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DE60023747T2 - Hydantoin-, thiohydantoin-, pyrimidinedion- und thioxopyrimidinon-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und ihre anwendung als arztneimittel - Google Patents

Hydantoin-, thiohydantoin-, pyrimidinedion- und thioxopyrimidinon-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und ihre anwendung als arztneimittel Download PDF

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DE60023747T2
DE60023747T2 DE60023747T DE60023747T DE60023747T2 DE 60023747 T2 DE60023747 T2 DE 60023747T2 DE 60023747 T DE60023747 T DE 60023747T DE 60023747 T DE60023747 T DE 60023747T DE 60023747 T2 DE60023747 T2 DE 60023747T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
radical
compound
phenyl
optionally substituted
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE60023747T
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DE60023747D1 (de
Inventor
Lydie Poitout
Christophe Thurieau
Valerie Brault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of DE60023747T2 publication Critical patent/DE60023747T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Hydantoin-, Thiohydantoin-, Pyrimidindion- und Thioxopyrimidinon-Derivate der im Nachstehenden dargestellten allgemeinen Formel (I), ihre Herstellungsverfahren und ihre Verwendung als Medikamente. Diese Verbindungen haben eine gute Affinität zu manchen Somatostatinrezeptor-Untertypen und besitzen deshalb interessante pharmakologische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, an denen ein oder mehrere Somatostatinrezeptoren beteiligt sind.
  • Somatostatin (SST) ist ein cyclisches Tetradecapeptid, das zum ersten Mal aus dem Hypothalamus als das Wachstumshormon hemmende Substanz isoliert wurde (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77–79). Es tritt auch im Gehirn als Neurotransmitter auf (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777–790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427–442). Durch molekulare Klonierung konnte nachgewiesen werden, dass die Bioaktivität des Somatostatins direkt von einer Familie von fünf mit der Membran verbundenen Rezeptoren abhängt.
  • Die Heterogenität der biologischen Funktionen des Somatostatins hat zu Untersuchungen geführt, bei denen man versuchte, die Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Peptidanaloga gegenüber den Somatostatinrezeptoren zu identifizieren, was zur Entdeckung von 5 Untertypen von Rezeptoren geführt hat (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 251–255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385–392, 1993). Die funktionellen Rollen dieser Rezeptoren werden zur Zeit intensiv untersucht. Den Affinitäten zu den verschiedenen Untertypen von Somatostatinrezeptoren wurde der Behandlung der folgenden Störungen/Krankheiten zugeordnet. Der Aktivierung der Untertypen 2 und 5 wurde die Unterdrückung des Wachstumshormons (GH) und insbesondere die der GH sekretierenden Adenome (Akromegalie) und der das Hormon TSH sekretierenden Adenome zugeordnet. Der Aktivierung der Untertype 2, jedoch nicht der Untertype 5, wurde die Behandlung der der Prolactin sekretierenden Adenome zugeordnet. Andere Indikationen, die der Aktivierung der Untertypen von Somatostatinrezeptoren zugeordnet sind, sind die Restenose, die Inhibition der Insulinsekretion und/oder Glucagonsekretion und insbesondere Diabetes Mellitus, Hyperlipidämie, Insulinunempfindlichkeit, X-Syndrom, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Down-Syndrom und Nephropathie; Hemmung der Magensäuresekretion und insbesondere Ulcus Pepticus, enterokutane und pankreatikokutane Fisteln, Reizdarmsyndrom, Dumping-Syndrom, Syndrom der wässrigen Diarrhöe, mit Aids verbundene Diarrhöe, durch Chemotherapie induzierte Diarrhöe, akute oder chronische Pankreatitis und sekretierende Magen-Darm-Tumore; Behandlung von Krebs, wie Hepatome; Hemmung der Angiogenese, Behandlung von entzündlichen Störungen, wie Arthritis; chronische Abstoßung von Alloimplantaten; Angioplastie; Verhütung von Blutungen von Gefäßimplantaten und Magen-Darm-Blutungen. Die Somatostatinangonisten können auch zur Verringerung des Gewichts eines Patienten verwendet werden.
  • Von den pathologischen Störungen, die dem Somatostatin zugeordnet sind (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97–105), kann man beispielsweise nennen: Akromega lie, hypophysäre Adenome, Cushing-Krankheit, Gonadotropinome und Prolaktinome, katabolische Nebenwirkungen der Glukokortikoide, insulinabhängiger Diabetes, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, Hyperthyroidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und Zollinger-Ellison-Syndrom, GFR-Syndrom sowie akute Blutung der Ösophagusvarizen, gastroösophagealer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Diarrhoen, refraktäre Diarrhoen des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronische sekretorische Diarrhoe, mit Reizdarmsyndrom verbundene Diarrhoe, mit Chemotherapie verbundene Diarrhoen, mit dem Gastrin-freisetzenden Peptid verbundene Störungen, durch Darmtransplantationen bedingte Krankheiten, portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Varizen bei Zirrhose-Patienten, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Crohn-Krankheit, systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Thyroidkarzinom, mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten, wie Krebs und insbesondere Brustkrebs, Prostatakrebs, Thyroidkrebs sowie Pankreaskrebs und Kolorektalkrebs, Fibrosen und insbesondere Nierenfibrose, Leberfibrose, Lungenfibrose, Hautfibrose, auch Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und mit Chemotherapie induzierte Fibrose und andere therapeutische Bereichen, wie z.B. Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, Panikattacken, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge von Wachstumsverzögerung, Fettleibigkeit und Wachstumsverzögerung infolge Fettleibigkeit, intrauterinäre Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Noonan-Syndrom, Atemstillstand während des Schlafs, Graves-Krankheit, polyzystisches Ova rialsyndrom, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, krebsbedingte Kachexie, H.pylori-Hemmung, Psoriasis sowie Alzheimer-Krankheit. Ferner ist Osteoporose zu nennen.
  • Die Einreichende hat festgestellt, dass die im Nachstehenden beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (i) und (xv) eine Affinität und eine Selektivität gegenüber den Somatostatinrezeptoren besitzen. Da Somatostatin und seine Peptidanaloga häufig eine schlechte Bioverfügbarkeit auf oralem Weg und eine geringe Selektivität besitzen (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), können diese Verbindungen, Agonisten oder Nicht-Peptid-Antagonisten des Somatostatins, in vorteilhafter Weise zur Behandlung der pathologischen Zustände oder Krankheiten verwendet werden, wie sie oben aufgeführt werden und bei denen ein (oder mehrere) Somatostatinrezeptoren beteiligt sind. Diese Verbindungen können vorzugsweise für die Behandlung von Akromegalie, hypophysären Adenomen oder endokrinen gastroenteropankreatischen Tumoren, darunter Karzinoidsyndrom, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    in racemischer Form, in Enantiomerform oder in allen Kombinationen dieser Formen, in der:
    R1 einen ggf. substituierten Phenylrest darstellt,
    R2 H darstellt;
    R3 H oder (CH2)p-Z3 darstellt;
    Z3 (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, einen Rest bis-Arylalkyl- oder Diarylalkylrest oder den Rest
    Figure 00050002
    darstellt;
    R4 – (CH2)p-Z4 darstellt;
    Z4 Amino, (C1-C12)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)alkylamino, Amino(C3-C6)cycloalkyl, Amino(C1-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aminoaryl, (C1-C12)Alkoxy, (C1-C12)Alkenyl, -N-C(O)O(C1-C6)Alkyl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, bis-Arylalkyl, Di-arylalkyl oder einen der nachstehenden Reste
    Figure 00060001
    darstellt oder Z4 einen Rest N(R6)(R7) darstellt, in dem R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoff zusammen einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden;
    R5 H darstellt;
    wobei gilt, dass ein ggf. substituierter Rest oder ein ggf. substituiertes Phenyl ggf. durch einen oder mehr als einen Substituent substituiert ist, wobei jeder vorzugsweise unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)p-phenyl-(X1)q, -NH-CO-(C1-C6)Alkyl, -NH-C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S-(C1-C6)Alkyl, -S-Phenyl-(X1)q, -O-(CH2)p-phenyl-(X1)4, -(CH2)p-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-N-Di-((C1-C6)alkyl) und -((C0-C12))alkyl-(X1)q besteht;
    X1 jedesmal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -S-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-Amino, -(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-N-Di-((C1-C6)alkyl), -(CH2)p-Phenyl und -(CH2)p-NH-(C3-C6) Cycloalkyl besteht;
    p jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
    q jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
    X O oder S darstellt;
    n 0 oder 1 darstellt; und schließlich
    wenn n 0 darstellt, m 1, 2 oder 3 darstellt und, wenn n 1 darstellt, m 0 oder 1 darstellt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  • Gemäß einer bevorzugten Abwandlung der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so beschaffen, dass R5 H darstellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls mehr als ein asymmetrisches Zentrum besitzen. In diesem Fall sind die Diastereomere oder jede Mischung von Diastereomeren auch in der Erfindung eingeschlossen. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beispielsweise zwei asymmetrische Zentren besitzen, umfasst die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den Konfigurationen "R,S", "S,R", "R,R" und "S,S" sowie eine Mischung von diesen in beliebigen Verhältnissen.
