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DE60020613T2 - (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen - Google Patents

(S,S)-Reboxetin zur Behandlung von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen Download PDF

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DE60020613T2
DE60020613T2 DE60020613T DE60020613T DE60020613T2 DE 60020613 T2 DE60020613 T2 DE 60020613T2 DE 60020613 T DE60020613 T DE 60020613T DE 60020613 T DE60020613 T DE 60020613T DE 60020613 T2 DE60020613 T2 DE 60020613T2
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reboxetine
norepinephrine
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reuptake
disorder
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DE60020613T
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DE60020613D1 (de
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Saeeduddin Portage Ahmed
Lars Martinsville Birgerson
Pasquale Annandale Cetera
Robert Clyde Mattawan Marshall
Robert Kalamazoo McArthur
Duncan P. Kalamazoo Taylor
Erik H.F. Portage Wong
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Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen.
  • Kurze Beschreibung der zugehörigen Technologie
  • Viele Arten von Depression sowie von mentalen, Verhaltens- und neurologischen Störungen haben ihren Ursprung in Störungen von Gehirnsegmenten, welche unter Verwendung von gewissen Monoamin-Neurotransmittern Signale übertragen. Monoamin-Neurotransmitter umfassen beispielsweise Norepinephrin (Noradrenalin), Serotonin (5-HT) und Dopamin. Subnormale Spiegel von Norepinephrin sind mit einer Vielzahl von Symptomen, einschliesslich Mangel an Energie, Motivation und Interesse am Leben vergesellschaftet. Demnach ist ein normaler Norepinephrinspiegel essenziell, um den Antrieb und die Belohnungsfähigkeit aufrechtzuerhalten.
  • Diese Neurotransmitter wandern vom Ende eines Neurons über einen schmalen Spalt (d.h. den synaptischen Spalt) und binden an Rezeptormoleküle auf der Oberfläche eines zweiten Neurons. Diese Bindung ruft intrazelluläre Veränderungen hervor, die eine Antwort oder Veränderung im postsynaptischen Neuron auslösen oder aktivieren. Die Inaktivierung geschieht primär durch den Transport (d.h. die Wiederaufnahme) des Neurotransmitters zurück in das präsynaptische Neuron. Abnormitäten bei der noradrenergen Transmission führen zu verschiedenen Arten von Depression sowie zu mentalen, Verhaltens- und neurologischen Störungen, die mit einer Vielzahl von Symptomen, einschliesslich Mangel an Energie, Motivation und Interesse am Leben zusammenhängen. Siehe allgemein, R. J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, pp. 432–439 (1996).
  • Reboxetin (d.h. 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin) erhöht beispielsweise die Konzentration von physiologisch aktivem Norepinephrin durch Verhinderung der Wiederaufnahme von Norepinephrin. Reboxetin ist ein Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, von dem gezeigt wurde, dass er bei der Kurzzeit- (d.h. weniger als acht Wochen) und Langzeit-Behandlung von Depression wirksam ist. In der Tat wurde gezeigt, dass Reboxetin sowohl bei erwachsenen als auch bei älteren Patienten eine Wirksamkeit hat, die ähnlich ist wie diejenige der häufig verschriebenen Antidepressiva Fluoxetin, Imipramin und Desipramin. Siehe S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmocol (Oxf) 11:4 Suppl., 59–15 (Abstract) (1997).
  • Antidepressiva werden gelegentlich in "Generationen" eingeteilt. Die erste Generation umfasste die Monoamin-Oxidasehemmer (wie Isocarboxazid und Phenylhydrazin) sowie trizyklische Wirkstoffe (wie Imipramin). Die zweite Generation der Antidepressiva umfasste Verbindungen wie Mianserin und Trazodon. Die dritte Generation umfasst die als selektive Wiederaufnahmehemmer bezeichneten Wirkstoffe (z.B. Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Reboxetin). Diese Wirkstoffe sind durch eine relativ selektive Wirkung auf nur eines der drei an der Depression beteiligten hauptsächlichen Monoamin-Systeme (d.h. 5-HT (Serotonin), Noradrenalin (Norepinephrin) und Dopamin) gekennzeichnet. APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg and C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2d. ed., (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.) Williams and Wilkins (1995). Die antidepressive Wirksamkeit von Reboxetin wird durch seine Fähigkeit, resperininduzierte Blepharospasmen und Hypothermie bei Mäusen zu verhindern, β-adrenerge Rezeptoren herunter zu regulieren und die noradrenalingekoppelte Adenylatcyclase zu desensibilisieren, verdeutlicht. Siehe M. Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, Vol. 13, S-13–519, Supp. 13–519 (1998).
  • Gemäss einer Übersicht von Brian E. Leonard sind Desipramin, Maprotilin und Lofepramin relativ selektive Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer mit nachgewiesener Wirksamkeit. Diese Substanzen erhöhen das Noradrenalin im Gehirn und lindern dabei die Depression. Mianserin und Mirtazepin zeigen auch Antidepressivum-artige Wirkungen durch die Erhöhung der Verfügbarkeit von Noradrenalin durch Blockierung der präsynaptischen α2-Adrenozeptoren. Ausserdem sind Oxaprotilin, Fezolamin und Tomoxetin wirksame und selektive Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, bei denen keine Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktionen vorhanden sind, und die demnach nur wenige der für die klassischen trizyklischen Antidepressiva charakteristischen Nebenwirkungen verursachen. Siehe Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review," Journal of Psychophar-mocology, Vol. 11, No. 4 (Suppl.), pp. S39–S47 (1997).
