DE60023703T2

DE60023703T2 - Vorprodukte von bis-quaternären ammoniumsalzen und deren verwendung als prodrugs mit anti-parasitärer wirkung

Info

Publication number: DE60023703T2
Application number: DE60023703T
Authority: DE
Inventors: Henri Vial; Michèle Calas; Marie-Laure Ancelin; Jean-Jacques Bourguignon; Valerie Vidal; Eric Rubi
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2020-07-22
Also published as: PL200314B1; MXPA02000711A; AU7006900A; HK1047922B; HUP0202108A3; CN1181043C; OA11994A; ES2252050T3; IL147710A0; ATE308507T1; ZA200200903B; AU783267C; AP2002002412A0; CN1733699A; FR2796642B1; AP1412A; FR2796642A1; DK1196371T3; EP1196371A1; PL353592A1

Description

Die Erfindung betrifft Vorprodukte von bis-quarternären Ammoniumsalzen und deren Anwendung als Prodrugs, die besonders eine anti-parasitäre Wirkung und vor allem eine anti-Malariawirkung zeigen.
Die geographische Verbreitung von parasitären Krankheiten und speziell von Malaria ist beträchtlich.
Heute sind mehr als 100 Länder von Malaria betroffen und dem Risiko von Infektion sind mehr als 2 Milliarden Menschen, das heißt, fast die Hälfte der Weltbevölkerung ausgesetzt (zur Verbreitung der Malaria in der Welt siehe Butler et al., Nature, 1997, 386, 535–540).
Das Auftreten von chemoresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum (die für den Menschen tödliche Spezies) in Asien, Afrika und Lateinamerika ist häufiger als jemals zuvor und schränkt die Wirksamkeit von verfügbaren Behandlungen erheblich ein.
Man ermißt also die Dringlichkeit, über wirksame Anti-Malaria-Arzneimittel zu verfügen.
In Tetrahedron Letters, 1993, S. 521–524 beschreiben die Autoren die Verwendung von chiralen Thiazoliumsalzen als Katalysatoren, um eine Asymmetrie in die Kondensation des Benzoins einzuführen.
US-3278537-A beschreibt Thiaminderivate und deren Herstellung.
US-3131220-A befaßt sich mit tetrasubstituierten Dimethylen-diaminsalzen und lehrt deren hypotensive Wirkung.
Der Abstrakt CA. Vol. 55-Nr. 12, 1961 beschreibt die Absorption von omega-Haloalkylaminen und deren quarternären Analogen im Magen-Darm-Trakt.
In Heterocycles, Vol. 37, Nr. 3, 1994 berichten die Autoren über die Verwendung von Salzen von Thiazolium und Benzothiazolium, die bei 3,3' durch eine Polymethylenbrücke verbunden sind.
In Journal of the Chemical Society, 1952, S. 2305–2307 beschreiben die Autoren bi-quarternäre Salze von Thiazolin.
In verschiedenen früheren Arbeiten haben einige der Miterfinder der vorliegenden Patentanmeldung ein originales pharmakologisches Modell entwickelt, das in der Lage ist, die Reproduktion des Parasiten zu verhindern. Die synthetisierten Verbindungen zeigen eine Struktur vom Typ quarternäres Ammonium mit einem „Spacer"-Arm (Abstandshalter), wobei eine der am meisten untersuchten Verbindungen das 1,16-Hexadecamethylen-bis-(N-methylpyrrolidinium) ist, das folgender Formel entspricht
Diese Verbindung wird im folgenden als G25 bezeichnet (Patent FR 2 751 967 ).
Zwar finden solche Verbindungen ein erhebliches Interesse wegen der Heilungen, die sie in vivo ohne Rückfälle bewirken, jedoch zeigt sich, daß ihre Aktivität bei oraler Verabreichung um einen Faktor von mindestens 100 geringer ist als die bei intramuskulärer Verabreichung beobachtete.
Die weiteren Arbeiten der Erfinder um neue Verbindungen aufzufinden, die eine höhere Wirksamkeit bei oraler Verabreichung zeigen, führten sie zur Untersuchung einer Strategie, die auf der Gewinnung neutraler Prodrogen basiert, die a priori leichter absorbierbar und in der Lage sind, in vivo das aktive Arzneimittel zu erzeugen, das in ionisierter Form vorliegt.
Überraschenderweise konnten durch diese Arbeiten Prodrogen von bis-quarternären Ammoniumsalzen mit großer Wirksamkeit entwickelt werden, die eine hohe anti-parasitäre Wirksamkeit zeigen, leicht absorbierbar sind, und in vivo aktive Arzneimittel von hoher bio-Verfügbarkeit erzeugen.
Die Erfindung bezweckt daher, neue neutrale Derivate mit hoher Anti-Malariawirksamkeit zu schaffen, die auch auf oralem Weg verabreichbar sind, sowie die in vivo erzeugten ionisierten Metaboliten.
Sie bezweckt auch ein Verfahren zur Synthese dieser Vorprodukte (Prodrugs).
Gemäß einem weiteren Aspekt nützt die Erfindung Eigenschaften dieser Prodrugs zur Gewinnung von aktiven Prinzipien von Arzneimitteln, die zur Behandlung von parasitären Krankheiten und besonders von Malaria und Babesiosen beim Menschen und Tier verwendbar sind.
Die Vorprodukte von Arzneimitteln mit Anti-Malariawirkung sind erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Produkte handelt, die bis-quarternäre Ammoniumsalze bilden können und die der allgemeinen Formel (I) entsprechen

– worin A und A' gleich oder verschieden sind und das eine und das andere darstellen:
• entweder jeweils eine Gruppe A₁ und A'₁ mit der Formel
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; R'₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit C₁ bis C₅, der gegebenenfalls durch einen Arylrest (insbesondere einen Phenylrest) substituiert ist, ein Hydroxy, ein Alkoxy, worin der Alkylrest 1 bis 5 C-Atome aufweist, oder Aryloxy (insbesondere Phenoxy) ist und W ein Halogenatom, das ausgewählt ist aus Chlor, Brom oder Jod, oder eine nucleofuge Gruppe, wie der Tosylrest CH₃-C₆H₄-SO₃, Mesitylrest CH₃-SO₃, CF₃-SO₃, NO₂-C₆H₄-SO₃ darstellt,
• oder eine Gruppe A₂, die einen Formylrest -CHO oder Acetylrest -CO-CH₃ darstellt,
– B und B' gleich oder voneinander verschieden sind und darstellen
• entweder jeweils die Gruppen B₁ und B'₁, wenn A und A' jeweils A₁ und A'₁ darstellen, wobei B₁ und B'₁ eine Gruppe R₁ darstellen, welche die gleiche Definition wie oben R'₁ hat, jedoch kein Wasserstoffatom sein kann,
• oder jeweils die Gruppen B₂ und B'₂, wenn A und A' A₂ darstellen, wobei B₂ oder B'₂ die Gruppe R₁ wie oben definiert oder eine Gruppe der folgenden Formel sind:
worin -Ra eine Gruppe RS- oder RCO- darstellt, worin R ein linearer, verzweigter oder cyclischer C₁- bis C₆-, besonders C₁- bis C₅-Alkylrest ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen oder eine Amino- und/oder -COOH- oder COOM-Gruppe substituiert ist, worin M ein C₁- bis C₃-Alkyl ist; einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, worin der Phenylrest gegebenenfalls durch mindestens einen C₁- bis C₅-Alkyl- oder -Alkoxyrest substituiert ist, wobei diese gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder durch einen Stickstoff- oder Sauerstoff-Heterocyclus, eine Gruppe -COOH oder -COOM substituiert sind; oder eine Gruppe -CH₂-Heterocyclus mit Stickstoff und/oder Sauerstoff mit 5 oder 6 Elementen; R₂ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₅-Alkylrest oder eine Gruppe -CH₂-COO-Alkyl (C₁ bis C₅) darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₅-Alkyl- oder -Alkenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch -OH substituiert ist, eine Phosphatgruppe, einen Alkoxyrest, worin der Alkylrest C₁ bis C₃ ist, oder Aryloxyrest darstellt; oder eine Alkyl- (oder Aryl-) Carbonyloxygruppe ist; oder auch R₂ und R₃ zusammen einen Ring mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, wobei R und R₃ verbunden sein können, um einen Ring mit 5 bis 7 Atomen (Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel) zu bilden
– α darstellt
• entweder eine einfache Bindung, wenn A und A' A₁ und A'₁ darstellen, oder wenn A und A' A₂, das heißt eine Gruppe -CHO oder -COCH₃ darstellen, und B₂ und B'₂ folgende Gruppe darstellen
• oder wenn A und A' A₂ und B₂ und B'₂ R₁ darstellen, eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin (a) eine Bindung zu Z und (b) eine Bindung zum Stickstoffatom darstellen,
– Z einen C₆- bis C₂₁-Alkylrest, besonders C₁₃- bis C₂₁-Alkylrest darstellt, gegebenenfalls mit Einfügung von einer oder mehreren Doppelbindungen und/oder einem oder mehreren O- und/oder S-Heteroatom(en) und/oder einem oder mehreren aromatischen Ring(en), und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Falls nicht anders angegeben, bezeichnen die Ausdrücke „Aryl" und „aromatisch" wie sie zur Definition der erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden, ein Phenyl oder jeden Cyclus oder Heterocyclus mit einem aromatischen Charakter wie die Pyridin-, Oxazol-, Thiazol-Cyklen, „Alkenyl" bezeichnet ein Alkyl mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen, „Aminogruppe" bezeichnet -NH₂ oder Dialkyl (C₁-C₃)-amino und Mehrfachbindung bezeichnet eine ungesättigte Bindung (Doppel- oder Dreifachbindung) zwischen 2 Kohlenstoffatomen.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus den Haloalkylaminen, Vorprodukten von bis-quarternären Ammoniumsalzen, welche der allgemeinen Formel (II) entsprechen
worin R₁, R'₁, W, n und Z die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer bevorzugten Familie dieser Verbindungen bedeutet Z einen C₁₃ bis C₂₁-Alkylrest.
In bevorzugten Derivaten bedeutet Z eine Gruppe -(CH₂)₁₆-.
In einer Untergruppe dieser Familie ist R₁ vorteilhafterweise ein Methylrest.
In einer anderen Untergruppe ist R₁ ein Methylrest und R'₁ entweder ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und W ist ein Chloratom.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt unter dem Dichlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin oder dem Dichlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin.
Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Thiazolium-Vorläufern, welche der allgemeinen Formel (III) entsprechen
worin R_a, R₂, R₃ und Z die oben definierte Bedeutung haben.
In einer bevorzugten Untergruppe dieser Familie bedeutet R_a einen RCO-Rest und besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt aus
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-thiobenzoyl-4-methoxybut-1-enyl)-1,12-diaminododecan (in den Beispielen als TE4c bezeichnet),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S(p-diethylaminomethylphenyl-carboxy)thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TE4f),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-(p-morpholino-methylphenyl-carboxy)-thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TE4g),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-thiobenzoyl-4-methoxybut-1-enyl]-1,16-diaminohexadecan (TE8),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1(2-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxathian-4-yliden)ethyl]1,12-diaminododecan (TE3).
In einer anderen bevorzugten Untergruppe bedeutet R_a einen RS-Rest. Besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt unter
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-tetrahydrofurfuryl-methyldithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3a),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3b),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-benzyl-dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3c),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-(2-hydroxyethyl)-dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3d),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS4b),
N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-ethenyl]-1,12-diaminododecan (TS6b).
Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht auch aus den Vorprodukten von Thioazoliumsalzen, die der allgemeinen Formel (IV) entsprechen
worin R_a, R₂, R₁ und Z die oben definierten Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt unter 2,17-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-3,16-S-thio-p-methoxybenzoyl-6,13-dioxaoctadeca-2,16-dien (TE9),
2,17-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-3,16-S-thio-p-methoxybenzoyl-6,13-dioxaoctadeca-2,16-dien (TE10),
3,18-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-4,17-S-thiobenzoyl-eicosa-3,17-dien-ethyl-dioat (TE12),
3,18-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-4,17-S-thiobenzoyl-eicosa-3,17-dien-ethyl-dioat (TE13).
Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht noch aus den Vorprodukten von Thioazoliumsalzen, die der allgemeinen Formel (V) entsprechen
worin R_a, R₃, R₁ und Z die oben definierten Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt aus 2,15-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-1,16-S-thiobenzoyl-hexadeca-1,15-dien (TE15), 2,15-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-1,16-S-thio-benzoyl-hexadeca-1,15-dien (TE16).
Die erfindungsgemäßen Vorprodukte liegen gegebenenfalls in Form von Salzen vor. Als Beispiele seien genannt die Chlorhydrate, Citrate, Tartrate, Maleate oder Lactate.
Die Erfindung sieht auch cyclisierte Derivate vor, die aus oben definierten Vorläufern von Thiazolium erzeugt wurden.
Diese Derivate entsprechen der allgemeinen Formel (VI)
worin R_b für R₁ oder T steht und T die Gruppe der Formel:
darstellt.
R_d die Bedeutung R₂ oder P hat, worin P die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt

R_c die Bedeutung R₃ oder U hat, wobei U die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt
wobei R₁, R₂, R₃ und Z die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben und R_b = T, wenn R_c = R₃ und R_d = R₂ sind; R_d = P, wenn R_c = R₃ und R_b = R₁ sind; und R_c = U, wenn R_b = R₁ und R_d = R₂ sind.
Erfindungsgemäß können die Thiazolium-Vorprodukte der obigen allgemeinen Formeln (III) und (IV) nach einem Verfahren erhalten werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Reaktion eines Thiazolderivats der Formel (VI) im basischen Milieu umfaßt, wie in den Bespielen erläutert.
In vorteilhafter Weise läßt man um R_a = RCO- zu erhalten ein Thiazoliumderivat der Formel (VI) mit einem Derivat RCOR' reagieren, worin R der obigen Definition entspricht, und R' ein Halogenatom ist, und um R_a = RS- zu erhalten läßt man die angegebenen Thiazoliumderivate der Formel (VI) mit einem Thiosulfatderivat RS₂O₃Na reagieren.
Die Reihe der Doppel-N-Thiazoliumsalze wird in allgemeiner Weise erhalten, indem man ein geeignet substituiertes Thiazolderivat mit einem Alkyldihalogenid in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluß umsetzt.
Die Reihe der Doppel-C am Kohlenstoff C5 des Thiazolrings, welcher einen Sauerstoff in der Kette Z aufweist, wird erhalten durch Umsetzung eines Thiazolderivats der allgemeinen Formel (VII)
mit einem Alkandihalogenid in basischem Milieu und anschließend Addition von R₁X, wobei das Reaktionsmilieu vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, besonders alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol, zum Rückfluß während einer genügenden Zeit gebracht wird, um die Quaternisierung des Stickstoffatoms des Thiazols durch Bindung von R₁ zu erhalten.
Die Öffnung des Thiazoliumringes erfolgt anschließend in basischem Milieu und durch Einwirkung von entweder R-COCl oder R-S₂O₃Na.
Um die Reihe von Verbindungen mit Doppel-C am Kohlenstoff 5 des Thiazolringes zu erhalten, die keinen Sauerstoff in der Kette Z aufweisen, synthetisiert man zunächst eine Verbindung mit der Struktur
durch Umsetzung eines Alkylacetoacetats mit NaH in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C und anschließende Alkylierung der gebildeten Verbindung mit beispielsweise einem Alkyllithium und Zugabe eines Dihalogenoalkans zum Reaktionsmedium.
Die erhaltene Verbindung wird durch Zugabe von Brom bei einer Temperatur in der Größenordnung von 0°C dibromiert und man gibt anschließend Thioformamid zu und beläßt mehrere Tage unter Rückfluß. Durch Zugabe von R₁X zur Reaktionsmischung, die anschließend während mehrerer Tage unter Rückfluß erhalten wird, erhält man ein Thiazolium, dessen Öffnung anschließend in basischem Milieu erfolgt.
Um die Reihe von Doppel-C am Kohlenstoff C₄ des Thiazolringes zu erhalten, die keinen Sauerstoff in der Kette Z enthält, läßt man eine Verbindung Z (CO-CH₂X)₂ mit CH(=S)NH₂ reagieren und gibt dann R₁X zu.
Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung von Haloalkylaminen vor, die der allgemeinen Formel (II) entsprechen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoalkohol der Formel
durch ein X-Z-X-Alkyl-α,ω-dihalogenid alkyliert wird, was zu einem bis-Aminoalkohol führt, der mit einer Verbindung behandelt wird, welche die Gruppe W freisetzen kann.
Die Alkylierung des Aminoalkohols erfolgt beispielsweise mit einem Alkyl-α,ω-dichlorid der Formel C₁-Z-C₁ in Ethanol in Gegenwart von Diisopropylethylamin wobei der Aminoalkohol in einem großen Überschuß bezüglich des Halogenids vorliegt (etwa 2,1/1). Der erhaltene bis-Aminoalkohol wird anschließend in Dichlormethan mit einer Verbindung, die W freisetzen kann behandelt, die beispielsweise Thionylchlorid sein kann, um eine Verbindung zu erhalten, worin W C₁ bedeutet oder mit dem Chlorid einer Sulfonsäure, beispielsweise Tosylchlorid, um eine Verbindung zu erhalten, worin W = CH₃-C₆H₄-SO₃- ist.
Die Untersuchung der Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte gegenüber Parasiten und besonders Plasmodium hat gezeigt, daß sie eine hohe Aktivität in vitro besitzen.
So betragen die CI₅₀-Werte (Konzentration, die 50% des Parasiten inhibiert) in der Größenordnung von nM gegenüber P. falciparum.
Die Erfindung sieht daher vor, Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vorprodukte und cyclisierter Thiazoliumverbindungen zur Gewinnung von pharmazeutischen Zusammensetzungen auszunutzen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von mindestens einem Vorprodukt, wie oben definiert, oder mindestens einer cyclisierten Thiazoliumverbindung zusammen mit einem inerten pharazeutischen Vehikel oder mindestens einer cyclisierten Thiazoliumverbindung umfassen.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung mindestens eines der erwähnten Vorprodukte oder mindestens einer der cyclisierten Thiazoliumverbindungen vor, um Arzneimittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten besonders von Malaria oder Babiosen beim Menschen oder Tier herzustellen.
Diese Zusammensetzungen schließen gegebenenfalls wirksame Prinzipien anderer Arzneimittel ein. Erwähnt seien besonders ihre Assoziierung mit anderen Anti-Malariamitteln (wie die lysosomotropen Mittel, Atovakon, die Antifol- oder Antifolinmittel oder Artemisinin oder eines seiner Derivate) aus Gründen der pharmakologischen Synergie oder zur Vermeidung von Resistenz.
Man verwendet sie auch mit Vorteil zusammen mit Verbindungen, welche ihre Assimilierung erleichtern.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in verschiedenen Formen verabreichbar, besonders oral oder injizierbar oder auch rektal.
Zur oralen Verabreichung nutzt man besonders Tabletten, Pillen, Pastillen, Gelatinekapseln, Tropfen.
Zu anderen Formen von Verabreichungen gehören intravenös, subkutan oder intramuskulär injizierbare Lösungen, die ausgehend von sterilen oder sterilisierbaren Lösungen hergestellt werden. Es kann sich auch um Suspensionen oder Emulsionen handeln.
Man kann auch für andere Verabreichungsformen Suppositorien verwenden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind besonders geeignet für die Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen und Tier, besonderes von Malaria oder Babesiosen.
Als Hinweis entspricht die beim Menschen anwendbare Dosierung den folgenden Dosen: Man verabreicht dem Patienten beispielsweise von 0,02 bis 80 mg/kg in einer oder mehreren Gaben.
Die Erfindung sieht auch die biologischen Reagenzien vor, welche als aktive Prinzipien die oben definierten Thiazolium-Vorprodukte umfassen.
Diese Reagenzien können als Referenzen oder Eichsubstanzen in möglichen Untersuchungen von anti-parasitären Aktivitäten verwendet werden.
Die Erfindung wird mit weiteren Einzelheiten und Vorteilen erläutert in den folgenden Beispielen, die sich auf die Herstellung von Thiazolium-Vorprodukten und die Untersuchung ihrer anti-parasitären Aktivität beziehen. Diese Beispiele nehmen Bezug auf die 1 bis 8, die jeweils darstellen:
1 zeigt die Anti-Malariaaktivität eines Thiazolium-Vorprodukts (in den Beispielen als TE4c bezeichnet) und des entsprechenden Thiazoliums (T4) in Abhängigkeit von der Konzentration als Arzneimittel nach dem Test von Dejardins (Dejardins R. E. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16, 710–718).
Die 2 und 3 zeigen die Pharmakokinetik bei der Maus eines erfindungsgemäßen Thiazolium-Vorprodukts (in den Beispielen als TE4c bezeichnet) bei geringer Dosis nach ip und per os Verabreichung.
4 zeigt eine halb-logarithmische Darstellung der Pharmakokinetik bei der Maus von erfindungsgemäßen Vorprodukten und dem Arzneimittel nach ip und per os Verabreichung.
Die 5A und 5B zeigen die Pharmakokinetik eines Vorprodukts und eines Arzneimittels gemäß der Erfindung bei der Maus nach ip und per os Verabreichung.
Die 6 und 7 zeigen die Pharmakokinetik bei der Maus nach ip und per os Verabreichung und
die 8A und 8B zeigen die Pharmakokinetik von erfindungsgemäßen Vorprodukten beim Affen.
In den verschiedenen in den Beispielen angegebenen Schemata haben die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen, X bedeutet ein Gegen-Ion,
Me = Methyl, Et = Ethyl, Ph oder ϕ = C₆H₅-
DMSO = Dimethylsulfoxid, THF = Tetrahydrofuran, Bu = Butyl. I. SYNTHESE VON THIAZOLIUM-VORPRODUKTEN A. Synthese von Disulfid-Prodrugs (TS):
Schema I

