DE60309852T2

DE60309852T2 - Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden

Info

Publication number: DE60309852T2
Application number: DE60309852T
Authority: DE
Inventors: GlaxoSmithKline Christopher Norbert Harlow JOHNSON; James Gregor Harlow MacDonald; GlaxoSmithKline Darren Jason Harlow Mitchell; GlaxoSmithKline Stephen Frederick Harlow MOSS; GlaxoSmithKline Mervyn Harlow Thompson; GlaxoSmithKline David Harlow Witty
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2023-03-26
Also published as: ATE346068T1; WO2003080608A2; EP1497291A2; WO2003080608A3; DE60309852D1; AU2003226724A8; US20050124626A1; ES2277098T3; AU2003226724A1; EP1497291B1; JP2005527542A

Description

Diese Erfindung betrifft neue Chinoline- und Aza-Indolverbindungen, die pharmakologische Aktivität aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, die diese enthalten und ihre Verwendung zur Behandlung von ZNS- und anderen Krankheiten.
WO 98/27081 offenbart eine Serie von Arylsulfonamid-Verbindungen, die als 5-HT₆-Rezeptorantagonisten bezeichnet werden, und die beanspruchen, zur Behandlung verschiedener ZNS-Krankheiten nützlich zu sein. GB-2341549, WO 99/47516 und WO 99/65906 offenbaren alle eine Serie von Indol-Derivaten, die beanspruchen, eine 5-HT₆-Rezeptoraffinität zu haben. JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber Co.) beschreibt eine Serie substituierter Chinolin-Derivate, die als Wellenlängenumwandlerelemente nützlich sind. WO 01/83456 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.) beschreibt eine Serie von bicyclischen oder tricyclischen annelierten Heteroaryl-Verbindungen mit Phosphatidylinositol-3-kinase-Aktivität. WO 00/42026 (Novo Nordisk) beschreibt eine Serie von Chinolin- und Chinoxalin-Verbindungen zur Verwendung als GLP-1-Agonisten. JP 08003144 (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) beschreibt eine Serie von Chinozalin- und Chinolin-Derivaten als Kalium-Kanal-Öffner. WO 97/03069 (Glaxo Group Ltd.) und WO 96/09294 (The Wellcome Foundation Limited) beschreiben beide eine Serie substituierter Chinoline und Chinozaline als Proteintyrosinkinase-Inhibitoren.
Es wurde nun eine strukturell neuartige Klasse von Verbindungen gefunden, die auch eine Affinität zum 5-HT₆-Rezeptor besitzt. Die vorliegende Erfindung stellt daher, in einem ersten Aspekt, eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verfügung,
worin bedeuten:
R¹ und R² sind unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl oder R¹ ist mit R² verbunden, um eine Gruppe (CH₂)₂, (CH₂)₃ oder (CH₂)₄ zu bilden;
p ist 1 oder 2;
m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, und wenn m eine ganze Zahl ist, die größer als 1 ist, können zwei R²-Gruppen stattdessen verbunden sein, um eine Gruppe CH₂, (CH₂)₂ oder (CH₂)₃ zu bilden;
Q ist eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv):

worin [N] und [S] jeweils die Anheftungspunkte für die Gruppen
sind;
eines aus X und Y ist -N= und das andere ist -N(R⁵)-;
R³ und R⁴ sind unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF₃, -OCF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl oder eine Gruppe -CONR⁶R⁷;
R^3a und R⁵ sind unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl;
R⁶ und R⁷ sind unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl oder können zusammen verschmolzen sein, um einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochen ist;
n und q sind unabhängig 1 oder 2;
r und s sind unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3;
A ist eine Gruppe -Ar¹ oder -Ar²Ar³;
Ar¹, Ar² und Ar³ sind unabhängig eine Aryl-Gruppe oder eine Heteroaryl-Gruppe, von denen beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z.B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, die gleich oder unterschiedlich sein können, und die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_1-6-Alkyl, Trifluormethansulfonyloxy, Pentafluorethyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6- Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Arylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido, C_1-6-Alkylamido, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl, Arylsulfonamido, Arylcarboxamido, Arylsulfonamido-C_1-6-alkyl, Arylcarboxamido-C_1-6-alkyl, Aroyl, Aroyl-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkanoyl, oder eine Gruppe CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind oder zusammen verschmolzen sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochen ist;
oder Solvate davon.
Alkyl-Gruppen, entweder allein oder als Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigtkettig sein, und die Gruppen Alkoxy und Alkanoyl werden in gleicher Weise zu interpretieren sein. Bevorzugte Alkyl-Einheiten sind C_1-4-Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl. Die Bezeichnung "Halogen" wird hierin benutzt, um eine Gruppe, die aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod ausgewählt ist, zu beschreiben, wenn nicht anders bezeichnet.
Die Bezeichnung "Aryl" schließt Phenyl und Naphthyl ein.
Die Bezeichnung "Heteroaryl" ist vorgesehen, einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen aromatischen oder einen annelierten 8- bis 10-gliedrigen bicyclischen aromatischen Ring zu bezeichnen, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Geeignete Beispiele solcher monocyclischer aromatischer Ringe schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl. Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyridyl ein. Geeignete Beispiele solcher annelierter aromatischer Ringe schließen benzannelierte aromatische Ringe, wie Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Indolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, und ähnliche ein. Heteroaryl-Gruppen, wie oben beschrieben, können mit einem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom verbunden sein, oder wenn vorhanden, über ein geeignetes Stickstoffatom, mit der Ausnahme, daß es oben anders angegeben ist.
Es ist selbstverständlich, daß diese Substituenten, worin die oben erwähnten Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen mehr als einen Substituenten haben, verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; zum Beispiel können eine Carboxyl- und Amin-Gruppe verbunden sein, um einen Amid-Gruppe zu bilden.
Bei Verbindungen der Formel (I), worin Q eine Gruppe der Formel (i) ist, ist:
R¹ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, bevorzugter Wasserstoff;
R² bevorzugt Wasserstoff oder Methyl;
R³ bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Halogen, bevorzugter Wasserstoff.
R^3a und R⁵ bevorzugt unabhängig Wasserstoff oder Methyl.
Jedes m, n und p ist bevorzugt 1.
Wenn A eine Gruppe -Ar¹ ist, ist Ar¹ bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, bevorzugter Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert. Ar¹ ist insbesondere bevorzugt Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen (wie 2-Fluor) substituiert.
Wenn A eine Gruppe Ar²-Ar³ ist, sind Ar² und Ar³ bevorzugt beide unabhängig Phenyl oder eine monocyclische Heteroaryl-Gruppe, wie oben definiert.
A ist bevorzugt eine Gruppe -Ar¹.
Für Verbindungen der Formel (I), worin Q eine Gruppe der Formel (ii) ist, ist:
R¹ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, bevorzugter Wasserstoff;
R² bevorzugt Wasserstoff;
R³ bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Halogen, bevorzugter Wasserstoff;
X bevorzugt -N=;
Y bevorzugt -N(R⁵)-.
R^3a und R⁵ sind bevorzugt unabhängig Wasserstoff oder Methyl, bevorzugter Wasserstoff.
Jedes m, n und p ist bevorzugt 1.
Wenn A eine Gruppe -Ar¹ ist, ist Ar¹ bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, bevorzugter Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert. Besonders bevorzugt ist Ar¹ Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen (wie 2-Fluor und 3-Fluor) substituiert ist.
Wenn A eine Gruppe -Ar²-Ar³ ist, sind Ar² und Ar³ beide bevorzugt unabhängig Phenyl oder eine monocyclische Heteroaryl-Gruppe, wie oben definiert.
