf eine Behandlung um die Entwicklung einer Krankheit oder eines Zustands zu verhindern. Die Behandlung kann entweder in einer akuten oder in einer chronischen Art und Weise erfolgen.
  • Sowohl organische, als auch anorganische Säuren können eingesetzt werden, um nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erzeugen. Beispielhafte Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoasäure, Ethandisulfonsäure, Sulamsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze werden einfach durch bekannte Verfahren hergestellt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können ebenfalls Substanzen enthalten, die zur Erleichterung der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung oder der Verabreichung der Zubereitungen verwendet werden. Derartige Substanzen sind den Fachleuten gut bekannt und können z.B, pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe, Trägerstoffe und Konservierungsstoffe sein.
  • In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Wirkstoff, entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables, nicht-toxisches Säureadditionssalz, wie etwa das Hydrochlorid-, Lactat-, Acetat-, Sulfamatsalz, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht. Der Träger kann eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung sein. Gewöhnlicherweise wird der Wirkstoff zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung bilden, spezifischer zwischen 0,5 bis 20 Gew.-% bei für die Injektion gedachten Präpärationen, und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% bei für die orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen.
  • Um die pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung zu erzeugen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen Arzneistoffträger, z.B. Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, wie etwa Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie etwa Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycol, Wachsen, Paraffin und ähnlichen, gemischt werden und dann in Tabletten gepresst werden. Falls beschichtete Tabletten erforderlich sind, können die wie vorher dargestellt hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung beschichtet werden, welche z.B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und ähnliches enthält. Alternativ kann die Tablette mit einem dem Fachmann bekannten Polymer beschichtet werden, gelöst in einem leicht flüchtigem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln. Farbstoffe können zu diesen Beschichtungen zugegeben werden, um einfach zwischen Tabletten mit verschiedenen Wirkstoffen oder verschiedenen Wirkstoffmengen unterscheiden zu können.
  • Für die Herstellung von weichen Gelatinekapseln kann der Wirkstoff z.B. mit einem pflanzlichen Öl oder Polyethylenglycol gemischt werden. Harte Gelatinekapseln können Körner des Wirkstoffs der Verwendung entweder der erwähnten Arzneimittelträgerstoffe für Tabletten, z.B. Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken (z.B. wie Kartoffelstärke, Maisstärke, oder Amylopektin), Zellulosederivaten oder Gelatine verwendet werden. Ebenfalls können Flüssigkeiten oder halbfeste Stoffe des Wirkstoffs in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.
  • Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen sein oder können in der Form von Zäpfchen mit der aktiven Substanz in einer Mischung mit neutraler Fettgrundlage oder rektalen Gelatinekapseln mit dem Wirkstoff in Mischung mit Pflanzenöl oder Paraffinöl hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen sein, z.B. Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% des hierin beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Ethanol, Wasser, Glycerol und Propylenglycol ist. Wahlweise können flüssige Zubereitungen färbende Mittel, Aromastoffe, Saccharine und Carboxymethylcellulose, als ein Verdickungsmittel, oder andere dem Fachmann bekannte Arzneistoffträger enthalten.
  • Lösungen für die parentarale Verabreichung durch Injektion können in einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzes des Wirkstoffs, bevorzugt in einer Konzentration von 0,5% bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ebenfalls Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmäßigerweise in verschiedenen Dosierungseinheitsampullen vorgesehen werden. Die Verwendung und Verabreichung an einen zu behandelnden Patienten in der Klinik ist den Fachleuten klar offensichtlich.
  • Bei der therapeutischen Behandlung ist eine wirksame Menge oder eine therapeutische Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen von etwa 0,01 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht täglich, bevorzugt 0,1–10 mg/kg Körpergewicht täglich. Die Verbindungen können auf jede geeignete Weise verabreicht werden, etwa oral oder parenteral. Die tägliche Dosis wird bevorzugt in Einzeldosen 1- bis 4-mal täglich verabreicht.
  • Es ist Fachleuten bekannt, dass das Ersetzen eines Wasserstoffs in einer nicht-substituierten Position am aromatischen Ring mit einem Fluoratom die Möglichkeit der enzymatischen Hydroxylierung blockieren kann, was der Verbindung eine geringe orale Bioverfügbarkeit verleiht. Dieser Typ des Austausches (H zu F) ändert selten das pharmakologische Profil. Daher kann es in einigen Fällen wichtig sein, ein Fluoratom in einer nicht-substituierten Position in dem aromatischen Ring der Verbindung der Formel 1 einzubringen, um die orale Bioverfügbarkeit zu verbessern.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche auf keiner Weise den Umfang der Erfindung zu begrenzen beabsichtigen.