  • Bei der vorliegenden Erfindung können die Alkylreste linear oder verzweigt sein. Unter Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, ein monocyclisches kohlenstoffhaltiges System mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Alkenyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Unsättigung (Doppelbindung) aufweist. Unter Alkinyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine doppelte Unsättigung (Dreifachbindung) besitzt. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man ein carbocyclisches oder heterocyclisches System mit mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein System heterocyclisch genannt wird, wenn mindestens einer der Ringe, aus denen es besteht, mindestens ein Heteroatom aufweist (O, N oder S). Unter Aryl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, ein carbocyclisches System mit mindestens einem aromatischen Ring. Unter Halogenalkyl versteht man einen Alkylrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt sind. Unter nicht aromatischem heterocyclischem Rest versteht man ein heterocyclisches System, das keinen aromatischen Ring aufweist, wobei mindestens einer der Ringe, aus denen dieses System besteht, mindestens ein Heteroatom (O, N oder S) aufweist.
  • Unter den Resten Alkylthio, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenyl, Alkinyl und Aralkyl versteht man jeweils die Reste Alkylthio, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkenyl, Alkinyl und Aralkyl, deren Alkylrest die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Unter einem N,N-Di-(C1-C12)alkylamino versteht man einen Dialkylaminorest, dessen beide das Stickstoffatom substituierende Alkylreste unabhängig voneinander 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen können.
  • Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Cycloalkyl versteht man insbesondere die Reste Cyclopropanyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexyl und Cycloheptanyl. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Phenyl, Naphtyl, Pyridinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Indanyl, Indolyl, Imidazolyl, Benzofurannyl, Benzothiophenyl, Phtalimidyl. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aralkyl versteht man insbesondere die Reste Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Indolylalkyl, Phtalimidoalkyl.
  • Wenn von einer chemischen Struktur ein Pfeil ausgeht, so gibt der Pfeil die Bindungsstelle an. Zum Beispiel:
    Figure 00090001
    stellt den Aminoethylrest dar.
  • Wenn ein Pfeil durch eine bi- oder tricyclische Gruppe gezeichnet ist, so gibt dieser Pfeil an, dass diese bi- oder tricyclische Gruppe an einem beliebigen der Bindungs stellen, die an einem beliebigen aromatischen Ring dieser Gruppe verfügbar sind, gebunden sein kann. Zum Beispiel:
    Figure 00100001
    stellt einen Rest dar, der über eine beliebige Position des Benzolrings gebunden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können insbesondere so gewählt sein, dass:
    R1 einen ggf. substituierten Phenylrest darstellt;
    R2 H darstellt;
    R3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    R4 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    R5 H darstellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise so beschaffen, dass:
    R1 einen ggf. durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest oder einen Rest (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy oder Nitro darstellt;
    R2 und R5 H darstellen;
    R3 H oder (CH2)p-Z3 darstellt;
    Z3 (C1-C12)Alkyl, (C1-C8)Cycloalkyl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, bis-Arylalkyl, Di-arylalkyl oder einen der nachstehenden Reste
    Figure 00170001
    darstellt;
    R4 (CH2)P-Z4 darstellt;
    Z4 Amino, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)alkylamino, Amino(C3-C8)cycloalkyl, Amino(C1-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aminoaryl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, bis-Arylalkyl, Di-arylalkyl oder einen der nachstehenden Reste
    Figure 00170002
    darstellt, wobei gilt, dass ein ggf. substituierter Rest oder ein ggf. substituiertes Phenyl ggf. durch einen oder mehr als einen Substituent substituiert ist, der jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)p-Phenyl-(X1)q, -NH-CO-(C1-C6)Alkyl, -NH-C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S-(C1-C6)Alkyl, -S-Phenyl-(X1)q, -O-(CH2)p-Phenyl-(X1)q, -(CH2)p-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-N-Di-((C1-C6)alkyl), und -((C0-C12))alkyl-(X1)q besteht;
    X1 jedesmal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -S-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-Amino, -(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-N-Di-((C1-C6)Alkyl), -(CH2)p-Phenyl und -(CH2)p-NH-(C3-C6) Cycloalkyl besteht;
    p jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
    q jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
    X O oder S darstellt;
    n 0 oder 1 darstellt; und schließlich
    wenn n 0 darstellt, m 1, 2 oder 3 darstellt, und wenn n 1 darstellt, m 0 oder 1 darstellt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugter so beschaffen, dass:
    R1 einen ggf. durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest oder einen Rest (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy oder Nitro darstellt;
    R2 und R5 H darstellen;
    R3 (CH2)p-Z3 darstellt;
    wobei Z3 einen Rest (C3-C8)Cycloalkyl oder einen ggf. substituierten Rest darstellt, der aus den Resten Phenyl, Naphtyl, Furanyl, Thiophen, Indolyl, Pyrrolyl und Benzothiophen ausgewählt ist;
    R4 (CH2)p-Z4 darstellt;
    wobei Z4 Amino, (C1-C12)Alkylamino, (N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino oder Amino(C1-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl darstellt;
    X S darstellt;
    p jedes Mal, wenn es auftritt, unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt;
    m 0, 1 oder 2 darstellt; und schließlich
    n 0 oder 1 darstellt.
  • Noch bevorzugter sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen:
    • – der nachstehenden allgemeinen Unterformel (I)a:
      Figure 00190001
      in der: R'3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
      Figure 00200001
      und R'4 einen der nachstehenden Reste darstellt:
      Figure 00200002
    • – der nachstehenden allgemeinen Unterformel (I)b:
      Figure 00210001
      in der: R'3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
      Figure 00210002
      und R'4 einen der nachstehenden Reste darstellt:
      Figure 00210003
    • – der nachstehenden allgemeinen Unterformel (I)c:
      Figure 00220001
      in der: R'3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
      Figure 00220002
      und R'4 einen der unten dargestellten Reste darstellt:
      Figure 00220003
      oder ein pharmezeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  • Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (die auch auf die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I) a, (I)b und (I) c anwendbar sind).
  • Die Verbindungen der oben beschriebenen allgemeinen Formel (I), bei denen n 0 darstellt und X O oder S darstellt, können durch Reaktion der Verbindung der unten dargestellten allgemeinen Formel (II),
    Figure 00230001
    in der m, R1, R2, R3 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und der Rest O-GP eine von einem Alkohol abgeleitete Abgangsschutzgruppe und insbesondere Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ist,
    mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III) R4-N=C=X (III)in der R4 und X dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden,
    und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base während einer Dauer von etwa 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von vorzugsweise 20 bis 60°C.