A ist bevorzugt eine Gruppe -Ar¹.
Für Verbindungen der Formel (I), worin Q eine Gruppe der Formel (iii) ist, ist:
R¹ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, bevorzugter Wasserstoff;
R² bevorzugt Wasserstoff;
R³ bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Halogen, bevorzugter Wasserstoff oder Methyl.
R⁴ ist bevorzugt Wasserstoff oder Halogen, bevorzugter Wasserstoff.
Jedes m, n, p und s ist bevorzugt 1.
Wenn A eine Gruppe -Ar¹ ist, ist Ar¹ bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, bevorzugter Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert. Besonders bevorzugt ist Ar¹ unsubstituiertes Phenyl.
Wenn A eine Gruppe -Ar²-Ar³ ist, sind Ar² und Ar³ beide bevorzugt unabhängig Phenyl oder eine monocyclische Heteroaryl-Gruppe, wie oben definiert;
A ist bevorzugt eine Gruppe -Ar¹.
Für Verbindungen der Formel (I), worin Q eine Gruppe der Formel (iv) ist, ist:
R¹ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, bevorzugter Wasserstoff;
R² bevorzugt Wasserstoff;
R³ bevorzugt Wasserstoff oder ein Halogenatom;
R⁴ bevorzugt Wasserstoff oder Methyl (insbesondere 2-Methyl).
Bevorzugt sind alle m, p, q und r 1.
Wenn A -Ar²Ar³ ist, ist Ar³ vorzugsweise über ein Kohlenstoffatom des Ar³ mit Ar² verbunden, und vorzugsweise sind Ar² und Ar³ unabhängig Phenyl oder eine monocyclische Heteroaryl-Gruppe, wie oben definiert.
Vorzugsweise ist A -Ar¹.
Vorzugsweise ist -Ar¹ Phenyl oder Pyridyl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert ist, bevorzugter unsubstituiertes Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl oder 3-Chlorphenyl.
Bevorzugte Verbindungen, entsprechend der Erfindung, schließen die Beispiele E1-E16, wie unten gezeigt, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz ein.
Verbindungen der Formel (I) können deren Säureadditionssalze bilden. Man wir einsehen, daß zur Verwendung in der Medizin, die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch annehmbar sein sollten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze werden den Fachleuten auf dem Gebiet klar sein und schließen die ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 beschrieben sind, ein, wie Säureadditionssalze, die mit anorganischen Salzen gebildet werden, z.B. Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure; und organische Säure z.B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure. Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Schutzbereich alle möglichen stöchiometrischen und nicht-stöchiometrischen Formen ein.
Die Verbindungen der Formel (I) können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form hergestellt werden, und, sofern kristallin, können sie gegebenenfalls solvatisiert sein, z.B. als Hydrat. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Umfanges stöchiometrische Solvate (z.B. Hydrate), aber auch Verbindungen ein, die veränderliche Mengen eines Lösungsmittel (z.B. Wasser) enthalten.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, in stereoisomeren Formen (z.B. als Diastereomere und Enantiomere) vorzukommen, und die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Mischungen daraus, einschließlich der Racemate. Die unterschiedlichen stereoisomeren Formen können durch übliche Verfahren voneinander getrennt werden, oder jedes Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auf alle tautomeren Formen und Mischungen davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verfügung, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) Oxidation einer Verbindung der Formel (II)
worin R^1a die Bedeutung hat, wie sie für R¹ definiert wurde, oder eine N-Schutzgruppe, und Q, R², m, p und A haben die Bedeutung, wie sie oben definiert wurde, und falls notwendig, anschließendes Entfernen einer R^1a N-Schutzgruppe; oder
(b) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin Q eine Gruppe der Formel (iii) oder (iv) ist, was die Reaktion einer Verbindung der Formel III umfaßt:
worin R^1a die Bedeutung hat, wie für R¹ definiert, oder eine N-Schutzgruppe bedeutet; R², m und p haben die Bedeutung, wie oben definiert, und L¹ ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie Iod oder Trifluormethansulfonyloxy; mit einer Verbindung der Formel A-SO₂H (oder A-SH, gefolgt von einem nachfolgenden Oxidationsschritt), worin A die Bedeutung hat, wie oben definiert, und danach, soweit notwendig, Entfernen einer R^1a N-Schutzgruppe; oder
(c) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin Q eine Gruppe der Formel (iii) oder (iv) ist, was die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
umfaßt, worin A die Bedeutung hat, wie oben definiert, und L² eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, darstellt,
mit einer Verbindung der Formel (V):
worin R^1a die Bedeutung hat, wie sie oben für R¹ definiert, oder eine N-Schutzgruppe, wie tert-Butyloxycarbonyl (t-Boc), R², m und p haben die Bedeutungen, wie oben definiert, gefolgt durch eine nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe, soweit notwendig; oder
(d) Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (I), die eine Schutzgruppe enthält; und danach gegebenenfalls
(e) Umwandlung in andere Verbindungen der Formel (I) und/oder Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder Solvates.
Die verwendete N-Schutzgruppe kann jede herkömmliche Gruppe, z.B. t-Butyloxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl sein.
Verfahren (a) umfaßt typischerweise die Verwendung eines Oxidationsmittels, wie eine Persäure (z.B. 3-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure) oder Kaliummonopersulfat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder wäßriges Methanol.
Verfahren (b), worin eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel A-SO₂H umgesetzt wird, umfaßt typischerweise den Einsatz basischer Bedingungen und kann sehr praktisch ausgeführt werden, indem ein geeignetes Salz der Verbindung A-SO₂-H (z.B. das Natriumsalz) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Übergangsmetallsalzes, wie Kupfer(I)-iodid, ausgeführt werden.
Verfahren (b), worin eine Verbindung der (III) mit einer Verbindung der Formel A-SH umgesetzt wird, umfaßt typischerweise den Einsatz basischer Bedingungen, z.B. Verwendung eines geeigneten Salzes der Verbindung A-SH (z.B. das Natriumsalz) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines geeigneten Metallsalzes, wie Kupfer(i)-iodid, gefolgt von der Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie 3-Chlorbenzoesäure, Peressigsäure oder Kaliummonopersulfat.
Verfahren (c) umfaßt typischerweise die Verwendung eines Palladium-Katalysators, z.B. Palladiumacetat in Gegenwart eines geeigneten Liganden, z.B. BINAP und einer geeigneten Base, z.B. Cäsiumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan.
Beispiele für Schutzgruppen und Mittel zu deren Entfernung zur Anwendung in den Verfahren (a), (b), (c) und (d) können bei T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991) gefunden werden. Geeignete Amin-Schutzgruppen schließen Sulfonyl (z.B. Tosyl), Acyl (z.B. Acetyl, 2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl) und Arylalkyl (z.B. Benzyl) ein, die durch Hydrolyse (z.B. unter Verwendung einer Säure, wie Salzsäure) oder reduktiv (z.B. Hydrolyse einer Benzyl-Gruppe oder reduktives Entfernen einer 2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyl-Gruppe unter Verwendung von Zink in Essigsäure), soweit anwendbar, entfernt werden. Andere geeignete Amin-Schutzgruppen schließen Trifluoracetyl (-COCF₃) ein, das durch basenkatalysierte Hydrolyse entfernt werden kann oder eine die Festphasenharz gebundene Benzyl-Gruppe, wie eine Merrifield-harzgebundene 2,6-Dimethoxybenzyl-Gruppe (Ellman-Linker), die durch säurekatalysierte Hydrolyse entfernt werden kann, z.B. mit Trifluoressigsäure. Eine weitere Amin-Schutzgruppe schließt Methyl ein, das durch Verwendung von Standardverfahren zur N-Dealkylierung (z.B. 1-Chlorethylchlorformiat unter basischen Bedingungen, gefolgt von einer Behandlung mit Methanol) entfernt werden kann.