Reflux = Rückfluß, T° amb = Raumtemperatur

Allgemeine Arbeitsweise:
a) Synthese von Alkylthiosulfat (Bunte-Salz)
30 mMole des halogenierten Derivates werden in 15 ml Ethanol gelöst und 5 g (30 mmol) Natriumthiosulfat im Minimum Wasser werden zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluß 5 Tage erwärmt. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der erhaltene rohe Rückstand wird ohne Reinigung verwendet.
b) Synthese der Disulfid-Prodrug
2,6 mmole Thiazolium-Arzneimittel werden in 10 ml Wasser gelöst. 0,6 g NaOH und dann 10 ml CHCl₃ werden zugesetzt und die Mischung wird 10 min lang kräftig gerührt. Dann gibt man tropfenweise 7,8 mmole des oben erhaltenen Alkylthiosulfats zu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer 5% HCl-Lösung gewaschen. Sie wird dann mit einer NaHCO₃-Lösung neutralisiert, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird über Silicagel gereinigt, indem man mit einer Mischung CH₂Cl₂/MeOH (9,5/0,5) eluiert.
1. Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-tetrahydro-furfurylmethyldithio-4-hydrozybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3a)
a) Herstellung von Tetrahydrofurfurylmethyl-thiosulfat
Sie erfolgt nach a) der obigen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von Tetrahydrofurfurylchlorid.
NMR ¹H (250 MHz, D₂O): δ 4,04 (m, 1H, CH₂-CH-O), 3,61 (m, 2H, -CH₂-O), 3,00 (m, 2H, S-CH₂-CH), 1,47–1,88 (m, 4H, -CH-CH₂-CH₂-).
b) Synthese von TS3a
Nach b) der obigen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von T3 (siehe dessen Herstellung weiter unten) und dem zuvor erhaltenen Bunte-Salz ein gelbliches Öl.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,88–7,99 (2s, 2H, CHO), 3,95 (m, 2H, O-CH-CH₂), 3,7 (m, 8H, -CH₂-OH+CH-OCH₂-CH₂), 3,32 (m, 4H, S-CH₂-), 2,8 (m, 8H, N-CH₂-+=C-CH₂), 1,64–1,94 (m, 18H, -N-CH₂-CH₂-+-CH-CH₂-CH₂-+-CH₃-C=), 1,26 (m, 16H, (CH₂)₈).
2. Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-4-hydrozybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3b)
a) Herstellung von Propylthiosulfat
Sie erfolgt nach a) der obigen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von Propylbromid.
NMR ¹H (250 MHz, D₂O): δ 0,74 (t, 2H, -CH₃), 1,51 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₃), 2,86 (t, 2H, S-CH₂-CH₂).
b) Herstellung von TS3b
Sie erfolgt nach b) der obigen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von T3 (siehe dessen Herstellung weiter unten) und dem zuvor erhaltenen Bunte-Salz; man erhält ein gelbliches Öl.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,91–7,99 (2s, 2H, CHO), 3,8 (m, 4H, -CH₂-OH), 3,39 (m, 4H, S-CH₂-), 2,91 (t, 4H, =C-CH₂-), 2,62 (t, 4H, N-CH₂-), 2,00 (d, 6H, CH₃-C=), 1,64 (m, 8H, -N-CH₂-CH2-+-S-CH₂-CH₂-), 1,26 (m, 16H, -(CH₂)₈-), 0,97 (t, 6H, -S-CH₂-CH₂-CH₃).
3. Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-benzyl-dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3c)
a) Herstellung von Benzylthiosulfat
Sie erfolgt nach a) der obigen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von Benzylbromid.
NMR ¹H (250 MHz, D₂O): δ 4,13 (s, 2H, -CH₂-), 7,23 (m, 5H, ArH).
b) Herstellung von TS3c
Sie erfolgt nach b) der obigen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von T3 (siehe dessen Herstellung weiter unten) und dem zuvor erhaltenen Bunte-Salz; man erhält ein gelbliches Öl.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,91–7,99 (2s, 2H, CHO), 3,89 (s, 4H, S-CH₂-Ph), 3,73 (t, 4H, CH₂-OH), 3,40 (t, 4H, N-CH₂-), 2,75 (t, 4H, =C-CH₂), 1,96 (s, 6H, CH₃-C=), 1,52 (m, 4H, -N-CH₂-CH₂-), 1,25 (m, 16H, -(CH₂)₈-).
4. Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-(2-hydroxyethyl)dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS3d)
a) Herstellung von 2-Hydroxyethylthiosulfat
Sie erfolgt nach a) der obigen allgemeinen Arbeitsweise ausgehend von 2-Chlorethanol.
NMR ¹H (250 MHz, D₂O): δ 3,32 (t, 2H, S-CH₂-), 3,98 (t, 2H, -CH₂-OH).
b) Herstellung von TS3d
Nach b) der obigen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von T3 (siehe dessen Herstellung weiter unten) und dem zuvor erhaltenen Bunte-Salz ein Öl.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,91–7,99 (2s, 2H, CHO), 4,61 (m, 4H, -S-CH₂-CH₂-OH), 3,75 (m, 4H, =C-CH₂-CH₂-OH), 3,33 (m, 4H, S-CH₂-), 2,87 (t, 4H, =C-CH₂), 2,78 (t, 4H, N-CH₂-), 1,95 (d, 6H, CH₃-C=), 1,45 (m, 4H, -N-CH₂-CH₂-), 1,20 (m, 16H, -(CH₂)₈-).
5. Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyldithio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TS4b)
Nach b) der obigen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von T4 (siehe dessen Herstellung weiter unten) und Propylthiosulfat ein gelbliches Öl.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,91–7,99 (2s, 2H, CHO), 3,8 (m, 4H, -CH₂-OH), 3,39 (m, 4H, S-CH₂-), 2,91 (t, 4H, =C-CH₂), 2,62 (t, 4H, N-CH₂-), 2,00 (s, 6H, CH₃-C=), 1,64 (m, 9H, -N-CH₂-CH₂- + -S-CH₂-CH₂-), 1,26 (m, 16H, -(CH₂)₈-), 0,97 (t, 6H, -S-CH₂-CH₂-CH₃).
6. Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyldithio-ethenyl]-1,12-diaminododecan (TS6b)
Nach b) der obigen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von T6 (siehe dessen Herstellung weiter unten) und Propylthiosulfat ein gelbliches Öl.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 8,02 (s, 2H, CHO), 6,03 (s, 2H, =C-H), 3,47 (t, 4H, N-CH₂-), 2,69 (t, 4H, S-CH₂-), 1,95 (s, 6H, CH₃-C=), 1,72 (m, 4H, -S-CH₂-CH₂-), 1,59 (m, 4H, -N-CH₂-CH₂-), 1,26 (m, 16H, -(CH₂)₈-), 0,99 (t, 6H, -S-CH₂-CH₂-CH₃).
Tabelle 1
B. Synthese von Thioester-Prodrugs (TE):
Schema 2
Allgemeine Arbeitsweise:
3,15 mmole des Thiazoliumsalzes werden in 10 ml Wasser suspendiert und 0,75 g (6 Äquivalente) NaOH werden zugesetzt. Man beläßt die erhaltene Lösung während 15 min unter Magnetrührung. Anschließend werden tropfenweise 9,6 mmole (3 Äquivalente) Säurechlorid gelöst in 20 ml CHCl₃ zugesetzt und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit an NaCl gesättigtem Wasser gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und im Verdampfer konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel CH₂Cl₂/MeOH: 95/5).
1. Synthese der Thioesterderivate der Reihe mit N-N-Brücke (Verbindungen TE4a-j, TE3 und TE8):
Tabelle 2
1.1 Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-thiobenzoyl-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TE4c)
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von T4 und unter Verwendung von Benzoylchlorid ein weißes Pulver (Ausbeute = 70%).
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,90–7,36 (m, 12H, CHO + ArH), 3,52–3,29 (m, 8H, CH₃OCH₂-, N-CH₂-), 3,30 (s, 6H, CH₃O), 2,75 (t, 4H, CH₃OCH₂CH₂-), 2,06 (s, 6H, CH₃-C=), 1,57–1,09 (m, 20H, -(CH₂)₁₀-).
MS ES⁺: m/e 725 ([M + H]⁺, 100).
1.2 Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-(p-diethylaminomethylphenylcarboxy)-thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TE4f)
a) Synthese von α-Diethylamino-paratolusäure
1 g (1 Äquivalent) α-Chlorparatolusäure und 1,22 ml (2 Äquivalente) Diethylamin werden in 30 ml Acetonitril gelöst. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der Rest durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH 60/40, dann reines MeOH). Das Produkt wird nach Fällung in Hexan in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 63%).
NMR ¹H (250 MHz, DMSOD₆): δ 7,84–7,29 (2d, 2 × 2H, ArH), 3,50 (s, 2H, N-CH₂-Ar), 2,40 (q, 4H, N(CH₂-CH₃)₂).
MS ES⁺: m/e 208 ([M + H]⁺, 100).
b) Synthese von α-Diethylaminoparatolusäurechlorid
0,3 g (1,45 mmol) α-Diethylaminoparatolusäure werden in 10 ml CHCl₃ gegeben und 0,32 ml SOCl₂ werden zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der Rest wird aus Ethylether umkristallisiert. Man erhält 323 mg Produkt in Form seines Chlorhydrats (Ausbeute = 85%).
MS ES⁺: m/e 226 ([M + H]⁺, 100), 28 ([M + H]⁺, 30).
c) Synthese von TE4f (in Form des Chlorhydrats)
0,7 g (0,95 mmol) T4 werden in 10 ml Wasser suspendiert und 0,23 g (5,71 mmol) NaOH werden zugesetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 15 min lang. Anschließend werden tropfenweise 0,75 g, (2,86 mmol) α-Diethylaminoparatolusäurechlorid gelöst in 20 ml THCl₃ und 0,4 ml (2,86 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und im Rotavapor-Gerät konzentriert. Das erhaltene Öl wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH 95/5, dann reines MeOH). Das Chlorhydrat wird erhalten durch Einleiten von gasförmigem HCl in eine Lösung der Base in Ether bei 0°C während 3 Stunden. Dieses Salz wird in Form eines schaumigen Niederschlags erhalten (Ausbeute = 54%).
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 8,00–7,48 (m, 10H, CHO+ ArH), 3,62–3,37 (m, 12H, CH₃OCH₂-CH₂- + N-CH₂-Ar), 3,35 (s, 6H, CH₃O), 2,80 (t, 4H, N-CH₂-), 2,50 (q, 8H, N(CH₂-CH₃)₂), 2,15 (s, 6H, CH₃-C=), 1,50–1,12 (m, 20H, -(CH₂)₁₀-, 1,08 (t, 12H, N(CH₂-CH₃)₂).
MS ES⁺: m/e 448,5 ([M + H]⁺, 100).
1.3 Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-(p-morpholinomethylphenylcarboxy)-thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TE4g)
a) Synthese von α-Morpholinoparatolusäure
4,04 g (1 Äquivalent) α-Chlorparatolusäure und 4,13 ml (2 Äquivalente) Morpholin werden in 150 ml Toluol gelöst. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden auf Rückfluß gebracht. Das Morpholinchlorhydrat wird heiß über einen Buchner-Filter abgetrennt. Das Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur im Filtrat. Nach Abfiltrieren und Trocknen werden 3,63 g des Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 70%).
NMR ¹H (250 MHz, DMSOD₆): δ 7,84–7,37 (2d, 2 × 2H, ArH), 3,53 (t, 4H, CH₂OCH₂), 3,48 (s, 2H, Ar-CH₂-), 2,31 (t, 4H, CH₂-N-CH₂-).
MS ES⁺: m/e 222 ([M + H]⁺, 100).
b) Synthese von α-Morpholinoparatolusäurechlorid
2,33 g α-Morpholinoparatolusäure werden in 30 ml CH₂Cl₂ gegeben und 3,76 g SOCl₂ werden zugegeben. Die nicht sehr homogene Lösung wird für 48 Stunden auf Rückfluß gebracht. Der erhaltene weiße Niederschlag wird filtriert, mit CH₂Cl₂ gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,65 des Produkts (Ausbeute = 70%).
NMR ¹H (250 MHz, DMSOD₆): δ 7,97–7,78 (2d, 2 × 2H, ArH), 4,40 (s, 2H, Ar-CH₂-), 3,86 (m, 4H, CH₂OCH₂), 3,18 (m, 4H, CH₂-N-CH₂).
MS ES⁺: m/e 240 ([M + H]⁺, 100)', 242 ([M + H]⁺, 30).
c) Synthese von TE4g (in Form des Dioxalatsalzes TE4go oder des Ditartrats TE4gt)
1,08 g von T4 werden in 10 ml Wasser suspendiert und 0,37 g (6 Äquivalente) NaOH werden zugesetzt. Man rührt die erhaltene Lösung 15 min lang. Dann werden tropfenweise 1,15 g, (3 Äquivalente) des Chlorhydrats des α-Morpholinoparatolusäurechlorids gelöst in 20 ml CHCl₃ und 0,42 g Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, dann über MgSO₄ getrocknet und mit dem Rotavapor-Gerät konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Ether und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird in einer Mindestmenge Ether aufgenommen und wird zu einer Etherlösung gegeben, die 0,41 g Oxalsäure enthält. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag (TE4go: Ausbeute = 80%).
Eine andere Probe des Öls (7,7 g) wird in Lösung gebracht mit einer wäßrigen Lösung (1N), die 2 Äquivalente Weinsäure (+) enthält. Die Lösung wird zur Trockene verdampft. Der Rest wird in Ethanol gelöst. Die Lösung wird erneut verdampft. Man erhält einen schaumigen Feststoff (TE4gt, Schmelzpunkt: 82–85°C).
Charakterisierung der freien Base:
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,90–7,36 (m, 10H, CHO + ArH), 3,69 (t, 8H, CH₂OCH₂-), 3,52–3,32 (m, 12H, CH₃OCH₂CH₂- + N-CH₂-Ar), 3,30 (s, 6H, CH₃O), 2,77 (t, 4H, N-CH₂-), 2,42 (t, 8H, -CH₂-N-CH₂-), 2,09 (s, 6H, CH₃-C=), 1,57–1,09 (m, 20H, -(CH₂)₁₀-).
MS ES⁺: m/e 462 ([M + H]⁺, 100), m/e 923 ([M + H]⁺, 10)
1.4 Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-(p-phthaloyl)-thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan (TE4j)