  • Die Verbindungen der oben beschriebenen allgemeinen Formel (I), bei denen n 1 darstellt und X O oder S darstellt, können durch Reaktion der Verbindung der unten dargestellten allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00240001
    in der m, R1, R2, R3 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und der Rest O-GP eine von einem Alkohol abgeleitete Abgangsschutzgruppe und insbesondere Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ist,
    mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III) R4-N=C=X (III)in der R4 und X dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden,
    und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base während einer Zeit von etwa 1 bis 48 Stunden und bei einer Temperatur von vorzugsweise 20 bis 70°C.
  • Bei den vorstehenden Verfahren ist das aprotische Lösungsmittel vorzugsweise polar und kann insbesondere THF oder Dichlormethan sein. Die tertiäre Base ist beispielsweise Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin.
  • Die Erfindung liefert ferner neue Synthesezwischenprodukte, die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet sind. Diese Verbindungen, Vorläufer der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (IV), entsprechen der allgemeinen Formel (V):
    Figure 00250001
    in der:
    R1, R2, R5, m und n dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben;
    und der Rest O-GP eine aus den Gruppen Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ausgewählte Schutzgruppe ist.
  • Die folgenden Verbindungen, die der allgemeinen Formel (V) entsprechen, sind bevorzugte Zwischenprodukte:
    • – (2S)-2-Amino-3-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylpropanoat;
    • – (2R)-2-Amino-3-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylpropanoat;
    • – (2S)-2-Amino-4-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylbutanoat;
    • – (2R)-2-Amino-4-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylbutanoat;
    • – (3R)-3-Amino-4-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylpropanoat;
    • – (3S)-3-Amino-4-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylpropanoat;
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (I)a, (I)b und (I)c oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in Form von Medikamenten. Sie betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen, und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, an denen ein oder mehrere Somatostatinrezeptoren beteiligt sind.
  • Insbesondere können die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (I)a, (I)b und (I)c oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das für die Behandlung von phatologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden pathologischen Zuständen oder Krankheiten besteht: Akromegalie, Hypophysenadenome, Cushing-Syndrom, Gonadotrophinome und Prolaktinome, katabolische Nebenwirkungen der Glukokortikoide, insulinabhängiger Diabetes, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, X-Syndrom, Dawn-Syndrom, Angiopathie, Angioplastie, Hyperthyroidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und Zollinger-Ellison-Syndrom, GFR-Syndrom sowie akute Blutung der Ösophagusvarizen, Geschwüre, gastroösophagealer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Diarrhoen, refraktäre Diarrhoen des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronische sekretorische Diarrhoe, mit Reizdarmsyndrom verbundene Diarrhoe, mit Chemotherapie induzierte Diarrhoen, mit dem Gastrin-freisetzenden Peptid verbundene Störungen, durch Darmtransplantationen bedingte sekundäre Krankheiten, portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Varizen bei Zirrhose-Patienten, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Blutung bei implantierten Gefäßen, Crohn-Krankheit, systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Thyroidkarzinom, mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten wie Krebs und insbesondere Brustkrebs, Prostatakrebs, Thyroidkrebs sowie Pankreaskrebs und Kolorektalkrebs, Fibrosen und insbesondere Nierenfibrose, Leberfibrose, Lungenfibrose, Hautfibrose, auch Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und mit Chemotherapie induzierte Fibrose und, in anderen therapeutischen Bereichen, Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, entzündliche Störungen wie Arthritis, Panikattacken, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge einer Wachstumsverzögerung, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit und Wachstumsverzögerung infolge Fettleibigkeit, intrauterinäre Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Noonan-Syndrom, Atemstillstand während des Schlafs, Graves-Krankheit, polyzystisches Ovarialsyndrom, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, krebsbedingte Kachexie, H.pylori-Hemmung, Psoriasis, chronische Abstoßung von Alloimplantaten sowie Alzheimer-Krankheit und schließlich Osteoporose.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)a, (I)b und (I)c oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können vorzugsweise für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden pathologischen Zuständen oder Krankheiten besteht: Akromegalie, hypophysäre Adenome oder endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter Karzinoidsyndrom und Magen-Darm-Blutungen.
  • Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Bromhydrat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat, Oxalat und Stearat. Unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, wenn sie verwendbar sind, die aus Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird verwiesen auf "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines Feststoffs vorliegen, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien. Die geeigneten festen Trägern können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein. Die Suspensionen umfassen insbesondere die Suspensionen von mit Wirkstoff gefüllten Mikroteilchen mit anhaltender Freisetzung (insbesondere Mikroteilchen aus Polylactid-co-glycolid oder PLGA – vergleiche beispielsweise die Patente US 3,773,919 , EP 52 510 oder EP 58 481 oder die Patentanmeldung PCT WO 98/47489), die die Verabreichung einer bestimmten Tagesdosis über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis mehreren Wochen gestattet.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem, parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion usw. stattfinden.
  • Die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt je nach dem Typ der verwendeten aktiven Verbindung 0,1 mg bis 10 g.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den folgenden Verfahren hergestellt.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • HERSTELLUNG VON IMIDAZOLYLDERIVATEN
  • Allgemeine Vorgehensweise:
  • i) Cyclisierung zur Herstellung der Imidazolgruppe:
  • Eine Aminosäure wird in ihr Cäsiumsalz überführt, indem Cäsiumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel, wie einer Mischung aus DMF/H2O (1:1) oder EtOH/H2O (1:1), verwendet wird. Man erhält nun einen Ester, indem man ein geeignetes Bromketon in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie wasserfreiem DMF, verwendet. Das gebildete Cäsiumbromid wird durch Filtration entfernt und Ammoniumacetat wird in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, wie Xylol oder Toluol, oder in einem sauren protischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, zugesetzt. Die Mischung wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle während einer halben Stunde bis einer Stunde unter Rückfluss gehalten. In dem unmittelbar unten stehenden Schema ist PG1 eine Schutzgruppe, vorzugsweise ein Carbamat, wie t-Boc oder Benzylcarbamat, und PG2 ist ebenfalls eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • ii) N-Substitution an der Imidazolgruppe:
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R5 nicht H darstellt, wird die N-Substitution an der Imidazolgruppe gegebenenfalls mit Hilfe der im Nachstehenden beschriebenen Reaktion durchgeführt.
  • Eine Lösung des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Zwischenprodukts, ein Alkylierungsmittel, wie ein α-Bromketon, ein α-Bromester eines Alkyl- oder Arylbromids, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (gegebenenfalls von einem Harz, wie einem Polystyrolharz, getragen) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, Acetonitril oder DMF, wird während einer Zeit von 2 bis 48 Stunden auf eine Temperatur von 20 bis 80°C erhitzt.
  • Herstellung von (2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylpropanoat
    Figure 00330001
  • Eine Lösung von Boc-L-Asp-OBn (12 g; 37,1 mmol) und Cäsiumcarbonat (6,05 g; 0,5 Äqu.) in EtOH/H2O (1:1, 7 ml) wird während etwa 30 Minuten bei etwa 20°C gerührt und dann unter vermindertem Druck bei etwa 40°C konzentriert. 25 ml einer Lösung von 2-Bromacetophenon (7,38 g; 1 Äqu.) in trockenem DMF werden gebildetem Salz, das in 130 ml trockenem DMF gelöst ist, zugesetzt. Die Mischung wird während etwa 1 h bei etwa 20°C unter Argonatmosphäre gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Es wird Ethylacetat zugesetzt (100 ml) und die Mischung wird filtriert, wobei CsBr mit Ethylacetat gewaschen wird. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Lösung von dem erhaltenen Rückstand und Ammoniumacetat (58 g; 20 Äqu.) in Xylol (280 ml) wird während etwa einer halben Stunde bei etwa 140°C unter Rückfluss gehalten. Der Überschuss an NH4OAc und Wasser wird mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle entfernt. Der Ablauf der Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie (DC; Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1) verfolgt. Dann wird die Mischung auf etwa 20°C gebracht und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten NaHCO3-Lösung bis zum Erhalten eines basischen pH und dann mit Salzlösung bis zu einem neutralen pH gewaschen.