Verfahren (e) kann unter Verwendung herkömmlicher Umwandlungsverfahren, wie Epimerisierung, Oxidation, Reduktion, Alkylierung, nukleophile oder elektrophile aromatische Substitution, Esterhydrolyse oder Amidbindungsbildung ausgeführt werden. Zum Beispiel ergibt eine N-Dealkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine Alkyl-Gruppe ist, eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist. Man wird einsehen, daß eine derartige Umwandlung eine Umwandlung geschützter Derivate der Formel (I) sein kann, auf die nachfolgend eine ungeschützte Umwandlung folgen kann. Man wird ebenso einsehen, daß eine versuchte Umwandlung von gegebenenfalls geschützten Verbindungen der Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff ist, in andere gegebenenfalls geschützte Verbindungen der Formel (I), worin R⁵ C_1-6-Alkyl ist, unter Anwendung herkömmlicher Alkylierungsverfahren geschehen kann, wobei Mischungen entstehen können, die unterschiedliche Mengen entsprechender Regioisomere enthalten. Derartige Mischungen können durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch Verwendung der Flash-Chromatographie, abgetrennt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
worin R^1a die Bedeutung hat, wie sie für R¹ definiert wurde, oder eine N-Schutzgruppe ist, und R², m und p die Bedeutungen haben, wie sie oben definiert wurden, mit einer Verbindung der Formel A-S-L³ oder A-S-S-A, worin A die oben definierte Bedeutung hat, und L³ eine Abgangsgruppe ist, wie Halogen oder Methylsulfonyl, hergestellt werden. Wenn Q eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) ist, umfaßt diese Umsetzung typischerweise die Verwendung einer Base, z.B. im Falle, wo X -N= ist, Y -N(R⁵)- ist und R⁵ Wasserstoff ist, ein Metallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, das anschließend mit der Verbindung der Formel A-S-L³ oder A-S-S-A umgesetzt wird.
Verbindungen der Formel (VI), worin Q eine Gruppe der Formel (i) ist, X -N= ist, Y -N(R⁵)- ist, und R⁵ Wasserstoff ist, können entsprechend dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
worin R^1a die Bedeutung hat, wie für R¹ definiert, oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, und R², R³, R^3a, m, n und p die Bedeutungen haben, wie sie oben definiert wurden, L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen (z.B. Chlor) ist, und Hal ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom ist.
Schritt (i) umfaßt typischerweise die Verwendung einer Base, wie Triethylamin oder einen Überschuß der Verbindung der Formel (V) und ein inertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan.
Schritt (ii) umfaßt typischerweise die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran bei einer geeigneten Temperatur (z.B. –40°C).
Verbindungen der Formel (VI), worin Q eine Gruppe der Formel (ii) ist, X -N= ist, Y -N(R⁵)- ist und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, kann in analoger Weise zum oben genannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) können entsprechend dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
worin R^1a die oben für R¹ definierte Bedeutung hat, oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, R², m und p die Bedeutungen haben, wie sie oben definiert wurden, Q eine Gruppe der Formel (iii) oder (iv) ist, L¹ eine geeignete Abgangsgruppe, wie Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy ist und L⁵ eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlor ist.
Schritt (i) umfaßt typischerweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie eine Persäure (z.B. 3-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, um das Chinolin-N-oxid zu erzeugen, gefolgt von einer Kombination einer Lewis-Säure und einer nukleophilen Reaktion; zum Beispiel kann dieser letzte Schritt vorteilhafterweise ausgeführt werden, indem Phosphoroxychlorid verwendet wird.
Schritt (ii) umfaßt typischerweise das Erhitzen eines Gemisches aus Verbindungen der Formel (XI) und (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer zusätzlichen Base (z.B. Triethylamin oder einem Überschuß der Verbindung der Formel (V)).
Verbindungen der Formel (IV), worin Q eine Gruppe der Formel (iv) ist, können entsprechend dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
worin R³, R⁴, r, q, A und L² die Bedeutungen haben, wie oben definiert, und L⁶ eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom ist.
Schritt (i) wird typischerweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, beispielsweise unter Verwendung eines Natriumsalzes der schwefligen Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Dimethylformamid). Alternativ kann diese Umwandlung unter Verwendung einer Verbindung der Formel A-SH ausgeführt werden mit nachfolgender Oxidation in einer Weise, die dem oben beschriebenen Prozeß (b) ähnlich ist.
Verbindungen der Formel (III), worin Q eine Gruppe der Formel (iv) ist, und L¹ ein Halogenatom (Hal) ist, kann entsprechend dem folgenden Prozeß hergestellt werden:
worin R², R³, R⁴, m, p, r und q die Bedeutungen, wie oben definiert, haben, L⁷ eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. eine Alkoxy-Gruppe ist und P¹ eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Trifluoracetyl ist.
Schritt (i) umfaßt typischerweise eine initiale Kondensierungsreaktion unter sauren Bedingungen, gefolgt von einer thermischen Cyclisierung des erhaltenen Enamins in Gegenwart eines geeigneterweise hochsiedenden Lösungsmittels, z.B. Diphenylether.
Schritt (ii) umfaßt typischerweise die Verwendung eines geeigneten Phosphorhalogens oder eine phosphorischen Halogens bei erhöhter Temperatur.
Verbindungen der Formel (V), (VII), (IX), (X), (XII), (XIII) und (XIV) sind in der Literatur bekannt, oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können herkömmlich durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder einem geeigneten Säurederivat hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbare Salze besitzen eine Affinität zum 5-HT₆-Rezeptor, und sie werden als potentiell verwendbar zur Behandlung bestimmter ZNS-Krankheiten angesehen, wie Angst, Depression, Epilepsie, Zwangsbesessenheit, Migräne, kognitive Erinnerungsstörungen (z.B. Alzheimer-Krankheit, altersbezogene Bewußtseinsabnahme und milde Bewußtseinsschwächung), Parkinson-Krankheit, ADHD (Aufmerksamkeitsschwäche/Überaktivitätssyndrom), Schlafstörungen (einschließlich Störungen des circadianischen Rhythmus), Eßstörungen, wie Anorexie und Bulimie, Panikattacken, Ablassen vom Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepin, Schizophrenie (insbesondere Bewußtseinsdefizite der Schizophrenie), Gehirnschlag und auch Krankheiten, die mit einer Rückenmarksverletzung und/oder einer Hirnschädigung, wie ein Wasserstoffkopf. Es wird auch erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bestimmter GI-(gastrointestinaler) Erkrankungen, wie IBS (Reizdarmsyndrom) verwendbar sind. Ebenfalls wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Fettleibigkeit (Adipositas) nützlich sind.
Daher stellt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder deren annehmbares Salz zur Verwendung als therapeutische Substanz, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe der vorgenannten Krankheiten zur Verfügung. Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verwendung in der Behandlung der Depression, der Angst, der Fettleibigkeit und kognitiven Erinnerungsstörungen zur Verfügung. In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe der vorgenannten Krankheiten zur Verfügung.
