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TWI438190B - ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物 - Google Patents

３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物 Download PDF

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TWI438190B
TWI438190B TW098124917A TW98124917A TWI438190B TW I438190 B TWI438190 B TW I438190B TW 098124917 A TW098124917 A TW 098124917A TW 98124917 A TW98124917 A TW 98124917A TW I438190 B TWI438190 B TW I438190B
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Eric L Stangeland
Dyke Priscilla M Van
Timothy J Church
Lori Jean Patterson
Daisuke R Saito
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Theravance Inc
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Description

3-(苯氧基苯基甲基)吡咯啶化合物
本發明係關於具有血清素(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)再吸收抑制劑活性之3-(苯氧基苯基甲基)吡咯啶化合物。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法及中間物及使用該等化合物治療疼痛病症(諸如神經病變性疼痛)及其他疾病之方法。
疼痛為伴隨實際或潛在組織損傷或針對該損傷所述之不良感覺及情緒體驗(國際疼痛研究學會(International Association for the Study of Pain)疼痛術語)。慢性疼痛持續時間超過急性疼痛或超過損傷至治癒之預期時間(美國疼痛學會(American Pain Society)「Pain Control in the Primary Care Setting.」2006:15)。神經病變性疼痛為由神經系統之原發性病變或功能障礙所引起或所導致之疼痛。當病變或功能障礙影響末梢神經系統時，發生末梢神經病變性疼痛，且當病變或功能障礙影響中樞神經系統時，發生中樞神經病變性疼痛(IASP)。
當前使用若干類型之治療劑治療神經病變性疼痛，該等治療劑包括例如三環抗抑鬱劑(TCA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、鈣通道配位體(例如加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin))、局部利多卡因(topical lidocaine)，及類鴉片促效劑(例如嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(levorphanol)及曲馬多(tramadol))。然而，神經病變性疼痛非常難以治療，其中不超過40-60%患者最多達成其疼痛之部分緩解(R. H. Dworkin等人(2007)Pain 132:237-251，位於第247頁)。另外，當前用於治療神經病變性疼痛之所有治療劑具有各種副作用(例如噁心、鎮靜、頭昏及嗜眠)，使其在某些患者中之有效性受到限制(Dworkin等人，見上，位於第241頁)。
SNRI(諸如度洛西汀(duloxetine)及文拉法辛(venlafaxine))通常用作治療神經病變性疼痛之第一線療法。此等藥劑藉由結合至血清素及去甲腎上腺素轉運體(分別為SERT及NET)來抑制血清素(5-羥色胺；5-HT)與去甲腎上腺素(NE)之再吸收。然而，相對於NET，度洛西汀與文拉法辛對SERT具有更高親和力(Vaishnavi等人，(2004)Biol. Psychiatry 55(3):320-322)。
臨床前研究表明抑制SERT與NET可為最大有效性治療神經病變性及其他慢性疼痛狀態所需的(Jones等人，(2006)Neuropharmacology 51(7-8):1172-1180；Vickers等人，(2008)Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235；Fishbain等人，(2000)Pain Med. 1(4):310-316；及Mochizucki(2004)Human Psychopharmacology 19:S15-S19)。然而已報導，在臨床研究中，抑制SERT與噁心及其他副作用有關(Greist等人，(2004)Clin. Ther. 26(9):1446-1455)。因此，預期具有更平衡之SERT及NET親和力或稍高NET親和力之治療劑尤其適用於治療慢性疼痛，同時產生較少副作用，諸如噁心。
因此，需要適用於治療慢性疼痛(諸如神經病變性疼痛)之新穎化合物。特定言之，需要適用於治療慢性疼痛且具有低副作用(諸如噁心)之新穎化合物。
亦需要抑制SERT與NET之新穎雙重作用化合物。特定言之，需要對NET具有高親和力(例如或)之新穎雙重作用化合物。尤其需要對NET具有高親和力且相對於NET。對SERT亦具有相對平衡親和力(例如SERT/NET結合Ki 比率為0.1至100)，或相對於SERT、對NET具有更高親和力的新穎雙重作用化合物。
本發明提供已發現具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性之新穎化合物。因此，預期本發明之化合物可有利地適用作可藉由抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉運體來治療之彼等疾病及病症(諸如神經病變性疼痛)之治療劑。
本發明之一態樣係關於式I化合物：
其中：a為0至5；各R1 獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NRa Rb ，及-NO2 ；R2 至R6 獨立地選自H、鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NRa Rb ，及-NO2 ；Ra 及Rb 獨立地為H或-C1-4 烷基；R1 至R6 中之各烷基視情況經1至5個氟原子取代；且R1 至R6 中之各苯基視情況經1或2個獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基及-O-C1-6 烷基之基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於具有選自以下之構型之式I化合物：
或富集具有該構型之立體異構形式。
本發明之另一態樣係關於包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之化合物之醫藥組合物。該等組合物可視情況含有其他活性劑，諸如抗阿茲海默氏病藥劑(anti-Alzheimer's agent)、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病藥劑(anti-Parkinson's agent)、雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、非類固醇消炎劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、交感神經抑制劑及其組合。因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含本發明之化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。本發明之另一態樣係關於包含本發明之化合物及第二活性劑之活性劑組合。本發明之化合物可與其他藥劑一起或分開調配。當分開調配時，可隨其他藥劑包括醫藥學上可接受之載劑。因此，本發明之另一態樣係關於醫藥組合物之組合，該組合包含：包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第一醫藥學上可接受之載劑之第一醫藥組合物；及包含第二活性劑及第二醫藥學上可接受之載劑之第二醫藥組合物。本發明亦係關於含有該等醫藥組合物之套組，例如其中第一醫藥組合物與第二醫藥組合物為不同醫藥組合物。
本發明之化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性，且因此預期適用作治療劑治療罹患可藉由抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉運體來治療之疾病或病症之患者。因此，本發明之一態樣係關於治療以下之方法：疼痛病症，諸如神經病變性疼痛或肌肉纖維疼痛；抑鬱症，諸如重度抑鬱症；情感障礙，諸如焦慮症；注意力不足過動症；認知病症，諸如癡呆；應力性尿失禁；慢性疲勞症候群；肥胖症；或與絕經期相關之血管舒縮症狀，該方法包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於抑制哺乳動物之血清素再吸收之方法，其包含向哺乳動物投與血清素轉運體抑制量之本發明之化合物。本發明之另一態樣係關於抑制哺乳動物之去甲腎上腺素再吸收之方法，其包含向哺乳動物投與去甲腎上腺素轉運體抑制量之本發明之化合物。且本發明之另一態樣係關於抑制哺乳動物之血清素再吸收及去甲腎上腺素再吸收之方法，其包含向哺乳動物投與血清素轉運體及去甲腎上腺素轉運體抑制量之本發明之化合物。