  • Die organische Phase wird dann über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Die Reinigung des gebildeten Rückstands durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1) ergibt die erwartete Verbindung (8,2 g; 52%).
    NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 7,64–7,14 (m, 11H, H arom); 5,95 (d, 1H, NHBoc); 5,21–5,13 (AB, 2H, OCH2Ph, JAB = 12 Hz); 4,73 (m, 1H, CH); 3,30 (m, 2H, CH2); 1,42 (s, 9H, (CH3)3C).
    MS/CL: MM errechnet = 421,2; m/z = 422,2 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu dem für (25)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylpropanoat beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • Figure 00350001
  • Entschützungsschritt
    Figure 00360001
  • Allgemeine Vorgehensweise: die durch N-Boc geschützten Imidazolylderivate werden mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff (wässrig oder in Gasform), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C während 0,5 bis 5 Stunden behandelt.
  • Herstellung von (3S)-3-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-3-aminobenzylpropanoatdichlorhydrat
    Figure 00360002
  • Eine Lösung von (3S)-3-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-3-[(tert-butoxycarbonyl)aminobenzylpropanoat (5 g) in Ethylacetat (120 ml) mit 0°C wird von einem trockenen HCl-Strom durchsetzt, bis das DC (Eluierungsmittel: Ethylacetat 100%) ein vollständiges Verschwinden der Ausgangsverbindung zeigt. Die gebildete Mischung wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Dem erhaltenen Feststoff wird Diethylether zugesetzt und die Mischung wird filtriert. Das Chlorhydrat wird mehrere Male mit Dichlormethan und dann Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 4,6 g der erwarteten Verbindung zu ergeben (98% Ausbeute).
    NMR (1H, 400 MHz, DMSOd6): 9,21 (s breit, 2H, NH); 8,03–7,28 (m, H arom, 11H); 5,10 (s, 1H, OCH2Ph); 5,04 (m, 1H, CH); 3,61 (dd, 1H, CH2, 3J = 9 Hz, 2J = 17,0 Hz); 3,39 (dd, 1H, CH2', 3J = 5,5 Hz, 2J = 17,0 Hz).
    MS/CL: MM errechnet = 321,2, m/z = 322,1 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu der für (3S)-3-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-3-aminobenzylpropanoatdichlorhydrat beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
  • Figure 00380001
  • N-ALKYLIERUNGSREAKTION
    Figure 00380002
  • Allgemeine Vorgehensweise: Ein freies Amin der allgemeinen Formel (a) oder (b) wird mit einem Aldehyd in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, während einer Zeit von 1 bis 15 Stunden bei 20–50°C behandelt. Das gebildete Imin wird dann mit Hilfe eines Reduzierungsmittels, vorzugsweise Natrium, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, mit oder ohne Vorhandensein einer Säure, wie Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 20 und 25°C während einer Zeit von 0,2 bis 5 Stunden reduziert. Die N-alkylierte Verbindung wird durch Zusatz von Wasser und Extraktion mit darauf folgender Flashchromatographie über Silicagel oder durch Kristallisation isoliert.
  • Herstellung von (2S)-4-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[(3-thienylmethyl)aminobenzylbutanoat
    Figure 00390001
  • Einer Lösung von (2S)-2-Amino-4-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylbutanoat in Form von freier Base (3,6 g; 1 Äqu.) in Tetrahydrofuran (im Nachstehenden THF, 40 ml) wird Thiophen-3-carboxaldehyd (1 ml; 1 Äqu.) zugesetzt. Die Mischung wird während 15 Stunden bei etwa 20°C gerührt und durch Zusatz von 50 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Dann wird NaBH(OAc)3 (4,73 g; 2 Äqu.) zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei etwa 20°C wird die Reaktion durch Zusatz von Wasser (40 ml) gestoppt und dann wird Ethylacetat (100 ml) zugesetzt. Nach Dekantieren und Extraktion werden die kombinierten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 9:1) ergibt die erwartete Verbindung in Form eines gelben Öls (3,08 g; 66% Ausbeute).
    NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 7,62–7,04 (m, 15H, H arom., NH); 5,18 (s, 2H, OCH2); 3,87–3,69 (AB, 2H, CH2NH, 2JAB = 13 Hz); 3,38 (dd, 1H, CHNH, 3J = 4,5 Hz, 2J = 8,5 Hz); 2,98 (m, 1H, CH2CH); 2,88 (m, 1H, CH2CH); 2,17 (m, 1H, CH2); 1,97 (m, 1H, CH2).
    MS/CL: MM errechnet = 431,2; m/z = 432,2 (M + H); m/z = 430,8 (M – H).
  • Die folgenden Verbindungen (in ihren beiden Enantiomerformen) werden analog zu dem für (2S)-4-(4-Phenyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[(3-thienylmethyl)amino]benzylbutanoat beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • Figure 00410001
  • In den vorstehenden Formeln stellt R3 einen der nachstehenden Reste dar:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    HERSTELLUNG VON HYDANTOINEN UND THIOHYDANTOINEN
    Figure 00440002
    X = O oder S; n = 0
  • Allgemeine Vorgehensweise:
  • Ein Amin der Formel (II), in der m, R1, R2, R3 und R5 dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I) haben und der Rest O-GP eine von einem Alkohol abgeleitete Abgangsschutzgruppe und insbesondere Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ist, wird mit einem Isocyanat oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel R4-NCX, in der R4 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, in Gegenwart oder bei Fehlen einer tertiären Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 60°C und während etwa 1 bis 24 Stunden behandelt. Das gebildete Hydantoin oder Thiohydantoin kann mit einer Ausbeute von 60 bis 95% durch Flashchromatographie über Silicagel oder durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit einem nukleophilen Reagens, das von einem Polymer, wie beispielsweise einem Harz Aminomethylpolystyrol (erhältlich bei Novabiochem) isoliert werden, worauf eine Filtration und die Eindampfung des Filtrats folgt.
  • Wenn R4 einen Rest darstellt, der ein endständiges primäres Amin aufweist (wenn beispielsweise R4 Aminoethyl, Aminopropyl usw. darstellt), ist das Reagens nicht R4-NCX, sondern die entsprechende Verbindung, deren Aminogruppe durch eine angepasste Schutzgruppe, beispielsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist. Es erfordert also einen nachfolgenden Entschützungsschritt (der unter herkömmlichen Bedingungen, und zwar durch saure Behandlung, durchgeführt wird), um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
  • Herstellung von einigen nicht im Handel erhältlichen Isothiocyanaten der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00450001
  • Diese Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt: ein primäres Amin der allgemeinen Formel R4-NH2 wird mit einer Mischung aus Kohlenstoffdisulfid und N-Cyclohexylcarbodiimid-N-methylpolystyrolharz in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, während einer Zeit von 1 h bis 18 h bei 20–50°C behandelt. Das gebildete Isothiocyanat wird nach Filtration über Sintermaterial und Eindampfung des Filtrats isoliert.
