DE60205717T2

DE60205717T2 - 2-arylimino-2,3-dihydrothiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60205717T2
Application number: DE60205717T
Authority: DE
Inventors: Christophe Moinet; Carole Sackur; Christophe Thurieau
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2022-01-12
Also published as: WO2002055510A1; IS6870A; CN1871224A; BR0206407A; JP2004530643A; FR2819508A1; CA2434203C; DE60205717D1; CA2434203A1; CZ20031917A3; FR2819508B1; CN100534988C; ZA200305100B; MXPA03006249A; ES2248514T3; KR100874298B1; MY142762A; HUP0500958A3; AU2002233407B2; NO325484B1

Description

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazol-Derivate und ihre Herstellungsverfahren. Diese Produkte haben eine gute Affinität gegenüber gewissen Untertypen von Somatostatinrezeptoren und besitzen deshalb interessante pharmakologische Eigenschaften. Die Erfindung betrifft ferner eben diese Produkte in Form von Medikamenten, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, an denen ein (oder mehrere) Somatostatinrezeptoren beteiligt sind.
Somatostatin (SST) ist ein cyclisches Tetradecapeptid, das zum ersten Mal aus dem Hypothalamus als das Wachstumshormon hemmende Substanz isoliert wurde (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77–79). Es tritt auch im Gehirn als Neurotransmitter auf (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777–790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427–442). Durch molekulare Klonierung konnte nachgewiesen werden, dass die Bioaktivität des Somatostatins direkt von einer Familie von fünf mit der Membran verbundenen Rezeptoren abhängt.
Die Heterogenität der biologischen Funktionen des Somatostatins hat zu Untersuchungen geführt, bei denen man versuchte, die Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Peptidanaloga gegenüber den Somatostatinrezeptoren zu identifizieren, was zur Entdeckung von 5 Untertypen von Rezeptoren geführt hat (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 251–255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385–392, 1993). Die funktionellen Rollen dieser Rezeptoren werden zur Zeit intensiv untersucht. Den Affinitäten zu den verschiedenen Untertypen von Somatostatinrezeptoren wurde der Behandlung der folgenden Störungen/Krankheiten zugeordnet. Der Aktivierung der Untertypen 2 und 5 wurde die Unterdrückung des Wachstumshormons (GH) und insbesondere die der GH sekretierenden Adenome (Akromegalie) und der das Hormon TSH sekretierenden Adenome zugeordnet. Der Aktivierung der Untertype 2, jedoch nicht der Untertype 5, wurde die Behandlung der der Prolactin sekretierenden Adenome zugeordnet. Andere Indikationen, die der Aktivierung der Untertypen von Somatostatinrezeptoren zugeordnet sind, sind die Restenose, die Inhibition der Insulinsekretion und/oder Glucagonsekretion und insbesondere Diabetes Mellitus, Hyperlipidämie, Insulinunempfindlichkeit, X-Syndrom, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Down-Syndrom und Nephropathie; Hemmung der Magensäuresekretion und insbesondere Ulcus Pepticus, enterokutane und pankreatikokutane Fisteln, Reizdarmsyndrom, Dumping-Syndrom, Syndrom der wässrigen Diarrhöe, mit Aids verbundene Diarrhöe, durch Chemotherapie induzierte Diarrhöe, akute oder chronische Pankreatitis und sekretierende Magen-Darm-Tumore; Behandlung von Krebs, wie Hepatome; Hemmung der Angiogenese, Behandlung von entzündlichen Störungen, wie Arthritis; chronische Abstoßung von Alloimplantaten; Angioplastie; Verhütung von Blutungen von Gefäßimplantaten und Magen-Darm-Blutungen. Die Somatostatinagonisten können auch zur Verringerung des Gewichts eines Patienten verwendet werden.
Von den pathologischen Störungen, die dem Somatostatin zugeordnet sind (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97–105), kann man beispielsweise nennen: Akromegalie, hypophysäre Adenome, Cushing-Krankheit, Gonadotropinome und Prolaktinome, katabolische Nebenwirkungen der Glukokortikoide, insulinabhängiger Diabetes, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, Hyperthyroidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und Zollinger-Ellison-Syndrom, GFR-Syndrom sowie akute Blutung der Ösophagusvarizen, gastroösophagealer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Diarrhoen, refraktäre Diarrhoen des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronische sekretorische Diarrhoe, mit Reizdarmsyndrom verbundene Diarrhoe, mit Chemotherapie verbundene Diarrhoen, mit dem Gastrin-freisetzenden Peptid verbundene Störungen, durch Darmtransplantationen bedingte Krankheiten, Portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Varizen bei Zirrhose-Patienten, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Crohn-Krankheit, systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Thyroidkarzinom, mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten, wie Krebs und insbesondere Brustkrebs, Prostatakrebs, Thyroidkrebs sowie Pankreaskrebs und Kolorektalkrebs, Fibrosen und insbesondere Nierenfibrose, Leberfibrose, Lungenfibrose, Hautfibrose, auch Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und mit Chemotherapie induzierte Fibrose und andere therapeutische Bereichen, wie z.B. Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, Panikattacken, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge von Wachstumsverzögerung, Fettleibigkeit und Wachstumsverzögerung infolge Fettleibigkeit, intrauterinäre Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Noonan-Syndrom, Atemstillstand während des Schlafs, Graves-Krankheit, polyzystisches Ovarialsyndrom, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, krebsbedingte Kachexie, H.pylori-Hemmung, Psoriasis sowie Alzheimer-Krankheit. Ferner ist Osteoporose zu nennen.