5-HT₆-Antagonisten besitzen das Potential, in der Lage zu sein, die basale und lerninduzierte Polysialinsäure angelagerte Neuronenzellfrequenz in Hirnregionen, wie dem mittleren Schläfenhirn der Ratte und des verbundenen Hinterhauptlappens, wie in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP03/00462 beschrieben, zu erhöhen. Daher stellen wir, entsprechend einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung, das neuronale Wachstum innerhalb des zentralen Nervensystems eine Säugers zu fördern, daß den Schritt umfaßt, eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zu verabreichen.
Um die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert sein. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Zumischung, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck, hergestellt werden kann, ist gewöhnlicherweise der oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung angepaßt und kann als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigzubereitungen, Pulvern, Granula, Pastillen, wiederherstellbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im allgemeinen bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Unit-Dose-Form sein und können herkömmliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettenschmiermittel, Abbaumittel und akzeptable Trocknungsmittel enthalten. Die Tabletten können entsprechend den Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gutbekannt sind, gecoatet/umhüllt werden.
Orale Flüssigzubereitungen können in Form von beispielsweise einer wäßrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren sein, oder sie können in Form eines Trockenproduktes zur Wiederherstellung mit Wasser oder eines anderen geeigneten Vehikels, unmittelbar vor der Verwendung, vorhanden sein. Solche Flüssigzubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendierungsmittel, Emulgierungsmittel, nicht-wäßrige Vehikel, (welche verzehrbare Öle einschließen), Konservierungsstoffe und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden die flüssigen Unit-Dosage-Formen hergestellt, indem eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz und ein steriles Vehikel verwendet werden. Die Verbindung kann entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein, in Abhängigkeit von dem verwendeten Vehikel und der Konzentration. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und filtersterilisiert sein, bevor sie in ein geeignetes Vial oder eine Ampulle gefüllt und versiegelt wird. Vorteilhafterweise sind Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffermittel in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach Befüllen des Vials eingefroren werden und das Wasser unter Vakuum beseitigt werden. Parenterale Suspensionen werden in substantiell gleicher Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert ist, anstatt gelöst zu sein, und die Sterilisation kann nicht durch Filtration bewerkstelligt werden. Bevor die Suspension in einem sterilen Vehikel erfolgt, kann die Verbindung durch Aussetzen in Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise beinhaltet die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder Trockenmittel, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann von 0,1 Gew.% bis 99 Gew.%, vorzugsweise von 10 Gew.% bis 60 Gew.% des aktiven Materials enthalten, in Abhängigkeit von dem Verfahren der Verabreichung.
Die Dosis der Verbindung, die zur Behandlung der vorgenannten Krankheiten verwendet wird, wird in üblicher Weise mit der Schwere der Krankheiten, dem Gewicht des Patienten oder ähnlicher anderer Faktoren variieren. Dennoch können, als allgemeine Anleitung, geeignete Unit-Dosen 0,05 bis 1000 mg, geeigneter 0,05 bis 200 mg, z.B. 20 bis 40 mg betragen; und derartige Unit-Dosen werden vorzugsweise einmal täglich verabreicht, obwohl eine Verabreichung mehr als einmal am Tag erforderlich sein kann; und eine derartige Therapie kann auf eine Anzahl von Wochen oder Monaten ausgedehnt werden.
Die folgenden Beschreibungen und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beschreibung 1
4-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-nitropyridin (D1)
Zu einer gerührten Suspension aus 4-Chlor-3-nitropyridin [Carceller et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 487] (23,37 g, 0,147 mol) in Dichlormethan (500 ml) wurden unter Argonatmosphäre Et₃N (22,43 ml) zugegeben, anschließend 1-Boc-Piperazin (30,38 g, 0,14 mol). Die Umsetzung erfolgte bei Raumtemperatur über 72 Stunden unter Rühren. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum eingedampft und die Reste in Dichlormethan (250 ml) und Wasser (250 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde anschließend mit 10%iger Zitronensäure (250 ml), gesättigtem NaHCO₃ (250 ml), Salzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, um das Produkt als dunklen gelben Feststoff (D1) (45 g) zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆): δ_H 1,42 (9H, s), 3,24-3,26 (4H, m), 3,46-3,47 (4H, m), 7,17-7,18 (1H, d), 8,38-8,39 (1H, d), 8,79 (1H, s).
Beschreibung 2
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D2)
Zu einer Lösung aus 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-nitropyridin (D1) (6,3 g, 20,5 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei –50°C unter Argonatmosphäre Vinylmagnesiumbromid (1M in THF, 67,4 ml, 67,4 mmol) schnell hinzugegeben, und die Temperatur unter –40°C gehalten. Die Umsetzung erfolgte bei –40°C für 30 min unter Rühren, anschließend wurde in gesättigtes NH₄Cl (1000 ml) geschüttet und mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden anschließend getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (MeOH/Dichlormethan) und ergab das Produkt als einen braunen Feststoff (D2) 2,3 g).
NMR (CDCl₃): δ_H 1,49 (9H, s), 3,35-3,39 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 6,59-6,61 (1H, d), 6,66-6,67 (1H, d), 7,39-7,41 (1H, d), 8,25-8,27 (1H, d), 11,45 (1H, br s).
Massenspektrum: C₁₆H₂₂N₄O₂, theoretisch: 302; gefunden: 303 (MH⁺).
Beschreibung 3
3-Phenylsulfanyl-7-(4-tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D3)
Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 39,7 mg, 0,99 mmol) wurde in Hexan gewaschen und anschließend in Dimethylformamid (4 ml) aufgenommen 7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D2) (200 mg, 0,66 mmol) wurde hinzugegeben und für 10 min gerührt. Diphenyldisulfid (159 mg, 0,73 mmol) wurde hinzugegeben und die Umsetzung für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschießend mit Wasser verdünnt (10 ml) und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (MeOH:DCM) und ergab das Produkt als einen fahlen weißen Feststoff (D3) (115,3 mg).
NMR (CDCl₃): δ_H 1,49 (9H, s), 3,35-3,39 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 6,58-6,61 (1H, d), 6,99-7,12 (5H, m), 7,63 (1H, s), 8,22-8,24 (1H, d), 12,45 (1H, br s).
Massenspektrum: C₂₂H₂₆N₄O₂S theoretisch: 410; gefunden: 411 (MH⁺).
Beschreibung 4
3-Phenylsulfonyl-7-(4-tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D4)
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Phenylsulfanyl-7-(4-tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D3) (50 mg, 0,12 mmol) in Methanol (5 ml) wurde Kaliummonopersulfat (150 mg, 0,24 mmol) in Wasser (1 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten gerührt und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (10 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde wieder mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um das Produkt als einen weißen Feststoff (D4) (54,2 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl₃): δ_H 1,47 (9H, s), 3,67-3,70 (4H, m), 3,90-4,30 (4H, br m), 6,46-6,48 (1H, d), 7,44-7,52 (3H, m), 7,85 (1H, br s), 7,95-8,00 (3H, m), 10,50 (1H, br s).
Massenspektrum: C₂₂H₂₆N₄O₄S theoretisch: 442; gefunden: 441 (M-H).
Beschreibungen 5 und 6
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-4-methyl-3-phenylsulfonyl-4H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D5) und 7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1-methyl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D6)
Zu einer gerührten Lösung aus 3-Phenylsulfonyl-7-(4-tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D4) (52,7 mg, 012 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde Kaliumhydroxid (8,5 mg, 0,18 mmol) hinzugegeben. Nach 20 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rest in Aceton (2 ml) wieder gelöst. Dimethylsulfat (15 mg, 0,12 mmol) wurde anschließend hinzugegeben und die Reaktion für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (EtOAc:Dichlormethan) und ergab 7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-4-methyl-3-phenylsulfonyl-4H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D5) (8,8 mg) und 7-(4-tert- Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1-methyl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D6) (26 mg) als braune Öle.