  • Herstellung von 6-Isothiocyanat-N,N-dimethyl-1-hexanamin
    Figure 00460001
  • Einer Lösung von N-Cyclohexylcarbodiimid-N-methyl-polystyrolharz (7,8 g; 1,1 Äqu.); erhältlich bei Novabiochem; Ladung von 1,95 mmol/g) in wasserfreiem THF (120 ml) werden nacheinander tropfenweise das Kohlenstoffdisulfid (8,3 ml; 10 Äqu.) und eine Lösung von N,N-Dimethyl-1,6-hexandiamin (2 g; 1 Äqu.) in THF (10 ml) zugesetzt. Die Suspension wird 2 h bei etwa 20°C gerührt und dann über Sintermaterial filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockne konzentriert, um das erwartete Isothiocyanatderivat zu ergeben (2,6 g; 93% Ausbeute).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 3,50 (t, 2H); 2,24 (t, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,68 (q, 2H); 1,50–1,31 (m, 6H).
  • Die folgenden Verbindungen werden analog zu dem für 6-Isothiocyanat-N,N-dimethyl-1-hexanamin beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • Figure 00470001
  • Herstellung von (5S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinon
    Figure 00470002
  • Einer Lösung von (2S)-2-[(1H-Indol-3-ylmethyl)amino]-4-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylbutanoat (93 mg; 1 Äqu.) in THF (2 ml) wird 4-Nitrophenylisothiocyanat (43 mg; 1,2 Äqu.) zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden bei etwa 20°C gerührt und dann mit 4 ml THF verdünnt. Es wird Aminomethylpolystyrolharz (erhältlich bei Novabiochem, Ladung von 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 Äqu.) und dann Triethylamin (200 μl) zugesetzt. Die Mischung wird während 15 Stunden bei etwa 20°C gerührt und dann über Sintermaterial filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockne konzentriert (eine Mitverdampfung mit Dichlormethan ist erforderlich, um den Triethylaminüber schuss zu entfernen). Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 9:1) ergibt die erwartete Verbindung (90 mg; 84% Ausbeute).
    NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 8,24–7,09 (m, 17H, H arom, NH); 5,88, 4,64 (AB, 2H, CH2N, 2JAB = 15 Hz); 3,38 (dd, 1H, CH, 3J = 3,0 Hz, 2J = 8,5 Hz); 2,92 (m, 2H; CH2CH); 2,74 (m, 1H, CH2); 2,24 (m, 1H, CH2).
    MS/CL: MM errechnet = 536,2; m/z = 537,1 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen (in ihren beiden Enantiomerformen) werden analog zu dem für (5S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-[2-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]-2-thioxo-4-imidazolidinon beschriebenen Verfahren hergestellt (abgesehen von der Endreinigung durch Flashchromatographie über Silicagel, die fakultativ ist):
  • Figure 00480001
  • In den vorstehenden Formeln stellt R3 einen der nachstehenden Reste dar:
    Figure 00490001
    und R4 stellt einen der nachstehenden Reste dar:
  • Figure 00490002
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Herstellung von (5S)-1(1H-Indol-3-ylmethyl)-5-(2-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]-3-(3-(trifluormethyl)phenyl]-2,4-imidazolidindion
    Figure 00510002
  • Einer Lösung von (2S)-2-[(1H-Indol-3-ylmethyl)amino]-4-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylbutanoat (23 mg, 1 Äqu.) in 2 ml THF wird 3-Trifluormethylphenylisocyanat (11 mg, 1,2 Äqu.) zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden bei etwa 20°C gerührt und dann mit 2 ml THF verdünnt. Aminomethylpolystyrolharz (erhältlich bei Novabiochem, Ladung von 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 Äqu.) wird zugesetzt, und dann Triethylamin (200 μl). Die Mischung wird während 15 Stunden bei etwa 20°C gerührt und dann über Sintermaterial filtriert. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockne konzentriert (eine Mitverdampfung mit Dichlormethan ist erforderlich, um den Triethylaminüberschuss zu entfernen), um die erwartete Verbindung zu ergeben (25 mg, 92% Ausbeute).
    NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 7,75–6,99 (m, 17H, H arom, NH); 5,25, 4,44 (AB, 2H, CH2N, JAB = 15 Hz); 3,77 (m, 1H, CH); 2,92 (m, 1H, CH2CH); 2,88 (m, 1H, CH2CH); 2,72 (m, 1H, CH2); 2,17 (m, 1H, CH2).
    MS/CL: MM errechnet = 543,2; m/z = 544,2 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen (in ihren beiden Enantiomerformen) werden analog zu dem für (5S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-5-[2-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2,4-imidazolidindion beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • Figure 00520001
  • In den vorstehenden Formeln stellt R3 einen der folgenden Reste dar:
    Figure 00530001
    und R4 stellt einen der folgenden Reste dar:
    Figure 00530002
    Figure 00540001
    HERSTELLUNG VON DIHYDROPYRIMIDIN-2,4-DIONEN UND 2-THIOXOTETRAHYDRO-4-PYRIMIDINONEN
    Figure 00540002
    X = O oder S; n = 1
  • Allgemeine Vorgehensweise:
  • Ein Amin der allgemeinen Formel (IV), in der m, R1, R2, R3 und R5 dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I) haben und der O-GP-Rest eine von einem Alkohol abgeleitete Abgangsschutzgruppe und insbesondere Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ist, wird mit einem Isocyanat oder einem Isothiocyanat R4-NCX in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF oder Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 20 und 70°C während 1 bis 48 Stunden behandelt. Die erhaltene Verbindung kann mit einer Ausbeute von 40 bis 90% entweder durch Flashchromatographie über Silicagel oder durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit einem nukleophilen Reagens, das von einem Polymer, wie z.B. einem Aminomethylpolystyrolharz (erhältlich bei Novabiochem) getragen wird, und darauffolgende Filtration und Eindampfung des Filtrats isoliert werden.
  • Wenn R4 einen Rest mit einem endständigen primären Amin darstellt (beispielsweise R4 Aminoethyl, Aminopropyl usw. darstellt), ist das Reagenz nicht R4-NCX, sondern die entsprechende Verbindung, deren Aminogruppe durch eine angepasste Schutzgruppe, beispielsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist. Es erfordert also einen nachfolgenden Entschützungsschritt (der unter herkömmlichen Bedingungen, und zwar durch saure Behandlung, ausgeführt wird), um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
  • Herstellung von (6S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-propyl-6-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-2-thioxotetrahydro-4(1H)-pyrimidinon
    Figure 00560001
  • Einer Lösung von (3S)-3-[(1H-Indol-3-ylmethyl)amino]-3-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylpropanoat (90 mg, 1 Äqu.) in 2 ml THF wird Propylisocyanat (25 μl, 1,2 Äqu.) zugesetzt. Die Mischung wird während 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 40°C gerührt und dann mit 2 ml THF verdünnt. Ein Aminoethylpolystyrolharz (erhältlich bei Novabiochem, Ladung von 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 Äqu.) wird zugesetzt. Die Mischung wird während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und dann über Sintermaterial filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Dem Rückstand wird 1 ml THF und 1 ml Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wird während 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 40°C gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 8:2) ergibt die erwartete Verbindung (72 mg, Ausbeute von 82%).
    NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): Mischung von 2 Atropoisomeren: 8,69–6,45 (m, 12H, H arom, NH); 6,42, 4,89 (AB, 1H, CH2, JAB = 14,5 Hz); 5,78, 5,42 (AB, 1H, CH2, JAB = 14,5 Hz); 4,99 (m, 1H, CH); 4,41–4,36 (m, 1H, CH2); 4,20–4,11 (m, 1H, CH2); 3,49, 2,94 (AB, 1H, CH2CO, JAB = 16 Hz); 3,28, 2,80 (AB, 1H, CH2CO, JAB = 16 Hz); 1,52 (m, 1H, CH2); 1,40 (m, 1H, CH2); 0,76, 0,62 (2m, 3H, CH3).