Die Einreichende hat festgestellt, dass die im Nachstehenden beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (i) und (xv) eine Affinität und eine Selektivität gegenüber den Somatostatinrezeptoren besitzen. Da Somatostatin und seine Peptidanaloga häufig eine schlechte Bioverfügbarkeit auf oralem Weg und eine geringe Selektivität besitzen (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), können diese Verbindungen, Agonisten oder Nicht-Peptid-Antagonisten des Somatostatins, in vorteilhafter Weise zur Behandlung der pathologischen Zustände oder Krankheiten verwendet werden, wie sie oben aufgeführt werden und bei denen ein (oder mehrere) Somatostatinrezeptoren beteiligt sind. Diese Verbindungen können vorzugsweise für die Behandlung von Akromegalie, hypophysären Adenomen oder endokrinen gastroenteropankreatischen Tumoren, darunter Karzinoidsyndrom, verwendet werden.
Die Patentanmeldung PCT WO 01/07424, die vor dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung datiert, jedoch nach diesem Prioritätsdatum veröffentlicht wurde, beschreibt Verbindungen, die der allgemeinen Formel (I)
entsprechen, in racemischer Form, Enantiomerform und allen Kombinationen dieser Formen, in der:
R1 einen der Reste Amino-(C₂-C₇)-Alkyl, Aminoalkylarylalkyl, Aminoalkylcycloalkylalkyl, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkyl-(C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkylalkyl, Cyclohexenylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, carbocyclisches Aryl mit mindestens zwei Ringen, von denen mindestens einer nicht aromatisch ist, carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl, das gegebenenfalls an der Arylgruppe substituiert ist, bis-Arylalkyl, Alkoxyalkyl, Furanylalkyl, Tetrahydrofuranylalkyl, Dialkylaminoalkyl, N-Acetamidoalkyl, Cyanoalkyl, Alkylthioalkyl, Arylhydroxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Morpholinoalkyl, Pyrrolidonoalkyl, Piperidinoalkyl, N-Alkylpyrrolidinoalkyl, N-Alkylpiperazinylalkyl oder Oxopyrrolidinoalkyl darstellt,
oder R1 einen der im Nachstehenden dargestellten Reste darstellt:
oder R1 einen -C(R11)(R12)-CO-R10-Rest darstellt;
R2 einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest darstellt,
oder R2 einen der im Nachstehenden dargestellten Reste darstellt:
R3 einen der Reste Alkyl, Adamantyl, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, gegebenenfalls an der Arylgruppe substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl darstellt,
oder R3 einen der im Nachstehenden dargestellten Reste darstellt:
oder R3 einen -CO-R5-Rest darstellt;
R4 H, Alkyl, gegebenenfalls an dem Arylrest angeordnetes carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl darstellt; oder der Rest
einen Rest der allgemeinen Formel
darstellt, in der i eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
R5 den Rest N(R6)(R7) darstellt;
R6 einen der Reste (C₁-C₁₆)-Alkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Aryloxyalkyl, gegebenenfalls an der Arylgruppe substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Alkyl, Aralkoxyalkyl, Arylhydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclohexenyl, Cyclohexenylalkyl, Alkylthiohydroxyalkyl, Cyanoalkyl, N-Acetamidoalkyl, gegebenenfalls an den Arylgruppen substituiertes bis-Arylalkyl, gegebenenfalls an den Arylgruppen substituiertes Di-arylalkyl, Morpholinoalkyl, Pyrrolidinoalkyl, Piperidinoalkyl, N-Alkylpyrrolidinoalkyl, Oxopyrrolidinoalkyl, Tetrahydrofuranylalkyl, N-Benzylpyrrolidinoalkyl, N-Alkylpiperazinylalkyl, N-Benzylpiperazinylalkyl, N-Benzylpiperidinylalkyl oder N-Alkoxycarbonylpiperidinyl darstellt,
oder R6 einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest darstellt, der gegebenenfalls durch einen Rest substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus dem Hydroxyrest und einem Alkylrest besteht,
oder R6 einen der im Nachstehenden dargestellten Reste darstellt:
R7 H oder einen der Reste Alkyl, Hydroxyalkyl, Mono- oder Di-aminoalkyl oder Aralkyl darstellt;
oder der Rest -N(R6)(R7) den Rest der folgenden allgemeinen Formel darstellt:
in der:
R8 H, Alkyl, Hydroxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, gegebenenfalls an der Arylgruppe substituiertes Aralkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, bis-Arylalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Hydroxy, Arylalkenyl darstellt;
oder R8-X-(CH₂)_b-R9 darstellt;
R9 H oder einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Alkylamino oder N,N'-(Alkyl)(aryl)amino darstellt.
X CO, CO-NH oder SO₂ darstellt;
Y CH oder N darstellt;
a 1 oder 2 darstellt;
b eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt;
oder der Rest N(R6)(R7) einen Rest der allgemeinen Formel
darstellt, in der:
Z CH, O oder S darstellt;
c eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellt;
oder der Rest N(R6)(R7) einen der im Nachstehenden dargestellten Reste darstellt:
R10 einen der Reste Amino-(C₂-C₇)-Alkylamino, ((Aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((Aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, Piperazinyl, Homopiperazinyl darstellt,
oder R10 den im Nachstehenden dargestellten Rest darstellt:
R11 H darstellt;
R12 H oder einen der Reste Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl, Propargyl, Allyl, Hydroxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylalkylalkoxyalkyl, Arylalkylthioalkoxyalkyl darstellt;
und die Salze dieser Verbindungen, soweit sie eine Affinität zu den Somatostatinrezeptoren besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie

• der Formel
entspricht, in der
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, oder
– R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt,
• oder der Formel
in der
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt;

Die Erfindung betrifft vorzugsweise eine Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
entspricht, in der

– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt,
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, oder
– R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt;

Mit anderen Worten, die in den Beispielen 1 bis 49 beschriebenen Verbindungen oder die Salze dieser Verbindungen werden bevorzugt. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Beispiele 40 bis 49 oder ihre Salze.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und (xv) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in Form von Medikamenten. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, an denen ein oder mehrere Somatostatinrezeptoren beteiligt sind.
Die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (i) und (xv) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden pathologischen Zuständen oder Krankheiten besteht: Akromegalie, hypophysäre Adenome, Cushing-Krankheit, Gonadotrophinome und Prolaktinome, katabolische Nebenwirkungen der Glukokortikoide, insulinabhän giger Diabetes, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, X-Syndrom, Dawn-Syndrom, Angiopathie, Angioplastie, Hyperthyroidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und Zollinger-Ellison-Syndrom, GFR-Syndrom sowie akute Blutung der Ösophagusvarizen, Geschwüre, gastroösophagealer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Diarrhoen, refraktäre Diarrhoen des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronische sekretorische Diarrhoe, mit Reizdarmsyndrom verbundene Diarrhoe, mit Chemotherapie induzierte Diarrhoen, mit dem Gastrin-freisetzenden Peptid verbundene Störungen, durch Darmtransplantationen bedingte Krankheiten, portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Varizen bei Zirrhose-Patienten, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Blutung bei implantierten Gefäßen, Crohn-Krankheit, systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Thyroidkarzinom, mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten wie Krebs und insbesondere Brustkrebs, Prostatakrebs, Thyroidkrebs sowie Pankreaskrebs und Kolorektalkrebs, Fibrosen und insbesondere Nierenfibrose, Leberfibrose, Lungenfibrose, Hautfibrose, auch Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und mit Chemotherapie induzierte Fibrose und, in anderen therapeutischen Bereichen, Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, entzündliche Störungen wie Arthritis, Panikattacken, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge einer Wachstumsverzögerung, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit und Wachstumsverzögerung infolge Fettleibigkeit, intrauterinäre Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Noonan-Syndrom, Atemstillstand während des Schlafs, Graves-Krankheit, poly zystisches Ovarialsyndrom, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, krebsbedingte Kachexie, H.pylori-Hemmung, Psoriasis, chronische Abstoßung von Alloimplantaten sowie Alzheimer-Krankheit und schließlich Osteoporose.
Die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und (xv) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können vorzugsweise für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden pathologischen Zuständen oder Krankheiten besteht: Akromegalie, hypophysäre Adenome oder endokrine gastoenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, und Magen-Darm-Blutungen.
Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Bromhydrat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat, Oxalat und Stearat. Unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, wenn sie verwendbar sind, die aus Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird verwiesen auf "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form eines Feststoffs vorliegen, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulo se, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein. Die Suspensionen umfassen insbesondere die Suspensionen von mit Wirkstoff gefüllten Mikroteilchen mit anhaltender Freisetzung (insbesondere Mikroteilchen aus Polylactid-co-glycolid oder PLGA – vgl. beispielsweise die Patente US 3,773,919, EP 52 510 oder EP 58 481 oder die Patentanmeldung PCT WO 98/47489), die die Verabreichung einer bestimmten Tagesdosis über einen Zeitraum von mehreren Tagen bis mehreren Wochen gestatten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glycole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem, parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion usw. statfinden.
Die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt je nach dem Typ der verwendeten aktiven Verbindung 0,1 mg bis 10 g.
Diese Verbindungen können nach den im Nachstehenden beschriebenen Methoden hergestellt werden.
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
I) Herstellung von α-Bromacetonen
ERSTE METHODE
Diese Methode geht von Protokollen aus, die in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben werden: Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385–1388; Bestman, H. J.; Seng. F. Chem. Ber. 1963, 96, 465–469; Jones, R. G., Kornfeld, E. C.; McLaughlin, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526–4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W. C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183–193).
Zunächst wird eine Carbonsäure in ein Säurechlorid überführt, indem Oxalyl- oder Thionylchlorid verwendet wird oder indem sie in Form eines Anhydrids mit Hilfe eines Alkylchlorformiats aktiviert wird (beispielsweise ein Isobutylchlorformiat, vgl. Krantz, A.; Copp, L. J. Biochemistry 1991, 30, 4678–4687; oder ein Ethylchlorformiat, vgl. Podlech, J.; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217–1228) und zwar in Gegenwart einer Base (Triethylamin oder N-Methylmorpholin).
Die aktivierte Carboxylgruppe wird dann mit Hilfe von Diazomethan in etherischer Lösung oder einer handelsüblichen Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249–3255) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Acetonitril, in Diazoketon überführt.
Dann wird die Bromierung durchgeführt, indem ein Bromierungsmittel, wie Hydrobromsäure in Essigsäure, wässrige Hydrobromsäure in Diethylether oder Dichlormethan, verwendet wird.
Herstellung 1
2-(4-Brom-3-oxobutyl)-1H-Isoindol-1,3(2H)-dion

(C₁₂H₁₀BrNO₃, MM = 296,12):

Oxalylchlorid (5,8 ml; 66,7 mmol) wird zu Pht-β-Ala-OH (9,96 g; 44,5 mmol), das in Dichlormethan (120 ml) und 3 Tropfen Dimethylformamid (DMF) gelöst ist, zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der weiße Feststoff in einer 1:1-Mischung von wasserfreiem Tetrahydrofuran und Acetonitril (200 ml) aufgenommen und dann werden 49 ml 2 M (Trimethylsilyl)diazomethanlösung in Hexan (97,9 mmol) tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Die Lösungsmittel werden nach einer Nacht unter Rühren bei 0°C entfernt. Der blassgelbe Feststoff wird dann in Dichlormethan (60 ml) gelöst und 12 ml wässrige Hydrobromsäure (48%) werden bei 0°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, bis die Temperatur wieder auf 15°C steigt, und es werden 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Kristallisation in Diethylether erhält man einen weißen Feststoff (11,39 g; Ausbeute = 86%).
¹H-NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 7,83 (s, 4H); 4,36 (s, 2H, CH₂Br); 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH₂); 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH₂CO).
Herstellungen 2–11
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu dem in Herstellung 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:

* Bereits in der Literatur beschriebene Verbindungen.

ZWEITE METHODE
Das Ausgangsprodukt ist ein Arylmethylketon oder ein Heteroarylmethylketon.
Das Arylmethylketon oder das Heteroarylmethylketon, von dem ausgegangen wird, wird in das entsprechende α-Bromketon überführt, indem verschiedene Bromierungsmittel verwendet werden:

– CuBr₂ (King, L. C.; Ostrum G. K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459–3461), das in Ethylacetat oder Dioxan erhitzt wird;
– N-Bromsuccinimid in CCl₄ oder wässrigem Acetonitril (Morton, H. E.; Leanna, M. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481–4484);
– Brom in Eisessig oder Schwefelsäure;
– Phenyltrimethylammoniumtribromid (Sanchez, J. P.; Parcell, R. P. J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469–474) mit 20–80°C in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder Tetrabutylammoniumtribromid (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159–1160) in einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol bei Raumtemperatur;
– Bromierungsmittel auf einem polymeren Träger, wie Perbromid auf einem Harz Amberlyst A-26, Poly(vinylpyridiniumhydrobromidperbromid) (Frechet, J. M. J.; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507–514) in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol bei etwa 20–35°C während etwa 2–10 h.

Herstellung 12
1-(1-Benzofuran-2-yl)-2-brom-1-ethanon

(C₁₀H₇BrO₂, MM = 239,06):

Einer Lösung von (Benzofuran-2-yl)methylketon (2 g; 12,5 mmol) in Methanol (40 ml) wird ein Pyridinhydrobromidperbromidpolymer (8,75 g; 17,5 mmol; 1,4 Äquivalent) zugesetzt. Die gebildete Mischung wird während 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion wird durch Filtration gestoppt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und ein weiterer Zusatz von Diethylether gestattet die Kristallisierung des erwarteten Produkts (3,6 g; Ausbeute = 60%).
¹H-NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 7,4 (t, 1H; J = 7 Hz); 4,83 (s, 2H, CH₂Br).
Herstellungen 13–18
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu dem in Herstellung 12 beschriebenen Verfahren hergestellt:

* In der Literatur bereits beschriebene Verbindung

II) Synthese von 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazolen über Synthese in trockener Phase Herstellung des Wang-Harzes p-Nitrophenylcarbonat
Dieses Harz wurde aus Wang-Harz, das bei Bachem oder Novabiochem bezogen wurde, mit einer Charge von mehr als 0,89 mmol/g in einem allgemeinen Verfahren hergestellt, das ausführlich beschrieben ist (vgl. Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, S. 62–63; Dressman, B. A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937–940; Hauske, J. R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589–1592; Cao, J.; Cuny, G. D.; Hauske, J. R. Molecular Diversity 1998, 3, 173–179): N-Methylmorpholin oder Pyridin als Base und 4-Nitrophenylchlorformiat werden nacheinander einem vorgequollenen Wang-Harz in Dichlormethan (DCM) oder Tetrahydrofuran (THF) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wird während der Nacht gerührt. Das Harz wird dann nacheinander mit THF, Diethylether und DCM gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 50°C während einer Nacht getrocknet.
METHODE A Herstellung von monogeschützten symmetrischen Diaminen
Allgemeines Verfahren: wie in der Literatur bereits beschrieben wurde (Dixit, D. M.; Leznoff, C. C. J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798–799; Dixit, D. M.; Leznoff, C. C. Israel J: Chem. 1978, 17, 248–252; Kaljuste K.; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211–9214; Munson, M. C.; Cook, A. W.; Josey, J. A.; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223–7226), wird ein Wang-Harz p-Nitrophenylcarbonat mit einem reichlichen Überschuss an symmetrischem Diamin (10–20 Äquivalente) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DCM oder DMF, behandelt, um nach Rühren während einer Nacht ein monogeschütztes Diaminharz zu ergeben.
Herstellung von Thioharnstoffharzen
Allgemeines Verfahren: aromatische und heteroaromatische Isothiocyanate (5–10 Äquivalente) werden monogeschützten symmetrischen Diaminen in einem Lösungsmittel, wie DCM oder DMF zugesetzt, das während einer Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird (Smith, J.; Liras, J. L.; Schneider, S. E.; Anslyn, E. V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811–8818). Nach Waschen nacheinander mit DMF und DCM wird das Thioharnstoffharz isoliert und dann unter vermindertem Druck bei 50°C während einer Nacht getrocknet.
Herstellung 19 Wang-Harz (Phenylaminothioyl)ethylcarbamat
Einem Wang-Harz N-Ethylcarbamatdiamin (2 g; 1,72 mmol; 0,86 mmol/g), das in DCM (50 ml) gequollen ist, wird Phenylisothiocyanat (1 ml; 8,5 mmol; 5 Äqu.) zugesetzt. Nach Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur wird das Harz nacheinander mit DMF (5 × 20 ml) und DCM (5 × 20 ml) gewaschen. Das Gelingen der Kopplung wird mit Hilfe des Ninhydrintests von Kaiser verfolgt (Kaiser, E.; Colescott, R. L.; Bossinger, C. D.; Cook, P. I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595–598). Man erhält ein blassgelbes Harz (1,79 g) mit einer aus der Elementaranalyse des Schwefels errechneten Charge von 0,648 mmol/g.
METHODE B Herstellung von Wang-Harzen Carbamaten aus Aminoalkylanilinen
Allgemeines Verfahren: wie bereits beschrieben wurde, (Hulme, C.; Peng, J.; Morton, G.; Salvino, J. M.; Herpin, T.; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227–7230), wird ein Wang-Harz p-Nitrophenylcarbonat mit einem Überschuss an Aminoalkylanilin (5–10 Äqu.) in DCM oder DMF behandelt und während einer Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wird nacheinander mit DMF, Methanol und DCM gewaschen und dann eine Nacht unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet.
Herstellung 20 Wang-Harz 4-Aminophenylethylcarbamat
Einem in 50 ml wasserfreiem DMF vorgequollenem Wang-Harz p-Nitrophenylcarbamat (4,05 g; 3,47 mmol; Charge von 0,857 mmol/g) wird eine Lösung von 2-(4-Aminophenyl)ethylamin (2,48 g; 17,3 mmol; 5 Äqu.) in 30 ml wasserfreiem DMF zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt und filtriert. Das Harz wird nacheinander mit DMF (10 × 30 ml), Methanol (5 × 30 ml) und DCM (5 × 30 ml) gewaschen. 3,7 g gelbes Harz (Charge von 0,8 mmol/g, errechnet aus der Elementaranalyse des Stickstoffs), das einen positiven Ninhydrintest von Kaiser ergibt, werden nach Trocknung während einer Nacht unter vermindertem Druck bei 50°C isoliert.
Herstellung von Thioharnstoffharzen mit aliphatischen Isothiocyanaten
Allgemeines Verfahren: aliphatische Isothiocyanate (5–10 Äquivalente) werden einem Harz Aminoalkylanilin in einem Lösungsmittel, wie DCM oder DMF, zugesetzt und während einer Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Waschen nacheinander mit DMF und DCM wird das Thioharnstoffharz isoliert und bei 50°C während einer Nacht unter vermindertem Druck getrocknet.
Herstellung 21 Wang-Harz 4-{[(Phenylethylamino)carbothioyl]amino}-phenylethylcarbamat
10 ml wasserfreies DMF und Phenylethylisothiocyanat (624 μl, 4 mmol, 10 Äqu.) werden unter Argonatmosphäre dem oben beschriebenen Harz (0,5 g; 0,4 mmol; Charge von 0,8 mmol/g) zugesetzt. Nach Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur erhält man einen negativen Ninhydrintest von Kaiser. Das Harz wird nun nacheinander mit DMF (5 × 20 ml) und DCM (5 × 20 ml) gewaschen. Eine Trocknung unter vermindertem Druck bei 50°C ergibt 488 mg Harz mit einer Charge von 0,629 mmol/g, errechnet aus der Elementaranalyse des Schwefels.
METHODE C Synthese von 2-Arylimino-1,3-thiazol-4(3H)-carboxamiden
Allgemeines Verfahren: es wird eine regioselektive Zyklisierung mit Hilfe von α-Brombrenztraubensäurepyruvinsäure (2–5 Äqu.) ausgehend von dem in Methode A hergestellten Thioharnstoffharz in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder DMF, bei 80°C während 2–3 Stunden vorgenommen. Das Harz wird dann nacheinander mit DMF, Methanol und DCM gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die Peptidkopplung (Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927–1930) findet in DMF bei Raumtemperatur während 1–24 Stunden mit verschiedenen gebräuchlichen Kopplungsmitteln (4–5 Äqu.) statt, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), eine Mischung DIC/N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) oder 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und aminierte Verbindungen (4–5 Äqu.). Das Harz 2-Arylimino-1,3-thiazol-4(3H)-carboxamid wird durch Behandlung bei sauren Bedingungen (DCM/50%-ige Trifluoressigsäure) während 1–2 Stunden und dann Spülen mit DCM abgespalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und die freie Base wird nach Behandlung bei basischen Bedingungen (mit Natriumbicarbonat gesättigte Lösung), Extraktion mit DCM oder Elution mit Methanol in einer basischen Aluminiumoxidkartusche (500 mg, Interchim) isoliert.
Herstellung 22
3-(4-Aminobutyl)-N-benzhydryl-2-[(4-bromphenyl)imino]-1,3-thiazol-4(3H)-carboxamid