  • Reboxetin ist auch ein selektiver Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, welcher ebenfalls weniger der mit der Verabreichung von klassischen trizyklischen Antidepressiva zusammenhängenden Nebenwirkungen hervorruft. Die antidepressive Wirksamkeit von Reboxetin wird durch seine Fähigkeit, Resperin-induzierte Blepharospasmen und Hypothermie bei Mäusen zu verhindern, β-adrenerge Rezeptoren herunter zu regulieren und die noradrenalingekoppelte Adenylatcyclase zu desensibilisieren, verdeutlicht. Siehe M. Brunello and G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, Vol. 13 (Supp.) 13–519 (1998).
  • Reboxetin ist allgemein in Melloni et al. US-Patente Nr. 4,229,449, 5,068,433 und 5,391,735 und in GB 2,167,407 beschrieben. Chemisch hat Reboxetin zwei chirale Zentren und kommt demnach als zwei enantiomere Paare von Diastereomeren vor, die unten als Isomere (I) bis (IV) gezeigt sind:
  • Figure 00040001
    (R,R)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]-morpholin
  • Figure 00050001
    (S,S)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]-morpholin
  • Figure 00050002
    (R,S)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]-morpholin
  • Figure 00060001
    (S,R)-2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]-morpholin
  • Viele organische Verbindungen kommen als optisch aktive Formen vor, d.h. sie besitzen die Fähigkeit, die Ebene von plan-polarisiertem Licht zu drehen. Zur Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe R und S verwendet, um die absolute Konfiguration des Moleküls um sein chirales Zentrum beziehungsweise seine chiralen Zentren zu bezeichnen. Die Präfixe D und L oder (+) oder (–) geben das Vorzeichen der Drehung von plan-polarisiertem Licht durch die Verbindung an, wobei L oder (–) bedeutet, dass die Verbindung linksdrehend ist. Im Gegensatz dazu ist eine mit den Präfix D oder (+) bezeichnete Verbindung rechtsdrehend. Es besteht keine Korrelation zwischen der Nomenklatur für die absolute Stereochemie und für die Drehung eines Enantiomers. Demnach ist D-Milchsäure dasselbe wie (–)-Milchsäure und L-Milchsäure ist dasselbe wie (+)-Milchsäure. Für eine gegebene chemische Struktur sind die Mitglieder eines Enantiomerenpaares bis auf die Tatsache, dass sie nicht-deckungsgleiche Spiegelbilder voneinander sind, identisch. Ein spezifisches Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und ein Gemisch von solchen Isomeren wird oft als enantiomeres oder racemisches Gemisch bezeichnet.
  • Die stereochemische Reinheit ist auf dem pharmazeutischen Gebiet, wo viele der am häufigsten verschriebenen Medikamente Chiralität aufweisen, wichtig. Beispielsweise ist bekannt, dass das L-Enantiomer des beta-adrenerge Blockierungsmittels Propranolol 100-mal wirksamer ist als sein D-Enantiomer. Ausserdem ist die optische Reinheit auf dem pharmazeutischen Gebiet der Medikamente wichtig, weil gefunden wurde, dass gewisse Isomeren eine schädliche Wirkung statt einer vorteilhaften oder inerten Wirkung entfalten. Beispielsweise wird angenommen, dass das D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum ist, wenn es während der Schwangerschaft zur Kontrolle der morgendlichen Übelkeit verschrieben wird, wogegen von seinem entsprechenden L-Enantiomer angenommen wird, dass es ein potentes Teratogen ist.
  • Wenn in einem Molekül zwei chirale Zentren vorhanden sind, dann gibt es vier mögliche Stereoisomere: (R,R), (S,S), (R,S) und (S,R). Von diese sind (R,R) und (S,S) Beispiele für ein Enantiomeren-Paar (Spiegelbilder voneinander), welche typischerweise wie jedes. andere Enantiomeren-Paar dieselben chemischen Eigenschaften und Schmelzpunkte aufweisen. Die Spiegelbilder von (R,R) und (S,S) sind jedoch mit (R,S) und (S,R) nicht deckungsgleich. Diese Beziehung wird als Diastereoisomerie bezeichnet, und das (S,S)-Molekül ist ein Diastereoisomer des (R,S)-Moleküls, während das (R,R)-Molekül ein Diastereoisomer des (S,R)-Moleküls ist.
  • Zur Zeit ist Reboxetin nur als racemisches Gemisch der Enantiomeren (R,R) und (S,S) in einem 1:1-Verhältnis kommerziell erhältlich, und Bezugnahmen auf den generischen Namen "Reboxetin" beziehen sich hier auf dieses enantiomere oder racemische Gemisch. Reboxetin wird unter den Markennamen EDRONAXTM, PROLIFTTM, VESTRATM und NOREBOXTM kommerziell verkauft. Wie oben bemerkt, wurde von Reboxetin gezeigt, dass es zur Behandlung von Depression bei Menschen nützlich ist. Oral verabreichtes Reboxetin wird schnell absorbiert und erfordert eine einmal oder zweimal tägliche Verabreichung. Eine bevorzugte tägliche Dosis für einen Erwachsenen liegt im Bereich von 8 bis 10 Milligramm (mg). Die wirksame tägliche Dosierung von Reboxetin für ein Kind ist geringer, typischerweise in einem Bereich von 4 bis 5 mg. Die optimale tägliche Dosierung für jeden Patienten muss jedoch unter Berücksichtigung der Grösse des Patienten, anderen vom Patienten angewendeten Medikamenten, der Art und des Schweregrads der jeweiligen Störung und allen anderen Umständen des Patienten durch den behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Die Verabreichung von Reboxetin kann jedoch zu mit Medikamenten-Medikamenten-Interaktionen zusammenhängenden unerwünschten Nebenwirkungen und anderen unerwünschten Wirkungen wie beispielsweise Schwindel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Veränderungen des Blutdruckes, Schwitzen, gastrointestinale Störungen, sexueller Dysfunktion bei Männern, gewissen anticholinerg-artigen Wirkungen (z.B. Tachykardie und Urinretention) führen. Es wurde gefunden, dass solche Nebenwirkungen zum Teil deshalb vorkommen, weil Reboxetin eine genügend hohe Selektivität zur Inhibition der Norepinephrin-Wiederaufnahme fehlt. Mit anderen Worten blockiert Reboxetin die Wiederaufnahme von anderen Monoaminen wie Serotonin und Dopamin in einem genügenden Ausmass, um zu den unerwünschten Nebenwirkungen beizutragen.