    MS/CL: MM errechnet = 443,2; m/z = 444,2 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen (in ihren beiden Enantiomerformen) werden analog zu dem für (6S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-propyl-6-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-2-thioxotetrahydro-4(1H)-pyrimidinon beschriebenen Verfahren hergestellt (mit Ausnahme der Endreinigung durch Flashchromatographie über Silicagel, die fakultativ ist):
  • Figure 00570001
  • In der vorstehenden Formel stellt R3 einen der nachstehenden Reste dar:
    Figure 00570002
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    und R4 stellt einen der nachstehenden Reste dar:
  • Figure 00590002
  • Figure 00600001
  • Herstellung von (6S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-6-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
    Figure 00610001
  • Einer Lösung von (3S)-3-[(1H-Indol-3-ylmethyl)amino]-3-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)benzylpropanoat (100 mg, 1 Äqu.) in THF (2 ml) wird 4-Methoxyphenylisocyanat (40 μl, 1,2 Äqu.) zugesetzt. Die Mischung wird während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und dann mit 2 ml THF verdünnt. Ein Aminomethylpolystyrolharz (erhältlich bei Novabiochem, Ladung von 3,2 mmol/g, 138 mg, 2 Äqu.) wird zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und dann über Sintermaterial filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40°C konzentriert. Dem Rückstand werden 2 ml THF und 2 ml Triethylamin zugesetzt. Die Mischung wird während 24 h zum Rückfluss gebracht und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 8:2) ergibt die erwartete Verbindung (80 mg, Ausbeute von 74%).
    NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): Mischung von 2 Atropoisomeren: 9,67–8,96 (2s, 1H, NH); 8,49 (s, 1H, NH); 5,15, 4,36 (AB, 1H, CH2, JAB = 15 Hz); 5,08, 4,69 (AB, 1H, CH2, JAB = 15 Hz); 4,67, 4,57 (2m, 1H, CH); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,29–2,79 (m, 2H, CH2CO).
    MS/CL = MM errechnet = 491,2; m/z = 492,3 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen (in ihren beiden Enantiomerformen) werden analog zu dem für (6S)-1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-6-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)dihydro-2,4(1H,3H)-pyrimidindion beschriebenen Verfahren hergestellt (mit Ausnahme der Endreinigung durch Flashchromatographie über Silicagel, die fakultativ ist):
  • Figure 00620001
  • In der vorstehenden Formel stellt R3 einen der nachstehenden Reste dar:
    Figure 00630001
    und R4 stellt einen der nachstehenden Reste dar:
  • Figure 00630002
  • Figure 00640001
  • BEISPIELE
  • Im Nachstehenden sind in Tabellen Beispiele aufgeführt, die nach den oben beschriebenen Synthesemethoden hergestellt sind. Diese Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren angeführt und dürfen in keinem Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • Zur Charakterisierung der Verbindungen verwendete analytische Methoden
  • Die erhaltenen Verbindungen wurden durch ihre Retentionszeit (tr) und die Massenspektrometrie (MH+) charakterisiert.
  • α) Massenspektrometrie
  • Für die Massenspektrometrie wird ein einfaches Quadrupol-Massenspektrometer (Micromass, Modell Platform) mit einer Electrospray-Quelle mit einer Auflösung von 0,8 Da bei 50 Tal verwendet.
  • Eine Kalibrierung durch Messung wird zwischen den Massen 80 und 1000 Da mit Hilfe einer Kalibrierungsmischung von Natriumiodid und Rubidiumiodid in Lösung in einer Mischung Isopropanol/Wasser (1/1 Vol.) durchgeführt.
  • β) Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC)
  • Für die Flüssigchromatographie wird ein System HPLC HP1100 (Hewlett-Packard) verwendet, das einen Online-Entgaser, eine quaternäre Pumpe, einen Säulenofen und einen UV-Detektor mit Diodenleiste umfasst.
  • Je nach den Beispielen werden verschiedene Eluierungsbedingungen eingesetzt: – Bedingungen (i):
    Figure 00650001
    • Durchsatz: 1,1 ml/min
    • Einspeisung: 5 μl
    • Säule: Uptisphere ODS 3 μm 33·4,6 mm i.d.
    • Temperatur: 40°C
    – Bedingungen (ii):
    Figure 00660001
    • Durchsatz: 1 ml/min
    • Einspeisung: 5 μl
    • Säule: Uptisphere ODS 3 μm 50·4,6 mm i.d.
    • Temperatur: 40°C
  • Die Eluierungsbedingungen (i) werden für die Charakterisierung der Beispiele 1 bis 479, 560 bis 572 und 733 bis 1040 verwendet. Die Bedingungen (ii) werden ihrerseits für die Beispiele 480 bis 559, 573 bis 732 und 1041 bis 1234 verwendet. Die UV-Erfassung findet bei allen Beispielen bei einer Wellenlänge von 220 nm statt.
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
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  • Figure 00720001
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  • Figure 00740001
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  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hinsichtlich ihrer Affinität zu verschiedenen Untertypen von Somatostatinrezeptoren gemäß den im Nachstehenden beschriebenen Verfahren getestet werden und wurden getestet.
  • Untersuchung der Affinität zu den Untertypen von Rezeptoren des menschlichen Somatostatins:
  • Die Affinität einer erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber den Untertypen von Rezeptoren von Somatostatin 1 bis 5 (sst1, sst2, sst3, sst4 bzw. sst5) wird durch die Messung der Hemmung der Bindung von [125I-Tyr11] SRIF-14 an transfizierte Zellen CHO-K1 bestimmt.
  • Das Gen des Rezeptors sst1 des menschlichen Somatostatins wurde in Form eines Genomfragments kloniert. Ein Segment PstI-XmnI von 1,5 Kb, das 100 pb der nicht transkribierten Region 5' enthält, sowie 1,17 Kb der vollständig kodierenden Region und 230 bp der nicht transkribierten Region 3' wird durch Zusatz des Linkers BGlII modifiziert. Das resultierende DNA-Fragment wird an der Stelle BamHI eines pCMV-81 subkloniert, um das Expressionsplasmid bei Säugetieren zu ergeben (geliefert von Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Eine den Rezeptor sst1 stabil exprimierende klonierte Zelllinie wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) mit Hilfe der Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Klonierte Zelllinien wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektioniert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
  • Das Gen des Rezeptors sst2 des menschlichen Somatostatins, das in Form eines DNA-Genomfragments von 1,7 Kb BamHI-HindIII isoliert ist und in einem Plasmidvektor pGEM3Z (Promega) subkloniert ist, wurde von Dr. G. Bell (Univ. of Chicago) geliefert. Der Expressionsvektor der Säugetierzellen wird konstruiert, indem das Fragment BamH1-HindII von 1,7 Kb in kompatible Endonucleaserestriktionsstellen des Plasmids pCMVS eingeführt wird. Man erhält eine klonierte Zelllinie durch Transfektion in Zellen CHO-K1 mit Hilfe der Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation. Das Plasmid pRSV-neo wird als Selektionsmarker eingeführt.