(C₂₇H₂₇BrN₄OS, MM = 535,51):

50 mg (27,5 μmol, Ladung von 0,55 mmol/g) Carbonsäureharz wird während 15 Minuten mit 14,8 mg (0,11 mmol, 4 Äqu.) N-Hydroxybenzotriazol und 35,3 mg (0,11 mmol, 4 Äqu.) TBTU in 800 μl wasserfreiem DMF aktiviert, 20,7 mg (0,11 mmol, 4 Äqu.) in 200 μl wasserfreiem DMF gelöstes Aminodiphenylmethan werden dann zugesetzt und das Harz wird nach Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur filtriert. Eine sequentielle Waschung mit DMF (5 × 1 ml), Methanol (5 × 1 ml) und DCM (5 × 1 ml) ergibt ein Harz, das während eineinhalb Stunden bei sauren Bedingungen (DCM/50%-ige Trifluoressigsäure) behandelt wird. Das Harz wird mit DCM (5 × 1 ml) gespült und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Methanol aufgenommene Rückstand wird in einer basischen Aluminiumoxidkartusche (500 mg, Interchim) eluiert, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben (8,2 mg; Ausbeute 55,7%; UV-Reinheit 94% bei 220 nm).
¹H NMR (DMSO D6, 100 MHz, δ): 9,6 (d; 1H; J = 8,6 Hz; NH); 7,49 (d; 2H; J = 8,6 Hz); 7,35 (s; 10h); 6,92 (s; 1H; H Azol); 6,91 (d; 2H; J = 8,5 Hz); 6, 27 (d; 1H; J = 8,5 Hz; NHCH); 4,02 (m; 2H; NCH₂); 3,45 (m breit; 2H + 2H; NH₂ und NCH₂); 1,55–1,24 (m breit; 4H). SM/CL: m/z = 535 (M + H).
METHODE D Synthese von 2-Arylimino-1,3-thiazol-4(3H)-carboxamiden
Allgemeines Verfahren: eine regioselektive Cyclisierung mit Hilfe von α-Brompyruvinsäure (2–5 Äqu.) wird ausgehend von in Methode B hergestelltem Thioharnstoffharz in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder DMF, bei 80°C während 2–3 Stunden durchgeführt. Das Harz wird dann nacheinander mit DMF, Methanol und DCM gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die Peptidkopplung (Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927–1930) findet in DMF bei Raumtemperatur während 1– 24 Stunden mit verschiedenen gebräuchlichen Kopplungsmitteln (4–5 Äqu.) statt, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), einer Mischung DIC/N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) oder 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und aminierten Verbindungen (4–5 Äqu.). Das Harz 2-Arylimino-1,3-thiazol-4(3H)-carboxamid wird durch Behandlung bei sauren Bedingungen (DCM/50%-ige Trifluoressigsäure) während 1–2 Stunden und dann Spülen mit DCM abgespalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und die freie Base wird nach Behandlung bei basischen Bedingungen (mit Natriumbicarbonat gesättigte Lösung) und darauffolgende Extraktion mit DCM oder Elution mit Methanol in einer basischen Aluminiumoxidkartusche (500 mg, Interchim) isoliert.
Herstellung 23
(2Z)-2-{[4(2-Aminoethyl)phenyl]imino}-N-(4-chlorbenzyl)-3-(2-phenylethyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-carboxamid

(C₂₇H₂₇ClN₄OS, MM = 491,05):

200 mg (190 μmol, Ladung von 0,946 mmol/g) aminiertes Harz (vgl. Herstellung 20) wird mit Phenylethylisothiocyanat (310 mg; 1,9 mmol; 10 Äqu.) in 3 ml Dimethylformamid versetzt. Nach Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur erhält man einen negativen Kaiser-Ninhydrintest. Das Harz wird dann nacheinander mit DMF (5 × 3 ml) und DCM (5 × 3 ml) gewaschen und unter Vakuum während einer Stunde getrocknet, bevor Brombrenztraubensäure (63,4 mg; 380 μmol; 2 Äqu.) zugesetzt wird, die zuvor in 3 ml Dimethylformamid verdünnt wurde. Die Mischung wird während 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Harz wird filtriert und mit DMF (5 × 3 ml), Methanol (3 × 3 ml) und dann DCM (5 × 3 ml) gewaschen. Das Carbonsäureharz wird während 1 Stunde mit 244 mg (0,76 mmol; 4 Äqu.) in 2 ml wasserfreiem DMF verdünntem TBTU voraktiviert. Dann werden 110 mg (0,76 mmol; 4 Äqu.) 4-Chlorbenzylamin, das in 1 ml wasserfreiem DMF gelöst ist, zugesetzt, und das Harz wird nach einer Nacht Rühren bei Raumtemperatur filtriert. Eine sequentielle Waschung mit DMF (5 × 3 ml), Methanol (3 × 3 ml) und DCM (3 × 3 ml) ergibt ein Harz, das während eineinhalb Stunden bei sauren Bedingungen (DCM/50%-ige Trifluoressigsäure) behandelt wird. Das Harz wird mit DCM (5 × 1 ml) gespült und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der in DCM aufgenommene Rückstand wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um nach Eindampfung einen Feststoff zu ergeben (38,2 mg; Ausbeute 41%; UV-Reinheit 90% bei 210 nm).
¹H-NMR (DMSO D6, 400 MHz, δ): 9,1 (m, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 7,11 (m, 4H); 6,8 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,75 (s, 1H, H Azol); 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz); 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 3,14 (m, 1H); 2,89 (t, 2H, J = 68 Hz); 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 2,62 (m, 2H). SM/CL: m/z = 491,24 (M + H)⁺.
BEISPIELE
Im Nachstehenden sind in Tabellen Beispiele angeführt, die nach den oben beschriebenen Methoden A, B, C und D erhalten werden. Diese Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
Die erhaltenen Verbindungen wurden durch ihre Retentionszeit (tr) und die Massenspektrometrie (M + H)⁺ charakterisiert.
Die Chromatogramme wurden mit einer Hochleistungsflüssigchromatographie-Vorrichtung (Hewlett-Packard 1100), die mit einem Abtastungs-UV-Detektor ausgerüstet war, erhalten. Die folgenden Bedingungen wurden für die Messungen der Retentionszeiten durch Hochleistungsflüssigchromatographie verwendet, wobei die Extraktionswellenlänge jedes der Chromatogramme 220 nm betrug:

Eluierungsmittel A: Wasser + 0,02% Trifluoressigsäure;
Eluierungsmittel B: Acetonitril.
Durchsatz: 1 ml/min; eingeführtes Volumen: 5 μl; Temperatur: 40°C. Säule: Uptisphere 3 μm ODS, 50 × 4,5 mm i.d. (Interchim).