  • Es wurde berichtet, dass andere Antidepressiva zur Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin eine hohe pharmakologische Selektivität haben. Beispielsweise hat Oxaprotilin bezüglich der Inhibierung der Norepinephrin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme eine pharmakologische Selektivität von ungefähr 4166 bezogen auf das Verhältnis der Ki-Werte. Die entsprechende pharmakologische Selektivität für Desipramin ist ungefähr 377, und diejenige für Maprotilin ist ungefähr 446. Siehe Elliott Richelson and Michael Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake," European Journal of Pharmacology, Vol. 14, pp. 277–286 (1984). Trotz der relativ hohen Selektivität von Oxaprotilin, Desipramin und Maprotilin haben diese und andere bekannte Substanzen eine unerwünschte blockierende Wirkung auf die Rezeptoren von anderen Neurotransmittern in einem genügendem Ausmass, um ebenfalls zu den unerwünschten Nebenwirkungen zu führen.
  • Dementsprechend besteht im Fachgebiet ein Bedarf für die Verwendung von (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von an Fibromyalgie oder einer anderen somatoformen Störung leidenden Individuen, wo die Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin einen Vorteil ergibt, während die mit konventionellen Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer zusammenhängenden unerwünschten Nebenwirkungen reduziert oder eliminiert werden. Es besteht auch ein Bedarf für die Verwendung von (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, das die Wiederaufnahme von Norepinephrin gegenüber anderen Neurotransmittern wie Serotonin und Dopamin selektiv inhibiert. Insbesondere besteht im Fachgebiet ein Bedarf für einen hochselektiven (an einer Wiederaufnahme-Stelle), spezifischen (ohne Aktivität an anderen Rezeptoren) und wirksamen Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer. Ausserdem besteht ein Bedarf für pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen hochselektiven und wirksamen Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer enthalten. Des weiteren besteht ein Bedarf für Medikamente, die solche pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten und für die Verwendung von solchen Zusammensetzungen zur Herstellung von solchen Medikamenten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen (einschliesslich Somatisierungsstörung, Konversionsstörung, Schmerzstörung, Hypochondrie, dysmorphe Körperstörung, undifferenzierte somatoforme Störung und somatoforme NOS), wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch akzeptablen Salz davon mindestens 90 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 10 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorhandenen (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  • Bei Individuen, die mit optisch reinem (S,S)-Reboxetin behandelt werden, kommen gewisse mit der Verabreichung des racemischen Gemisches von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin zusammenhängende schädliche Nebenwirkungen nicht vor. Das Verabreichen von optisch reinem (S,S)-Reboxetin an einen Menschen inhibiert demnach die Norepinephrin-Wiederaufnahme selektiv und kontrolliert, reduziert oder eliminiert dabei die durch die Verabreichung des racemischen Gemisches von Reboxetin verursachten schädlichen Wirkungen.
  • Das (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann in einer Dosierung von 0.5 bis 10 mg/Tag verwendet werden.
  • Das optisch reine (S,S)-Reboxetin ist gegenüber früheren Behandlungs- oder Präventionsverfahren, die ein racemisches Gemisch von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin verwendeten, vorteilhaft. Insbesondere wurde gefunden, dass Behandlungen mit Zusammensetzungen, die ein optisch reines (S,S)-Reboxetin enthalten, zur Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin ungefähr 5- bis ungefähr 8.5-mal wirksamer sind als Zusammensetzungen, die das racemische Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Stereoisomere enthalten. Demnach kann die Blockierung der Wiederaufnahme mit wesentlich geringeren Dosierungen erreicht werden. Dementsprechend kann die vorliegende Erfindung aufgrund der Verwendung eines optisch reinen (S,S)-Reboxetins eine beträchtliche Reduktion der üblichen täglichen Dosierung gegenüber dem racemischen Gemisch (d.h. dem kommerziell erhältlichen Reboxetin) um ungefähr 50% bis ungefähr 80% ermöglichen. Ausserdem können Behandlungen, die das optisch reine (S,S)-Reboxetin verwenden, wegen der hohen Selektivität und Wirksamkeit von (S,S)-Reboxetin bezüglich der Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin zu weniger mit der Behandlung zusammenhängenden unerwünschten schädlichen Nebenwirkungen führen.
  • Die Fachpersonen werden nach Durchsicht der nachfolgenden, ausführlichen Beschreibung zusammen mit den Beispielen und den angefügten Ansprüchen zusätzliche Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung erkennen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSGESTALTUNGEN
  • Reboxetin ist eine bekannte Verbindung, die auf das Zentralnervensystem wirkt und als Antidepressivum verwendet wird. Bislang war die Verwendung von Reboxetin auf die Behandlung von Depressionen, Störungen mit oppositionellem Trotzverhalten, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom mit Hyperaktivität und Verhaltensstörungen beschränkt. Diese indizierten Behandlungen wurden in den internationalen Publikationen Nr. WO 99/15163, WO 95/15176 und WO 99/15177 beschrieben. Diese Behandlungsverfahren sind auf die Verabreichung eines racemischen Gemisches der (S,S)- und (R,R)-Reboxetin Stereoisomere beschränkt.