  • Beispiel 1, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 1-(3-Methansulfonyl-phenyl)-4-propyl-piperazin
  • Eine Suspension von 1-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin (350 mg) und gemahlenes K2CO3 (403 mg) wurde in CH3CN (25 mL) bei Raumtemperatur gerührt. 1-Iodpropan (712 μL) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde auf einer Silicasäule mit MeOH:Ch2Cl2 (1:30 (v/v)) als Eluent chromatographiert. Die Sammlung der Fraktionen, die reine Produkten enthalten und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab reines 1-(3-Methansulfonyl-phenyl)-4-propyl-piperazin (220 mg). Das Amin wurde in das HCl-Salz umgewandelt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert: Schmelzpunkt 233°C MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 282 (M+, 30), 254 (15), 253 (bp), 210 (17), 70 (21).
  • Die folgenden Verbindungen gemäß der Beispiele 2–11 wurden in einer ähnlichen, wie in Beispiel 1 beschriebenen, Art und Weise hergestellt.
  • Beispiel 2, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 1-Propyl-4-(3-trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin
    • MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 336 (M+, 16), 307 (bp), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
  • Beispiel 3, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 1-[3-(Propyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethanon
    • Beginnend mit 1-(3-Piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und n-Pr-I: Schmelzpunkt 119°C (Oxalat), MS m/z (rel. Intensität 70 eV) 246 (M+, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (bp) 56 (41), Rf 0,23 (EtOAc).
  • Beispiel 4, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 1-Propyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin
    • Beginnend mit 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin und n-Pr-I: Schmelzpunkt 195° (HCl), MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 271 (M+, 4), 243 (16), 242 (bp), 159 (13), 70 (49).
  • Beispiel 5, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 1-Butyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin
    • Beginnend mit 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin und n-Bu-Br: Schmelzpunkt 222°C (HCl), MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 285 (M+, 3), 243 (12), 242 (bp), 70 (51), 56 (17).
  • Beispiel 6: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidin
    • Schmelzpunkt 200°C (HCl) MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 281 (M+, 5) 252 (bp), 129 (20), 115 (20), 70 (25).
  • Beispiel 7, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-propy1-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin.
    • Beginnend mit 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und Iodpropan: MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 279 (M+, 26), 250 (bp), 171 (6), 128 (12), 115 (8).
  • Beispiel 8: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-ethyl-piperidin
    • Beginnend mit 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin und Iodethan: Schmelzpunkt 158°C (HCl). MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 267 (M+, 20), 252 (bp), 130 (10), 115 (12), 84 (20);
  • Beispiel 9: 1-Isopropyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin
    • Beginnend mit 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin und i-Propylbromid. Schmelzpunkt 220°C (HCl); MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 281 (M+, 4) 266 (bp), 187 (5), 129 (5), 115 (5)
  • Beispiel 10: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-1-butyl-piperidin
    • Beginnend mit 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin und n-BuCl. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 295 (M+, 3), 252 (bp), 130 (5), 115 (3), 70 (8).
  • Beispiel 11: 1-Isobutyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin
    • Beginnend mit 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin und i-Butylbromid; Schmelzpunkt 212°C (HCl); MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 295 (M+, 1), 252 (80), 129 (40), 115 (50), 70 (bp).
  • Beispiel 12, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-benzonitril
  • Eine Lösung von 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-benzamid (350 mg) und POCl3 (326 μL) in trockenem DMF (6 ml) wurden bei 80°C für 3 h unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen dunklen, öligen Rückstand, welcher in Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde basifiziert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wurde auf einer Silicasäule mit MeOH:CH2Cl2 (1:19 (v/v)) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Sammlung der Fraktionen mit reinen Produkt und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab reines 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-benzonitril (127 mg). Das Amin wurde in das Fumaratsalz umgewandelt, und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert: Schmelzpunkt 122°C; MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 228 (M+, 2), 199 (42), 129 (26), 70 (bp) 56 (53).
  • Beispiel 13: 1-sec-Butyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin
  • 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidinhydrochlorid (20 mg), Eisessig (4,4 mg) und 2-Butanon (5,1 mg) wurden in 1,2-Dichlorethan (5 mL) gemischt. Natriumtriacetoxyborhydrid (23,5 mg) wurde zu der Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 5h gerührt (die G.L.C.-Analyse zeigte eine vollständige Reaktion an). Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gequencht und das Produkt mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um 1-sec-Butyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin als einen öligen Rückstand zu erhalten. Das Produkt wurde auf einer Silicasäule mit CH2Cl2:MeOH (9:1 (v/v)) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Sammlung der Fraktionen mit reinem Produkt und das Verdampfen des Lösungsmittels ergaben reines Amin (15 mg, 71%); MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 295 (M+, 1), 280 (7), 266 (bp), 187 (4), 129 (4).