Die Massenspektren wurden aus einem einfachen Vierpol-Massenspektrometer erhalten, das mit einer Elektrospray-Quelle (Micromass, Plattform II) ausgerüstet war.
Manche erfindungsgemäßen Verbindungen können nach der im Nachstehenden beschriebenen Methode E erhalten werden.
METHODE E Synthese von 2-Iminothiazol-4-carboxamidderivaten aus symmetrischen monogeschützten Diaminen(Boc) in Lösung
Allgemeines Verfahren:
Das monogeschützte symmetrische Diamin (Boc) (1 Äqu.) wird während einer Nacht mit einem aromatischen Isothiocyanat (1 Äqu.) mit Raumtemperatur in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Chloroform, gerührt. Dem Isothioharnstoff-Rohzwischenprodukt setzt man nacheinander 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, und 1 Äquivalent Ethylbrompyruvat zu, das zuvor in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, gelöst wurde. Die Mischung wird dann während 1 bis 3 Stunden auf 80°C erhitzt und die anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wird durch Flashchromatographie über Silica gel unter Verwendung eines Gradienten Ethylacetat/Heptan gereinigt. Die Verseifung des Zwischenesters wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit Hilfe einer 1 N KOH-LiOH- oder NaOH-Lösung durchgeführt. Die Mischung wird während 6 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und dann mit einer wässrigen Salzsäurelösung 1 N bis zu einem pH von 2,5 angesäuert. Die organische Phase wird mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert, dann werden die organischen Phasen mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Einer Lösung des Carbonsäurezwischenprodukts (1 Äqu.) und eines Peptidkopplungsmittels, wie DIC, DIC/HOBt, HATU oder TBTU (1,1 bis 2 Äqu.), das zuvor in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylformamid gelöst wurde, wird unter Argon ein primäres oder sekundäres Amin (1,1 bis 2 Äqu.) zugesetzt, das in einem wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylformamid vorgelöst ist. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wird durch Flashchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gradienten Ethylacetat/Heptan gereinigt. Das Carboxamid-Zwischenprodukt wird in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylacetat, verdünnt und nach Durchgang in der Lösung eines trockenen Chlorwasserstoffstroms während 1 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur entschützt. Das entsprechende Dichlorhydrat wird durch Filtration des Niederschlags oder nach Abdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum, zur besseren Kristallisierung durch Zusatz von Diethylether, isoliert.
Herstellung 24
(2Z)-3-{5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pentyl}-2-[(3,5-dimethylphenyl)imino]-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-ethylcarboxylat

(C₂₄H₃₅N₃O₄S; MM = 461,63)

N-Boc-1,5-diaminopentan (1,04 g; 5 mmol) wird mit 3,5-Dimethylisothiocyanat (824 mg; 5 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dioxan gerührt. Dem Isothioharnstoff-Rohzwischenprodukt setzt man nacheinander 420 mg (5 mmol) Natriumbicarbonat und 1,08 g (5 mmol) zuvor in 2 ml wasserfreiem Dioxan gelöstes Ethylbrompyruvat zu. Die Mischung wird dann eine Stunde auf 80°C erhitzt und die anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt. Das Dioxan wird unter Vakuum abgedampft und der gelbe Rückstand wird durch Flashchromatographie über Silicagel (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 2:8 und dann 3:7) gereinigt. Dabei wird ein der erwarteten Verbindung entsprechendes gelbes Öl (1,8 g; Ausbeute 77,9%) isoliert.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 7,23 (s, 1H); 6,71 (s breit, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 4,26 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 2,9 (q, 2H, J = 6 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,63 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,29–1,23 (m, 2H + 3H). SM/CL: m/z = 462,3 (M + H)⁺.
Herstellung 25
(2Z)-3-{5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pentyl}-2-[(3,5-dimethylphenyl)imino]-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-carbonsäure

(C₂₂H₃₁N₃O₄S; MM = 433,57)

Die Verbindung der Herstellung 25 (1,77 g; 3,83 mmol) wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml wässriger 1 N NaOH-Lösung behandelt. Die Mischung wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Carboxylat wird dann mit einer wässrigen 1 N Salzsäurelösung bis zu einem pH von 2,5 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (4 × 50 ml) extrahiert und die organischen Phasen werden mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfung der Lösungsmittel unter Vakuum wird ein blassgelber Feststoff isoliert (1,51 g; Ausbeute 90,9%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ; 13,28 (s breit, 1H); 7,16 (s, 1H); 6,69 (s breit, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 4,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,89 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,63 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 1,41 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,25 (m, 2H). SM/CL = m/z = 434,27 (M + H)⁺.
Herstellung 26
5-[(2Z)-2-[(3,5-Dimethylphenyl)imino]-4-{[(1-phenylpropyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-3-(2H)-yl]pentyl-tertbutylcarbamat

(C₃₁H₄₂N₄O₃S; MM = 550,76)

600 mg (1,38 mmol) Carbonsäure der Herstellung 26 werden zuvor mit 888 mg (2,76 mmol; 2 Äqu.) TBTU in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid während einer Stunde aktiviert. Dann werden 410 μl (2,76 mmol; 2 Äqu.) α-Ethylbenzylamin zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfung des Dimethylformamids wird der Rohrückstand durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 4:6), um einen weißen Feststoff zu ergeben (498 mg; Ausbeute 65,5%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 9,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,36–7,30 (m, 4H); 7,25–7,21 (m, 1H); 6,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 6,67 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,53 (s, 2H); 4,77 (q, 1H, J = 8,8 Hz); 3,95 (m, 2H); 2,84 (q, 2H, J = 6 Hz); 2,21 (s, 6H); 1,74 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,31 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 1,13 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
SM/CL: m/z = 551,44 (M + H)⁺.
Beispiel 39
(2Z)-3-(5-Aminopentyl)-2-[(3,5-dimethylphenyl)imino]-N-(1-phenylpropyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-carboxamiddichlorhydrat

(C₂₆H₃₄N₄OS·2HCl; MM = 523,57)