在式I化合物中，尤其受關注之化合物為對於SERT具有大於或等於7.5之抑制常數(pKi )且對於NET具有大於或等於7.0之抑制常數(pKi )之彼等化合物。在另一實施例中，所關注之化合物具有平衡SERT及NET活性，亦即對於SERT與NET具有相同pKi 值±0.5。尤其受關注之其他化合物為具有小於或等於100nM之血清素再吸收抑制IC50 值及小於或等於100nM之去甲腎上腺素再吸收抑制IC50 值之彼等化合物。
因為本發明之化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性，所以該等化合物亦適用作研究工具。因此，本發明之一態樣係關於將本發明之化合物用作研究工具之方法，其包含使用本發明之化合物進行生物檢定。本發明之化合物亦可用以評估新化合物。因此本發明之另一態樣係關於在生物檢定中評估測試化合物之方法，其包含：(a)用測試化合物進行生物檢定以提供第一檢定值；(b)用本發明之化合物進行生物檢定以提供第二檢定值，其中步驟(a)係在步驟(b)之前、之後或同時進行；及(c)比較步驟(a)之第一檢定值與步驟(b)之第二檢定值。例示性生物檢定包括血清素再吸收檢定及去甲腎上腺素再吸收檢定。本發明之另一態樣係關於研究包含血清素轉運體、去甲腎上腺素轉運體或兩者之生物系統或試樣之方法，該方法包含：(a)使該生物系統或試樣與本發明之化合物接觸；及(b)測定該化合物對該生物系統或試樣所產生之影響。
本發明亦係關於適用於製備本發明之化合物之方法及中間物。因此，本發明之一態樣係關於製備式I化合物之方法，該方法包含將下式化合物去保護：
其中P為胺基保護基，以提供式I化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於該等方法中之新穎中間物。在本發明之一態樣中，該等新穎中間物具有如本文中所定義之化合物8或化合物8'之式。
本發明之另一態樣係關於製備化合物2或化合物2'之方法，化合物2或化合物2'為適用於製備本發明化合物之中間物，該方法包含在水中、在2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基游離基(TEMPO)及溴化鉀存在下、使化合物1或化合物1'與次氯酸鈉反應；其中化合物1、1'、2及2'如本文中所定義。
本發明之另一態樣係關於本發明化合物之用途，係用於製造藥物，尤其製造適用於治療疼痛病症、抑鬱症、情感障礙、注意力不足過動症、認知病症、應力性尿失禁、適用於抑制哺乳動物之血清素再吸收或適用於抑制哺乳動物之去甲腎上腺素再吸收的藥物。本發明之另一態樣係關於本發明之化合物用作研究工具之用途。本文中揭示本發明之其他態樣及實施例。
本發明之各種態樣藉由參考隨附圖式來說明。
定義
當描述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，除非另有指示，否則以下術語具有以下含義。另外，除非所用上下文另有明確規定，否則如本文中所用之單數形式「一」及「該」包括相應複數形式。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的且意謂可能存在除所列要素以外的其他要素。除非另有指示，否則應瞭解本文中所用之表示成份數量、性質(諸如分子量、反應條件)等等之所有數值在所有情況下藉由術語「約」修飾。因此，本文中所列之數值為近似值，其可視本發明所尋求獲得之所需性質而變。至少且非限制對申請專利範圍之範疇應用均等論，每個數值至少應根據所報導之有效數位且藉由應用普通捨入技術來理解。
術語「烷基」意謂可為直鏈或支鏈之單價飽和烴基團。除非另有定義，否則該等烷基通常含有1至10個碳原子且包括例如-C1-2 烷基、-C1-3 烷基、-C1-4 烷基、-C1-6 烷基及-C1-8 烷基。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
當意欲指明本文中使用之特定術語之碳原子的具體數目時，碳原子之數目以下標形式展示於該術語之前。舉例而言，術語「-C1-6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之烷基，且術語「-C1-4 伸烷基」意謂具有1至4個碳原子之伸烷基，其中碳原子呈任何可接受之構型。
術語「伸烷基」意謂可為直鏈或支鏈之二價飽和烴基團。除非另有定義，否則該等伸烷基通常含有0至10個碳原子且包括例如-C0-1 亞烷基、-C0-2 伸烷基、-C0-3 伸烷基、-C0-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基、-C2-4 伸烷基及-C1-6 伸烷基。代表性伸烷基包括例如亞甲基、乙烷-1,2-二基(「伸乙基」)、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基及其類似基團。應瞭解當術語伸烷基包括零個碳，諸如-C0-1 亞烷基-、-C0-3 伸烷基-或-C0-6 伸烷基-時，該等術語意欲包括不存在碳原子，亦即除共價鍵連接由術語伸烷基分隔之基團以外，伸烷基不存在。
術語「炔基」意謂可為直鏈或支鏈且具有至少一個且通常1、2或3個碳碳參鍵之單價不飽和烴基團。除非另有定義，否則該等炔基通常含有2至10個碳原子且包括例如-C2-4 炔基、-C2-6 炔基及-C3-10 炔基。代表性炔基包括例如乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基及其類似基團。
術語「鹵基」意謂氟、氯、溴及碘。
術語「醫藥學上可接受」係指當用於本發明中時在生物學上或在其他方面並非不可接受之物質。舉例而言，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可併入組合物中且投與患者而不導致不可接受之生物效應或以不可接受之方式與組合物之其他組份相互作用的物質。該等醫藥學上可接受之物質通常已符合毒物學及製造測試之所需標準，且包括美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)鑑定為適合非活性成份的彼等物質。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂自鹼或酸製備之鹽，其對於投與患者(諸如哺乳動物)而言為可接受的(例如對於指定劑量方案，具有可接受之哺乳動物安全性的鹽)。然而，應瞭解由本發明涵蓋之鹽不必需為醫藥學上可接受之鹽，諸如不預定投與患者之中間化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽可自醫藥學上可接受之無機或有機鹼及醫藥學上可接受之無機或有機酸衍生。另外，當式I化合物含有鹼性部分(諸如胺)與酸性部分(諸如羧酸)時，可形成兩性離子且其包括於如本文中所用之術語「鹽」內。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生之鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽及其類似鹽。自醫藥學上可接受之有機鹼衍生之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺包括經取代之胺、環胺、天然產生之胺及其類似胺，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N' -二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似胺。自醫藥學上可接受之無機酸衍生之鹽包括硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、氫氯酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、胺磺酸及硫酸之鹽。自醫藥學上可接受之有機酸衍生之鹽包括脂族羥基酸(例如檸檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸及酒石酸)、脂族單羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸及三氟乙酸)、胺基酸(例如天冬胺酸及麩胺酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸(gentisic acid)、馬尿酸(hippuric acid)及三苯基乙酸)、芳族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸及3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙二酸及丁二酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、黏液酸、菸鹼酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、二磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸及對甲苯磺酸)、羥萘甲酸及其類似酸之鹽。
術語「溶劑合物」意謂由一或多個溶質分子(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及一或多個溶劑分子所形成之錯合物或凝集物。該等溶劑合物通常為具有實質上固定莫耳比之溶質及溶劑的結晶固體。代表性溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及其類似溶劑。當溶劑為水時，所形成之溶劑合物為水合物。
術語「治療有效量」意謂當投與有需要之患者時足以實現治療之量，亦即為獲得所要治療效應所需之藥物量。舉例而言，治療神經病變性疼痛之治療有效量為例如降低、抑制、消除或預防神經病變性疼痛之症狀或治療神經病變性疼痛之潛在病因所需要之化合物之量。另一方面，術語「有效量」意謂足以獲得所要結果之量，該所要結果可不一定為治療結果。舉例而言，當研究包含去甲腎上腺素轉運體之系統時，「有效量」可為抑制去甲腎上腺素再吸收所需要之量。