  • Beispiel 14: Methansulfonsäure 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenylester
  • Eine Lösung von 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenol (340 mg) und Triethylamin (187 mg) in 20 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C gekühlt. Dann wurde Methansulfonylchlorid (194 mg) gelöst in 10 ml CH2Cl2 tropfenweise zugegeben. Der Reaktionsmischung wurde ermöglicht Raumtemperatur zu erreichen, und wurde dann für 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde schließlich mit Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10% HCl und dann 10% Na2CO3 gewaschen.
  • Nach Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Verwendung von MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die reine Methansulfonsäure 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenylester enthalten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 206 mg der Titelverbindung ergab. (MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 297 (M+, 3), 268 (bp, 189 (24), 131 (13), 79 (16);
  • Die folgenden Verbindungen in Beispielen 15–16 wurden in einer ähnlichen Art und Weise wie in dem beschriebenen Beispiel 14 hergestellt.
  • Beispiel 15: Methansulfonsäure 3-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-phenylester
    • Beginnend mit 3-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-phenol und Methansulfonylchlorid. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 283 (M+, 6), 268 (bp), 189 (54), 131 (20), 79 (70);
  • Beispiel 16: Methansulfonsäure 3-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-phenylester
    • Beginnend mit 3-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-phenol und Methansulfonylchlorid. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 311 (M+, 3), 268 (bp), 189 (20), 131 (18), 79 (12);
  • Beispiel 17, nicht in der Erfindung eingeschlossen: Methansulfonsäure 3-(4-Propyl-piperazin-1-yl)-phenylester
    • Beginnend mit 3-(4-Propyl-piperazin-1-yl)-phenol und Methansulfonylchlorid: Schmelzpunkt 143–144°C (Fumarat); MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 298 (M+, 35), 269 (95), 121 (25), 84 (30), 70 (bp);
  • Beispiel 18: Trifluor-methansulfonsäure 3-(1-propyl-piperidin-4-yl)-phenylester
    • Beginnend mit 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenol und Trifluormethansäureanhydrid MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 351 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
  • Beispiel 19: Trifluor-methansulfonsäure 3-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-phenylester
    • Beginnend mit 3-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-phenol und Trifluormethansäureanhydrid: MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 337 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
  • Beispiel 20: 1-[3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenylethanon
  • Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäure 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenylester (300 mg) in DMF (4 ml) unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur wurden nacheinander NEt3 (356 μL), Butylvinylether (823 μL), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (50 mg) und Pd(OAc)2 (19 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 80°C erwärmt und nach 2 Stunden wurde die Reaktion gestoppt. 5%ige Chlorwasserstoffsäurelösung (6 ml) wurde zugegeben und die kombinierte Mischung für 45 min gerührt. Dann wurde CH2Cl2 zugeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden dann getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockenheit verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie (MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) gereinigt. Die Sammlung der Fraktionen, die das reine Produkt enthalten, und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab reines 1-[3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenyl]-ethanon (35 mg). MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 245 (M+, 4), 216 (bp), 100 (19), 70 (36), 57 (13).
  • Beispiel 21, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 1-Propyl-4-(3-trifluormethylsulfonylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 4-(3-Trifluormethylsulfonylphenyl)-pyridin (0,3 g) wurde in 1-Iodpropan (2 ml) gelöst und auf 100°C für 2 Stunden erwärmt. Dann wurden die flüchtigen Stoffe verdampft und der Rückstand in reinem EtOH (20 ml) gelöst und NaBH4 (340 mg) wurde portionsweise bei –20°C zugegeben. Der Mischung wurde dann ermöglicht, Raumtemperatur zu erreichen und über Nacht gerührt. Zu der Mischung wurden 10%ige Na2Co-Lösung (20 ml) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie (MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) gereinigt. Die Sammlung der Fraktionen, die das reine Produkt enthalten und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab reines 1-Propyl-4-(3-trifluormethylsulfonylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (150 mg). MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 333 (M+, 21), 305 (16), 304 (bp), 171 (14), 128 (14). Rf 0,55 (MeOH)
  • Beispiel 22: 1-Propyl-4-(3-trifluormethylsulfonylphenyl)-piperidin
  • Beginnend mit 1-Propyl-4-(3-trifluormethyl-sulfonylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurde 1-Propyl-4-(3-trifluor-methylsulfonylphenyl)-piperidin durch das in Präparation 9 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 335 (M+, 3), 307 (17), 306 (bp), 173 (26), 70 (10).