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-4-methyl-3-phenylsulfonyl-4H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D5):
NMR (CDCl₃): δ_H 1,49 (9H, s), 3,00 (4H, br s), 3,82 (4H, br s), 4,11 (3H, s), 6,28-6,30 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,44-7,51 (3H, m), 7,87-7,89 (2H, m), 8,17 (1H, s).
Massenspektrum: C₂₂H₂₈N₄O₄S theoretisch: 456; gefunden: 457 (MH⁺).
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1-methyl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D6)
NMR (CDCl₃): δ_H 1,49 (9H, s), 3,00 (4H, br s), 3,50 (4H, br s), 4,11 (3H, s), 6,82-6,83 (1H, d), 7,44-7,51 (3H, m), 7,84 (1H, s), 8,27-8,29 (2H, m), 8,49-8,51 (1H, d).
Massenspektrum: C₂₂H₂₈H₄O₄S theoretisch: 456; gefunden: 457 (MH⁺).
Beschreibung 7
2-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-nitropyridin (D7)
Zu einer gerührten Lösung aus 2-Chlor-3-nitropyridin (6,5 g, 0,041 mol) in Dichlormethan wurden 1-Boc-Piperazin (8,0 g, 0,043 mol) und Triethylamin (6,29 ml, 0,045 mol) hinzugegeben. Die Umsetzung wurde anschließend bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Dichlormethan (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde wieder in Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10%iger Zitronensäure (100 ml), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um ein gelbes Öl (D7) (12,1 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,48 (9H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,55-3,58 (4H, m), 6,78-6,81 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J=1,7, 8,0 Hz), 8,35 (1H, m).
Massenspektrum: C₁₄H₂₀N₄O₄ theoretisch: 308; gefunden: 209 ((M-Boc)H⁺).
Beschreibung 8
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (D8)
Zu einer bei –50°C gerührten Lösung aus 2-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-nitropyridin (D7) (1,0 g, 3,25 mmol) in THF wurde unter Argonatmosphäre Vinylmagnesiumbromid (1,0 M in THF; 10,6 ml, 11,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Umsetzung wurde bei –40°C bis –45°C über 30 min gerührt, bevor sie mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gestoppt wurde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Es folgte Reinigung durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan/MeOH; 98:2-95:5), gefolgt von einer erneuten Aufreinigung (Dichlormethan/EtOAc 95:5) und ergab das Produkt als einen orangefarbenen Feststoff (D8) (86 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, s), 3,35-3,40 (4H, m), 3,62-3,66 (4H, m), 6,54 (1H, dd, J=2,0, 3,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,28 (1H, dd, J=2,8, 3,0 Hz), 7,92 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,45 (1H, br s).
Massenspektrum: C₁₆H₂₂N₄O₂ theoretisch: 302; gefunden: 303 (MH⁺).
Beschreibung 9
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-phenylsulfanyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (D9)
Natriumhydrid (60 % in Öl; 26 mg, 0,65 mmol) wurde mit trockenem Et₂O gewaschen und anschließend unter Argonatmosphäre getrocknet. Anschließend wurde dieses in trockenem DMF (1 ml) aufgeschlämmt und 7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (D8) (130 mg, 0,43 mmol) in DMF (3 ml) unter Argonatmosphäre hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Diphenyldisulfid (103 mg, 0,47 mmol) hinzugegeben und fortwährend bei Raumtemperatur über 18 h gerührt. Nach dieser Zeitspanne wurde die Umsetzung mit Wasser (40 ml) abgeschreckt und das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein rotes Öl zu ergeben. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/Dichlormethan 20:80) ergab das Produkt als einen schwachroten Feststoff (D9) (85 mg).
NMR (CDCl₃): δ_H 1,50 (9H, s), 3,39-3,43 (4H, m), 3,65-3,67 (1H, m), 7,08-7,10 (3H, m), 7,15-7,18 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,95 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,55 (1H, br s).
Massenspektrum: C₂₂H₂₆N₄O₂S theoretisch: 410; gefunden: 411 (MH⁺).
Beschreibung 10
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (D10)
Zu einer gerührten Lösung aus 7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-phenylsulfanyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (D9) (57 mg, 0,139 mmol) in MeOH (5 ml) wurde in Wasser (1 ml) gelöstes Kaliummonopersulfat (85 mg, 0,139 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über 18 Stunden gerührt, bevor zusätzlich 1 Äq. Kaliummonopersulfat hinzugegeben wurde und die Umsetzung für eine zusätzliche Stunde gerührt wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan und gesättigter NaHCO₃-Lösung aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan erneut extrahiert (3 × 50 ml) und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde anschließend in Triethylphosphit (30 ml) gelöst und über 3 h bei 130°C erhitzt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die vereinigten wäßrigen Schichten mit Dichlormethan (2 × 50 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/Dichlormethan 2:98-20:80) und ergab das Produkt als einen weißen Feststoff (D10) (55 mg).
NMR (CDCl₃): δ_H 1,49 (9H, s), 3,33-3,36 (4H, m), 3,61-3,63 (4H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 7,93 (1H, d, J=3 Hz), 8,01-8,05 (3H, m), 8,85 (1H, br s).
Massenspektrum: C₂₂H₂₆N₄O₄S theoretisch: 442; gefunden: 443 (MH⁺).
Beschreibung 11
7-Iod-2-methylchinolin (D11)
Über eine Spritzenpumpe wurde Crotonaldehyd (4,96 ml, 60,0 mmol) über eine Stunde tropfenweise zu einer Lösung aus 3-Iodanilin (12,5 g, 57,0 mmol) in 5M HCl (30 ml) bei 90°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschießend über 3 Stunden bei 100°C erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde und mit Et₂O gewaschen wurde. Zu der wäßrigen Lösung wurde anschließend etwa 1 Äq. Zink(II)-chlorid unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Die Lösung wurde anschließend auf 0°C abgekühlt und über 45 min gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert und mit kalter 5M HCl (2×) gewaschen. Das Rohprodukt wurde auf einem Filterpapier getrocknet und anschließend als eine Suspension in 2-Propanol gerührt. Das Zinkchloridsalz wurde filtriert, getrocknet und anschießend in Wasser erneut suspendiert. Das gerührte Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, und die erhaltene Aufschlämmung mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um die freie Base als ein dunkelgrünes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde anschließend in MeOH gelöst, und es wurden 1,1 Äq. einer 1M HCl in Et₂O hinzugegeben. Die Lösungsmittel wurden anschließend im Vakuum eingedampft, um einen dunkelgrünen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus MeOH ergab das Hydrochloridsalz als einen grünen Feststoff. Die freie Base wurde durch Rühren einer Suspension des Salzes in gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ und Extraktion mit Dichlormethan regeneriert, um die Titelverbindung (D11) (3,05 g) zu ergeben.
NMR (CDCl₃): δ_H 2,74 (3H, s), 7,30 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J=1,6, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, s).
Massenspektrum: C₁₀H₈IN theoretisch: 269; gefunden: 270 (MH⁺).