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von T4 und unter Verwendung von p-Methoxycarbonylbenzoylchlorid ein weißes Pulver (Ausbeute = 76%).
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,90–7,36 (m, 10H, CHO + ArH), 3,97 (s, 6H, CH₃OCO), 3,57–3,35 (m, 8H, CH₃OCH₂CH₂-), 3,30 (s, 6H, CH₃O), 2,82 (t, 4H, N-CH₂-), 2,13 (s, 6H, CH₃-C=), 1,58–1,17 (m, 20H, -(CH₂)₁₀-).
MS ES⁺: m/e 421([M + H]⁺⁺, 20). 841 ([M + H]⁺, 100)
1.5 Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-thiobenzoyl-4-methoxybut-1-enyl]-1,16-diaminohexadecan (TE8)
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 1,16-Hexadecamethylen-bis-[4-methyl-5-(2-methoxyethyl)]-thioazolium-diiodid, T8, und unter Verwendung von Benzoylchlorid ein gelbliches Öl (Ausbeute = 72%).
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 7,90–7,36 (m, 10H, CHO + ArH), 3,50–3,32 (m, 8H, CH₃OCH₂-, N-CH₂-), 3,30 (s, 6H, CH₃O), 2,75 (t, 4H, CH₃OCH₂CH₂-), 2,06 (s, 6H, CH₃-C=), 1,57–1,09 (m, 28H, -(CH₂)₁₀-).
MS ES⁺: m/e 781 ([M + H]⁺, 100).
1.6 Synthese von N,N'-Diformyl-N,N'-di[1(2-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxathian-4-yliden)ethyl]-1,12-diaminododecan (TE3)
2,8 mmole (2 g) des Thiazoliumsalzes T3 [Dibromid von 1,12-Dodecanmethylen-bis-[4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)-thiazolium] werden gelöst in 4,4 ml Ethanol und es werden 12,2 mmol (4,5 ml, 4 Äquivalente) NaOH (10%) zugesetzt. Man hält die erhaltene Lösung 15 min lang unter Magnetrühren. Anschließend werden tropfenweise 6 ml (1,12 g, 2 Äquivalente) 4-Nitrophenylchloroformat gelöst in Ethylacetat zugesetzt und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Man setzt Ethylacetat zu. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und mit dem Verdampfer konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wird über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel CH₂Cl₂, dann unter Zusatz von 1% MeOH, dann 2%). Ausbeute = 20%.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 8,2–7,88 (2s, 2H, CHO), 4,43–4,40 (t, 4H, -CH₂OCO-), 3,33–3,27 (t, N-CH₂-), 2,79–2,77 (t, 4H, CH₂-CH₂=), 1,88 (s, 6H, CH₃), 1,46–1,13 (m, 20H, -(CH₂)₁₀-).
MS ES⁺: m/e 541 ([M + H]⁺, 100).
2. Synthese von Thioestern der Reihe mit C-C-Brücke
2.1 C₅-C₅-Zwillingsverbindungen mit einem O in der Alkylkette (TE9 und TE10):
Diese Prodrugs werden nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise (Schema 2) synthetisiert.
Ausgehend vom 3,10-Dioxadodecanmethylenbis[5-(1,4-dimethyl)thiazolium]-diiodid, T9, und p-Methoxybenzoylchlorid erhält man das 2,17 (N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-3,16-S-thio-p-methoxybenzoyl-6,13-dioxaoctadeca-2,16-dien, TE9, in Form eines farblosen Öls. (Ausbeute = 65%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): δ 7,93–6,87 (m, 10H, CHO + ArH), 3,58 (s, 6H, 2CH₃), 3,55 (t, 4H, 2CH₂), 3,37 (t, 4H, 2CH₂), 2,89 (S, 6H, 2CH₃), 2,77 (t, 4H, 2CH₂), 2,03 (s, 6H, 2CH₃), 1,52–1,30 (m, 8H, 4CH₂).
Ausgehend von 3,10-Dioxadodecanmethylenbis[5-(1benzyl,4-methyl)-thiazolium]-dibromid, T10, und p-Methoxybenzoylchlorid erhält man das 2,17-N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-3,16-S-thio-p-methoxybenzoyl-6,13-dioxaoctadeca-2,16-dien, TE10, in Form eines farblosen Öls. (Ausbeute = 70%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): δ 8,06–6,92 (m, 20H, CHO + ArH), 4,68 (s, 4H, 2CH₂), 3,91 (s, 6H, 2CH₃), 3,50 (t, 4H, 2CH₂), 3,38 (t, 4H, 2CH₂), 2,75 (t, 4H, 2CH₂), 2,07 (s, 6H, 2CH₃), 1,56–1,31 (m, 8H, 4CH₂).
Tabelle 3
2.2 C₅-C₅-Zwillingsverbindungen ohne O in der Alkylkette (TE12 und TE13):
Diese Prodrugs werden nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise (Schema 2) synthetisiert.
Ausgehend vom Dodecamethylenbis[5-(1-methyl-4-ethoxycarbonylethyl)thiazolium]-diiodid, T12, erhält man das 3,18-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-4,17-S-thiobenzoyleicosa-3,17-dienethyldioat, TE12, als farbloses Öl. (Ausbeute = 70%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): δ 7,94–7,39 (m, 12H, CHO + ArH), 4,14 (q, 4H, 2OCH₂-), 3,45 (s, 4H, 2CH₂), 2,88 (s, 6H, 2CH₃), 2,44 (t, 4H, 2CH₂), 1,27–1,19 (m, 26H, -(CH₂)₁₀ + 2CH₃).
Ausgehend von Dodecamethylenbis[5-(1-benzyl-4-ethoxycarbonylethyl)thiazolium]dibromid, T13, erhält man das 3,18-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-4,17-S-thiobenzoyleicosa-3,17-dienethyldioat, TE13, als farbloses Öl. (Ausbeute = 64%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): δ 8,24–7,26 (m, 22H, CHO + ArH), 4,70 (s, 4H, 2CH₂-Ar), 4,23 (q, 4H, 20CH₂-), 3,44 (s, 4H, 2CH₂), 2,51 (t, 4H, 2CH₂), 1,52–1,29 (m, 26H, -(CH₂)₁₀ + 2 CH₃).
Tabelle 4
2.3 C₄-C₄-verbundene Zwillingsverbindungen ohne O in der Alkylkette
Diese Prodrugs werden nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise (Schema 2) synthetisiert.
Ausgehend von Dodecamethylenbis[4-(1-methyl)-thiazolium]-diiodid, T15, erhält man das 2,15-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-1,16-S-thiobenzoyl-hexadeca-1,15-dien, TE15, als farbloses Öl. (Ausbeute = 70%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): δ 7,94–7,39 (m, 12H, CHO + ArH), 5,7 (2H, =CH), 2,88 (s, 6H, 2 N-CH₃), 2,48 (t, 4H, 2 =C-CH₂), 1,27–1,19 (m, 26H, -(CH₂)₁₀).
Ausgehend von Dodecamethylenbis[4-(1-benzyl)-thiazolium]-dibromid, T16 erhält man das 2,15-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-1,16-S-thiobenzoyl-hexadeca-1,15-dien, TE16, als farbloses Öl. (Ausbeute = 64%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): δ 8,24–7,56 (m, 22H, CHO + ArH), 5,7 (2H, =CH) 4,37 (s, 4H, 2 CH₂-Ar), 2,51 (t, 4H, 2 =C-CH₂), 1,52–1,29 (m, 20H).
Tabelle 5
II. SYNTHESE DER THIAZOLIUMSALZE A. Synthese der Reihe der über N verbundenen Zwillingsverbindungen (Verbindungen T3, T4, T6 und T8):
Schema 3
Allgemeine Arbeitsweise zur Synthese von Dihalogeniden von α,ω-Polymethylen-bis-thiazolium:
Das geeignet substituierte Thiazol (11,5 mmol) wird in 30 ml Acetonitril gelöst. 3,8 mmol des Alkyldiiodids (oder Dibromids) werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird mit dem Rotationsverdampfer konzentriert und der erhaltene ölige Rückstand wird in Wasser und Ether aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen und dann unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt wird anschließend aus Isopropanol kristallisiert.
Das 1,12-Diioddodecan wird wie folgt synthetisiert:
Man mischt 10,22 g (1 Äquivalent), 1,12 Dibromdodecan mit 14,26 g (3 Äquivalente), Natriumiodid in 150 ml Aceton. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das Aceton wird anschließend im Rotavapor-Gerät verdampft, der Rückstand wird in Ethylether und Wasser aufgenommen und das Produkt wird dreimal mit Ether extrahiert. Die Ether-Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff wird anschließend in Methanol umkristallisiert (Schmp. 42–43°C). Ausbeute 95%.
Das 1,16-Diiodhexadecan wird erhalten ausgehend von Hexadecan-1,16-diol durch Zugabe von 5 g dieses Diols und 19 g Kaliumiodid zu einer Lösung von 2,5 g Phosphorsäureanhydrid und 5,2 ml Phosphorsäure 85%. Die Mischung wird 5 Stunden lang auf 200°C erwärmt. Es bildet sich ein dichtes Öl und die Mischung wird in 50 ml Wasser gekippt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden durch Rühren mit 50 ml einer Natriumthiosulfatlösung 10% entfärbt. Der Ether wird verdampft. Das erhaltene Öl wird aus Methanol kristallisiert (Schmp. 52°C). Ausbeute 82%.
1. Synthese von 1,12-Dodecamethylen-bis-[4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)-thiazolium]dibromid (T3)
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-Methyl-5-(2-hydroxyethyl)-thiazol und 1,12-Dibromdodecan ein weißes hygroskopisches Pulver (Ausbeute 75%).
NMR ¹H (250 MHz, DMSO D₆): δ 10,08 (s, 2H, S-CH=), 4,45 (t, 4H, ⁺N-CH₂-), 3,62 (t, 4H, HOCH₂CH₂), 3,02 (t, 4H, HOCH₂CH₂-), 2,50 (s, 6H, CH₃-C=), 1,77 (m, 4H, ⁺N-CH₂-CH₂-), 1,60–1,25 (m, 16H, -(CH₂)₈-).
MS ES⁺: m/e 227 (M⁺⁺, 100), m/e 533–535 (M⁺⁺Br^– , 10)
2. Synthese von 1,12-Dodecamethylen-bis-[4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazolium]diiodid (T4)
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-Methyl-5-(2-hydroxyethyl)-thiazol und 1,12-Diioddodecan ein weißes hygroskopisches Pulver (Ausbeute 70%).
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 10,92 (s, 2H, S-CH=), 4,66 (t, 4H, ⁺N-CH₂-), 3,60 (t, 4H, CH₃OCH₂CH₂-), 3,35 (s, 6H, CH₃O), 3,07 (t, 4H, CH₃OCH₂CH₂-), 2,52 (s, 6H, CH₃-C=), 1,92 (m, 4H, ⁺N-CH₂-CH₂-), 1,57–1,25 (m, 16H, -(CH₂)₈-).
MS ES⁺: m/e 241 (M⁺⁺, 100), m/e 609 (M⁺⁺I^–, 5)
Das 4-Methyl-5-[2-methoxyethyl]thiazol wird nach dem folgenden Verfahren synthetisiert: 10,20 ml 4-Methyl-5-[2-hydroxyethyl]thiazol werden in 180 ml wasserfreiem DMSO gelöst und 19 g gepulvertes Kalium werden zugesetzt. Nach 5 min Rühren werden 5,30 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre gerührt. Am Ende der Reaktion (durch Dünnschichtchromatographie verfolgt: CCM = Chromatographie Couche Mince) wird die Mischung in 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser, darauf mit NaCl-gesättigtem Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird über Silicagel gereinigt indem man mit einem Gemisch AcOEt/Hexan (1/3) eluiert. Man erhält ein gelbes Öl (Ausbeute 60%).
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 2,39 (s, 3H, CH₃C=), 3,00 (t, 2H, -CH₂-C=), 3,36 (s, 3H, CH₃O), 3,55 (t, 2H, O-CH₂-), 8,56 (s, 1H, S-CH=).
3. Synthese von 1,12-Dodecamethylen-bis-[4-methyl-thiazolium]diiodid (T6)
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-Methylthiazol und 1,12-Diioddodecan ein weißes Pulver (Ausbeute 50%).
NMR ¹H (250 MHz, DMSO D6): δ 10,11 (s, 2H, S-CH=), 8,02 (s, 2H, S-CH=), 4,42 (t, 4H, ⁺N-CH₂-), 2,25 (s, 6H, CH₃-C=), 1,80 (m, 4H, ⁺N-CH2-CH₂-), 1,25 (m, 16H, -(CH₂)₈-).
MS ES⁺: m/e 183 (M⁺⁺, 100), m/e 493 (M⁺⁺I^–, 5)
4. Synthese von 1,16-Hexadecamethylen-bis-[4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazolium)diiodid (T8)
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-Methyl-5-(2-methoxyethyl)-thiazol und 1,16-Diioddodecan ein weißes Pulver (Ausbeute 80%).
Schmp.: 210°C.
NMR ¹H (250 MHz, CDCl₃): δ 10,92 (s, 2H, S-CH=), 4,66 (t, 4H, ⁺N-CH₂-), 3,60 (t, 4H, CH₃OCH₂CH₂-), 3,35 (s, 6H, CH₃O), 3,07 (t, 4H, CH₃OCH₂CH₂-), 2,52 (s, 6H, CH₃-C=), 1,92 (m, 4H, ⁺N-CH₂-CH₂-), 1,57–1,25 (m, 16H, -(CH₂)₈-).
MS ES⁺: m/e 269 (M⁺⁺, 100), m/e 665 (M⁺⁺I^–, 10)
Tabelle 6
B. Synthese der C-C-Zwillingsverbindungen (T9, T10, T12 und T13) 1. Synthese der über den Kohlenstoff C5 des Thiazolringes verbundenen Zwillingsverbindungen 1.1 Synthese der Verbindungen mit einem O in der Alkylkette (T9, T10):
Schema 4
Allgemeine Arbeitsweise zur Synthese der Diiodide von 3,10-Dioxadodecamethylenbis-[5-(1-alkyl-4-methyl)thiazolium]: T9, T10) (Schema 4).
1. Stufe:
Auflösen von 4-Methyl-5-hydroxyethylthiazol (20,9 mmol) in wasserfreiem DMSO (50 ml). Zugabe von Kaliumhydroxid (83,6 mmol) und Rühren während 10 min. Zugabe des Diiodidderivats (6,9 mmol) und Rühren bei Raumtemperatur während 30 min. Zugabe von Wasser und dreimaliges Extrahieren mit Ether. Waschen der Etherphase mit Wasser, Trocknen derselben über Natriumsulfat. Reinigen durch Chromatographie an Silicagel mit Elution mit AcOEt/Hexan (1/3).
2. Stufe: Alkylierung des bis-Thiazols:
Auflösen des bis-Thiazols (1 mmol) in absolutem Ethanol (40 ml). Zugabe des gewünschten Halogenderivats (2 mmol) und Erwärmen der Mischung unter Rückfluß während etwa einer Woche. Verdampfen des Ethanols und Umkristallisieren aus einer Mischung iPrOH-(iPr)₂O.
a) Synthese von 1,6-bis-[2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxyhexan:
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise (1. Stufe) erhält man ausgehend von 4-Methyl-5-hydroxyethylthiazol und 1,6-Diiodhexan ein farbloses Öl (Ausbeute 60%)

NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 8,51 (s, 2H, CH), 3,54 (t, 4H, -CH₂-), 3,39 (t, 4H, -CH₂), 2,96 (t, 4H, -CH₂-), 2,32 (s, 6H, CH₃), 1,57–1,28 (m, 8H, -CH₂-CH₂-).
b) Synthese von 3,10-Dioxadodecamethylenbis-[5-(1,4-dimethyl)thiazolium-diiodid (T9)
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise (2. Stufe) erhält man ausgehend von dem zuvor erhaltenem Produkt und Methyliodid einen hygroskopischen festen Stoff (Ausbeute 60%)
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 10,99 (s, 2H, S-CH=), 4,33 (s, 6H, 2N⁺CH₃), 3,71 (t, 4H, 2CH₂-O), 3,52 (t, 4H, 2O-CH₂), 3,03 (t, 4H, 2CH₂-), 2,51 (s, 6H, 2 =C-CH₃), 1,65–1,47 (m, 8H, 4-CH₂-).
c) Synthese von 3,10-Dioxadodecamethylenbis-[5-(1-benzyl, 4-methyl)-thiazolium]dibromid (T10)
Nach der oben beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise (2. Stufe) erhält man ausgehend von dem in der 1. Stufe erhaltenen Produkt und von Benzylbromid einen hygroskopischen festen Stoff (Ausbeute 74%)
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 11,45 (s, 2H, S-CH=), 7,36–7,28 (m, 10H, 2ArH), 3,65 (t, 4H, 2CH₂O), 3,44 (t, 4H, 2O-CH₂), 3,03 (t, 4H, 2CH₂), 2,51 (s, 6H, 2 =C-CH₃), 1,57–1,34 (m, 8H, 4-CH₂-).
Tabelle 7
1.2. Verbindungen, die kein O in der Alkylkette enthalten (T12, T13)
Diese Synthese erfolgt in 4 Stufen nach dem Schema 5.
Schema 5