  • Reboxetin wirkt nicht wie die meisten Antidepressiva. Anders als die trizyklischen Antidepressiva und sogar als die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermie-Test unwirksam, was darauf hinweist, dass Reboxetin kein SSRI ist. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1 pp. S11-6 und S71-3 (April 1997). Reboxetin ist ein selektiver Norepinephrin- Wiederaufnahmehemmer mit nur marginaler Serotonin- und ohne Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitionsaktivität. Reboxetin zeigt in verschiedenen Tiermodellen keine anticholinerge Bindungsaktivität und ist im wesentlichen frei von Monoaminoxidase-(MAO)-Inhibitionsaktivität. Racemisches Reboxetin weist eine pharmakologische Selektivität von Serotonin (Ki)/Norepinephrin (Ki) von ungefähr 80 auf. Diese Ki-Werte werden anschliessend ausführlicher besprochen.
  • Zur Bestimmung des Ausmasses der Selektivität einer Verbindung bezüglich der Bindung an eine Norepinephrin-Wiederaufnahme-Stelle wurde die Inhibitionskonstante (oder der Ki-Wert) der Verbindung für die Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle durch den Ki-Wert für die Norepinephrin-Wiederaufnahme-Stelle geteilt. Ein niedrigerer Wert von Ki für die Norepinephrin-Wiederaufnahme weist auf eine grössere Bindungsaffinität an Norepinephrin Rezeptoren hin. Ein grösseres Serotonin-(Ki)/Norepinephrin-(Ki)-Verhältnis weist auf eine grössere Selektivität bezüglich der Bindung des Norepinephrin-Rezeptors hin.
  • Optisch reines (S,S)-Reboxetin wie oben definiert ist bezüglich der Norepinephrin-Wiederaufnahme-Stelle selektiv, wobei es aber keine signifikante Blockade von Rezeptoren wie z.B. der Serotonin- und Dopamin-Rezeptoren verursacht, die mit unerwünschten Nebenwirkungen einhergeht. Mit anderen Worten ist eine Dosis von optisch reinem (S,S)-Reboxetin wie oben definiert, die zur Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin befähigt ist, im Wesentlich unwirksam zum Hervorrufen einer Blockade von anderen Neurotransmitter-Rezeptoren. Inhibitionskonstanten (Ki-Werte), typischerweise in Nanomolar-Einheiten (nM) angegeben, wurden aus den IC50- Werten anhand der in Y. C. Cheng and W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, Vol. 22, S. 3099–3108 (1973) beschriebenen Verfahren berechnet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines optisch reinen (S,S)-Reboxetins wie oben definiert oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Fibromyalgie oder von anderen somatoformen Störungen. (S,S)-Reboxetin ist ein wirksamer, selektiver Inhibitor der Norepinephrin-Wiederaufnahme und dementsprechend können die Dosierungswerte im Vergleich zu racemischem Reboxetin beträchtlich verringert werden. Ausserdem treten bei den mit einem optisch reinen (S,S)-Reboxetin behandelten Individuen gewisse mit der Verabreichung des racemischen Gemisches von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin zusammenhängende schädliche Wirkungen nicht auf.
  • Eine andere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin (wie oben definiert) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon in einer Gesamtdosis von 0.1 mg/Tag bis 10 mg/Tag, vorzugsweise 0.5 bis 10 mg/Tag zu verabreichen ist.
  • Der hier verwendete Begriff "Reboxetin" bezieht sich auf das racemische Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Enantiomere von Reboxetin. Im Gegensatz dazu bezieht sich der Begriff "(S,S)-Reboxetin" nur auf das (S,S)-Stereoisomer. Ähnlicherweise bezieht sich der Begriff "(R,R)-Reboxetin" nur auf das (R,R)-Stereoisomer.
  • Der hier verwendete Ausdruck "optisch reines (S,S)-Reboxetin" bezieht sich definitionsgemäss auf mindestens 90 Gewichtsprozente (Gew.-%) (S,S)-Reboxetin und 10 Gew.-% oder weniger (R,R)-Reboxetin. In einer bevorzugten Ausgestaltung bezieht sich der Ausdruck auf einen Gehalt von mindestens 97 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und 3 Gew.-% oder weniger (R,R)-Reboxetin. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung bezieht sich der Ausdruck auf einen Gehalt von mindestens 99 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und 1 Gew.-% oder weniger (R,R)-Reboxetin. In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung bezieht sich der hier verwendete Ausdruck "optisch reines (S,S)-Reboxetin" auf einen Gehalt von mehr als 99 Gew.-% (S,S)-Reboxetin. Die obigen Prozentangaben beruhen auf der in der Zusammensetzung vorhandenen Gesamtmenge Reboxetin. Die Ausdrücke "im Wesentlichen optisch reines (S,S)-Stereoisomer von Reboxetin," "im Wesentlichen optisch reines (S,S)-Reboxetin," "optisch reines (S,S)-Stereoisomer von Reboxetin," und "optisch reines (S,S)-Reboxetin" entsprechen ebenfalls den oben beschriebenen Mengen.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutisch akzeptable Salze" oder "ein pharmazeutisch akzeptablen Salz davon" beziehen sich auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Basen, was organische und anorganische Säuren und Basen umfasst, hergestellt sind. Weil die in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Verbindung (d.h. (S,S)-Reboxetin) basisch ist, können deren Salze aus pharmazeutisch akzeptablen Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptablen Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon- (Besylat), Benzoe-, p- Bromophenylsulfon-, Camphersulfon-, Kohlen-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Apfel-, Mandel-, Methansulfon- (Mesylat-), Schleim-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch akzeptablen Salzen von (S,S)-Reboxetin umfassen demnach ohne darauf beschränkt zu sein Acetat, Benzoat, β-Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat, Carpoat, Chlorid, Chlorobenzoat, Zitrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Iodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylpropionat, Phosphat, Phthalat, Phylacetat, Propanesulfonat, Propiolat, Propionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Salz von (S,S)-Reboxetin ist Methansulfonat (d.h. Mesylat), welches unter Verwendung von Methansulfonsäure hergestellt wird.