Beschreibung 12
4-Chlor-7-iod-2-methylchinolin (D12)
Zu einer Lösung aus 7-Iod-2-methylchinolin (D11) (1,6 g, 5,95 mmol) in Chloroform (30 ml) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (–50 %, 2,46 g, 7,14 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über 1 h gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und anschließend mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan erneut extrahiert und die vereinigten organischen Schichten (Na₂SO₄) getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um 7-Iod-2-methylchinolin-N-oxid als ein orangefarbenes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu einer gerührten Lösung aus 7-Iod-2-methylchinolin-N-oxid (1,70 g, 5,96 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde POCl₃ (0,61 ml, 6,56 mmol) bei 0°C unter Argonatmosphäre hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über 12 h gerührt, bevor ein weiteres 1 Äq. von POCl₃ hinzugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 50°C für 1,5 h erhitzt, weiterhin wurde 1 Äq. POCl₃ hinzugegeben und die Umsetzung für 2 h bei 60°C erhitzt. Nach dieser Zeitspanne wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Eis/Wassergemisch (300 ml) geschüttet, mit 0,88 NH₃ basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Es erfolgte Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 % EtOAc in PE) und ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (D12) (485 mg).
NMR (CDCl₃): δ_H 2,71 (3H, s), 7,40 (1H, dd, J=1,6, 8,8Hz), 7,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,46 (1H, d, J=1,6 Hz).
Massenspektrum: C₁₀H₇ ^35/37ClIN theoretisch: 303/305; gefunden: 304/306 (MH⁺).
Beschreibung 13
4-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-7-iod-2-methylchinolin (D13)
Eine Mischung aus 4-Chlor-7-iod-2-methylchinolin (D12) (475 mg, 1,56 mmol) und 1-Boc-Piperazin (348 mg, 1,88 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über 4 Stunden bei 130°C in einem verschlossenen Gefäß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (×2) erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc/PE) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (D13) (485 mg).
NMR (CDCl₃): δ_H 1,50 (9H, s), 2,66 (2H, d), 3,12-3,14 (4H, m), 3,68-3,71 (4H, m), 6,74 (1H, s), 7,66-7,68 (2H, m), 8,40 (1H, d, J=1,6 Hz).
Massenspektrum: C₁₉H₂₄IN₃O₃ theoretisch: 453; gefunden: 454 (MH⁺).
Beschreibung 14
4-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-2-methyl-7-phenylsulfonylchinolin (D14)
Eine Mischung aus 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-7-iod-2-methylchinolin (D13) (100 mg, 0,22 mmol), Phenylsulfinsäurenatriumsalz (132 mg, 0,66 mmol) und Cu(I) (126 mg, 0,66 mmol) wurden zusammen unter Argonatmosphäre unter Ausschluß von Licht über 20 min gerührt. Anschließend wurde DMF (5 ml) hinzugegeben und die Umsetzung über 24 h bei 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (60 ml) und Dichlormethan (60 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/PE) ergab die Titelverbindung als einen fahl-weißen Feststoff (D14) (65 mg).
NMR (CDCl₃): δ_H 1,50 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,11-3,14 (4H, m), 3,68-3,71 (4H, m), 6,81 (1H, s), 7,48-7,56 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=8Hz), 8,00-8,07 (3H, m), 8,59 (1H, d, J=2 Hz).
Massenspektrum: C₂₅H₂₉N₃O₄S theoretisch: 467; gefunden: 468 (MH⁺).
Beschreibung 15
8-Iod-4-phenylsulfonylchinolin (D15)
In DMF (10 ml) gelöstes Phenylsulfinsäurenatriumsalz (621 mg, 2,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-Brom-8-iodchinolin (300 mg, 0,89 mmol) in DMF (10 ml) unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Umsetzung wurde anschließend bei 100°C über 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (306 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,32-7,39 (1H, t), 7,49-7,65 (3H, m), 7,96-8,00 (2H, m), 8,21-8,23 (1H, d), 8,40-8,44 (1H, dd), 8,67-8,71 (1H, dd), 9,19-9,21 (1H, d).
Massenspektrum: C₁₅H₁₀INSO₂ theoretisch: 395; gefunden: 396 (MH⁺).
Beschreibung 16
8-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-4-phenylsulfonylchinolin (D16)
2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) (48 mg, 0,08 mmol), Pd(OAc)₂ (11,4 mg, 0,05 mmol) und Cs₂CO₃ (248 mg, 0,75 mmol) wurden in Dioxan (5 ml) unter Argonatmosphäre zusammengeben und über 45 min mit Ultraschall beschallt. 1-Boc-Piperazin (236 mg, 1,28 mmol) und 8-Iod-4-phenylsulfonylchinolin (D15) (200 mg, 0,51 mmol) wurden in Dioxan (5 ml) zusammengegeben und zu der resultierenden blutroten Lösung hinzugegeben. Die Umsetzung wurde anschließend bei 100°C über 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand in DCM (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit DCM (10 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaHCO₃ (20 ml), 10%iger Zitronensäurelösung (20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (51,2 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, s), 3,27-3,31 (4H, m), 3,71-3,75 (4H, m), 7,14-7,15 (1H, dd), 7,48-7,59 (4H, m), 7,96-7,99 (2H, m), 8,17-8,19 (1H, d), 8,22-8,25 (1H, dd), 9,07-9,09 (1H, d).
Massenspektrum: C₂₄H₂₇N₃SO₄ theoretisch: 453; gefunden: 454 (MH⁺).
Beschreibung 17
2-(4-Methylpiperazin-1-yl)nitrobenzol (D17)
1-Fluor-nitrobenzol (17,7 ml, 0,168 mol), 1-Methyl-piperazin (16 g, 0,16 mol) und K₂CO₃ (24,3 g, 0,176 mol) wurden in DMSO (140 ml) zusammengegeben und über 16 h auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt und zwischen Wasser (300 ml) und EtOAc (300 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (300 ml) erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (600 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein dunkles orangefarbenes Öl (35,35 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,36 (3H, s), 2,56-2,62 (4H, m), 3,08-3,10 (4H, m), 3,08-3,10 (4H, m), 7,02-7,05 (1H, t), 7,14-7,16 (1H, dd), 7,45-7,50 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, dd).
Beschreibung 18
2-(4-Trifluoracetyl-piperazin-1-yl)nitrobenzol (D18)
α-Chlorethylchlorformiat (7,7 ml) wurde zur einer Lösung aus 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)nitrobenzol (D17) (10 g, 45,2 mmol) in DCM (150 ml) unter schnellem Rühren hinzugegeben. Anschließend wurde Diisopropylethylamin (DIPEA) (12,4 ml) hinzugegeben und die Lösung über 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand in MeOH (150 ml) über 1 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde im Vakuum das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in DCM (150 ml) unter Argonatmosphäre aufgenommen. Schließlich wurde die Lösung in einem Eisbad gekühlt und 2,6-Lutidin (12,2 ml) hinzugegeben. Trifluoressigsäureanhydrid (6 ml) in DCM (50 ml) wurde dann tropfenweise hinzugegeben und die Lösung über 16 h gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung (2 × 200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Reinigung mittels Flash-Chromatographie (EtAc/Hexan) ergab das Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff (3,48 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,11-3,15 (4H, m), 3,77-3,79 (2H, m), 3,85-3,88 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,82-7,84 (1H, dd).
Massenspektrum: C₁₂H₁₂F₃N₃O₂ theoretisch: 303; gefunden: 304 (MH⁺).
Beschreibung 19
2-(4-Trifluoracetyl-piperazin-1-yl)anilin (D19)
2-(4-Trifluoracetyl-piperazin-1-yl)nitrobenzol (D18) (3,34 g, 11 mmol) wurde in EtOH (150 ml) unter Argonatmosphäre gelöst und Palladium (10 % Pd auf C-Paste, 300 mg) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 1 atm über 16 h hydriert. Anschließend wurde die Lösung durch einen Celite-Filter filtriert und aufkonzentriert, um das Titelprodukt als einen fast weißen Feststoff (2,99 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO) δ: 2,84-2,88 (4H, bs), 3,34 (4H, bs), 5,11 (2H, bs), 6,54-6,58 (1H, m), 6,69-6,71 (1H, m), 6,82-6,92 (2H, m).