  • Der Rezeptor sst3 wird als Genomfragment isoliert und die vollständige kodierende Sequenz ist in einem Fragment BamH1HindIII von 2,4 Kb enthalten. Das Expressionsplasmid bei Säugetieren, pCMV-h3, wird durch Insertion des Fragments NcoI-HindIII von 2,0 Kb in die Stelle EcoR1 des Vektors pCMV nach Modifizierung der Enden und Zusatz von Linker EcoR1 konstruiert. Eine den Rezeptor sst3 stabil exprimierende Linie von klonierten Zellen wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) durch die Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Linien von klonierten Zellen wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektiert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
  • Das Expressionsplasmid des menschlichen Rezeptors sst4, pCMV-HX wurde von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) geliefert. Dieser Vektor enthält das für den menschlichen Rezeptor sst4 codierende Genomfragment von 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb der nicht-transkribierten Region 5' und 200 pb der nicht-transkribierten Region 3', kloniert in den Stellen XbaI/EcoR1 von PCMV-HX. Eine Linie von den Rezeptor sst4 stabil exprimierenden klonierten Zellen wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) durch die Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Linien von klonierten Zellen wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektiert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
  • Das dem menschlichen Rezeptor sst5 entsprechende Gen, das durch die PCR-Methode unter Verwendung eines genomischen Klons λ als Sonde erhalten wurde, wurde von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) geliefert. Das aus 1,2 Kb resultierende PCR-Fragment enthält 21 Basenpaare der nicht-transkribierten Region 5', die gesamten kodierende Region und 55 pb der nicht-transkribierten Region 3'. Der Klon wird in eine Stelle EcoR1 des Plasmids pBSSK(+) eingeführt. Der Insert wird in Form eines Fragments HindII2-XbaI von 1,2 Kb zur Subklonierung in einen Expressionsvektor bei Säugetieren, pCVM5, gewonnen. Eine Linie von dem Rezeptor sst5 stabil exprimierenden klonierten Zellen wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) durch die Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Linien von klonierten Zellen wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektiert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
  • Die einen der menschlichen Rezeptoren sst stabil exprimierenden Zellen CHO-K1 werden in einem 10% Kalbsfötusserum und 0,4 mg/ml Geniticin enthaltenden Medium RPMI 1640 kultiviert. Die Zellen werden mit EDTA 0,5 mM gesammelt und während etwa 5 min bei etwa 4°C mit 500 g zentrifugiert. Das Zentrifugat wird in einem Puffermedium 50 mM Tris mit pH 7,4 in Suspension gebracht und zweimal während etwa 5 min bei etwa 4°C mit 500 g zentrifugiert. Die Zellen werden durch Ultraschallbehandlung lysiert und während etwa 10 min bei 4°C mit 39000 g zentrifugiert. Das Zentrifugat wird in demselben Puffermedium wieder in Suspension gebracht und während 10 min bei etwa 4°C mit 50000 g zentrifugiert und die Membranen in dem erhaltenen Zentrifugat werden bei –80°C gelagert.
  • Tests der kompetitiven Hemmung der Bindung mit [1252-Tyr11]SRIF-14 werden zweifach mit Hilfe von Polypropylenschalen mit 95 Vertiefungen durchgeführt. Die Zellmembranen (10 μg Protein/Vertiefung) werden mit [125I-Tyr11] SRIF-14 (0,05 nM) während etwa 60 min bei etwa 37°C in einem Puffermedium 50 mM HEPES (pH 7,4) inkubiert, das 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml Bacitracin und 0,02 mg/ml Phenylmethylsulphonylfluorid enthält.
  • Das gebundene [125I-Tyr11] SRIF-14 wird von dem freien [125I-Tyr11]SRIF-14 durch unmittelbare Filtration durch Filterplatten aus Glasfaser GF/C (Unifilter, Packard) getrennt, die mit 0,1% Polyethylenimin (P. E. I.) vorimprägniert ist, und zwar unter Verwendung eines Filtermate 196 (Packard). Die Filter werden während etwa 4 Sekunden bei etwa 0–4°C mit Puffer 50 mM HEPES gewaschen und ihre Radioaktivität wird mit Hilfe eines Zählers (Packard Top Count) bestimmt.
  • Die spezifische Bindung wird erhalten, indem man die nicht spezifische Bindung (in Gegenwart von 0,1 μM SRIF-14 bestimmt) von der gesamten Bindung subtrahiert. Die Daten über die Bindung werden durch rechnergestützte Analyse durch nichtlineare Regression analysiert (MDL) und die Werte der gültigen Inhibitionskonstanten (Ki) werden bestimmt.
  • Die Bestimmung des agonistischen oder antagonistischen Charakters einer Verbindung der vorliegenden Erfindung wird mit Hilfe des im Nachstehenden beschriebenen Tests durchgeführt.
  • Funktionstest: Hemmung der Erzeugung von intrazellulärem AMPc:
  • Zellen CHO-K1, die die Untertypen von Rezeptoren des menschlichen Somatostatins (SRIF-14) exprimieren, werden in Schalen mit 24 Vertiefungen in einem Medium RPMI 1640 mit 10% Kalbsfötusserum und 0,4 mg/ml Geneticin kultiviert. Das Medium wird am Tag vor dem Test gewechselt.
  • Die Zellen werden in einer Menge von 105 Zellen/Vertiefung 2 mal mit 0,5 ml neuem Medium RPMI, das 0,2% BSA ergänzt mit 0,5 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) enthält, gewaschen und während etwa 5 min bei etwa 37°C inkubiert.
  • Die Erzeugung von cyclischem AMP wird durch Zusatz von 1 mM Foskolin (FSK) während 15–30 Minuten bei etwa 37°C stimuliert.
  • Die hemmende Wirkung des Somatostatins einer agonistischen Verbindung wird durch gleichzeitigen Zusatz von FSK (1 μM), SRIF-14 (10–12 M bis 10–6 M) und der Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
  • Die antagonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitigen Zusatz von FSK (1 μM), SRIF-14 (1 bis 10 nM) und der Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
  • Das Reaktionsmedium wird entfernt und 200 ml 0,1 N HCl werden zugesetzt. Die Menge an AMPc wird durch einen radioim munologischen Test gemessen (Kit F1ashPlate SMP001A, New England, Nuclear).
  • Ergebnisse:
  • Aufgrund der Tests, die nach den oben beschriebenen Protokollen durchgeführt wurden, konnte nachgewiesen werden, dass die Verbindungen der in der vorliegenden Anmeldung definierten allgemeinen Formel (I) eine gute Affinität zu mindestens einem der Somatostatinrezeptoruntertypen besitzt, wobei die Konstante Ki bei manchen der als Beispiele vorgelegten Verbindungen und insbesondere bei den in den nachstehenden Tabellen I und II angeführten Verbindungen kleiner als 1 Mikromol ist.