  • Beispiel 23: 1-Allyl-4-(3-methansulfonyl-phenyl)-piperidin
  • Beginnend mit 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin und Allylbromid wurde die Titelverbindung durch das in Beispiel 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 279 (M+, 74), 96 (bp), 82 (98), 68 (74), 55 (93). Rf = 0,42 (MeOH, = 0,08 (EtOAc).
  • Beispiel 24, nicht in der Erfindung eingeschlossen: 4-(3-Methansulfanyl-Phenyl)-1-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-Piperidin
  • Beginnend mit 4-(3-Methansulfanyl-Phenyl)-Piperidin und Tetrahydrofurfurylchlorid oder die Titelverbindung durch das in Beispiel 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (relative Intensität, 70 EV) 323 (M+, 1), 252 (bp), 129 (9), 115 (6), 70 (17). Rf = 0,3 (MeOH, 0,03 (EtOAc).
  • Die Synthese von in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Intermediaten wird in den folgenden Präparationen beschrieben.
  • Präparation 1: 4-Hydroxy-4-(3-methylsulfanyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1-Brom-3-methylsulfanyl-benzol (5,0 g, 24,6 mmol) wurde in trockenem THF (40 ml) gelöst und auf –78°C unter einem Strom von Argon (g) gekühlt. n-BuLi (12,8 ml, 2,5 M in Hexan, 31,9 mmol) wurde tropfenweise mit einer Spritze zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für zusätzliche 30 min bei –78°C gerührt, dann wurde die Temperatur auf 0°C für 5 min erhöht und dann auf –78°C abgesenkt. 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (5,4 g, 27,06 mmol), gelöst in trockenem THF (30 ml), wurde mit einer Spritze zugegeben. Der Reaktionsmischung wurde ermöglicht, Raumtemperatur zu erreichen und diese wurde dann für eine Stunde gerührt und schließlich mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht. Die Mischung wurde mehrmals mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Verwendung von CH2Cl2: MeOH (19:1 (v/v)) als Elutionsmittel chromatographiert, was 4-Hydroxy-4-(3-methylsulfanyl-phenyl)-piperidin-1- carbonsäure-butylester ergab (6 g, 76%). MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 323,1 (M+, 6), 223,0 (11), 178, 0 (7), 152 (3), 57,0 (bp), 56 (30).
  • Präparation 2: 1-Benzyl-4-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ol
  • Beginnend mit 3-Bromanisol (5 g) und 1-Benzyl-4-piperidon (5,5 g) wurden 4,58 g 1-Benzyl-4-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ol durch das in Präparation 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 297 (M+, 8), 279 (13), 206 (28), 146 (17), 91 (bp).
  • Präparation 3: 1-Benzyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-ol
  • Beginnend mit 3-Trifluormethyl-iodbenzol (3 g) und 1-Benzyl-4-piperidon (2,1 g), wurden 1,75 g der Titelverbindung durch das in Präparation 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 335 (M+, 29), 244 (22), 146 (19), 91 (bp), 56 (19).
  • Präparation 4: 4-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
  • 4-Hydroxy-4-(3-methylsulfanyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,97 g) wurde in CH2Cl2 (500 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (80 ml) wurde in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde refluxiert und dann mit zwei Portionen 10%ige Na2CO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute 2,07 g. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 205 (M+, 73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (bp).
  • Präparation 5: 1-Benzyl-4-(3-methoxy-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
  • Beginnend mit 1-Benzyl-4-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ol (4,5 g) und Trifluoressigsäure (80 ml), wurden 3,5 g 1-Benzyl-4-(3-Methoxy-Phenyl)-1,2,3,6-Tetrahydro-Pyridin durch das in Präparation 4 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 279 (M+, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (bp), 65 (22).
  • Präparation 6: 1-Benzyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
  • Beginnend mit 1-Benzyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-ol (1,74 g), wurden 1,44 g der Titelverbindung durch das in Präparation 4 beschriebene Vorgehen (CF3COOH unverdünnt) gewonnen. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 317 (M+, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (bp), 65 (17).
  • Präparation 7: 4-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäuremethylester
  • 4-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2 g) und NEt3 (1 g) wurden in CH2Cl2 (75 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Methylchlorformiat (0,96 g) gelöst in der CH2Cl2 (20 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und der Reaktionsmischung wurde dann ermöglicht, Raumtemperatur zu erreichen. Nach zusätzlichen zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Verdampfen konzentriert. Der ölige Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Verwendung von CH2Cl2:MeOH (19:1 (v/v)) als ein Elutionsmittel chromatographiert, 4-(3-Methylsulfanyl-Phenyl)-3,6-Dihydro-2H-Pyridin-1-Carboxylsäuremethylester (1,4 g). MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 263 (M+ 45), 248 (89), 129 (83), 128 (bp), 59 (96).