如本文中所用之術語「治療」意謂治療諸如哺乳動物(尤其人類)之患者之疾病或醫學病狀(諸如神經病變性疼痛)，其包括：(a)預防疾病或醫學病狀發生，亦即預防性治療患者；(b)改善疾病或醫學病狀，亦即消除患者之疾病或醫學病狀或促使患者之疾病或醫學病狀消退；(c)抑制疾病或醫學病狀，亦即減緩或阻止患者之疾病或醫學病狀發展；或(d)減輕患者之疾病或醫學病狀之症狀。舉例而言，術語「治療神經病變性疼痛」包括預防神經病變性疼痛發生，改善神經病變性疼痛，抑制神經病變性疼痛，及減輕神經病變性疼痛症狀。術語「患者」意欲包括需要治療或預防疾病、目前正治療以便預防疾病或治療特定疾病或醫學病狀之彼等哺乳動物(諸如人類)以及在檢定中評估或使用本發明化合物之測試個體(例如動物模型)。
本文中使用之所有其他術語意欲具有如一般所屬技術者瞭解之普通含義。
在一態樣中，本發明係關於新穎式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所用，術語「本發明之化合物」包括式I所包涵之所有化合物，諸如以式Ia-Id、II-XXI、II'-XXI'表示之物質，及該等式之所有其他亞類物質。另外，當本發明之化合物含有鹼性或酸性基團(例如胺基或羧基)時，該化合物可以游離鹼、游離酸形式或以各種鹽形式存在。所有該等鹽形式包括於本發明之範疇內。因此，熟習此項技術者應瞭解，除非另有指示，否則提及本文中之化合物，例如提及「本發明之化合物」或「式I化合物」包括式I化合物以及彼化合物之醫藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物之溶劑合物包括於本發明之範疇內。
式I化合物含有至少兩個對掌性中心且因此，此等化合物可製備為各種立體異構形式且以各種立體異構形式使用。因此，除非另有指示，否則本發明亦係關於外消旋混合物、純立體異構體(例如對映異構體及非對映異構體)、立體異構體富集混合物及其類似物。當本文中描述無任何立體化學構型的化學結構時，應瞭解該結構包涵所有可能之立體異構體。因此，舉例而言，「式I化合物」、「式II化合物」等術語意欲包括化合物之所有可能之立體異構體。類似地，當本文中展示或命名特定立體異構體時，熟習此項技術者瞭解除非另有指示，否則本發明之組合物中可存在少量其他立體異構體，其限制條件為組合物之整體效用未因該等其他異構體之存在而消除。個別對映異構體可藉由此項技術中所熟知之許多方法獲得，包括使用適合對掌性固定相或載體之對掌性層析，或如下獲得：將其化學轉化為非對映異構體；藉由諸如層析或再結晶之習知方法來分離非對映異構體；隨後使初始對映異構體再生。另外，除非另有說明，否則本發明之範疇內包括本發明之化合物之所有順-反異構體或E/Z 異構體(幾何異構體)、互變異構形式及拓撲異構形式，只要適當。
更特定言之，式I化合物在下式中含有至少兩個由符號*及**指示之對掌性中心：
在一立體異構體中，符號*及**所標識之兩個碳原子具有(R) 構型。本發明之此實施例展示於式Ia中：
在此實施例中，化合物在*及**碳原子處具有(R,R) 構型或富集在此等碳原子處具有(R,R) 構型之立體異構形式。
在另一立體異構體中，符號*及**所標識之兩個碳原子具有(S) 構型。本發明之此實施例展示於式Ib中：
在此實施例中，化合物在*及**碳原子處具有(S,S) 構型或富集在此等碳原子處具有(S,S) 構型之立體異構形式。
在另一立體異構體中，符號*所標識之碳原子具有(S) 構型且符號**所標識之碳原子具有(R) 構型。本發明之此實施例展示於式Ic中：
在此實施例中，化合物在*及**碳原子處具有(S,R) 構型或富集在此等碳原子處具有(S,R) 構型之立體異構形式。
在另一立體異構體中，符號*所標識之碳原子具有(R) 構型且符號**所標識之碳原子具有(S) 構型。本發明之此實施例展示於式Id中：
在此實施例中，化合物在*及**碳原子處具有(R,S )構型或富集在此等碳原子處具有(R,S )構型之立體異構形式。
式Ia及Ib化合物為對映異構體且因此在獨立態樣中，本發明係關於各個別對映異構體(亦即Ia或Ib)、Ia與Ib之外消旋混合物，或主要包含Ia或主要包含Ib之Ia與Ib對映異構體富集混合物。類似地，式Ic及Id化合物為對映異構體且因此在獨立態樣中，本發明係關於各個別對映異構體(亦即Ic或Id)、Ic與Id之外消旋混合物，或主要包含Ic或主要包含Id之Ic與Id對映異構體富集混合物。
在某些實施例中，為優化本發明之化合物之治療活性(例如治療神經病變性疼痛)，可能需要符號*及**所標識之碳原子具有特定(R,R )、(S,S )、(S,R )或(R,S )構型或富集具有該構型之立體異構形式。舉例而言，在一實施例中，本發明之化合物具有式Ic之(S,R )構型或富集具有(S,R )構型之立體異構形式，且在另一實施例中，本發明之化合物具有式Id之(R,S )構型，或富集具有(R,S )構型之立體異構形式。在其他實施例中，本發明之化合物以外消旋混合物形式存在，例如以式Ia及Ib之對映異構體混合物形式或以式Ic及Id之對映異構體混合物形式存在。
本發明之化合物以及用於合成其之彼等化合物亦可包括同位素標記化合物，亦即其中一或多種原子已富集原子質量不同於主要存在於自然界中之原子質量的原子。可併入式I化合物中之同位素之實例例如包括(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、36 Cl及18 F。尤其關注可用於例如組織分布研究中之富集氚或碳14之式I化合物；尤其在代謝部位處富集氘、例如使得化合物具有更大代謝穩定性的式I化合物；及可用於例如正電子發射斷層掃描(PET)研究中之富集正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)之式I化合物。
已發現本發明之化合物具有血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。除其他性質之外，預期該等化合物適用作治療慢性疼痛(諸如神經病變性疼痛)之治療劑。使用單一活性組份、藉由將雙重活性合併於單一化合物中可達成雙重療法，亦即血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。因為含有一種活性組份之醫藥組合物通常比含有兩種活性組份之組合物易於調配，所以該等單一組份組合物提供優於含有兩種活性組份之組合物的顯著優勢。
多種經組合之血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)對SERT之選擇性大於對NET之選擇性。舉例而言，米那普侖(milnacipran)、度洛西汀及文拉法辛對SERT展現的選擇性分別為NET的2.5倍、10倍及100倍(以pKi 度量)。然而，某些化合物具有較小選擇性，諸如比西發定(bicifadine)，其對於SERT具有7.0之pKi 且對於NET具有6.7之pKi 。因為可能需要避免選擇性化合物，所以在本發明之一實施例中，化合物具有更平衡之SERT及NET活性，亦即對於SERT與NET均具有相同pKi 值±0.5。
本文中用於命名本發明之化合物之命名法在本文中之實例中說明。已使用可購得之AutoNom軟體(MDL,San Leandro,California)獲得此命名法。通常，式I化合物已稱為3-(苯氧基苯基甲基)吡咯啶。
代表性實施例
以下取代基及值意欲提供本發明之各種態樣及實施例之代表性實例。此等代表值意欲進一步界定及說明該等態樣及實施例且不意欲排除其他實施例或限制本發明範疇。就此而言，除非特別指示，否則特定值或取代基為較佳之表述決不意欲將其他值或取代基自本發明排除。
在一態樣中，本發明係關於式I化合物：
整數a可為0、1、2、3、4或5。在一特定實施例中，a為0、1或2。
各R1 獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NRa Rb ，及-NO2 。另外，R1 中之各烷基視情況經1至5個氟原子取代。另外，R1 中之各苯基可經1或2個獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基及-O-C1-6 烷基之基團取代。
R2 至R6 獨立地選自H、鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NRa Rb ，及-NO2 。另外，R2 至R6 中之各烷基可視情況經1至5個氟原子取代。另外，R2 至R6 中之各苯基可經1或2個獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基及-O-C1-6 烷基之基團取代。
Ra 及Rb 基團獨立地為H或-C1-4 烷基。應瞭解當提及R1 或R2-6 中之「各烷基」時，該術語亦包括可存在於Ra 及Rb 部分中之任何烷基。
在本發明之某些實施例中，芳基環上之一或多個位置經非氫部分取代。舉例而言，一個該實施例可描述為「R2 為非氫部分」。應瞭解此意謂R2 可為式I中定義之任何非氫部分，亦即鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NRa Rb ，及-NO2 。
例示性鹵基包括氟、氯、溴及碘。例示性-C1-6 烷基包括-CH3 、-CH2 CH3 及-CH(CH3 )2 ，以及氟取代之-C1-6 烷基，諸如-CF3 。例示性-C2-6 炔基包括-CH=CH2 。例示性-O-C1-6 烷基包括-OCH3 、-O-CH2 CH3 及-OCH(CH3 )2 ，以及氟取代之-O-C1-6 烷基，諸如-OCF3 。例示性-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基包括-CH2 -OCH3 及-CH2 -OCH2 CH3 。例示性-C0-1 亞烷基-苯基包括苯基及苄基。例示性-O-C0-3 伸烷基-苯基包括-O-苯基及-O-苄基。如上所述，R1 及R2 至R6 中之各苯基可經1或2個獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基及-O-C1-6 烷基之基團取代。該等經取代之-O-C0-3 伸烷基-苯基之實例包括-O-2,4-二氯苯基、-O-3-氯苯基、-O-3-乙基苯基、-O-4-乙基苯基、-O-2-乙氧基苯基及-O-4-乙氧基苯基。例示性-C0-6 伸烷基-OH基團包括-OH及-CH2 OH。例示性-C0-2 伸烷基-COOH基團包括-COOH。例示性-C(O)-C1-6 烷基包括-C(O)CH3 及-C(O)CH3 CH3 。例示性-C(O)O-C1-4 烷基包括-C(O)OCH3 、-C(O)OCH2 CH3 及-C(O)OCH(CH3 )2 。例示性-S-C1-6 烷基包括-SCH3 。例示性-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基包括-CH2 -S-CH3 。例示性-SO2 -C1-6 烷基包括-SO2 CH3 。例示性-SO2 NRa Rb 基團包括-SO2 NH2 及-SO2 N(CH3 )2 。例示性-NHSO2 Ra 基團包括-NHSO2 H及-NHSO2 CH3 。例示性-C0-1 亞烷基-NRa Rb 基團包括-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH2 NH(CH2 CH3 )及-CH2 N(CH3 )(CH2 CH3 )。例示性-NHC(O)-C1-6 烷基包括-NHC(O)CH3 及-NHC(O)CH2 CH3 。例示性-C(O)NRa Rb 基團包括-CONH2 、-CONH(CH2 CH3 )及-C(O)N(CH3 )CH2 CH3 。