  • Die Ausdrücke "Nebenwirkungen", "schädliche Wirkungen" und "schädliche Nebenwirkungen" umfassen im Bezug auf Reboxetin Schwindel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Veränderungen des Blutdrucks, gastrointestinale Störungen, sexuelle Dysfunktion bei Männern, extrapyramidale Nebenwirkungen, gewisse anticholinerg-artigen Wirkungen (z.B. Tachykardie und verschwommene Sicht) und unerwünschte mit Medikamenten-Medikamenten-Interaktionen zusammenhängende Nebenwirkungen.
  • Die hier verwendeten Begriffe "Behandeln", "Behandlung" und "behandeln" beziehen sich auf: (a) das Verhindern einer Erkrankung, Störung oder eines Zustandes in einem Menschen, der für diese Erkrankung, Störung und/oder diesen Zustand prädisponiert ist aber bis jetzt noch keine Diagnose dafür hat; (b) die Inhibition dieser Erkrankung, Störung oder dieses Zustandes, d.h. das Aufhalten von dessen Fortschreiten; und (c) die Linderung der Erkrankung, Störung oder des Zustandes, d.h. das Herbeiführen einer Regression der Erkrankung, Störung und/oder des Zustandes. Mit anderen Worten erstrecken sich die Begriffe "Behandeln", "Behandlung" und "behandeln" auf die Prophylaxe, mit anderen Worten "Verhindern", "Prävention" und "Verhinderung" wie auch auf die Behandlung von nachgewiesenen Krankheitszuständen. Dementsprechend bezieht sich die Verwendung der Begriffe "Verhindern" "Prävention" und "Verhinderung" auf eine Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an eine Person, die in der Vergangenheit an den oben erwähnten Krankheitszuständen gelitten hat aber zum Zeitpunkt der Verabreichung der Zusammensetzung nicht an den Krankheitszuständen leidet. Der Einfachheit halber bezieht sich der nachfolgend verwendete Begriff "Krankheitszustände" auf Krankheitszustände, Erkrankungen und Störungen.
  • Gemäss der vorliegenden Erfindung ist (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Behandlung von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen nützlich, bei denen die Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin einen Vorteil bedeutet. (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann in einer genügenden Menge, vorzugsweise oral, an ein Individuum verabreicht werden, um einem Individuum eine Gesamtdosis von 0.1 bis 10 mg/Tag der selektiven Verbindung abzugeben.
  • Die Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein optisch reines (S,S)-Reboxetin wie oben definiert enthält, ist zur Behandlung von Fibromyalgie und anderen somatoformen Störungen (einschliesslich Somatisierungsstörung, Konversionsstörung, Schmerzstörung, Hypochondrie, dysmorphe Körperstörung, undifferenzierte somatoforme Störung und somatoforme NOS) wirksam.
  • Die erfindungsgemässe Zusammensetzung umfasst (S,S)-Reboxetin. Es ist bekannt, dass kommerziell erhältliches Reboxetin ein racemisches Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Enantiomere von 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin ist. Es wurde nun gefunden, dass das (S,S)-Stereoisomer bezüglich der Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin das aktivste und das selektivste Stereoisomer ist. Wenn es an ein Individuum in den hier beschriebenen Dosierungen als optisch reine Substanz (d.h. im Wesentlichen in Abwesenheit seines (R,R)-Diastereomers) verabreicht wird, treten beim Individuum viele der mit der Verabreichung von kommerziell erhältlichem Reboxetin zusammenhängenden schädlichen Nebenwirkungen nicht auf. Ausserdem wurde auch gefunden, dass die (S,S)- und (R,R)-Enantiomere eine umgekehrte Selektivität bezüglich des Norepinephrin-Neurotransmitters im Vergleich zum Serotonin-Neurotransmitter haben, und dass ein optisch reines (S,S)-Reboxetin zur Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin signifikant wirksamer ist als entweder das (R,R)-Enantiomer oder ein racemisches Gemisch der (S,S)- und (R,R)-Enantiomer.
  • Spezifisch wurde gefunden, dass Zusammensetzungen, die ein optisch reines (S,S)-Reboxetin enthalten, zur Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin ungefähr 5- bis ungefähr 8.5-mal wirksamer sind als Zusammensetzungen, welche das racemische Gemisch der (R,R)- und (S,S)-Stereoisomere enthalten. Dementsprechend kann die typische tägliche Dosierung des racemischen Gemisches (d.h. von kommerziell erhältlichem Reboxetin) um ungefähr 50% bis ungefähr 80% verringert werden, wenn ein optisch reines (S,S)-Reboxetin verwendet wird. Die Reduktion der Dosierung führt nicht zu einer Reduktion der Wirksamkeit, wobei aber die Abnahme oder Elimination von verschiedenen schädlichen Nebenwirkungen verzeichnet wurde.
  • Da ein optisch reines (S,S)-Reboxetin die Norepinephrin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme selektiv inhibiert, werden insbesondere die mit der Serotonin-Wiederaufnahme zusammenhängenden schädlichen Nebenwirkungen verringert oder eliminiert. Solche schädlichen Nebenwirkungen umfassen ohne darauf beschränkt zu sein gastrointestinale Störungen, Angst, sexuelle Dysfunktion und mit Medikament-Medikament-Interaktionen zusammenhängende unerwünschte Nebenwirkungen.
  • Die Synthese eines racemischen Gemisches von Reboxetin ist in Melloni et al. US-Patent Nr. 4,229,449 beschrieben. Die einzelnen Stereoisomere von Reboxetin können durch Auftrennen des racemischen Gemisches von Enantiomeren unter Verwendung von konventionellen Verfahren, die Fachpersonen im Allgemeinen bekannt sind, gewonnen werden. Solche Verfahren umfassen die Auftrennung durch einfache Kristallisation und durch chromatographische Methoden, beispielsweise wie in GB 2,167,407 aufgeführt.