  • Präparation 8: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäuremethylester
  • 4-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäuremethylester (1,4 g) wurde in CH2Cl2 (150 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. m-Chlorperoxybenzoesäure (2,48 g) wurde portionsweise zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt. Die resultierende klare Lösung wurde mit 10%iger Na2CO3-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Verdampfen konzentriert und ergab einen öligen Rückstand (1,3 g). MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 295 (M+, 19), 280 (56), 129 (70), 128 (89), 59 (bp).
  • Präparation 9: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäuremethylester
  • 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäuremethylester (2,0 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und Pd/C (500 mg) wurden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Wasserstoffgasdruck (50 psi) für 8 Stunden hydriert und dann durch ein Celitkissen filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (CH2Cl2: MeOH, 3:1 (v/v)) gereinigt. Ausbeute 0,92 g. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 297 (M+, 54), 282 (62), 238 (bp), 115 (92), 56 (93).
  • Präparation 10: 4-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin
  • Beginnend mit 1-Benzyl-4-(3-methoxy-phenyl-)1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (5,1 g) und 900 mg Pd/C, wurden 1,7 g 4-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin durch das in Präparation 9 beschriebene Vorgehen gewonnen. Der ölige Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 3:1 (v/v) mit 1% NEt3) gereinigt, um die reine Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 191 (M+, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), 56 (bp).
  • Präparation 11: 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin
  • Beginnend mit 1-Benzyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (1,44 g), wurden 1 g der Titelverbindung als HCl-Salz durch das Vorgehen beschrieben in Präparation 9 gewonnen. Schmelzpunkt 202°C (HCl); MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 229 (M+, 44), 228 (33), 83 (12), 57 (54), 56 (bp).
  • Präparation 12: 4-(3-Methansulfonyl-phenyl-piperidin)
  • 4-(3-Methansulfonyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäuremethylester (0,92 g), gelöst in Ethanol (15 ml) und 8 M HCl (40 ml), wurde für 12 Stunden refluxiert. Die Mischung wurde dann im Vakuum zur Trockenheit eingedampft. Ausbeute 0,85 g MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 239 (M+, 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (bp).
  • Präparation 13: 3-Piperidin-4-yl-phenol
  • 4-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin (1,7 g) wurde in 48% HBr (60 ml) gelöst und bei 120°C unter Argonatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Der Überschuss an HBr wurde dann verdampft und absolutes Ethanol hinzugegeben und verdampft. Dieses Verfahren wurde mehrmals wiederholt, um trockene Kristalle von 3-Piperidin-4-yl-phenol × HBr (2,3 g) zu erhalten. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 177 (M+, bp), 176 (23), 91 (14), 57 (44), 56 (60).
  • Präparation 14: 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenol × HBr
  • Beginnend mit 3-Piperidin-4-yl-phenol × HBr (300 mg) und n-Propyliodid (200 mg), wurden 340 mg 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenol durch das in Beispiel 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. Das HBr-Salz wurde hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS m/z (relative Intensität, 70 eV) 219 (M+, 21), 190 (bp), 119 (22), 91 (30), 70 (63); Schmelzpunkt 181–184°C (HBr).
  • Präparation 15: 3-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-phenol
  • Beginnend mit 3-Piperidin-4-yl-phenol × HBr (200 mg) und Ethyliodid (121 mg), wurden 120 mg 3-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-phenol durch das in Beispiel 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 205 (M+, 12), 190 (bp), 119 (36), 91 (22), 70 (87).
  • Präparation 16: 3-(1-Butyl-piperidin-4-yl)-phenol
  • Beginnend mit 3-Piperidin-4-yl-phenol × HBr (200 mg) und n-Butylchlorid (73 mg), wurden 118 mg 3-(1-Butyl-Piperidin-4-yl)-Phenol durch das in Beispiel 1 beschriebene Vorgehen gewonnen. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 233 (M+, 6), 190 (bp), 119 (42), 91 (26), 70 (45).
  • Präparation 17: 1-(3-Methansulfonyl-phenyl)-pipeerazin
  • Eine Mischung von 1-Brom-3-methansulfonylbenzol (0,8 g), Piperazin (1 g), Natrium-tert-butoxid (0,5 g) BINAP (42 mg) und [Pd2(dba)3 (38 mg) in Toluol (7 ml) wurde unter Argon bei 80°C für 24 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel zur Trockenheit eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flaschchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc gereinigt. Ausbeute 0,48 g: MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 240 (M+, 17), 199 (12), 198 (bp), 119 (9), 56 (7).