在一實施例中，a為1，且R1 為鹵基、-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)O-C1-4 烷基或-C(O)NRa Rb 。在一特定實施例中，R1 基團位於2或3位置。在另一實施例中，a為2，且各R1 獨立地為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基，或-SO2 -C1-6 烷基。在另一實施例中，a為2，一個R1 基團為鹵基，且另一個R1 基團為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基，或-SO2 -C1-6 烷基。在一特定實施例中，R1 基團位於3或5位置。
在一實施例中，R2 為：H；鹵基；視情況經1至3個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至3個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；視情況經1至2個鹵原子取代之-C0-1 亞烷基-苯基；-O-C0-3 伸烷基-苯基；-C0-6 伸烷基-OH；-CN；-C(O)-C1-6 烷基；-C(O)O-C1-4 烷基；-S-C1-6 烷基；-SO2 -C1-6 烷基；或-NO2 。
在一實施例中，R3 為：H；鹵基；視情況經1至3個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至3個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；視情況經1個鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基取代之-O-C0-3 伸烷基-苯基；或-NO2 。
在一實施例中，R4 為：H；鹵基；視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；-C0-1 亞烷基-苯基；-O-C0-3 伸烷基-苯基；-SO2 -C1-6 烷基；-C(O)NH2 ；或-NO2 。
在一實施例中，R5 為H、鹵基，或-C1-6 烷基。
在一實施例中，R6 為H、鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。
在一實施例中，R2 至R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式II：
在另一特定實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式II'：
在一特定實施例中，a為1且R1 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH或-CHO。在另一特定實施例中，R1 為2-F、3-Cl、3-CH3 、3-OCH3 、3-OCF3 、3-CH2 OH或3-CHO。在另一實施例中，R1 為3-CHO。
在另一實施例中，R2 為如對式I所定義之非氫部分，且R3 至R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式III：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-S-C1-6 烷基、-SO2 -C1-6 烷基或-NO2 ；其中各烷基視情況經1至5個氟原子取代，且各苯基視情況經1或2個獨立地選自鹵基之基團取代。在另一實施例中，R2 為F、Cl、Br、I、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-OCH3 、-O-CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OCF3 、-苯基、-CH2 -苯基、-O-苄基、-C(O)CH3 、-C(O)CH2 CH3 ，或-NO2 。在另一實施例中，R2 為F、Cl、Br、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-OCH(CH3 )2 、-OCF3 、-CH2 -苯基，或-O-苄基。在另一特定實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式III'：
在一特定實施例中，a為1或2；R1 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NRa Rb ；R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-C0-1 亞烷基-苯基。在其他實施例中：R2 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；或R2 為-C1-6 烷基，a為1，且R1 為鹵基或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；或R2 為-O-C1-6 烷基，a為1或2，且各R1 獨立地為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-SO2 -C1-6 烷基，或-C(O)NRa Rb ；或R2 為-C0-1 亞烷基-苯基，a為2，且各R1 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；或R2 為-C1-6 烷基，a為1，且R1 為鹵基或-O-C1-6 烷基；或R2 為-O-C1-6 烷基，a為1或2，且各R1 獨立地為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN或-CONH2 。在其他實施例中：R2 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl、3-Cl、3-F、3-CH3 或3-OCH3 ；或R2 為-CH(CH3 )2 ，a為1，且R1 為3-Cl、3-F或3-OCH3 ；或R2 為-OCH3 ，a為1，且R1 為2-Cl、3-Cl、3-F、4-Cl、2-OCF3 、3-CH2 OH、3-CN、3-CONH2 或4-CN；或R2 為-OCH3 ，a為2，一個R1 為3-F且另一個R1 為5-F、5-Cl或5-CH3 。
在另一實施例中，R3 為如對式I所定義之非氫部分，且R2 及R4 至R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式IV：
在一特定實施例中，R3 為：鹵基；視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；視情況經鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基取代之-O-C0-3 伸烷基-苯基；或-NO2 。在另一實施例中，-O-C0-3 伸烷基-苯基視情況經3-Cl、3-乙基、4-乙基、2-乙氧基或4-乙氧基取代。在另一實施例中，R3 為：鹵基；-C1-6 烷基；或視情況經一個鹵基取代之-O-苯基。在另一實施例中，R3 為：F；Cl；Br；I；-CH3 ；或視情況經3-Cl、4-F或4-Cl取代之-O-苯基。在另一實施例中，R3 為F。在另一實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式IV'：
在一特定實施例中，R3 為鹵基；a為1且R1 為鹵基、-C1-6 烷基或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；或a為2且R1 獨立地為鹵基或-SO2 -C1-6 烷基。在其他實施例中：R3 為Cl，a為1，且R1 為3-Cl、2-F、3-F、2-CH3 、3-CH3 、3-OCH3 或3-OCF3 ；或R3 為F，a為2，一個R1 為3-SO2 CH3 且另一個R1 為5-F。在另一實施例中，R3 為Cl且R1 為3-Cl或3-F。
在另一實施例中，R4 為如對式I所定義之非氫部分，且R2 、R3 、R5 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式V：
在一特定實施例中，R4 為：鹵基；視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；-C0-1 亞烷基-苯基；-O-C0-3 伸烷基-苯基；-SO2 -C1-6 烷基；或-C(O)NRa Rb 。在另一實施例中，R4 為-Cl、-CH3 或-O-苄基。在另一實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式V1 ：
在一特定實施例中，R4 為鹵基；a為1；且R1 為鹵基、-C1-6 烷基或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基。