Massenspektrum: C₁₂H₁₄F₃N₃O theoretisch: 273; gefunden: 274 (MH⁺).
Beschreibung 20
3-{2-[4-Trifluoracetyl-piperazin-1-yl]-phenylamino}-but-2-enoesäureethylester (D20)
2-(4-Trifluoracetyl-piperazin-1-yl)-anilin (D19) (0,77 g, 2,7 mmol), Ethylacetoacetat (0,36 g, 2,7 mmol) und Essigsäure (0,17 ml) wurden in Toluol (5 ml) gerührt und anschließend in einem Dean-Stark-Apparat unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt um das Titelprodukt als ein klares Öl (0,12 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25-1,30 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,94-2,97 (4H, m), 3,80-3,82 (2H, m), 3,89-3,91 (2H, m), 4,13-4,18 (2H, q), 4,73 (1H, s), 6,99-7,14 (4H, m), 10,70 (1H, s).
Massenspektrum: C₁₈H₂₂F₃N₃O₃ theoretisch: 385; gefunden: 386 (MH⁺).
Beschreibung 21
1,4-Dihydro-2-methyl-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)-1H-chinolin-4-on (D21)
3-{2-[4-Trifluoracetyl-piperazin-1-yl]-phenylamino}-but-2-enoesäureethylester (D20) (117 mg, 0,30 mmol) wurde in Diphenylether (1 ml) über 30 min am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend durch eine Sep-Pak-Kolonne (EtOAc/Hexan, anschließend MeOH) eluiert, um das Titelprodukt als ein braunes Öl (84 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,44 (3H, s), 3,08 (4H, bs), 3,20 (1H, bs), 3,65 (1H, bs), 4,13 (1H, bs), 4,63 (1H, bs), 6,13-6,14 (1H, d), 7,24-7,31 (1H, m), 7,40-7,43 (1H, dd), 8,13-8,16 (1H, dd), 9,08 (1H, bs).
Massenspektrum: C₁₆H₁₆F₃N₃O theoretisch: 339; gefunden: 340 (MH⁺).
Beschreibung 22
4-Chlor-2-methyl-8-(4-trifluoracetyl-piperazin-1-yl)-chinolin (D22)
1,4-Dihydro-2-methyl-8-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)-1H-chinolin-4-on (D21) (84 mg, 0,25 mmol) wurde über 2 Stunden in POCl₃ (2 ml) am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Lösung mit Wasser (5 ml) verdünnt und mit 2M NH₄OH basisch gemacht. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert und die organischen Schichten mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um das Titelprodukt als ein braunes Öl (88 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,73 (3H, s), 3,42-3,49 (4H, m), 3,93-3,97 (2H, m), 4,01-4,05 (2H, m), 7,13-7,16 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,45-7,52 (1H, t), 7,87-7,91 (1H, dd).
Massenspektrum: C₁₆H₁₅ClF₃N₃O theoretisch: 357; gefunden: 358 (MH⁺).
Beschreibung 23
2-Methyl-4-phenylsulfonyl-8-(4-trifluoracetyl-piperazin-1-yl)-chinolin (D23)
4-Chlor-2-methyl-8-(4-trifluoracetyl-piperazin-1-yl)-chinolin (D22) (88 mg, 0,25 mmol) wurde in DMF (5 ml) unter Argonatmosphäre gelöst. Phenylsulfinnatriumsalz in DMF (5 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung über 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um das Titelprodukt als ein braunes Öl (106,2 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,86 (3H, s), 3,39-3,43 (4H, m), 3,91-3,93 (2H, m), 3,99-4,01 (2H, m), 7,11-7,13 (1H, d), 7,44-7,59 (4H, m), 7,95-7,96 (2H, d), 8,14 (1H, s), 8,20-8,22 (1H, dd).
Massenspektrum: C₂₂H₂₀F₃N₃O₃S theoretisch: 463; gefunden: 464 (MH⁺).
Beispiel 1
4-(3-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-7-yl)-piperazinhydrochlorid (E1)
3-Phenylsulfonyl-7-(4-tert-butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D4) (51 mg, 0,12 mmol) wurde in 4M HCl (5 ml) aufgenommen und auf 60°C über 60 min erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, um das Produkt als einen weißen Feststoff (E1), (39,8 mg) zu ergeben.
NMR (CD₃OD): δ_H 3,48-3,53 (4H, m), 4,05-4,08 (4H, m), 7,18-7,20 (1H, d), 7,58-7,69 (3H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 8,28-8,30 (1H, d), 8,47 (1H, s).
Massenspektrum: C₁₇H₁₈N₄O₂S theoretisch: 342; gefunden: 343 (MH⁺).
Beispiel 2
4-Methyl-7-piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl-4H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (E2)
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-4-methyl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (D5) wurde in 4M HCl (1 ml) aufgenommen und auf 60°C über eine Stunde erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, um als Ausbeute einen braunen Feststoff (E2)(6,9 mg) zu ergeben.
NMR (CD₃OD): δ_H 3,53-3,55 (4H, m), 4,01-4,04 (4H, m), 4,28 (3H, s), 7,18-7,20 (1H, d), 7,60-7,75 (3H, m), 7,98-8,00 (2H, d), 8,27-8,29 (1H, d), 8,46 (1H, s).
Massenspektrum: C₁₈H₂₀N₄O₂S theoretisch: 356; gefunden: 357 (MH⁺).
Beispiel 3
1-Methyl-7-piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (E3)
7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-1-methyl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo-[3,2-b]pyridin (D6) (58,9 mg) wurde in 4M HCl (6 ml) aufgenommen und für 60 min auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff (E3) (50,2 mg) zu ergeben.
NMR (CD₃OD): δ_H 3,54 (4H, br s), 3,76 (4H, br s), 4,20 (3H, s), 7,44-7,46 (1H, d), 7,56-7,69 (3H, m), 8,11-8,14 (2H, d), 8,47-8,49 (1H, d), 8,60 (1H, s).
Massenspektrum: C₁₈H₂₀N₄O₂S theoretisch: 356; gefunden: 357 (MH⁺).
Die nachfolgenden Beispiele (E4-E5) wurden unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das zu dem für die Beispiel E1-E3 verwendeten, analog ist.
Beispiel 4
1-Methyl-7-piperazin-1-yl-3-(2-fluorphenyl)sulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (E4)

Massenspektrum: C₁₈H₁₉FN₄O₂S theoretisch: 374; gefunden: 375 (MH⁺).

Beispiel 5
4-Methyl-7-piperazin-1-yl-3-(2-fluorphenyl)sulfonyl-4H-pyrrolo[3,2-b]pyridin (E5)

Beispiel 6
7-Piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinhydrochlorid (E6)
Eine Lösung aus 7-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-3-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin (D10) (55 mg, 0,124 mmol) in 4M HCl (3 ml) und 1,4-Dioxan (3 ml) wurde über eine Stunde bei 60°C erhitzt. Nach dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um das Produkt als einen fast weißen Feststoff (E6) (54 mg) zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆) δ_H: 3,25-3,29 (4H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,57-7,67 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=6Hz), 8,00-8,02 (2H, m), 8,49 (1H, m), 9,17 (2H, br s).