  • Präparation 18: 1-(3-Trifluormethansulfonyl-phenyl)-piperazin
  • Beginnend mit 3-Brom-trifluormethansulfonylbenzol und Piperazin wurde die Titelverbindung durch das in Präparation 17 beschriebene Vorgehen gewonnen MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 294 (M+, 22), 252 (bp), 119 (32), 104 (10), 56 (15). (45).
  • Präparation 19: 1-(3-Piperazin-1-yl-Phenyl)-ethanon
  • Beginnend mit 3-Bromacetophenon und Piperazin wurde die Titelverbindung durch das in Präparation 17 beschriebene Vorgehen beschrieben gewonnen. MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 204 (M+, 5), 162 (35), 77 (30), 57 (35), 56 (bp).
  • Präparation 20: 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von Trifluor-methansulfonsäure 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenylester (1,2 g), Triethylamin (0,9 g), MeOH (5,4 ml), Pd(OAc)2 (25 mg) und 1,3-bis(Diphenyl-phosphino)propan (45 mg) in 15 ml DMSO wurde bei Raumtemperatur 15 min. gerührt. Ein Strom CO (g) wurde für 4–5 min. durch die Lösung geführt und dann das Reaktionsgefäß unter leicht positiven Druck von CO (g) gebracht. Die Temperatur wurde auf 70°C angehoben. Nach 6 h wurde der Reaktion ermöglicht, auf Raumtemperatur abzukühlen, dann wurde Wasser zugegeben und die wässrige Lösung wurde mit fünf Portionen Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Verwendung von MeOH: CH2Cl2 (1.9 (v/v)) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die die reine Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 650 mg der Titelverbindung ergab. (MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 261 (M+, 5) 233 (16), 232 (bp), 161 (5), 70 (20)
  • Präparation 21: 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-benzamid
  • Eine Lösung aus 3-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-benzoesäuremethylester (0,6 g) und Formamid (320 μL) in DMF (9 ml) wurde auf 100°C unter einer Argondecke erwärmt. Natriummethoxid in Methanol (30%, 770 μL) wurde tropfenweise zugegeben und nach 1h ergab die GC-Analyse die vollständige Abwesenheit des Ausgangsmaterials und zeigte die Titelverbindung als das einzige Produkt an. Nach Kühlen wurde CH2Cl2 zugegeben und die resultierende Lösung wurde durch ein Celitkissen filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule unter Verwendung von MeOH: CH2Cl2 (1:3 (v/v)) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die die reine Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was 400 mg der Titelverbindung ergab. Schmelzpunkt 182°C (Oxalat) (MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 246 (M+, 4), 217 (bp), 131 (19), 100 (22), 70 (63).
  • Präparation 22: 4-(3-Trifluormethylsulfonyl-phenyl)-pyridin
  • 1-Brom-3-trifluormethylsulfonylbenzol (580 mg) und 4-Pyridin-boronsäure (275 mg) wurden in Toluol (5 ml) und reinem EtOH (5 ml) gelöst. Zu der Mischung wurde dann Na2CO3 (424 mg) und Pd(PPh3)4 (119 mg) unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 90°C für 18 h erwärmt. Dann wurde CH2Cl2 zugegeben und die organischen Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde dann ohne weitere Reinigung verwendet. (MS m/z (rel. Intensität, 70 eV) 287 (M+, 33), 218 (22), 154 (bp), 127 (56), 69 (27).
  • Die folgenden Untersuchungen wurden für die Evaluierung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet.