在另一實施例中，R2 及R3 為如對式I所定義之非氫部分，且R4 至R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式VI：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-CN、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；且R3 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-O-C0-3 伸烷基-苯基。在其他實施例中：R2 為鹵基，且R3 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基，或-O-C0-3 伸烷基-苯基；或R2 為-C1-6 烷基且R3 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為-O-C1-6 烷基且R3 為鹵基、-O-C1-6 烷基或視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；或R2 為-CN、-C(O)-C1-6 烷基，或-C(O)O-C1-4 烷基，且R3 為鹵基。在其他實施例中：R2 為鹵基且R3 為鹵基或-O-C0-3 伸烷基-苯基；或R2 為-C1-6 烷基且R3 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為-O-C1-6 烷基且R3 為鹵基；或R2 為-C(O)-C1-6 烷基且R3 為F；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基，且R3 為鹵基。在其他實施例中：R2 為Cl且R3 為F、Cl或-O-苯基；或R2 為F且R3 為F、Cl或-O-苯基；或R2 為-CH3 ，且R3 為F、Cl或-CH3 ；或R2 為-OCH3 且R3 為F；或R2 為-C(O)CH3 且R3 為F；或R2 為-C(O)OCH3 且R3 為F。在另一實施例中，R2 為-OCH3 且R3 為F。在另一實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式VI'：
在另一特定實施例中，R2 及R3 獨立地為鹵基；a為1且R1 為鹵基、-C1-6 烷基或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；或a為2，且各R1 獨立地為鹵基或-SO2 -C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 及R3 為Cl，a為1，且R1 為2-F、3-F、3-Cl、2-CH3 、3-CH3 、3-OCH3 或3-OCF3 ；或R2 為Cl，R3 為F，a為2，一個R1 為3-SO2 CH3 且另一個R1 為5-F。在另一實施例中，R2 及R3 為Cl，a為1，且R1 為2-F、3-Cl或3-OCH3 。
在另一實施例中，R2 及R4 為如對式I所定義之非氫部分，且R3 、R5 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式VII：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-NO2 ；且R4 為鹵基、-C1-6 烷基或-NO2 。在其他實施例中：R2 及R4 獨立地為鹵基；或R2 為鹵基且R4 為鹵基、-C1-6 烷基或-NO2 ；或R2 為視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基且R4 為鹵基；或R2 為-C1-6 烷基且R4 為-NO2 ；或R2 為-O-C1-6 烷基且R4 為鹵基或-NO2 ；或R2 為-C(O)-C1-6 烷基且R4 為鹵基；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基且R4 為鹵基；或R2 為-NO2 且R4 為-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為鹵基且R4 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基且R4 為鹵基；或R2 為經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基且R4 為Cl；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基且R4 為鹵基；或R2 為-NO2 且R4 為-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為Cl且R4 為Cl、F或-CH3 ；或R2 為F且R4 為F或Cl；或R2 為-CH3 且R4 為F或Cl；R2 為-CH2 CH3 且R4 為F；或R2 為-O-CH3 且R4 為Cl為F；或R2 為-CF3 且R4 為Cl；或R2 為-C(O)OCH3 或-C(O)OCH2 CH3 ，且R4 為Cl；或R2 為-NO2 且R4 為-CH3 。在其他實施例中：R2 為Cl且R4 為F；或R2 為-CH2 CH3 且R4 為F。在另一實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式VII'：
在一特定實施例中，a為1或2，各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-CN或-SO2 -C1-6 烷基；且R2 及R4 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-NO2 。在其他實施例中：R2 及R4 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-CN或-SO2 -C1-6 烷基；或R2 及R4 為鹵基，a為2，且各R1 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 或-O-C1-6 烷基，R4 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基；或R2 為-CH2 CH3 或-OCH3 ，R4 為鹵基，a為2，且各R1 獨立地為鹵基；或R2 為-O-C1-6 烷基，R4 為-NO2 ，a為1，且R1 為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 及R4 為F，a為1，且R1 為2-SO2 CH3 為4-SO2 CH3 ；R2 為F，R4 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl、4-F、4-Cl、3-CN或4-CN；或R2 為F，R4 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F、5-Cl或5-CH3 ；或R2 為F，R4 為Cl，a為2，一個R1 為3-CH3 且另一R1 為5-CH3 ；或R2 為-OCH3 ，R4 為F，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 為-CH2 CH3 ，R4 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為-OCH3 ，R4 為F或Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為-OCH3 ，R4 為-NO2 ，a為1，且R1 為3-Cl或3-CH3 。在其他實施例中：R2 及R4 為鹵基，a為1，且R1 為-CN；或R2 及R4 為鹵基，a為2，且各R1 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基，R4 為鹵基，a為2，各R1 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 為F，R4 為Cl，a為1，且R1 為3-CN；或R2 為F，R4 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F、5-Cl或5-CH3 ；或R2 為-CH2 CH3 ，R4 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為-OCH3 ，R4 為F或Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R2 及R5 為如對式I定義之非氫部分，且R3 、R4 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式VIII：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-CN、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；且R5 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為鹵基且R5 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為-C1-6 烷基且R5 為鹵基；或R2 為-O-C1-6 烷基或-CN，且R5 為鹵基；或R2 為-O-C1-6 烷基且R5 為-C1-6 烷基；或R2 為-C(O)-C1-6 烷基且R5 為鹵基或-O-C1-6 烷基；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基且R5 為鹵基。在其他實施例中：R2 為鹵基且R5 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基且R5 為鹵基；或R2 為-O-C1-6 烷基且R5 為-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為F且R5 為F、Cl、Br或-CH3 ；或R2 為Cl且R5 為F或Cl；或R2 為-CH3 且R5 為F或Cl；或R2 為-O-CH3 且R5 為F、Cl或-CH3 。在其他實施例中：R2 為F且R5 為F；R2 為Cl且R5 為F或Cl；或R2 為-O-CH3 且R5 為F。在另一實施例中，a為1至5，且R1 如對式I所定義，其可描述為式VIII'：