T° amb = Raumtemperatur, reflux, 1 semaine = Rückfuß, 1 Woche

a) Synthese von 3,18-Dioxoeicosanethyldioat
In einem Zweihalskolben suspendiert man NaH (43,7 mmol) unter Argon in wasserfreiem THF (100 ml). Das Reaktionsmilieu wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise wird Ethylacetoacetat (39,7 mmol) zugesetzt. Es wird 10 min bei 0°C gerührt. Tropfenweise wird n-BuLi (1,56 M; 43,7 mmol) zugesetzt. Man rühr weitere 10 min bei Raumtemperatur bevor die Alkylierung durchgeführt wird.
Zu der vorangehenden Lösung gibt man tropfenweise Dibromdodecan (15,9 mmol), gelöst in 20 ml wasserfreiem THF. Man läßt das Reaktionsmilieu wieder Raumtemperatur annehmen und rührt weiter während 1 h. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Ether (3 Mal). Die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Silicagel, wobei man mit AcOEt-Hexan (1/1) eluiert. Man erhält einen weißen Feststoff (Ausbeute 65%), Schmp. = 60°C.
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 4,16 (q, 4H, 2CH₂), 3,41 (s, 2H, 2CH₂) 2,50 (t, 4H, 2CH₂), 1,56–121 (m, 30H).
b) Synthese von 4,17-Dibrom-3,18-dioxoeicosanethyldioat
Die vorangehende Verbindung (3,8 mmol) wird in 20 ml CCl₄ gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und man gibt tropfenweise Brom zu (76 mmol), rührt bei der gleichen Temperatur während 30 min und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand auf und löst ihn in Wasser und extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockne. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel mit AcOEt/Hexan (1/1) als Elutionsmittel. Man erhält ein gelbliches Öl (Ausbeute 64%).
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 4,42 (m, 6H, 2CH₂+CH), 3,78–3,48 (m, 4H, 2CH₂) 1,94–1,14 (m, 30H).
c) Synthese von Dodecamethylenbis-[5-(4-ethoxycarbonylethyl)-thiazol]:
Zu einer Lösung von 11,7 mmol Ethyl-bis-bromacetoacetat in 5 ml Aceton gibt man Thioformamid (23,4 mmol) gelöst in 5 ml Aceton und rührt 1 Woche bei 40°C. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rest in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit AcOEt extrahiert. Man reinigt durch Chromatographie (AcOEt/Hex : 1/1). Man erhält einen weißen Feststoff (Ausbeute 50%), Schmp. = 112–114°C.
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 8,54 (s, 2H, 2CH), 4,17 (q, 4H, 2CH₂), 3,72 (s, 4H, 2CH₂) 2,72 (t, 4H, 2CH₂), 1,56–121 (m, 30H).
d) Alkylierung von Dodecamethylen-bis-[5-(4-ethoxycarbonylethyl)-thiazol]:
Die obige Verbindung führt durch Alkylierung am Stickstoffatom (nach dem üblichen Verfahren wie für T3 oder T4 beschrieben) entweder zu T12, wenn man Iodmethan verwendet, oder zu T13, wenn man Benzylbromid verwendet:
Dodecamethylen-bis-[5-(1-methyl-4-ethoxycarbonylethyl)-thiazolium]-diiodid (T12): Gelber fester Stoff Schmp. = 112°C; Ausbeute 55%
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 10,91 (d, 2H, 2CH), 4,42 (6H, N-CH₃), 4,25–4,16 (m, 8H, 2CH₂+2CH₂), 2,91 (m, 4H, 2CH₂), 1,62–1,26 (m, 26H).
Dodecamethylen-bis-[5-(1-methyl-4-ethoxycarbonylethyl)-thiazolium]-dibromid (T13):
Gelbes Öl, Ausbeute 50%.
NMR ¹H (200 MHz, CDCl₃): d 11,26 (d, 2H, 2CH), 7,36–7,26 (m, 10H, ArH), 6,07 (s, 4H, 2CH₂), 4,02–3,92 (m, 12H, 6CH₂), 2,91 (m, 4H, 2CH₂), 1,62–1,26 (m, 26H).
Tabelle 8
2. Synthese der am C₄-Kohlenstoff des Thiazolringes verbundenen Zwillingsverbindungen (T15 und T16)
Diese Synthese erfolgt in 5 Stufen nach dem Schema 6.
Schema 6
Die Tetradecandisäure wird in ihr Chlorid umgewandelt (Jayasuriya et coll., J. Amer. Chem. Soc.; 112, 15, 1990, 5844–5850). Dies wird mit Diazomethan behandelt, um 1,16-bis-Diazohexadecan-2,15-dion zu erhalten (Canonica et coll., Atti Accad. Naz. Lincei Cl. Sci. Fis. Mat. Nat. Rend., 8, 10; 1951; 479–484), die mit HCl behandelt wird und das 1,16-Dichlorhexadecan-2,15-dion liefert (gleiche Referenz). Die letzt genannte Verbindung wird anschließend mit Thioformamid unter den gleichen Bedingungen wie für die Synthese von Dodecamethylen-bis-[5-(4-ethoxycarbonylethyl)-thiazol] (Schema 5, 3. Stufe) behandelt, um das Dodecamethylen-bis-(4-thiazol) zu liefern. Dieses führt durch Alkylierung am Stickstoffatom (nach dem für T3 oder T4 beschriebenen üblichen Verfahren) entweder zum Dodecamethylen-bis-[4-(1-methyl)-thiazolium]-diiodid, T15, wenn man Iodmethan verwendet oder zum Dodecamethylen-bis-[4-(1-benzyl)-thiazolium]-dibromid, T16, wenn man Benzylbromid verwendet.
Tabelle 9
III. SYNTHESE VON HALOALKYLAMINEN
1) Chlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin (P1)
a) 5-Methylamino-1-pentanol
10,8 g (0,088 mol) 5-Chlor-1-pentanol werden zu 50 ml einer 8 M Lösung von MeNH₂ (0,36 mol) in MeOH gegeben. Die Reaktionsmischung wird in einem Autoklaven 48 Stunden auf 100°C erwärmt. Der nach Verdampfen des MeOH erhaltene Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert, um 6,2 g (65%) Aminoalkohol zu erhalten.
NMR ¹H (CDCl₃): δ 3,60 (t, 2H, CH₂OH), 2,56 (t, 2H, CH₂NH), 2,40 (s, 3H, CH₃NH), 2,66–1,32 (m, 6H, (CH₂)₃).
MS (Elektrosprühen, positiver Modus) m/z 218 [M + H]⁺, 100)
b) N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-hydroxypentyl)-1,16-hexadecandiamin
0,57 g (0,0048 mol) Diisopropylethylamin und 0,58 g (0,0045 mol) 5-Methylamino-1-pentanol werden zu 1,08 g (0,0022 mol) Diiodhexadecan gelöst in 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Rückfluß gehalten, das Ethanol wird anschließend unter verringertem Druck abgetrennt. Die Dünnschichtchromatographie (CCM)-Analyse des Rückstands zeigt die Bildung des erwarteten Produkts und die Anwesenheit einer kleinen Menge einer sehr polaren Verbindung, die durch Massenspektrometrie als quaternäres Ammoniumsalz mit der folgenden Formel identifiziert wurde.
Der Rückstand wird teilweise gelöst in Wasser und das N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-hydroxypentyl)-1,16-hexadecandiamin wird mit K₂CO₃ in Ether extrahiert, was die polare Verunreinigung im Wasser beläßt. Die Etherphasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert.
NMR ¹H (CDCl₃): δ 3,60 (t, 2H, CH₂OH), 2,56–2,40 (m, 8H, CH₂-NH-CH₂), 2,37 (s, 6H, CH₃NH), 1,60–1,21 (m, 40H, 2(CH₂)₃ + (CH₂)₁₄).
c) Chlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin (P1)
Der oben erhaltene Rückstand wird in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst und 1,7 l Thionylchlorid werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Rückfluß gehalten und danach werden alle flüchtigen Produkte unter verringertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in Ether trituriert bis ein Niederschlag auftritt. Der Niederschlag wird abfiltriert, dann in einer Mischung Ethanol-Ether umkristallisiert, um 0,408 g (32%) des Chlorhydrats des N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamins zu liefern.
NMR ¹H (CDCl₃): δ 3,48 (t, 4H, CH₂Cl), 3,00–2,80 (m, 8H, CH₂-NH⁺ (CH₃) -CH₂), 2,70 (d, 6H, CH₃NH⁺), 1,86–1,19 (m, 40H, 2(CH₂)₃ + (CH₂)₁₄).
MS (Elektrosprühen, positiver Modus) m/z 247 (M⁺⁺, 100), m/z 529/531 (M⁺⁺Cl^–, 20).
2) Chlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin (P2)
a) 5-Methylamino-2-pentanol
10,59 g (0,10 mol) γ-Valerolacton werden zu 60 ml einer 8 M Lösung von MeNH₂ (0,48 mol) in MeOH gegeben. Die Reaktionsmischung wird in einem Autoklaven 48 Stunden auf 100°C erwärmt. Der nach Verdampfen des Überschusses an MeNH₂ unter verringertem Druck erhaltene Rückstand wird in 20 ml THF gelöst und zu einer Lösung von 6,26 g (0,17 mol) LiAlH₄ in 80 ml THF während einer 1 Stunde gegeben, um einen leichten Rückfluß zu erhalten. Der Rückfluß wird 48 Stunden aufrechterhalten, dann wird eine 5 M Natriumcarbonatlösung tropfenweise zugesetzt bis eine weißliche Suspension erhalten wird. Die Reaktionsmischung wird mit Ether extrahiert, die Etherphasen werden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert, und liefert 6,27 g (63%) 5-Ethylamino-2-pentanol.
NMR ¹H (CDCl₃): δ 3,72 (m, 1H, CHOH), 2,76–2,48 (m, 2H, CH₂NH), 2,47 (s, 3H, CH₃NH), 2,66–1,32 (m, 6H, (CH₂)₃).
MS (Elektrosprühen, positiver Modus) m/z 118 [M + H]⁺, 100)
b) N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-hydroxypentyl)-1,16-hexadecandiamin
0,59 g (4,6 mmol) Diisopropylethylamin und 0,61 g (5,8 mmol) 5-Methylamino-2-pentanol werden zu 1,10 g (2,3 mmol) Diiodhexadecan gelöst in 50 ml Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden zum Rückfluß gebracht, das Ethanol wird anschließend unter verringertem Druck abgetrennt. Die Dünnschichtchromatographie (CCM)-Analyse des Rückstands zeigt die Bildung des erwarteten Produkts und die Anwesenheit einer kleinen Menge einer sehr polaren Verbindung, die durch Massenspektrometrie identifiziert wurde als das quaternäre Ammoniumsalz mit der folgenden Formel
Der Rückstand wird teilweise in Wasser gelöst und das N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-hydroxypentyl)-1,16-hexadecandiamin wird mit K₂CO₃ in Ether extrahiert, wobei die polare Verunreinigung im Wasser verbleibt. Die Etherphasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert.
NMR ¹H (CDCl₃): δ 3,70–3,58 (m, 2H, CHOH), 2,40–2,24 (m, 8H, CH₂-NH⁺(CH₃)-CH₂), 2,16 (s, 6H, CH₃NH⁺), 1,66–1,10 (m, 42H, 2(CH₂)₂ + 2(CH₃CH) + (CH₂)₁₄).
c) Chlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin (P2)
Der oben erhaltene Rückstand wird in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst und 2 ml Thionylchlorid werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach werden alle flüchtigen Produkte unter verringertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in Ether trituriert bis ein Niederschlag auftritt. Der Niederschlag wird abfiltriert, dann aus einem Gemisch Ethanol-Ether umkristallisiert, um 0,415 g (32%) des Chlorhydrats des N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamins zu liefern.
NMR ¹H (CDCl₃): δ 4,00 (m, 2H, CHCl), 3,00–2,87 (m, 8H, CH₂-NH⁺(CH₃)-CH₂), 2,72 (d, 6H, CH₃NH⁺), 1,86–1,19 (m, 42H, 2(CH₂)₂ + 2(CH₃CH) + (CH₂)₁₄).
MS (Elektrosprühen, positiver Modus) m/z 247 (M⁺⁺, 100), m/z 529/531 (M⁺⁺Cl^–, 20).
Untersuchung der pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Vorprodukte
A. Anti-Malaria-Aktivität gegen P. falciparum in vitro
In den folgenden Tabellen 10 und 11 sind die Ergebnisse der CI₅₀-Werte in nM für die erfindungsgemäßen Prodrugs vom Disulfidtyp (Tabelle 10) und die vom Thioestertyp (Tabelle 11) sowie für die entsprechenden Arzneimittel aufgeführt.
Die Messungen des CI₅₀-Wertes wurden bestimmt gegenüber P. falciparum nach der Methode von Desjardins bei der der Einbau von d'[³H]-Hypoxanthin (1) in die Nukleinsäuren als Index der zellulären Lebensfähigkeit dient. In jedem der Fälle wurden Kontrollen durch optische Mikroskopie durchgeführt.
Tabelle 10
Tabelle 11A
Tabelle 11B
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erhaltenen CI₅₀-Werte sowohl in der Disulfid-Reihe wie in der Thioester-Reihe sehr gering und in der Größenordnung von 1 bis 14 nM für die Derivate vom bis-Typ mit einem von einer Dodecylkette gebildeten Spacer (Brückenarm) sind.
Man stellt mit Interesse fest, daß der CI₅₀-Wert für die ionisierten Ringverbindungen im wesentlichen von der gleichen Größenordnung wie der der entsprechenden neutralen Prodrugs ist.
Zum Vergleich wurde der CI₅₀-Wert bei einer Verbindung gemessen, die nicht durch enzymatische Hydrolyse einen Ring bilden kann und der folgenden Formel entspricht
Man erhält einen Wert von CI₅₀ > 10^–5 M was zeigt, daß die Ringbildung für eine starke Anti-Malaria-Aktivität erforderlich ist und gleichermaßen daraufhinweist, daß die Ringbildung in Gegenwart von Serum und/oder infizierten Erythrozyten während der 48 Stunden des Tests in vitro zur Messung der Anti-Malaria-Aktivität erfolgt.
In der folgenden Tabelle 12 sind die Ergebnisse von Messungen von CI₅₀ aufgeführt, die mit den erfindungsgemäßen Haloalkylamiden durchgeführt wurde. Diese Ergebnisse betreffen die als P1 und P2 bezeichneten Prodrugs und die entsprechenden cyclisierten Derivate G26 und G27.
Tabelle 12
B) Anti-Malaria-Aktivität in vivo bei der mit P. vinckei infizierten Maus und Toleranz nach Verabreichung bei akuten oder halb-chronischen Zuständen
In der folgenden Tabelle 13 sind die Ergebnisse aufgeführt, die mit den erfindungsgemäßen Prodrugs vom Typ Disulfid (TS3b), vom Typ Thioester (TE4c, TE4a und TE4e), dem entsprechenden Arzneimittel T3 und zum Vergleich dem quaternären Ammoniumderivat G25 erhalten wurden.
Tabelle 13
Der CI₅₀-Wert ist die Konzentration, welche das Wachstum von P. falciparum in vitro um 50% inhibiert; die DL₅₀-Dosis ist die dem Tod von 50% der Mäuse entsprechende letale Dosis und die DE₅₀-Dosis ist die Dosis, welche wirksam ist, um das Wachstum in vivo von P. vinckei bei einem suppressiven Test von 4 Tagen um 50% zu inhibieren, TI entspricht dem therapeutischen Index TI = DL₅₀ (halb-chronisch)/DE₅₀; ip: intraperitoneale Verabreichung; po: per os.
In dieser Tabelle haben a) bis e) die folgenden Bedeutungen:

a) entspricht einer einzigen Dosis;
b) entspricht einer Verabreichung zweimal pro Tag während 4 aufeinanderfolgender Tage;
c) entspricht dem Verhältnis DL₅₀ po/DL₅₀ ip unter den Bedingungen der akuten Verabreichung; das Verhältnis wird hiernach als „oraler Absorptionsindex" bezeichnet;
d) entspricht dem Tod von nur 25% der Mäuse; „*" Der DL₅₀-Wert (halb-chronisch) nimmt ab bei den mit Malaria infizierten Mäusen; e) TE4c wurde in einem Gemisch 50/50 PEG/Castoröl angewandt.

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Prodrugs eine hohe Anti-Malaria-Aktivität in vitro und in vivo sowie eine gute Toleranz und hohe Absorption zeigen.
C) Pharmakokinetische Eigenschaften und Serumgehalte
C1. Pharmakokinetische Parameter bei der Maus
Im folgenden werden die Ergebnisse der pharmakokinetischen Parameter nach intraperitonealer oder oraler Verabreichung bei der Maus für eine Prodrug vom Typ Disulfid (TS3b) und eine Prodrug vom Typ Thioester (TE4c) berichtet.
Für die Bestimmung des Serumniveaus verwendet man Bio-Assays ex vivo: Kurz gesagt, wird das Arzneimittel dem Tier verabreicht und man nimmt dann wiederholte Blutabnahmen vor. Die Sera werden während 30 min bei 56°C dekomplementiert. Der Gehalt an aktivem Metaboliten wird dann durch Inkubation verschiedener Konzentrationen (dichotomischer Verdünnung) jedes Serums in Gegenwart von Suspensionen von mit P. falciparum infizierten Erythrozyten nach der Methode von DESJARDINS mit [³H]-Hypoxanthin bestimmt.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt in SI₅₀ was dem Prozentsatz Serum (das einen aktiven Metaboliten enthält) entspricht, der das Wachstum von P. falciparum um 50% inhibieren kann.
Dieser Wert wird dann in Serumkonzentration umgewandelt (gewöhnlich ausgedrückt in ng/ml) indem man die aktive Verbindung direkt (ohne Passage beim Tier) an der gleichen mit P. falciparum infizierten Suspension testet und ihren CI₅₀-Wert (in ng/ml) bestimmt [Serumgehalt = CI₅₀ (in ng/ml) × 100/SI₅₀ (in %)].
Die Ergebnisse sind ausgedrückt in log (Serumgehalt der Arzneimittel) in Abhängigkeit von der Zeit, was die Bestimmung der Halbwertzeit für die Verteilung zum Serumanteil t_1/2(d), der Halbwertzeit für die Ausscheidung aus dem Serumanteil (t_1/2(e)) von C₀), entsprechend dem auf den Anfang der Ausscheidungsphase extrapolierten Serumgehalt, von AUC (was die im Blutstrom zirkulierende Arzneimittelmenge angibt) und der relativen Bioverfügbarkeit in der oralen Verabreichungsart gegenüber der intraperitonealen Verabreichungsart [AUC (po)/AUC (ip)], die signifikant für den Absorptionsgrad bei oraler Verabreichung ist, ermöglicht.
Pharmakokinetik von TE4c
Man verabreicht an Mäuse Dosen von 3 und 50 mg pro kg TE4c intraperitoneal und oral, was jeweils DL₅₀/33 und DL₅₀/20 entspricht.
Die Verbindung wird in DMSO 10% solubilisiert. Selbst bei diesen geringen Dosen beobachtet man hohe Serumgehalte mit einem bi-phasischen pharmakokinetischen Profil für die zwei Verabreichungswege. Die Ergebnisse sind in 2 angegeben, welche die Serumkonzentration an aktiven Metaboliten in ng/ml in Abhängigkeit von der Zeit in Stunden angibt.
In dieser Figur entspricht (-v-) der ip-Verabreichung mit 3 mg/kg und die Kurve mit (-o-) der po-Verabreichung mit 50 mg/kg.
In der ersten Phase beobachtet man sehr rasch (in weniger als zwei Stunden) einen Spitzenwert mit Serumgehalten, die bis zu 4 bis 7 Stunden abnehmen, dann ansteigen und einen neuen Spitzenwert um 15 Stunden herum erreichen und das für die zwei Verabreichungsarten.
Diese Ergebnisse lassen auf eine rasche erste Phase schließen, in deren Verlauf die Prodrug verteilt wird und in den Serumanteil eintritt. Nachdem sie einmal in diesem Anteil ist, wandelt sich die Prodrug wahrscheinlich in eine quaternäre Ammoniumverbindung um.
Die zweite Phase kann dann dazu genutzt werden, um die pharmakokinetischen Parameter des ionisierten Derivats zu bestimmen.
Unter der Annahme, daß die Transformation in das ionisierte Arzneimittel vollständig ist, kann das pharmakokinetische Profil umgezeichnet werden auf der Basis des CI₅₀ des Arzneimittels und nicht des der Prodrug (siehe 3, wo die Kennzeichnungen der Kurven diegleichen sind wie in 2). Die halb-logarithmische Darstellung ermöglicht die Bestimmung der hauptsächlichen pharmakokinetischen Parameter des aktiven Metaboliten (der, so wird angenommen, das quaternäre Ammonium-Arzneimittel T4 ist) für die zwei Verabreichungswege (siehe 4, wo die Ergebnisse ausgehend von den 2 und 3 umgezeichnet sind). Die pharmakokinetischen Parameter sind C₀ = 180 ng/ml, t_1/2 = 12 Stunden, AUC = 3,3 μg·h/ml nach ip-Verabreichung von 3 mg/kg und C₀ = 130 ng/ml, t_1/2 = 12 Stunden 30 Minuten, AUC = 2,7 μg·h/ml nach oraler Verabreichung von 50 mg/kg. Unter diesen Bedingungen ist die relative Bioverfügbarkeit 5%.
In einer anderen Reihe von Untersuchungen wurde die Pharmakokinetik bei höheren Dosen von TE4c (10 mg/kg ip und 150 mg/kg po) untersucht.
Ein Biphasenprofil wurde auch bei höheren Serumgehalten beobachtet und in diesem Fall tritt der zweite Spitzenwert etwas später auf (ungefähr nach 23 Stunden) wie die 5A und 5B zeigen.
Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter für orale Verabreichung