  • In vivo-Untersuchung: Verhalten
  • Für die Verhaltensuntersuchung wurden die Tiere in separate Motilitätsmesskästen, 50 × 50 × 50 cm, ausgestattet mit einer Anordnung von 16 × 16 Fotozellen (Digiscan activity monitor, RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, USA) verbunden mit einem Omitech Digiscan Analyzer und einem Apple Macintosh Computer ausgestattet mit einem digitalen Interfaceboard (NB DIO-24, National Instruments, USA). Die Verhaltensdaten aus jeder Motilitätsmesskiste, die die Position (Zentrum der Schwerkraft) des Tieres zu jedem Zeitpunkt darstellen, wurden mit einer Probenahmefrequenz von 25 Hz aufgenommen, und unter Verwendung einer speziell geschriebenen LABViewTM-Anwendung gesammelt. Die Daten aus jeder aufgezeichneten Sitzung wurden bezüglich der zurückgelegten Distanz und kleinformatiger Bewegungen, z.B. Pausen in der Mitte der Verhaltensaufzeichnungsarena während der Aufzeichnungssitzung analysiert. Um die Pausen in der Mitte zu bestimmen, wird die Geschwindigkeit zu jedem Zeitpunkt als der Abstand zurückgelegt seit der vorhergehenden Probe geteilt durch die Zeit, die seit der vorhergehenden Probe vergangen ist, berechnet. Die Anzahl der Pausen wird dann als die Anzahl der Zeiten berechnet, in denen sich die Geschwindigkeit von einem Nichtnullwert auf Null ändert. Die Anzahl der Pausen in dem Zentrum der Verhaltensaufzeichnungsarena wird als die Anzahl der Pausen, die bei einer Position wenigstens 10 cm von den Kanten der Aufzeichnungsarena stattfindet, berechnet. Für die Verhaltensuntersuchungen der habituierten Ratten wurden die Tiere 30 Minuten vor der Verabreichungen der Testverbindungen in die Motilitätsmesskästen gegeben. Jede Verhaltensaufzeichnungssitzung dauerte 60 oder 30 Minuten, unmittelbar nach Injektion der Testverbindung beginnend. Ähnliche Vorgehensweisen für die Verhaltensaufzeichnung wurden auf nicht-habituierte Ratten, habituierte Ratten und mit Wirkstoff vorbehandelte Ratten angewendet. Ratten, die mit d-Amphetamin vorbehandelt waren, wurde eine Dosis von 1,5 mg/kg s.c. 5 min. vor der Verhaltenssitzung in dem Motilitätsmesser gegeben. Ratten, die mit Dizolcipin (Mk-801) vorbehandelt waren, wurde eine Dosis von 0,7 mg/kg i.p. 90 min. vor der Verhaltenssitzung in dem Motilitätsmesser gegeben.
  • In vivo-Untersuchung: Neurochemie
  • Nach den Verhaltensaktivitätssitzungen wurden die Ratten enthauptet und die Gehirne schnell entnommen und auf eiskalte Petrischalen gegeben. Das limbische Vorhirn, das Striatum, der frontale Kortex und die verbleibenden hemisphären Teile jeder Ratte wurden seziert und eingefroren. Jeder Gehirnteil wurde nachfolgend in Bezug auf seinen Gehalt an Monoaminen und ihren Metaboliten analysiert. Die analysierten monoaminergen Indizes waren Dopamin (DA), 3-4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Homovanillinsäure (HVA), 3-Methoxytyramin (3-MT), Serotonin (5-HT), 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) und Noradrenalin (NA). Alle monoaminergen Indizes in dem sezierten Gewebe wurden mittels HPLC mit elektrochemischer Detektion analysiert, wie bei Svensson K, et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 334: 234–245 und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben.
  • In vivo-Untersuchung: Pharmakokinetiken in der Ratte
  • Um die orale Verfügbarkeit (F) und Plasmahalbwertszeit (t1/2) der untersuchten, erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, wurden Experimente in der Ratte unternommen. An Tag eins erhielten die Ratten einen Katheter in die Jugularvene und einen Katheter in die Karotisarterie unter Ketamin-Anästhesie implantiert. An Tag drei wurde die Testverbindung entweder oral oder in den Jugolarvenenkatheter injiziert. Blutproben wurden über 8 Stunden aus dem arteriellen Katheter entnommen. Die Blutproben wurden heparinisiert und zentrifugiert. Das Plasma wurde aus den zentrifugierten Proben entnommen und eingefroren. Die Spiegel der Testverbindungen wurden nachfolgend in jeder Probe mittels Gaschromatographie, Massenspektrometrie (Hewlett-Packard 5972MSD) bestimmt. Die Plasmaproben, die von den Ratten des Spraque-Dawley-Stammes genommen wurden (0,5 ml) wurden mit Wasser verdünnt (0,5 ml) und 30 pmol (50 μl) ((–)-S-3-(3-Ethylsulfonylphenyl)-N-n-propyl-piperidin wurde als interner Standard zugegeben. Der pH wurde auf 11,0 durch Zugabe von 25 μl gesättigter Na2CO3 eingestellt. Nach dem Mischen wurden die Proben mit 4 ml Chlormethan durch Schütteln für 20 Minuten extrahiert. Die organische Schicht wird nach Zentrifugation in ein kleineres Röhrchen übergeführt und zur Trockenheit unter einem Stickstoffstrom eingedampft und nachfolgend in 40 μl Toluol für die GC-MS-Analyse wieder aufgelöst. Standardkurve über den Bereich von 1 bis 500 pmol wurde durch Zugabe geeigneter Mengen der Testverbindung zu blanken Plasmaproben hergestellt. Die GC wurde mit einer HP-Ultra 2 Kapillarsäule (12 m × 0,2 mm ID) durchgeführt und 2 μl wurden im splitfreien Modus injiziert. Die GC-Temperatur wurde bei 90°C für 1 Minute in Folge der Injektion gehalten und wurde dann in 30°C/min zur Endtemperatur von 290°C erhöht. Jede Probe wurde zweimal laufen gelassen. Als die geringste nachweisbare Konzentration der Testverbindung wurde allgemein 1 pmol/ml gefunden.