在一特定實施例中，a為1或2；各R1 獨立地為鹵基-C1-6 烷基，或-O-C1-6 烷基，其中-O-C1-6 烷基視情況經1至5個氟原子取代；R2 為鹵基或-O-C1-6 烷基；且R5 為鹵基。在其他實施例中：R2 為F或Cl，R5 為Cl，a為2且各R1 為F；或R2 為-O-CH3 ，R5 為Cl；a為1，且R1 為Cl、2-F、3-F、3-CH3 、3-OCH3 或3-OCF3 ；或R2 為-O-CH3 ，R5 為F，a為2，且各R1 為F。在另一實施例中，R2 為F或Cl，R5 為Cl，a為2，且各R1 為F；或R2 為-O-CH3 ，R5 為Cl，a為1，且R1 為Cl；或R2 為-O-CH3 ，R5 為F，a為2，且各R1 為F。在另一實施例中，R2 為F或Cl，R5 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且一個R1 為5-F；或R2 為-O-CH3 ，R5 為Cl，a為1且R1 為3-Cl；或R2 為-O-CH3 ，R5 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R2 及R6 為如對式I定義之非氫部分，且R3 、R4 及R5 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式IX：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；且R6 為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為F且R6 為F、Cl或-CH3 ；R2 為Cl且R6 為F或Cl；或R2 為-CH3 且R6 為Cl或-CH2 CH3 ；或R2 為-OCH3 且R6 為F；或R2 為-C(O)OCH3 且R6 為Cl。在其他實施例中：R2 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基，且R6 為鹵基；或R2 為鹵基且R6 為-C1-6 烷基；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基且R6 為鹵基。在其他實施例中：R2 為F或Cl且R6 為F或Cl；或R2 為F且R6 為-CH3 ；或R2 為-CH3 且R6 為Cl；或R2 為-OCH3 且R6 為F；或R2 為-C(O)OCH3 且R6 為Cl。在其他實施例中：R2 為F或Cl且R6 為F或Cl。在另一實施例中，a為1至5，且各R1 如對式I所定義，其可描述為式IX'：
在一特定實施例中，a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NH2 ；R2 為鹵基；且R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 及R6 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NH2 ；或R2 及R6 為鹵基，a為2，一個R1 為鹵基，且另一R1 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為鹵基且R6 為-O-C1-6 烷基，a為1或2，且各R1 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 及R6 為Cl，a為1且R1 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-CN或-C(O)NRa Rb ，其中Ra 及Rb 為H；或R2 及R6 為Cl，a為2，一個R1 為鹵基且另一R1 為鹵基或-C1-6 烷基；或R2 為F，R6 為Cl，a為2，且R1 獨立地為鹵基；或R2 為F且R6 為-OCH3 ，a為1或2，且各R1 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 及R6 為Cl，a為1且R1 為2-Cl、3-Cl、4-Cl、4-F、3-CH3 、3-OCH3 、3-CN、4-CN、3-C(O)NH2 或4-C(O)NH2 ；或R2 及R6 為Cl，a為2，一個R1 為3-F，且另一R1 為5-F、5-Cl或5-CH3 ；或R2 為F，R6 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為F，R6 為-OCH3 ，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 為F，R6 為-OCH3 ，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 為F，R6 為-OCH3 ，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R3 及R4 為如對式I定義之非氫部分，且R2 、R5 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式X：
在一特定實施例中，R3 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基，或-O-C1-6 烷基；且R4 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中：R3 為鹵基且R4 為鹵基或-C1-6 烷基；或R3 為視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基且R4 為鹵基；或R3 為-O-C1-6 烷基且R4 為鹵基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中，R3 為鹵基且R4 為-C1-6 烷基。在其他實施例中：R3 為F且R4 為-CH3 。在另一實施例中，a為1至5，且各R1 如對式I所定義，其可描述為式X'：
在另一實施例中，R3 及R5 為如對式I定義之非氫部分，且R2 、R4 及R6 為H。在一實施例中，a為0，其可描述為式XI：
在一特定實施例中，R3 及R5 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R3 為F且R5 為F、Cl或-CH3 ；或R3 為Cl且R5 為Cl或Br；或R3 及R5 為-CH3 。在另一實施例中，R3 及R5 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R3 及R5 獨立地為F或Cl。在另一實施例中，R3 及R5 為F。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XI'：
在一特定實施例中，R3 及R5 獨立地為鹵基；a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中：R3 及R5 為Cl，a為1且R1 為2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F、4-F、2-CH3 、3-CH3 、4-CH3 或3-OCH3 ，或a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F、5-Cl或5-CH3 ；或R3 及R5 為F，a為1，且R1 為2-Cl。在另一實施例中，R3 及R5 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl、4-F或4-CH3 ；或a為2；一個R1 為3-F且另一R1 為5-F、5-Cl或5-CH3 。
在另一實施例中，R2 、R3 及R4 為如對式I定義之非氫部分，且R5 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XII：
在一特定實施例中，R2 為鹵基或-C(O)-C1-6 烷基；R3 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；且R4 為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 、R3 及R4 獨立地為鹵基；或R2 及R3 獨立地為鹵基，且R4 為-C1-6 烷基；或R2 及R4 獨立地為鹵基，且R3 為-C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 、R3 及R4 為F；或R2 為F，R3 為F，且R4 為Cl或-CH3 ；或R2 為F，R3 為-CH3 ，且R4 為F；或R2 及R4 為Cl且R3 為F。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XII'：