  • Figure 01670001
    TABELLE I
  • Figure 01680001
    TABELLE II

Claims (14)

  1. Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (I)
    Figure 01690001
    in racemischer Form, in Enantiomerform oder in allen Kombinationen dieser Formen, in der: R1 einen ggf. substituierten Phenylrest darstellt, R2 H darstellt; R3 H oder (CH2)p-Z3 darstellt; wobei Z3 (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, einen bis-Arylalkyl- oder Di-Arylalkylrest oder den Rest
    Figure 01700001
    darstellt; R4 (CH2)p-Z4 darstellt; wobei Z4 Amino, (C1-C12)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)alkylamino, Amino (C3-C6)cycloalkyl, Amino(C1-C6)alkyl(C3-C6) cycloalkyl (C1-C6)alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aminoaryl, (C1-C12)Alkoxy, C1-C12)Alkenyl, -N-C(O)O(Cl-C6)Alkyl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf, substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, bis-Arylalkyl, Di-arylalkyl oder einen der nachstehenden Reste
    Figure 01700002
    darstellt oder Z4 einen Rest N(R6)(R7) darstellt, in dem R6 und R7 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoff zusammen einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden; R5 H darstellt; wobei gilt, dass ein ggf. substituierter Rest oder ein ggf. substituiertes Phenyl ggf. durch einen oder mehr als einen Substituenten substituiert ist, wobei jeder vorzugsweise unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)p-Phenyl-(X1)q, -NH-CO- (C1-C6)Alkyl, -NH-C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S-(C1-C6)Alkyl, -S-Phenyl-(X1)q, -O-(CH2)p-Phenyl-(X1)q, – (CH2)p-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-N-Di-((C1-C6)alkyl) und -((C0-C12))Alkyl-(X1)q besteht; X1, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -S-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-Amino, -(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-N-Di-((C1-C6)alkyl), -(CH2)p-Phenyl und -(CH2)p-NH-(C3-C6)Cycloalkyl besteht; P, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; Q, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; X O oder S darstellt; n 0 oder 1 darstellt; und schließlich wenn n 0 darstellt, stellt m 1, 2 oder 3 dar, und wenn n 1 darstellt, stellt m 0 oder Z dar; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen ggf. substituierten Phenylrest darstellt; R2 H darstellt; R3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01720001
    Figure 01730001
    R4 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01730002
    Figure 01740001
    Figure 01750001
    Figure 01760001
    R5 H darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen ggf. durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest oder einen Rest (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy oder Nitro darstellt; R2 und R5 jeweils H darstellen; R3 H oder (CH2)p-Z3 darstellt; wobei Z3 (C1-C12)Alkyl, (C1-C8)Cycloalkyl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocycli schen Rest, bis-Arylalkyl, Di-arylalkyl oder einen der nachstehenden Reste
    Figure 01770001
    darstellt; R4 (CH2)p-Z4 darstellt; wobei Z4 Amino, (C3-C8) Cycloalkyl, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)alkylamino, Amino(C3-C8)cycloalkyl, Amino(C1-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyl(C1-C6)alkyl, carbocyclisches oder heterocyclisches Aminoaryl, einen ggf. substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, einen ggf. substituierten nicht aromatischen heterocyclischen Rest, bis-Arylalkyl, Di-arylalkyl oder einen der nachstehenden Reste
    Figure 01770002
    darstellt; wobei gilt, dass ein ggf. substituierter Rest oder ein ggf. substituiertes Phenyl ggf. durch einen oder mehr als einen Substituenten substituiert ist, der jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)p-Phenyl-(X1)q, -NH-CO-(C1-C6)Alkyl, -NH-C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S-(C1-C6)Alkyl, -S-Phenyl-(X1)q, -O-(CH2)p-Phenyl-(X1)q, -(CH2)p-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)p- NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)p-N-Di-((C1-C6)alkyl), und -((C0-Cl2))Alkyl-(X1)q besteht; X1, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Resten H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -S-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-Amino, -(CH2)p-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)p-N-Di-((C1-C6)Alkyl), -(CH2)p-Phenyl und -(CH2)p-NH-(C3-C6)Cycloalkyl besteht; P, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und Q, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen ggf. durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest oder einen (C1-C12)Alkyl-, (C1-C12)Alkoxy- oder Nitrorest darstellt; R2 und R5 jeweils H darstellen; R3 (CH2)p-Z3 darstellt, wobei Z3 einen Rest (C3-C8)Cycloalkyl oder einen ggf. substituierten Rest darstellt, der aus den Resten Phenyl, Naphthyl, Furanyl, Thiophen, Indolyl, Pyrrolyl und Benzothiophen ausgewählt ist; R4 (CH2)p-Z4 darstellt; wobei Z4 Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino oder Amino(C1-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl darstellt; X S darstellt; P, jedes Mal wenn es auftritt, unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt; m 0, 1 oder 2 darstellt; und n 0 oder 1 darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Unterformel (I)a:
    Figure 01790001
    in der: R'3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01800001
    und R'4 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01800002
    – eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Unterformel (I)b:
    Figure 01800003
    in der: R'3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01810001
    und R'4 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01810002
    – eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Unterformel (I)c:
    Figure 01810003
    in der: R'3 einen der nachstehenden Reste darstellt:
    Figure 01820001
    und R'4 einen der unten dargestellten Reste darstellt:
    Figure 01820002
    oder ein pharmezeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in der n 0 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem aprotischen Lösungsmittel die Verbindung der allgemeinen Formel (II),
    Figure 01820003
    in der m, R1, R2, R3 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs Z haben und der Rest O-GP eine von einem Alkohol abgeleitete Abgangsschutzgruppe und insbesondere Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ist, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III) R4-N=C=X, (III)in der R4 und X dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 haben, bevorzugt in Gegenwart einer tertiären Base während einer Dauer von etwa 1 bis 24 Stunden und bei einer bevorzugten Temperatur von 20 bis 70°C behandelt.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in der n 1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem aprotischen Lösungsmittel die Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
    Figure 01830001
    in der m, R1, R2, R3 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 haben und der Rest O-GP eine von einem Alkohol abgeleitete Abgangsschutzgruppe und insbesondere Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ist, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III) R4-N=C=X, (III) in der R4 und X dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 haben, bevorzugt in Gegenwart einer tertiären Base während einer Zeit von etwa 1 bis 48 Stunden und bei einer bevorzugten Temperatur von 20 bis 70°C behandelt.
  8. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V),
    Figure 01840001
    in der: R1, R2, R5, m und n dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und der Rest O-GP aus den Gruppen Benzyloxy, Methoxy oder tert-Butoxy ausgewählt ist, in Form einer neuen Industrieverbindung und eines Zwischenprodukts in dem Syntheseverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – (2S)-2-Amino-3-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylpropanoat; – (2R)-2-Amino-3-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylpropanoat; – (2S)-2-Amino-4-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylbutanoat; oder – (2R)-2-Amino-4-[(4-phenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzylbutanoat.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung in Form eines Medikaments.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung umfasst.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, an denen ein oder mehrere Somatostatinrezeptoren beteiligt sind.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnden pathologischen Zustände oder Krankheiten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden pathologischen Zuständen oder Krankheiten besteht: Akromegalie, Hypophysenadenome, Cushing-Syndrom, Gonadotrophinome und Prolaktinome, katabolische Nebenwirkungen der Glukokortikoide, insulinabhängiger Diabetes, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, X-Syndrom, Dawn-Syndrom, Angiopathie, Angioplastie, Hyperthyroidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und Zollinger-Ellison-Syndrom, GFR-Syndrom sowie akute Blu tung der Ösophagusvarizen, Geschwüre, gastroösophagealer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Diarrhoen, refraktäre Diarrhoen des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronische sekretorische Diarrhoe, mit Reizdarmsyndrom verbundene Diarrhoe, mit Chemotherapie induzierte Diarrhoen, mit dem Gastrin-freisetzenden Peptid verbundene Störungen, durch Darmtransplantationen bedingte sekundäre Krankheiten, portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Varizen bei Zirrhose-Patienten, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Blutung bei implantierten Gefäßen, Crohn-Krankheit, systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Thyroidkarzinom, mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten wie Krebs und insbesondere Brustkrebs, Prostatakrebs, Thyroidkrebs sowie Pankreaskrebs und Kolorektalkrebs, Fibrosen und insbesondere Nierenfibrose, Leberfibrose, Lungenfibrose, Hautfibrose, auch Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und mit Chemotherapie induzierte Fibrose und, in anderen therapeutischen Bereichen, Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, entzündliche Störungen wie Arthritis, Panikattacken, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge einer Wachstumsverzögerung, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit und Wachstumsverzögerung infolge Fettleibigkeit, intrauterinäre Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Noonan-Syndrom, Atemstillstand während des Schlafs, Graves-Krankheit, polyzystisches Ovarialsyndrom, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, krebsbedingte Kachexie, H.pylori-Hemmung, Psoriasis, chronische Abstoßung von Alloimplantaten sowie Alzheimer-Krankheit und schließlich Osteoporose.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnden pathologischen Zustände oder Krankheiten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden pathologischen Zuständen und Krankheiten besteht: Akromegalie, Hypophysenadenome oder endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, und Magendarmblutungen.
DE60023747T 1999-07-30 2000-07-28 Hydantoin-, thiohydantoin-, pyrimidinedion- und thioxopyrimidinon-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und ihre anwendung als arztneimittel Expired - Lifetime DE60023747T2 (de)

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