Massenspektrum: C₁₇H₁₈N₄O₂S theoretisch: 342; gefunden: 343 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen der Beispiele E7-E8 wurden in zu Beispiel 6 analoger Weise hergestellt:
Beispiel 7
3-(2-Fluorphenyl)sulfonyl-7-piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinhydrochlorid (E7)

Massenspektrum: C₁₇H₁₇FN₄O₂S theoretisch: 360; gefunden: 361 (MH⁺).

Beispiel 8
3-(3-Fluorphenyl)sulfonyl-7-piperazin-1-yl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinhydrochlorid (E8)

Beispiel 9
2-Methyl-4-piperazin-1-yl-7-phenylsulfonylchinolinhydrochlorid (E9)
Zu einer gerührten Lösung aus 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl)piperazin-1-yl-2-methyl-7-phenylsulfonylchinolin (D14), (60 mg, 0,128 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (2 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über eine Stunde gerührt und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und zwischen Dichlormethan und gesättigtem wäßrigem K₂CO₃ aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (×2) erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in Dichlormethan/MeOH gelöst und mit 1,1 Äq. 1M HCl in Et₂O behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff (E9) (45 mg) zu ergeben.
NMR (DMSO-d₆) δ_H: 2,67 (3H, s), 3,30-3,60 (8H, br m), 7,22 (1H, s), 7,64-7,75 (4H, m), 7,89-7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,05 (3H, d, J=7,5 Hz), 8,25 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,45 (2H, br s).
Massenspektrum: C₂₀H₂₁N₃O₂S theoretisch: 353; gefunden: 354 (MH⁺).
Beispiel 10
4-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (E10)
8-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-4-phenylsulfonylchinolin (D16) (51,2 mg, 0,11 mmol) (D16) (51,2 mg, 0,11 mmol) wurde mit 20%iger Trifluoressigsäure in DCM (10 ml) über eine Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen DCM (10 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (10 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Reinigung mittels sep-pak-Chromatographie (MeOH/NH₃/DCM) ergab das Titelprodukt als einen gelben Feststoff (25,7 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,25-3,27 (4H, m), 3,38-3,40 (4H, m), 7,18-7,19 (1H, dd), 7,50-7,59 (4H, m), 7,97-7,99 (2H, dd), 8,18-8,19 (1H, d), 8,21-8,24 (1H, dd), 9,07-9,08 (1H, s).
Massenspektrum: C₁₉H₂₇N₃SO₄ theoretisch: 353; gefunden: 354 (MH⁺).
Beispiel 11
4-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin-hydrochlorid (E11)
4-Phenylsulfonyl-8-piperazin-1-yl-chinolin (E10) (25,7 mg, 0,75 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst und 1M HCl in Ether (80 μl, 0,80 mmol) wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff (26,9 mg) zu ergeben.
¹H-NMR: δ 3,73 (8H, bs), 7,55-7,75 (5H, m), 8,00-8,02 (2H, d), 8,38-8,39 (1H, d), 8,50-8,52 (1H, d), 9,35-9,35 (1H, d), 10,15 (2H, bs).
Beispiel 12
2-Methyl-4-Phenylsulfonyl-8-pierazin-1-yl-chinolin (E12)
2-Methyl-4-phenylsulfonyl-8-(4-trifluoracetyl-piperazin-1-yl)chinolin (D23) (106 mg, 0,23 mmol) wurde in MeOH (5 ml) und Wasser (1,5 ml) gelöst. K₂CO₃ wurde hinzugegeben und die Lösung über 90 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen DCM/MeOH (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit DCM/MeOH (10 ml) erneut extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um das Titelprodukt als ein orangefarbenes Öl (88 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,86 (3H, s), 3,17-3,20 (4H, m), 3,30-3,34 (4H, m), 7,11-7,14 (1H, dd), 7,40-7,57 (4H, m), 7,94-7,97 (2H, m), 8,10-8,13 (2H, m).
Massenspektrum: C₂₀H₂₁N₃O₂S theoretisch: 367; gefunden: 368 (MH⁺).
Beispiel 13
2-Methyl-4-phenylsulfonyl-8-piperazin-1-ylchinolinhydrochlorid (E13)
2-Methyl-4-phenylsulfonyl-8-piperazin-1-ylchinolin (E12) (88 mg, 0,23 mmol) wurde in DCM aufgenommen und 1M HCl in Ether (0,274 ml) hinzugegeben. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum eingedampft, um das Titelprodukt als einen braunen Feststoff (93 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,06 (3H, s), 3,92 (8H, bs), 7,56-7,59 (2H, m), (7,64-7,73 (2H, m), 8,00-8,01 (2H, d), 8,24 (1H, bs), 8,28 (1H, s), 8,58-8,60 (1H, d), 10,35 (2H, bs).
MS: C₂₀H₂₁N₃O₂S theoretisch: 367: gefunden: 368 (MH⁺).
Beispiele 14-16
Beispiele 14-16 wurden in zu Beispiel 12 analoger Weise hergestellt.
Pharmakologische Daten
Die Verbindungen können entsprechend den Verfahren, die in WO 98/27081 erläutert sind, getestet werden. Die Verbindungen der Beispiele E1-E16 wurden getestet und zeigten eine gute Affinität zum 5-HT₆-Rezeptor, indem sie pKi-Werte von > 7,0 bei humanen klonierten 5-HT₆-Rezeptoren aufweisen. Insbesondere zeigten die Beispiele E6-E16 pKi-Werte von > 7,5, und die Beispiele E9-E16 zeigten pKi-Werte von > 8,0.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz:
worin gilt: R¹ und R² sind unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl oder R¹ ist mit R² verbunden, um eine Gruppe (CH₂)₂, (CH₂)₃ oder (CH₂)₄ zu bilden; p ist 1 oder 2; m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, und wenn m eine ganze Zahl ist, die größer als 1 ist, können zwei R²-Gruppen stattdessen verbunden sein, um eine Gruppe CH₂, (CH₂)₂ oder (CH₂)₃ zu bilden; Q ist eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv):

worin [N] und [S] die Anheftungspunkte für die Gruppen
sind; eines aus X und Y ist -N= und das andere ist -N(R⁵)-; R³ und R⁴ sind unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, -CF₃, -OCF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkanoyl oder eine Gruppe -CONR⁶R⁷; R^3a und R⁵ sind unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl; R⁶ und R⁷ sind unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl oder können zusammen verbunden sein, um einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochen ist; n und q sind unabhängig 1 oder 2; r und s sind unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 3; A ist eine Gruppe -Ar¹ oder -Ar²Ar³; Ar¹, Ar² und Ar³ sind unabhängig eine Aryl-Gruppe oder eine Heteroaryl-Gruppe, von denen beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z.B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, die gleich oder unterschiedlich sein können und die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_1-6-Alkyl, Trifluormethansulfonyloxy, Pentafluorethyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Arylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido, C_1-6-Alkylamido, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl, Arylsulfonamido, Arylcarboxamido, Arylsulfonamido-C_1-6-alkyl, Arylcarboxamido-C_1-6-alkyl, Aroyl, Aroyl-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkanoyl oder eine Gruppe CONR⁸R⁹ oder SO₂NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind oder zusammen verschmolzen sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein O- oder S-Atom unterbrochen ist, zu bilden; oder Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel E1-E16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff umfaßt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung in der Behandlung von Depression, Angstzustand, Fettleibigkeit und kognitiven Erinnerungsstörungen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Depression, Angstzustand, Fettleibigkeit und kognitiven Erinnerungsstörungen.