在一特定實施例中，a為1或2；且R1 、R2 、R3 及R4 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 、R3 及R4 為F，a為1且R1 為2-鹵基，或a為2，一個R1 為3-鹵基且另一R1 為5-鹵基。在另一實施例中，R2 、R3 及R4 為F，a為2，一個R1 為3-鹵基且另一R1 為5-鹵基。在另一實施例中，R2 、R3 及R4 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R2 、R3 及R5 為如對式I定義之非氫部分，且R4 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XIII：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-O-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 烷基；R3 為鹵基；且R5 為鹵基或視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 、R3 及R5 獨立地為鹵基；或R2 為-O-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 烷基，且R3 及R4 獨立地為鹵基；或R2 及R3 獨立地為鹵基，且R5 為視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 、R3 及R5 為F；或R2 、R3 及R5 為Cl；或R2 為Cl，R3 為F，且R4 為Cl；或R2 為-O-CH3 ，R3 為F，且R4 為F。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XIII'：
在一特定實施例中，a為1或2；且各R1 、R2 、R3 及R5 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 、R3 及R5 為F，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 、R3 及R5 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 、R3 及R5 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl或4-Cl；或R2 、R3 及R5 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。在其他實施例中：R2 、R3 及R5 為F，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 、R3 及R5 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 、R3 及R5 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 、R3 及R5 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R2 、R3 及R6 為如對式I定義之非氫部分，且R4 及R5 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XIV：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；R3 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；且R6 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 為鹵基，R3 為鹵基，且R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基；或R2 為鹵基，R3 為-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基，且R6 為鹵基；或R2 為-C(O)-C1-6 烷基，R3 為鹵基，且R6 為-C1-6 烷基；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基且R3 及R6 為鹵基。在另一實施例中，R2 為鹵基，R3 為鹵基且R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基；或R2 為鹵基，R3 為-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基，且R6 為鹵基。在其他實施例中：R2 為F，R3 為F，且R6 為F或-OCH3 ；或R2 為F，R3 為Cl或-OCH3 ，且R6 為F；或R2 為F，R3 為-CH3 ，且R6 為F或Cl；或R2 為Cl，R3 為Cl，且R6 為Cl或F；或R2 為Cl，R3 為F，且R6 為F或-OCH3 ；或R2 為Cl，R3 為-CH3 ，且R6 為F或Cl；或R2 為F，R6 為Cl且R3 為Cl或-OCH3 ；或R2 為Cl，R6 為F且R3 為-OCH3 。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XIV'：
在一特定實施例中，a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NH2 ；R2 為鹵基；R3 為鹵基或-C1-6 烷基；且R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為鹵基，R3 為鹵基，R6 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-CN或-C(O)NRa Rb ，其中Ra 及Rb 為H；R2 為鹵基，R3 為-C1-6 烷基，R6 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN或-SO2 -C1-6 烷基；或R2 為鹵基，R3 為鹵基，R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基，a為2，且各R1 獨立地為鹵基；或R2 為鹵基，R3 為-C1-6 烷基，R6 為鹵基，a為2，一個R1 為鹵基且另一R1 為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為鹵基，R3 為鹵基，R6 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-CN或-C(O)NRa Rb ，其中Ra 及Rb 為H；R2 為鹵基，R3 為-C1-6 烷基，R6 為鹵基，a為1，且R1 為鹵基、-C0-6 伸烷基-OH或-CN；或R2 為鹵基，R3 為鹵基，R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基，a為2，且各R1 獨立地為鹵基；或R2 為烷基，R3 為-C1-6 烷基，R6 為烷基，a為2，一個R1 為烷基且另一R1 為烷基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為C1，R3 為Cl，R6 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 為Cl，R3 為-CH3 ，R6 為Cl，a為1，且R1 為4-Cl、3-CN、4-CN或3-CH2 OH；或R2 為Cl，R3 為Cl，R6 為F，a為1，且R1 為3-CN或3-C(O)NH2 ；或R2 為F，R3 為F或Cl，R6 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為Cl，R3 為Cl，R6 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為Cl，R3 為F，R6 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為F，R3 為F，R6 為F或-OCH3 ，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為F，R3 為-CH3 ，R6 為F或Cl，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為Cl，R3 為-CH3 ，R6 為Cl，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-Cl、5-F或5-CH3 ；或R2 為Cl，R3 為-CH3 ，R6 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R2 、R4 及R5 為如對式1定義之非氫部分，且R3 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XV：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-O-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 烷基；R4 為鹵基或-C1-6 烷基；且R5 為鹵基或-C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 為鹵基或-O-C1-6 烷基；且R4 及R5 獨立地為鹵基；或R2 為鹵基且R4 及R5 獨立地為-C1-6 烷基；或R2 為-C(O)-C1-6 烷基，R4 為-C1-6 烷基，且R5 為鹵基；或R2 及R5 獨立地為鹵基，且R4 為-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 、R4 及R5 為F；或R2 為-OCH3 ，R4 為Cl，且R5 為F；或R2 為Cl，R4 為-CH3 ，且R5 為F。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XV'：
在一特定實施例中，a為2；各R1 獨立地為鹵基；且R2 、R4 及R5 獨立地為鹵基或-O-C1-6 烷基。在另一實施例中，a為2；各R1 獨立地為鹵基；R2 為鹵基或-O-C1-6 烷基；且R4 及R5 獨立地為鹵基。在另一實施例中，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；R2 、R4 及R5 為F；或R2 為-OCH3 ，R4 為Cl，且R5 為F。
在另一實施例中，R2 、R4 及R6 為如對式I定義之非氫部分，且R3 及R5 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XVI：