Claims (30)

  1. 3-substituierte 4-(Phenyl-N-alkyl)-piperidin-Verbindung der Formel 1:
    Figure 00480001
    wobei R1 aus der Gruppe bestehend aus OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 und COCF3 ausgewählt ist, wobei R3 wie im Folgenden definiert ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Allyl, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-Trifluorpropyl und 4,4,4-Trifluorbutyl ausgewählt ist; R3 aus der Gruppe bestehend aus C1-C3-Alkyl, CF3 und N(CH3)2 ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 aus der Gruppe bestehend aus OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 und SO2N(CH3)2 ausgewählt ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl und Ethyl ausgewählt ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei R1 SO2CH3 und R2 n-Propyl ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Verbindung 4-(3-Methansulfonylphenyl)-1-propyl-piperidin ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, für die Behandlung einer Störung im zentralen Nervensystem.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, für die Behandlung einer Dopamin-vermittelten Störung.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8, für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bewegungsstörungen, wie etwa iatrogenem und nicht-iatrogenem Parkinson-Syndrom, Dyskinesien, Dystonien, Tics, Tremor, Tourette-Syndrom, Stottern und anderen Sprachstörungen.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8, für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus iatrogenen und nicht-iatrogenen Psychosen und Halluzinosen, einschließlich Schizophrenie und schizophrenieformen Störungen.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8 für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stimmungs- und Angststörungen, einschließlich manisch-depressiver Erkrankung, Depression und Zwangsneurosen.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8 für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen der neurologischen Entwicklung und altersbedingten Störungen, einschließlich Aufmerksamkeitsstörungen, autistischen Störungen, Bradykinesie und Bradyphrenie und Wahrnehmungsdysfunktionen.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8 für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Essstörungen, Obesitas und Kopfschmerzen und anderen Schmerzen.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8 für die Verbesserung der motorischen Funktionen, der Wahrnehmungsfunktionen und verbundener emotionaler Beeinträchtigungen bei neurodegenerativen Störungen und Entwicklungsstörungen, und nach Hirnverletzungen, induziert durch traumatische, toxische, entzündliche, infektiöse, neoplastische, vaskuläre, hypoxische oder metabolische Ursachen.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–8 für die Behandlung einer substanzbezogenen Störung.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Störung im zentralen Nervensystem.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer Dopaminvermittelten Störung ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bewegungsstörungen, wie etwa iatrogenem und nicht-iatrogenem Parkinson-Syndrom, Dyskinesien, Dystonien, Tics, Tremor, Tourette-Syndrom, Stottern und anderen Sprachstörungen ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus iatrogenen und nicht-iatrogenen Psychosen und Halluzinosen, einschließlich Schizophrenie und schizophrenieformen Störungen, ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stimmungs- und Angststörungen, einschließlich manischdepressiver Erkrankung, Depression und Zwangsneurosen, ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 16 bis 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen der neurologischen Entwicklung und altersbedingten Störungen, einschließlich Aufmerksamkeitsstörungen, autistischen Störungen, Bradykinesie und Bradyphrenie und Wahrnehmungsdysfunktionen, ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schlaf törungen, sexuellen Störungen, Essstörungen, Obesitas und Kopfschmerzen und anderen Schmerzen ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Verbesserung der motorischen Funktionen, der Wahrnehmungsfunktionen und verbundener emotionaler Beeinträchtigungen bei neurodegenerativen Störungen und Entwicklungsstörungen, und nach Hirnverletzungen, induziert durch traumatische, toxische, entzündliche, infektiöse, neoplastische, vaskuläre, hypoxische oder metabolische Ursachen, ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer substanzbezogenen Störung ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Behandlung der Parkinson-Krankheit.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Behandlung der Huntington-Krankheit.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6–15, formuliert für die orale Verabreichung.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, formuliert als eine Tablette.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, formuliert als eine Kapsel.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 15, formuliert für die Verabreichung durch Injektion.
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