  • Obwohl es möglich ist, das (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ohne irgend eine Formulierung direkt zu verabreichen, wird vorzugsweise eine Zusammensetzung in der Form von pharmazeutischen Medikamenten, die das (S,S)-Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthalten, verabreicht. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann in oralen Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern oder Granulaten verabreicht werden. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann unter Verwendung von auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Formen auch parenteral (z.B. subkutan, intravenös oder intramuskulär) zugeführt werden. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann weiterhin in Formen wie Suppositorien oder Arzneibougien rektal oder vaginal verabreicht werden. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann, beispielsweise mit einem die aktive Ingredienz enthaltenden "Pflaster", auch topisch oder transdermal verabreicht werden. Pflaster für die transdermale Verabreichung können verwendet werden, um eine kontinuierliche, gepulste oder bedarfsorientierte Infusion der erfindungsgemässen Zusammensetzungen in kontrollierten Mengen zu gewährleisten: Anfertigung und Verwendung von Pflastern für die transdermale Verabreichung sind im Fachgebiet der Pharmazie wohlbekannt und sind beispielsweise in den US-Patenten Nr. 3,742,951, 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934,4,031,894 und 5,023,252 beschrieben.
  • Es kann erwünscht oder notwendig sein, die erfindungsgemässe Zusammensetzung oder die das (S,S)- Reboxetin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen entweder direkt oder indirekt dem Gehirn zuzuführen. Die direkten Methoden beinhalten üblicherweise das Platzieren eines geeigneten Wirkstoffabgabe-Katheters in das ventrikuläre System, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Eines dieser geeigneten Verabreichungssysteme, die für den Transport von biologischen Faktoren zu spezifischen anatomischen Regionen des Körpers verwendet werden, sind im US-Patent Nr. 5,011,472 beschrieben.
  • Im Allgemeinen ist der bevorzugte Verabreichungsweg der erfindungsgemässen Zusammensetzung oral mit einer ein- oder zweimal täglichen Verabreichung. Das Dosierungsregime und die Mengen der erfindungsgemässen Zusammensetzung zur Behandlung von Patienten wird aufgrund einer Vielzahl von Faktoren, welche beispielsweise den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht und den medizinischen Zustand des Patienten, den Schweregrad des Krankheitszustandes, den Verabreichungsweg und die eingesetzte Verbindung, nämlich das Racemat oder das reine Enantiomer umfassen, ausgewählt. Ein wie üblich befähigter Arzt oder Psychiater kann ohne weiteres eine wirksame (d.h. therapeutische) Menge der Verbindung bestimmen und verschreiben, um das Fortschreiten des Krankheitszustandes zu verhindern oder aufzuhalten. Bei diesem Vorgehen könnte der Arzt oder Psychiater zunächst relativ niedrige Dosierungen verwenden und anschliessend die Dosis erhöhen, bis eine maximale Antwort erzielt wird.
  • Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können in irgend einer geeigneten Form wie Beuteln, Tabletten, Kapseln, Pillen oder Aerosolsprays vorliegen, wovon jede eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung entweder als Pulver oder Granulat oder als Lösung oder als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion enthält. Solche Zusammensetzungen können durch irgend ein Verfahren hergestellt werden, welches den Schritt des Zusammenbringens der aktiven Verbindung in innigen Kontakt mit einem Träger, welcher eine oder mehrere der notwendigen oder erwünschten Ingredienzien enthält, umfassst. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Vermischen der aktiven Ingrediens mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem hergestellt, wonach gegebenenfalls das Produkt zu einer gewünschten Form geformt wird.
  • Beispielsweise kann eine Tablette durch Kompressions- oder Formungs-Methoden, gegebenenfalls unter Verwendung von einer oder mehreren Hilfsingredienzien, hergestellt werden. Zur Herstellung von gepressten Tabletten wird die aktive Ingredienz in einer geeigneten Vorrichtung in eine frei-fliessende Form, beispielsweise in ein Pulver oder Granulat, komprimiert. Danach kann die komprimierte, frei-fliessende Form gegebenenfalls mit einem typischerweise in pharmazeutisch Zusammensetzungen vorhandenen Bindemittel, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Brausemittel, Farbstoff, Süssmittel, Befeuchtungsmittel sowie mit nicht-toxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen vermischt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Lösungsmitten befeuchtet ist, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.
  • Geeignete Bindemittel zur Verwendung bei der pharmazeutischen Herstellung umfassen beispielsweise Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragant und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Verdünnungsmittel zur Verwendung bei der pharmazeutischen Herstellung umfassen beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol und Cellulose. Geeignete Schmiermittel zur Verwendung bei der pharmazeutischen Herstellung umfassen beispielsweise Silikon, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und oder Polyethylenglycole. Geeignete Aufschlussmittel für die Verwendung bei der pharmazeutischen Herstellung umfassen beispielsweise Stärken, Algininsäure und Alginate. Geeignete Befeuchtungsmittel für die Verwendung bei der pharmazeutischen Herstellung umfassen beispielsweise Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate. Im Allgemeinen können jegliche Brausemittel, Farbstoffe und/oder Süssmittel, die den Fachpersonen bekannt sind, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise enthält die tägliche Dosierung der Zusammensetzung (z.B. Tablette, Beutel oder Kapsel) 0.1 bis 10 mg optisch reines (S,S)-Reboxetin wie oben definiert. Besonders bevorzugt enthält jede Dosis der Zusammensetzung 0.5 bis 8 mg der aktiven Ingredienz, des optisch reinen (S,S)-Reboxetins wie oben definiert. Ganz besonders bevorzugt enthält jede Dosis jedoch 0.5 bis 5 mg der aktiven Ingredienz, des optisch reinen (S,S)-Reboxetins wie oben definiert. Diese Dosierungsform erlaubt es, die vollständige tägliche Dosis von 0.5 bis 2.5 mg in einer oder zwei oralen Dosen zu verabreichen. Dies wird es erlauben, dass Tabletten 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9. 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 oder 2.5 mg optisch reines (S,S)-Reboxetin enthalten.