300 mg (0,54 mmol) 5-[(2Z)-2-[(3,5-Dimethylphenyl)imino]-4-{[(1-phenylpropyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-3(2H)-yl]pentyl-tert-butylcarbamat werden in 15 ml Ethylacetat gelöst. Nach Durchblasen von wasserfreiem Chlorwasserstoff während einer Stunde bei Raumtemperatur wird das entsprechende Dichlorhydrat ausgefällt. Es wird durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen, um einen weißen Feststoff zu ergeben (268 mg; Ausbeute 94,8%).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ: 9,48 (s breit, 1H); 8,03 (s breit, 3H); 7,39–7,32 (m, 5H); 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,00 (m, 3H); 4,80 (q, 1H, J = 8,4 Hz); 4,33 (s breit, 2H); 2,70 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 2,29 (s, 6H); 1,77 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,27 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
SM/CL: m/z = 451,35 (M + H)⁺.
Die in der nachstehenden Tabelle aufgenommenen Verbindungen wurden unter Verwendung der Methode E synthetisiert.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hinsichtlich ihrer Affinität zu verschiedenen Untertypen von Somatostatinrezeptoren gemäß den im Nachstehenden beschriebenen Verfahren getestet werden und wurden getestet.
Untersuchung der Affinität zu den Untertypen von Rezeptoren des menschlichen Somatostatins:
Die Affinität einer erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber den Untertypen von Rezeptoren von Somatostatin 1 bis 5 (sst₁, sst₂, sst₃, sst₄ bzw. sst₅) wird durch die Messung der Hemmung der Bindung von [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 an transfizierte Zellen CHO-K1 bestimmt.
Das Gen des Rezeptors sst₁ des menschlichen Somatostatins wurde in Form eines Genomfragments kloniert. Ein Segment PstI-XmnI von 1,5 Kb, das 100 pb der nicht transkribierten Region 5' enthält, sowie 1,17 Kb der vollständig kodierenden Region und 230 bp der nicht transkribierten Region 3' wird durch Zusatz des Linkers BG1II modifiziert. Das resultierende DNA-Fragment wird an der Stelle BamHI eines pCMV-81 subkloniert, um das Expressionsplasmid bei Säugetieren zu ergeben (geliefert von Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Eine den Rezeptor sst₁ stabil exprimierende klonierte Zelllinie wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) mit Hilfe der Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Klonierte Zelllinien wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektioniert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
Das Gen des Rezeptors sst₂ des menschlichen Somatostatins, das in Form eines DNA-Genomfragments von 1,7 Kb BamHI-HindIII isoliert ist und in einem Plasmidvektor pGEM3Z (Promega) subkloniert ist, wurde von Dr. G. Bell (Univ. of Chicago) geliefert. Der Expressionsvektor der Säugetierzellen wird konstruiert, indem das Fragment BamH1-HindII von 1,7 Kb in kompatible Endonucleaserestriktionsstellen des Plasmids pCMV5 eingeführt wird. Man erhält eine klonierte Zelllinie durch Transfektion in Zellen CHO-K1 mit Hilfe der Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation. Das Plasmid pRSV-neo wird als Selektionsmarker eingeführt.
Der Rezeptor sst₃ wird als Genomfragment isoliert und die vollständige kodierende Sequenz ist in einem Fragment BamH1HindIII von 2,4 Kb enthalten. Das Expressionsplasmid bei Säugetieren, pCMV-h3, wird durch Insertion des Fragments NcoI-HindIII von 2,0 Kb in die Stelle EcoR1 des Vektors pCMV nach Modifizierung der Enden und Zusatz von Linker EcoR1 konstruiert. Eine den Rezeptor sst₃ stabil exprimierende Linie von klonierten Zellen wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) durch die Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Linien von klonierten Zellen wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektiert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
Das Expressionsplasmid des menschlichen Rezeptors sst₄, pCMV-HX wurde von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) geliefert. Dieser Vektor enthält das für den menschlichen Rezeptor sst₄ codierende Genomfragment von 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb der nicht-transkribierten Region 5' und 200 pb der nicht-transkribierten Region 3', kloniert in den Stellen XbaI/EcoR1 von PCMV-HX. Eine Linie von den Rezeptor sst₄ stabil exprimierenden klonierten Zellen wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) durch die Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Linien von klonierten Zellen wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektiert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
Das dem menschlichen Rezeptor sst₅ entsprechende Gen, das durch die PCR-Methode unter Verwendung eines genomischen Klons λ als Sonde erhalten wurde, wurde von Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago) geliefert. Das aus 1,2 Kb resultierende PCR-Fragment enthält 21 Basenpaare der nicht-transkribierten Region 5', die gesamten kodierende Region und 55 pb der nicht-transkribierten Region 3'. Der Klon wird in eine Stelle EcoR1 des Plasmids pBSSK(+) eingeführt. Der Insert wird in Form eines Fragments HindIII-XbaI von 1,2 Kb zur Subklonierung in einen Expressionsvektor bei Säugetieren, pCVM5, gewonnen. Eine Linie von dem Rezeptor sst₅ stabil exprimierenden klonierten Zellen wird durch Transfektion in Zellen CHO-K1 (ATCC) durch die Methode der Calciumphosphat-Kopräzipitation erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wird als Selektionsmarker eingeschlossen. Linien von klonierten Zellen wurden in einem 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltenden Medium RPMI 1640 selektiert, im Kreis kloniert und in Kultur vervielfältigt.
Die einen der menschlichen Rezeptoren sst stabil exprimierenden Zellen CHO-K1 werden in einem 10% Kalbsfötusserum und 0,4 mg/ml Geniticin enthaltenden Medium RPMI 1640 kultiviert. Die Zellen werden mit EDTA 0,5 mM gesammelt und während etwa 5 min bei etwa 4°C mit 500 g zentrifugiert. Das Zentrifugat wird in einem Puffermedium 50 mM Tris mit pH 7,4 in Suspension gebracht und zweimal während etwa 5 min bei etwa 4°C mit 500 g zentrifugiert. Die Zellen werden durch Ultraschallbehandlung lysiert und während etwa 10 min bei 4°C mit 39000 g zentrifugiert. Das Zentrifugat wird in demselben Puffermedium wieder in Suspension gebracht und während 10 min bei etwa 4°C mit 50000 g zentrifugiert und die Membranen in dem erhaltenen Zentrifugat werden bei –80°C gelagert.
Tests der kompetitiven Hemmung der Bindung mit [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 werden zweifach mit Hilfe von Polypropylenschalen mit 95 Vertiefungen durchgeführt. Die Zellmembranen (10 μg Protein/Vertiefung) werden mit [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 (0,05 nM) während etwa 60 min bei etwa 37°C in einem Puffermedium 50 mM HEPES (pH 7,4) inkubiert, das 0,2% BSA, 5 mM MgCl₂, 200 KIU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml Bacitracin und 0,02 mg/ml Phenylmethylsulphonylfluorid enthält.
Das gebundene [¹²⁵I-Tyr¹¹] SRIF-14 wird von dem freien [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 durch unmittelbare Filtration durch Filterplatten aus Glasfaser GF/C (Unifilter, Packard) getrennt, die mit 0,1% Polyethylenimin (P. E. I.) vorimprägniert ist, und zwar unter Verwendung eines Filtermate 196 (Packard). Die Filter werden während etwa 4 Sekunden bei etwa 0–4°C mit Puffer 50 mM HEPES gewaschen und ihre Radioaktivität wird mit Hilfe eines Zählers (Packard Top Count) bestimmt.
Die spezifische Bindung wird erhalten, indem man die nicht spezifische Bindung (in Gegenwart von 0,1 μM SRIF-14 bestimmt) von der gesamten Bindung subtrahiert. Die Daten über die Bindung werden durch rechnergestützte Analyse durch nichtlineare Regression analysiert und die Werte der gültigen Inhibitionskonstanten (Ki) werden bestimmt.
Die Bestimmung des agonistischen oder antagonistischen Charakters einer Verbindung der vorliegenden Erfindung wird mit Hilfe des im Nachstehenden beschriebenen Tests durchgeführt.
Funktionstest: Hemmung der Erzeugung von intrazellulären AMPc:
Zellen CHO-K1, die die Untertypen von Rezeptoren des menschlichen Somatostatins (SRIF-14) exprimieren, werden in Schalen mit 24 Vertiefungen in einem Medium RPMI 1640 mit 10% Kalbsfötusserum und 0,4 mg/ml Geneticin kultiviert. Das Medium wird am Tag vor dem Test gewechselt.
Die Zellen werden in einer Menge von 10⁵ Zellen/Vertiefung 2 mal mit 0,5 ml neuem Medium RPMI, das 0,2% BSA ergänzt mit 0,5 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) enthält, gewaschen und während etwa 5 min bei etwa 37°C inkubiert.