C₀ = 1 μg/ml und t_1/2 etwa 10 Stunden

Pharmakokinetik von TS3b
TS3b wurde Mäusen mit Dosen von 50 bzw. 400 mg/kg intraperitoneal und oral verabreicht (etwa DL₅₀/3).
Man beobachtet hohe Serumgehalte, welche Spitzenwerte 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung der Arzneimittel bilden (6). Die pharmakokinetischen Parameter wurden dann bestimmt ausgehend von der halb-logarithmischen Darstellung der Serumkonzentration (berechnet auf der Basis von CI₅₀ von TS3b in Abhängigkeit von der Zeit).
Nach intraperitonealer Verabreichung von 50 mg/kg erhält man C₀ von 2,75 μg/ml mit t_1/2 etwa 6 Stunden.
Bei oraler Verabreichung von 400 mg/kg ist C₀ = 1,8 μg/ml was sehr hohe Serumgehalte anzeigt. Der scheinbare t_1/2-Wert beträgt 13 Stunden. Ein solcher Unterschied zwischen den t_1/2-Werten zwischen den zwei Verabreichungswegen kann auf einen Unterschied der Metabolisierung der Prodrug hinweisen.
Das in 6 gezeigt pharmakokinetische Profil kann womöglich nur die erste Phase eines bi-phasischen Profils wiedergeben, entsprechend einer Absorption/Verteilungsphase wie die für die Prodrug vom Typ Thioester TE4c beobachtete.
Eine andere Reihe von Untersuchungen wurde durchgeführt, um das Vorhandensein eines bi-phasischen Profils zu verifizieren und zwar mit Blutabnahme bis zu 30 Stunden nach ip-Verabreichung des Arzneimittels (siehe 7, welche die Serumkonzentration von TS3b in ng/ml in Abhängigkeit von der Zeit in Stunden angibt).
Man findet tatsächlich ein bi-phasisches Profil obgleich es unvollständig ist.
Die erste Phase ist gekennzeichnet durch einen Spitzenwert bei etwa 2 Stunden mit Serumgehalten, die bis zu 10 Stunden abnehmen; zwischen 10 und 24 Stunden beobachtet man nur eine leichte Erhöhung, gefolgt von einem kräftigen Anstieg zwischen 24 Stunden und 30 Stunden. Das entspricht wahrscheinlich einer ersten Phase in welcher die Prodrug verteilt wird und in den Serumanteil eintritt.
Diese erste Phase tritt also weniger rasch auf als bei dem oben betrachteten TE4c.
Nachdem sie einmal im Serumanteil ist, erfolgt die Transformation der Prodrug in die quaternäre Verbindung. Pharmakokinetische Untersuchungen über sehr lange Zeit müssen durchgeführt werden, um die pharmakokinetischen Parameter der zweiten Phase zu bewerten (das heißt des T3 entsprechenden ionisierten Derivats) was dazu führte, als Modell den Affen zu verwenden.
Pharmakokinetische Parameter beim Affen
Man verabreicht intramuskulär TS3b an Affen Macaca fascicularis mit 4 mg/kg (siehe 8A und 8B, welche die Konzentration an TS3b in ng/ml in Abhängigkeit von der Zeit in Stunden angeben).
Man führt wiederholte Blutabnahmen bis 76 Stunden durch und beobachtet ein deutliches Bi-Phasenprofil.
Die erste Phase bildet sehr rasch in weniger als 2 Stunden einen Spitzenwert mit Serumgehalten, die bis auf 10 Stunden abnehmen, dann ansteigen und einen neuen Spitzenwert um etwa 30 Stunden bilden.
Wie oben angegeben, kann das der ersten raschen Phase entsprechen, während derer die Prodrug verteilt wird und in den Serumanteil eintritt.
Nachdem sie einmal in diesem Anteil ist, wandelt sich die Prodrug in quaternäre Ammoniumverbindungen um.
Die zweite Phase kann dann benutzt werden, um die pharmakokinetischen Parameter des T3 entsprechenden ionisierten Derivats zu bestimmen.
Indem man annimmt, daß die vollständige Transformation in das ionisierte Arzneimittel eingetreten ist, kann das pharmakokinetische Profil oben umgezeichnet werden auf der Basis des CI₅₀ des Arzneimittels und nicht des der Prodrug (siehe 8A). Man beobachtet hohe Serumgehalte, C₀ beträgt 1,4 μg/ml und t_1/2 etwa 17 Stunden.
Die Gesamtheit dieser Ergebnisse zeigt pharmakokinetische Eigenschaften der verschiedenen Produkte, die geeignet sind, um deren verschiedene beanspruchte pharmakologische Aktivitäten zu nutzen.
Anti-Malaria-Aktivität gegen Plasmodium falciparum beim Affen Aotus
3 Affen Aotus wurden mit P. falciparum (Stamm FVO) infiziert. Wenn die Blutparasitämie 1% (2 Affen) oder 6% (1 Affe) erreicht hatte, wurde eine Behandlung intramuskulär mit 2 Injektionen pro Tag von TE4c (2 mg/kg) während 8 Tagen durchgeführt. In jedem dieser Fälle wurde die Blutparasitämie vollkommen beseitigt und keinerlei Wiederauftreten in den auf die Behandlung folgenden 6 Monaten beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen eine sehr reale Fähigkeit der Verbindung, die von P. falciparum verursachte Malaria bei Menschen zu heilen.
Anti-Babesiose-Aktivitäten der Verbindungen
Die Produkte TE4c, TS3b und P1 wurden auch in vitro hinsichtlich ihrer Aktivitäten gegen Babesia divergens und B. canis bewertet. Im einen und anderen Fall zeigten sich die Verbindungen TE4c, TS3b und P1 besonders wirksam (CI₅₀ < 20 nM). Diese Ergebnisse zeigen eine hohe Anti-Babesia-Aktivität für diesen Typ von Verbindungen.