  • In einer anderen Ausgestaltung enthält eine bevorzugte tägliche Dosierung der Zusammensetzung (z.B. Tablette, Beutel oder Kapsel) 0.1 bis 0.9 mg optisch reines (S,S)-Reboxetin wie oben definiert. Besonders bevorzugt enthält jede Dosierung der Zusammensetzung 0.5 bis 0.8 mg der aktiven Ingredienz, des optisch reinen (S,S)-Reboxetins wie oben definiert. Ganz besonders bevorzugt enthält jede Dosierung jedoch 0.5 bis 0.75 mg der aktiven Ingredienz, des optisch reinen (S,S)-Reboxetins wie oben definiert. Diese Dosierungsform erlaubt es, die vollständige tägliche Dosis von 0.5 bis 0.9 mg in einer oder zwei oralen Dosen zu verabreichen.
  • Die erfindungsgemässe Verwendung ist zur Behandlung von Kindern, Adoleszenten und erwachsenen Patienten wirksam. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung wird ein Kind als eine Person im Alter vor der Pubertät betrachtet, ein Adoleszenter wird als eine Person mit einem Alter zwischen der Pubertät bis zu einem Alter von. ungefähr 18 Jahren betrachtet und ein Erwachsener ist im Allgemeinen eine Person mit einem Alter von mindestens ungefähr 18 Jahren. Wie oben bemerkt, muss die optimale tägliche Dosierung für jeden Patienten durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der Grösse des Patienten, etwaiger vom Patienten angewendeter anderer Medikamente, der Art und des Schweregrades der Störung und aller anderer Umstände des Patienten bestimmt werden.
  • BEISPIEL
  • Das vorliegende Beispiel belegt die überlegene pharmakologische Selektivität und Wirksamkeit einer erfindungsgemässen Zusammensetzung. Insbesondere belegt dieses Beispiel die überlegene pharmakologische Selektivität und Wirksamkeit von (S,S)-Reboxetin im Vergleich zu seinem (R,R)-Stereoisomer und zu racemischem Reboxetin.
  • Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 250 bis ungefähr 300 Gramm (g) wurden enthauptet, und Hirnrindengewebe wurde sofort entfernt. Hirnrinden wurden in neun Volumina eines Mediums, das je 0.32 molare (M) Sucrose enthielt, unter Verwendung eines rotierenden Pistills homogenisiert. Das erhaltene Homogenisat wurde während ungefähr 10 Minuten bei ungefähr 4°C mit ungefähr 1000 × g zentrifugiert. Ein Überstand wurde gesammelt und während ungefähr 20 Minuten bei einer Temperatur von ungefähr 4°C mit ungefähr 20,000 × g weiter zentrifugiert. Ein aus dem Zentrifugierungsschritt erhaltenes Protein-Pellet wurde in einem Krebs-Hepes-Puffer erneut suspendiert, woraus sich eine Protein-Konzentration von ungefähr 2 mg/ml Puffer ergab. Der Puffer wurde bei einem pH von ungefähr 7.0 gehalten und enthielt: 20 mM Hepes; 4.16 mM NaHCO3; 0.44 mM KH2PO4; 0.63 mM NaH2PO4; 127 mM NaCl; 5.36 mM KCl; 1.26 mM CaCl2; und 0.98 mM MgCl2.
  • Die Protein/Puffer-Suspension wurde in 166 Assayrohre eingeführt, so dass ungefähr 30 μg (10–6 Gramm) bis ungefähr 150 μg des Proteins in jedes der 166 Assayrohre (d.h. 80 Assays pro Transporter-Assay) zugegeben wurde. Die Bindung an die Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen wurde wie folgt bestimmt. Die synaptosomale Aufnahme von 3H-Norpinephrin wurde wie folgt bestimmt. Ungefähr 1.4 nanomolares [3H]Citalopram und ungefähr 1.9 nM [3H]Nisoxetin wurden zur Markierung der Serotonin- beziehungsweise der Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen verwendet. Die nichtspezifische Bindung wurde durch 100 mikromolares (μM) Fluoxetin (für Serotonin) und 10 μM Desipramin (für Norepinephrin) definiert. Es wurde eine Inkubation im gesamten Assayvolumen von ungefähr 500 Mikrolitern (μl) während ungefähr 60 Minuten (für Serotonin) und 120 Minuten (für Norepinephrin) vorgenommen. Beide Inkubationen wurden bei ungefähr 25°C durchgeführt und durch schnelle Filtration in 3 × 5 ml eiskaltem 200 mM tris-HCl, pH 7.0 gestoppt, wobei ein Zellen-Harvester mit 48 Vertiefungen und GFB-Filter (welche mit ungefähr 0.5 PEI während ungefähr 4 Stunden vorgetränkt worden waren) verwendet wurde. Die ausgestanzten Filter wurden in 7 ml Miniröhrchen gebracht und mittels Flüssig-Szintillationzählung radioaktiv ausgemessen.
  • Die Fähigkeit von Reboxetin (d.h. des racemischen Gemisches von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin), von (R,R)-Reboxetin und von (S,S)-Reboxetin, an Norepinephrin- und Serotonin-Wiederaufnahmestellen zu binden, wurde unter Verwendung der beiden Radioliganden [3H]Citalopram und [3H]Nisoxetin in Bindungsassays untersucht. Die zur Inhibition von 50% der spezifischen Bindung an den beiden Wiederaufnahmestellen (IC50-Werte) benötigte Konzentration der Test-Verbindung wurde mit Hilfe einer nichtlinearen Regressionsanalyse nach kleinsten Quadraten bestimmt. Die Umwandlung von IC50-Werten in Ki-Werte wurde unter Verwendung der unten dargestellten Cheng-Prassoff-Gleichung durchgeführt: Ki = IC50/(1 + ([L]/[Kd von L])), wobei [L] die verwendete Radioligand-Konzentration in nM ist und Kd die Bindungsaffinität von L in nM ist. Siehe Y. C. Cheng und W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, Vol. 22, S. 3099–3108 (1973).