– Die Erzeugung von cyclischem AMP wird durch Zusatz von 1 mM Foskolin (FSK) während 15–30 Minuten bei etwa 37°C stimuliert.
– Die hemmende Wirkung des Somatostatins einer agonistischen Verbindung wird durch gleichzeitigen Zusatz von FSK (1 μM), SRIF-14 (10^–12 M bis 10^–6 M) und der Testverbindung (10^–10 M bis 10^–5 M) gemessen.
– Die antagonistische Wirkung einer Verbindung wird durch gleichzeitigen Zusatz von FSK (1 μM), SRIF-14 (1 bis 10 nM) und der Testverbindung (10^–10 M bis 10^–5 M) gemessen.

Das Reaktionsmediuim wird entfernt und 200 ml 0,1 N HCl werden zugesetzt. Die Menge an AMPc wird durch einen radio immunologischen Test gemessen (Kit FlashPlate SMP001A, New England, Nuclear).
Ergebnisse:
Aufgrund der Tests, die nach den oben beschriebenen Protokollen durchgeführt wurden, konnte nachgewiesen werden, dass jede der Verbindungen der Beispiele 40 bis 49 eine Kostante K_i von weniger als 200 nM besitzt.

Claims

Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie • der Formel
entspricht, in der – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, oder – R2 den Rest
und R5 den Rest
darstellt, • oder der Formel
in der – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, oder – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt; oder ein Salz dieser Verbindungen.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
entspricht, in der – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt, oder – R1
darstellt, R2
darstellt und R5
darstellt; oder ein Salz dieser Verbindungen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung in Form eines Medikaments.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von pathologischen Zuständen oder Krankheiten bestimmt ist, an denen einer (oder mehrere) der Somatostatin-Rezeptoren beteiligt ist (sind).
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnden pathologischen Zustände oder Krankheiten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden pathologischen Zuständen oder Krankheiten besteht: Akromegalie, hypophysäre Adenome, Cushing-Krankheit, Gonadotropinome und Prolaktinome, katabolische Nebenwirkungen der Glukokortikoide, insulinabhängiger Diabetes, diabetische Retinopathie, diabetische Nephro pathie, X-Syndrom, Dawn-Syndrom, Angiopathie, Angioplastie, Hyperthyroidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und Zollinger-Ellison-Syndrom, GFR-Syndrom sowie akute Blutung der Ösophagusvarizen, Geschwüre, gastroösophagealer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Diarrhoen, refraktäre Diarrhoen des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronische sekretorische Diarrhoe, mit Reizdarmsyndrom verbundene Diarrhoe, mit Chemotherapie induzierte Diarrhoen, mit dem Gastrin-freisetzenden Peptid verbundene Störungen, durch Darmtransplantationen bedingte Krankheiten, portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Varizen bei Zirrhose-Patienten, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Blutung bei implantierten Gefäßen, Crohn-Krankheit, systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Thyroidkarzinom, mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten wie Krebs und insbesondere Brustkrebs, Prostatakrebs, Thyroidkrebs sowie Pankreaskrebs und Kolorektalkrebs, Fibrosen und insbesondere Nierenfibrose, Leberfibrose, Lungenfibrose, Hautfibrose, auch Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und mit Chemotherapie induzierte Fibrose und, in anderen therapeutischen Bereichen, Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, entzündliche Störungen wie Arthritis, Panikattacken, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge einer Wachstumsverzögerung, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit und Wachstumsverzögerung infolge Fettleibigkeit, intrauterinäre Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Noonan-Syndrom, Atemstillstand während des Schlafs, Graves-Krankheit, polyzystisches Ovarialsyndrom, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, krebsbedingte Kachexie, H.pylori-Hemmung, Psoriasis, chronische Abstoßung von Alloimplantaten sowie Alzheimer-Krankheit und schließlich Osteoporose.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnden pathologischen Zustände oder Krankheiten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden pathologischen Zuständen und Krankheiten besteht: Akromegalie, hypophysäre Adenome oder endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter das Karzinoidsyndrom, und Magendarmblutungen.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der zu behandelnde pathologische Zustand oder die zu behandelnde Krankheit die Akromegalie ist.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnden pathologischen Zustände oder Krankheiten aus den hypohysären Adenomen und den endokrinen gastroenteropankreatischen Tumoren ausgewählt sind.
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zu behandelnden pathologischen Zustände oder Krankheiten aus den Magendarmblutungen ausgewählt sind.