Claims

Vorprodukte mit anti-parasitärer (Anti-Malaria) Wirkung (Prodrugs), dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Produkte handelt, die bis-quaternäre Ammoniumsalze bilden können und die der allgemeinen Formel (I) entsprechen
– worin A und A' gleich oder verschieden sind und das eine und das andere darstellen: • entweder jeweils eine Gruppe A₁ und A'₁ mit der Formel
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; R'₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit C₁ bis C₅, der gegebenenfalls durch einen Arylrest (insbesondere einen Phenylrest) substituiert ist, ein Hydroxy, ein Alkoxy, worin der Alkylrest 1 bis 5 C-Atome aufweist, oder Aryloxy (insbesondere Phenoxy) ist und W ein Halogenatom, das ausgewählt ist aus Chlor, Brom oder Jod, oder eine nucleofuge Gruppe, wie der Tosylrest CH₃-C₆H₄-SO₃, Mesitylrest CH₃-SO₃, CF₃-SO₃, NO₂-C₆H₄-SO₃ darstellt, • oder eine Gruppe A₂, die einen Formylrest -CHO oder Acetylrest -CO-CH₃ darstellt, – B und B' gleich oder voneinander verschieden sind und darstellen • entweder jeweils die Gruppen B₁ und B'₁, wenn A und A' jeweils A₁ und A'₁ darstellen, wobei B₁ und B'₁ eine Gruppe R₁ darstellen, welche die gleiche Definition wie oben R'₁ hat, jedoch kein Wasserstoffatom sein kann, • oder jeweils die Gruppen B₂ und B'₂, wenn A und A' A₂ darstellen, wobei B₂ oder B'₂ die Gruppe R₁ wie oben definiert oder eine Gruppe der folgenden Formel sind:
worin -Ra eine Gruppe RS- oder RCO- darstellt, worin R ein linearer, verzweigter oder cyclischer C₁- bis C₆-, besonders C₁- bis C₅-Alkylrest ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen oder eine Amino- und/oder -COOH- oder COOM-Gruppe substituiert ist, worin M ein C₁- bis C₃-Alkyl ist; einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, worin der Phenylrest gegebenenfalls durch mindestens einen C₁- bis C₅-Alkyl- oder -Alkoxyrest substituiert ist, wobei diese gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder durch einen Stickstoff- oder Sauerstoff-Heterocyclus, eine Gruppe -COOH oder -COOM substituiert sind; oder eine Gruppe -CH₂-Heterocyclus mit Stickstoff und/oder Sauerstoff mit 5 oder 6 Elementen; R₂ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₅-Alkylrest oder eine Gruppe -CH₂-COO-Alkyl (C₁ bis C₅) darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₅-Alkyl- oder -Alkenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch -OH substituiert ist, eine Phosphatgruppe, einen Alkoxyrest, worin der Alkylrest C₁ bis C₃ ist, oder Aryloxyrest darstellt; oder eine Alkyl- (oder Aryl-) Carbonyloxygruppe ist; oder auch R₂ und R₃ zusammen einen Ring mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, wobei R und R₃ verbunden sein können, um einen Ring mit 5 bis 7 Atomen (Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel) zu bilden – α darstellt • entweder eine einfache Bindung, wenn A und A' A₁ und A'₁ darstellen, oder wenn A und A' A₂, das heißt eine Gruppe -CHO oder -COCH₃ darstellen, und B₂ und B'₂ folgende Gruppe darstellen
• oder wenn A und A' A₂ und B₂ und B'₂ R₁ darstellen, eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin (a) eine Bindung zu Z und (b) eine Bindung zum Stickstoffatom darstellen, – Z einen C₆- bis C₂₁-Alkylrest, besonders C₁₃- bis C₂₁-Alkylrest darstellt, gegebenenfalls mit Einfügung von einer oder mehreren Doppelbindungen und/oder einem oder mehreren O- und/oder S-Heteroatom(en) und/oder einem oder mehreren aromatischen Ring(en), und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, unter der Bedingung, daß R'₁ nicht H oder einen C₁- oder C₂-Alkylrest darstellt, wenn n = 3 oder 4, R₁ einen C₁- bis C₄-Alkylrest und Z einen C₆- bis C₁₀-Alkylrest darstellen.
Vorprodukte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Haloalkylamine handelt, die der allgemeinen Formel (II) entsprechen
worin R₁, R'₁, W, n und Z die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
Vorprodukte nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen C₁₃- bis C₂₁-Alkylrest darstellt.
Vorprodukte nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine -(CH₂)₁₆-Gruppe darstellt.
Vorprodukte nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Methylrest ist.
Vorprodukte nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Methylrest und R'₁ entweder ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und W ein Chloratom ist.
Vorprodukte nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus dem Chlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(5-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin oder dem Chlorhydrat von N,N'-Dimethyl-N,N'-(4-chlorpentyl)-1,16-hexadecandiamin.
Vorprodukte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Thiazolium-Vorläufer handelt, welche der allgemeinen Formel (III)
oder der allgemeinen Formel (IV)
oder der allgemeinen Formel (V)
entsprechen, worin R_a, R₁, R₂, R₃ und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben.
Vorprodukte nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (III) entsprechen, worin R_a einen RCO-Rest darstellt.
Vorprodukte nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind unter N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-thiobenzoyl-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan, N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S(p-diethylaminomethylphenyl carboxy)thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan, N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S-(p-morpholino-methylphenyl-carboxy)-thio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan und N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-S.thiobenzoyl-4-methoxybut-1-enyl]-1,16-diamino-hexadecan, und N,N'-Diformyl-N,N'-di[1(2-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxathian-4-yliden)ethyl]1,12-diaminododecan.
Vorprodukte nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R_a die Bedeutung RS- hat.
Vorprodukte nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind unter N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-tetrahydrofurfuryl-methyldithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan, N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan, N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-benzyldithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan, N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-(2-hydroxyethyl]-dithio-4-hydroxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan, N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-4-methoxybut-1-enyl]-1,12-diaminododecan und N,N'-Diformyl-N,N'-di[1-methyl-2-propyl-dithio-ethenyl]-1,12-diaminododecan.
Vorprodukte nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IV) entsprechen und ausgewählt sind unter 2,17-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-3,16-S-thio-p-methoxybenzoyl-6,13-dioxaoctadeca-2,16-dien, 2,17-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-3,16-S-thio-p-methoxybenzoyl-6,13-dioxaoctadeca-2,16-dien, 3,18-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-4,17-S-thiobenzoyl-eicosa-3,17-dien-ethyl-dioat (TE12), 3,18-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-4,17-S-thiobenzoyl-eicosa-3,17-dien-ethyl-dioat.
Vorprodukte nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (V) entsprechen und ausgewählt sind unter 2,15-(N,N'-Diformyl-N,N'-dimethyl)diamino-1,16-S-thiobenzoyl-hexadeca-1,15-dien, 2,15-(N,N'-Diformyl-N,N'-dibenzyl)diamino-1,16-S-thio-benzoyl-hexadeca-1,15-dien.
Cyclisierte Derivate, die den Thiazoliumvorläufern nach einem der Ansprüche 8 bis 14 entsprechen, mit der allgemeinen Formel (VI)
• worin R_b für R₁ oder T steht und T die Gruppe der Formel:
darstellt, unter der Bedingung, daß Z keinen C₆- bis C₈-Rest darstellt, wenn R_c, R_d, R₂ und R₃ einen Methylrest darstellen, oder wenn einerseits R_c und R_d und andererseits R₂ und R₃ miteinander aromatische Ringe mit 6 Kohlenstoffatomen bilden, • R_d die Bedeutung R₂ oder P hat, worin P die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt
• R_c die Bedeutung R₃ oder U hat, wobei U die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt
wobei R₁, R₂, R₃ und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und R_b = T, wenn R_c = R₃ und R_d = R₂ sind; R_d = P, wenn R_c = R₃ und R_b = R₁ sind; und R_c = U, wenn R_b = R₁ und R_d = R₂ sind.
Verfahren zur Herstellung von Thiazolium-Vorprodukten der allgemeinen Formel (III) oder (IV) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion eines Thiazolderivats der Formel (VI) im basischen Milieu umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung der Verbindungen, worin R_a = RCO- ein Thiazoliumderivat der Formel (VI) mit einem RCOR'-Derivat umgesetzt wird, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R' ein Halogenatom ist, und daß man zur Gewinnung der Verbindungen, worin R_a = RS- die genannten Thiazoliumderivate der Formel (VI) mit einem Thiosulfatderivat RS₂O₃Na reagieren läßt.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß man – zur Gewinnung der Verbindungen der Formel (III) ein geeignet substituiertes Thiazolderivat mit einem Alkyldihalogenid unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel reagieren läßt, wobei die Öffnung des Thiazoliumringes anschließend in basischem Milieu und durch Einwirkung von entweder R-COCl oder R-S₂O₃Na erfolgt, – zur Gewinnung der Verbindungen der Formel (IV), welche einen Sauerstoff in der Kette Z enthalten, ein Thiazolderivat der allgemeinen Formel (VII)
in basischem Milieu mit einem Alkandihalogenid reagieren läßt, dann R₁X zusetzt, wobei das Reaktionsmilieu vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere alkoholischem Lösungsmittel, wie Ethanol, während einer genügenden Zeitdauer unter Rückfluß gehalten wird, um die Quaternisierung des Stickstoffatoms des Thiazols durch Bindung von R₁ zu erhalten, wobei anschließend die Öffnung des Thiazoliumringes in basischem Milieu gefolgt von der Einwirkung von entweder R-COCl oder R-S₂O₃Na erhalten wird, – zur Gewinnung der Verbindungen der Formel (IV), die in der Kette Z keinen Sauerstoff enthalten, man zunächst eine Verbindung der Struktur
durch Umsetzung eines Alkylacetoacetats mit NaH und anschließende Alkylierung, dann Zusatz eines Dihalogenoalkans erhält, wobei die erhaltene Verbindung anschlie ßend dibromiert wird, dann Thioformamid zugesetzt wird und nach Rückfluß während mehrerer Tage R₁X zugesetzt wird, was nach einem erneuten Rückfluß während mehrerer Tage zu einem Thiazolium führt, dessen Öffnung anschließend in basischem Milieu und dann durch R-COCl oder R-S₂O₃N_a durchgeführt wird, – zur Gewinnung der Verbindungen der Formel (V), die in der Kette Z keinen Sauerstoff enthalten, man eine Verbindung Z(CO-CH₂X)₂ mit CH(=S)NH₂ umsetzt, anschließend R₁X zusetzt, wobei die Öffnung des Thiazoliumringes anschließend in basischem Milieu erfolgt, und dann R-COCl oder R-S₂O₃N_a zugesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Haloalkylaminen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Alkylierung eines Aminoalkohols der Formel
durch ein X-Z-X-Alkyl-α,ω-dihalogenid umfaßt, was zu einem bis-Aminoalkohol führt, der mit einer Verbindung behandelt wird, welche die Gruppe W freisetzen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge mindestens eines Vorproduktes wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert oder mindestens ein cyclisiertes Derivat umfasst, das den Thiazoliumvorläufern der allgemeinen Formel (VI) entspricht
• worin R_b für R₁ oder T steht und T die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt
• R_d für R₂ oder P steht und P die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt
• R_c für R₃ oder U steht und U die Gruppe mit der folgenden Formel darstellt
und R₁, R₂, R₃ und Z die Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, wobei gilt, daß R_b = T, wenn R_c = R₃ und R_d = R₂; R_d = P, wenn R_c = R₃ und R_b = R₁; und R_c = U, wenn R_b = R₁ und R_d = R₂, zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Vehikel.
Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Infektionskrankheiten, besonders Malaria oder Babesiosen beim Menschen oder Tier von quaternären bis-Ammoniumsalzen, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen
– worin A und A' gleich oder verschieden sind und das eine und das andere darstellen: • entweder jeweils eine Gruppe A₁ und A'₁ mit der Formel
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; R'₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit C₁ bis C₅, der gegebenenfalls durch einen Arylrest (insbesondere einen Phenylrest) substituiert ist, ein Hydroxy, ein Alkoxy, worin der Alkylrest 1 bis 5 C-Atome aufweist, oder Aryloxy (insbesondere Phenoxy) ist und W ein Halogenatom, das ausgewählt ist aus Chlor, Brom oder Jod, oder eine nucleofuge Gruppe, wie der Tosylrest CH₃-C₆H₄-SO₃, Mesitylrest CH₃-SO₃, CF₃-SO₃, NO₂-C₆H₄-SO₃ darstellt, • oder eine Gruppe A₂, die einen Formylrest -CHO oder Acetylrest -CO-CH₃ darstellt, – B und B' gleich oder voneinander verschieden sind und darstellen • entweder jeweils die Gruppen B₁ und B'₁ darstellen, wenn A und A' jeweils A₁ und A'₁ darstellen, wobei B₁ und B'₁ eine Gruppe R₁ darstellen, welche die gleiche Definition wie oben R'₁ hat, jedoch kein Wasserstoffatom sein kann, • oder jeweils die Gruppen B₂ und B'₂ darstellen, wenn A und A' A₂ darstellen, wobei B₂ oder B'₂ die Gruppe R₁ wie oben definiert oder eine Gruppe der folgenden Formel sind:
worin -Ra eine Gruppe RS- oder RCO- darstellt, worin R ein linearer, verzweigter oder cyclischer C₁- bis C₆-, besonders C₁- bis C₅-Alkylrest ist, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen oder eine Amino- und/oder -COOH- oder COOM-Gruppe substituiert ist, worin M ein C₁- bis C₃-Alkyl ist; einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, worin der Phenylrest gegebenenfalls durch mindestens einen C₁- bis C₅-Alkyl- oder -Alkoxyrest substituiert ist, wobei diese gegebenenfalls durch eine Aminogruppe oder durch einen Stickstoff- oder Sauerstoff-Heterocyclus, eine Gruppe -COOH oder -COOM oder eine Gruppe -CH₂-Heterocyclus mit Stickstoff und/oder Sauerstoff mit 5 oder 6 Elementen; R₂ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₅-Alkylrest oder eine Gruppe -CH₂-COO-Alkyl (C₁ bis C₅) darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₅-Alkyl- oder -Alkenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch -OH substituiert ist, eine Phosphatgruppe, einen Alkoxyrest, worin der Alkylrest C₁ bis C₃ ist, oder Aryloxyrest darstellt; oder eine Alkyl- (oder Aryl-) Carbonyloxygruppe ist; oder auch R₂ und R₃ zusammen einen Ring mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, wobei R und R₃ verbunden sein können, um einen Ring mit 5 bis 7 Atomen (Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel) zu bilden – α darstellt • entweder eine einfache Bindung, wenn A und A' A₁ und A'₁ darstellen, oder wenn A und A' A₂, das heißt eine Gruppe -CHO oder -COCH₃ darstellen und B₂ und B'₂ folgenden Gruppe darstellen
• oder wenn A und A' A₂ und B₂ und B'₂ R₁ darstellen eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
worin (a) eine Bindung zu Z und (b) eine Bindung zum Stickstoffatom darstellen, – Z einen C₆- bis C₂₁-Alkylrest, besonders C₁₃- bis C₂₁-Alkylrest darstellt, gegebenenfalls mit Einfügung von einer oder mehreren Doppelbindungen und/oder einem oder mehreren O- und/oder S-Heteroatom(en) und/oder einem oder mehreren aromatischen Ringen, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, unter der Bedingung, daß R'₁ nicht H oder einen C₁- oder C₂-Alkylrest darstellt, wenn n = 3 oder 4, R₁ einen C₁- bis C₄-Alkylrest und Z einen C₆- bis C₁₀-Alkylrest darstellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder nach Anspruch 21 hergestellte Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie oral, durch Injektion oder auch rektal verabreichbar sind.