  • Die gemäss der Cheng-Prassoff-Gleichung berechneten Ki-Werte sind in der unten aufgeführten Tabelle angegeben:
  • Tabelle
    Figure 00270001
  • Die Daten zeigen, dass (S,S)-Reboxetin bezüglich der Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin ungefähr fünf- bis ungefähr achtmal wirksamer ist als das Reboxetin-Racemat. Ferner hat das racemische Reboxetin eine 81-fache Selektivität zugunsten der Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibition gegenüber der Serontonin-Wiederaufnahme-Inhibition. Unerwarteterweise ist die enantiomere Selektivität der (S,S)- und (R,R)-Reboxetin-Stereoisomere bezüglich der Inhibition der Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin stark unterschiedlich. Das (S,S)-Enantiomer ist bezüglich der Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin sehr schlecht (d.h. ein hohes Ki) und hat demnach eine überraschend hohe Selektivität für die Norepinephrin- Wiederaufnahme-Stelle. Insbesondere nimmt die Selektivität von Serotonin gegenüber Norepinephrin von 81 (für das Racemat) auf 12,770 für ein optisch reines (S,S)-Reboxetin zu. Dementsprechend inhibiert die Verabreichung einer therapeutischen Dosis von (S,S)-Reboxetin die Norepinephrin-Wiederaufnahme auf wirksame Weise, wobei aber die Serotonin-Wiederaufnahme nicht wesentlich beeinflusst wird. Ebenso gibt es eine weitere Zunahme bei der Separation zwischen der Wirkung an Norepinephrin-Wiederaufnahme-Stellen und an anderen Rezeptoren. Als Folge davon treten keine mit der Inhibition der Serotonin-Wiederaufnahme und der Blockade von anderen Rezeptoren zusammenhängende schädliche Nebenwirkungen auf.
  • Überraschenderweise wird dieser Effekt mit (R,R)-Reboxetin nicht beobachtet, sondern vielmehr das Gegenteil. (R,R)-Reboxetin ist bezüglich der Norepinephrin-Wiederaufnahme ein schwächerer Inhibitor als (S,S)-Reboxetin, d.h. die Affinität (Ki) für (R,R)-Reboxetin ist 7 nM, während der Ki für (S,S)-Reboxetin 0.23 nM ist. Ausserdem ist (R,R)-Reboxetin zur Inhibition der Serotonin-Wiederaufnahme wirksamer als (S,S)-Reboxetin, d.h. der Ki für (R,R)-Reboxetin beträgt 104 nM, während der Ki für (S,S)-Reboxetin 2937 nM beträgt. Dementsprechend hat (R,R)-Reboxetin eine niedrigere Selektivität für die Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibition im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibition.
  • Die überraschend hohe Wirksamkeit des (S,S)-Enantiomers sowohl verglichen zum racemischem Reboxetin als auch verglichen zu (R,R)-Reboxetin gibt einem behandelnden Arzt die Möglichkeit, eine wirksame Dosis eines Norepinephrin- Wiederaufnahmehemmers, d.h. (S,S)-Reboxetin, zu verschreiben, welche zum Erreichen derselben Wiederaufnahme-Inhibition an der Norepinephrin-Stelle nur ungefähr 10% bis ungefähr 20% der gegenwärtigen täglichen Dosierung von Reboxetin (Racemat) beträgt. Ausserdem wird durch die überraschend hohe Inhibitions-Selektivität eines optisch reinen (S,S)-Reboxetins die Inhibitionswirkung im Wesentlichen auf die Norepinephrin-Wiederaufnahme beschränkt, wodurch die mit der Inhibition der Serotonin-Wiederaufnahme-Stellen und der Blockade der anderen Rezeptoren zusammenhängenden schädlichen Nebenwirkungen verringert werden.

Claims (8)

  1. Verwendung von optisch reinem (S,S)-Reboxetin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von Fibromyalgie oder einer anderen somatoformen Störung, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon mindestens 90 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 10 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorhandenen (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das (S,S)-Reboxetin in einer Menge von 0.1 bis 10 mg/Tag zu verabreichen ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das (S,S)-Reboxetin in einer Menge von 0,5 bis 8 mg/Tag, beispielsweise von 0,5 bis 5 mg/Tag, von 0,5 bis 2,5 mg/Tag, von 0,5 bis 0,9 mg/Tag, von 0,5 bis 0,8 mg/Tag oder von 0,5 bis 0,75 mg/Tag zu verabreichen ist.
  4. Verwendung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch akzeptable Salz von (S,S)-Reboxetin das Methansulfonat ist.
  5. Verwendung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon mindestens 97 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 3 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorhandenen (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das optisch reine (S,S)-Reboxetin oder das pharmazeutisch akzeptable Salz davon mindestens 99 Gew.-% (S,S)-Reboxetin und weniger als 1 Gew.-% (R,R)-Reboxetin, bezogen auf das Gesamtgewicht des vorhandenen (S,S)- und (R,R)-Reboxetins, umfasst.
  7. Verwendung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die somatoforme Störung eine Fibromyalgie umfasst.
  8. Verwendung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die somatoforme Störung eine Somatisierungsstörung, eine Konversionsstörung, eine Schmerzstörung, eine Hypochondrie, eine dysmorphe Körperstörung, eine undifferenzierte somatoforme Störung oder eine somatoforme NOS umfasst.
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