在一特定實施例中，R2 、R4 及R6 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基。在其他實施例中：R2 為F、-CH2 CH3 或-C(O)CH3 ，R4 為F，且R6 為F；或R2 為F，R4 為-OCH3 ，且R6 為F；或R2 為F，R4 為Cl，且R6 為F、Cl或Br；或R2 為Cl，R4 為F或Cl，且R6 為Cl；或R2 為Cl，R4 為Cl，且R6 為-CH3 ；或R2 為Cl，R4 為-CH3 ，且R6 為Cl；或R2 為Br，R4 為F，且R6 為Br；或R2 為-CH3 ，R4 為Cl，且R6 為Cl；或R2 為-CH3 ，R4 為-CH3 ，且R6 為-CH3 ；或R2 為-C(O)OCH3 且R4 及R6 為F。在其他實施例中：R2 為F、-CH2 CH3 或-C(O)CH3 ，R4 為F，且R6 為F；或R2 為F，R4 為Cl，且R6 為F或Cl；或R2 為Cl，R4 為F，且R6 為Cl；或R2 為-C(O)OCH3 且R4 及R6 為F。在另一實施例中，R2 為F，R4 為F，且R6 為F。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XVI'：
在一特定實施例中，a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NRa Rb ，其中Ra 及Rb 為H；且R2 、R4 及R6 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 為F，R4 為Cl，R6 為F，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 為Cl，R4 為F，R6 為Cl，a為1，且R1 為2-Cl；或R2 為F，R4 為F，R6 為F，a為1且R1 為3-CN、4-CN、3-C(O)NH2 、4-C(O)NH2 或4-SO2 CH3 ；或R2 為F，R4 為F，R6 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F；或R2 為Cl，R4 為-CH3 ；R6 為Cl，a為2，且一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。在其他實施例中：R2 為F，R4 為F，R6 為F，a為1且R1 為3-CN或3-C(O)NH2 ；或R2 為F，R4 為F，R6 為F，a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為5-F。
在另一實施例中，R3 、R4 及R5 為如對式I定義之非氫部分，且R2 及R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XVII：
在另一實施例中，R3 為鹵基或-C1-6 烷基；R5 為鹵基或-C1-6 烷基；且R4 為鹵基或-O-C1-6 烷基。在其他實施例中：R3 及R5 為鹵基，且R4 為鹵基或-O-C1-6 烷基；或R3 及R5 為C1-6 烷基，且R4 為鹵基。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XVII'：
在另一實施例中，R2 、R3 、R4 及R5 為如對式I定義之非氫部分，且R6 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XVIII：
在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XVIII'：
在另一實施例中，R2 、R3 、R4 及R6 為如對式I定義之非氫部分，且R5 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XIX：
在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XIX'：
在另一實施例中，R2 、R3 、R5 及R6 為如對式I定義之非氫部分，且R4 為H。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XX：
在一特定實施例中，R2 、R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 、R3 、R5 及R6 為F；或R2 、R3 、R5 及R6 為Cl；或R2 及R6 為Cl，且R3 及R5 為F；或R2 、R3 、R5 及R6 為-CH3 ；或R2 、R3 及R5 為F，且R6 為Cl。在另一實施例中，R2 、R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基。在另一實施例中，R2 、R3 、R5 及R6 為F；或R2 、R3 、R5 及R6 為Cl；或R2 及R6 為Cl，且R3 及R5 為F；或R2 、R3 及R5 為F，且R6 為Cl。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XX'：
在一特定實施例中，R1 為鹵基、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 或-C(O)NRa Rb ；且R2 、R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 及R6 為Cl，R3 及R5 為F；a為1且R1 為2-Cl、3-COOH、3-CHO、3-C(O)OCH3 、3-C(O)OCH2 CH3 、3-CH2 NH(CH2 CH3 )、3-CH2 N(CH3 )(CH2 CH3 )、3-C(O)-NHCH2 CH3 或3-C(O)-N(CH3 )CH2 CH；或a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為F。在另一實施例中，R1 、R2 、R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基。在其他實施例中：R2 及R6 為Cl，R3 且R5 為F；a 為1且R1 為2-C1或a為2，一個R1 為3-F且另一R1 為F。
在另一實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 及R6 為如對式I定義之非氫部分。在一特定實施例中，a為0，其可描述為式XXI：
在一特定實施例中，R2 為鹵基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基；且R4 為鹵基或視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基。在其他實施例中：R2 、R3 、R4 、R5 及R6 為F；或R2 、R3 、R5 及R6 為F，且R4 為F、Cl或-CF3 ；或R2 、R4 及R6 為Cl且R3 及R5 為F；或R2 為-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基，且R3 、R4 、R5 及R6 為F。在另一實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 及R6 為F；或R2 為-C(O)O-C1-4 烷基，且R3 、R4 、R5 及R6 為F。在另一實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 及R6 為F。在另一實施例中，a為1至5且各R1 如對式I所定義，其可描述為式XXI'：
在一實施例中，本發明之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。報導本文中之該等比率時，所有比率已捨入至最接近之十分位。在一特定實施例中，該等化合物具有式(II)-(XXI)或(II')-(XXI')。
另外，所關注之特定式I化合物包括以下實例中闡明之彼等化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。
一般合成程序
本發明之化合物可使用以下一般方法、實例中所述之程序、自容易獲得之起始物質製備，或藉由使用熟習此項技術者已知之其他方法、試劑及起始物質來製備。雖然以下程序可說明本發明之特定實施例，但是應瞭解可使用相同或相似方法或藉由使用一般技術者已知之其他方法、試劑及起始物質來類似地製備本發明之其他實施例。亦應瞭解，雖然指定典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等條件)，但亦可使用其他製程條件，除非另有說明。雖然最佳反應條件通常視諸如特定反應物、溶劑及所用量之各種反應參數而變化，但是一般技術者使用常規優化程序可容易判定適合反應條件。
另外，如熟習該項技術者所知曉，防止特定官能基經受不當反應的習知保護基可能為必不可少或合乎需要的。選擇適用於特定官能基之保護基以及將該等官能基保護及去保護之適合條件及試劑在此項技術中為熟知的。需要時可使用除本文中所述之程序中所說明之彼等保護基以外的保護基。舉例而言，多種保護基及其引入及移除法描述於Greene及Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ，第3版，Wiley,New York,1999及其中引用之參考文獻中。
詳言之，在以下流程中，P表示「胺基保護基」(本文中用於意謂適於防止胺基發生不當反應之保護基的術語)。代表性胺基保護基包括(但不限於)第三丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、甲醯基、苄基及其類似基團。當存在保護基時，使用標準去保護技術及試劑(諸如DCM中之TFA或1,4-二噁烷、甲醇或乙醇中之HCl)來移除保護基。舉例而言，BOC基團可使用酸性試劑(諸如氫氯酸、三氟乙酸及其類似物)來移除；而Cbz基團可藉由採用催化氫化條件(諸如H2 (1個大氣壓)、10% Pd/C，在醇溶劑中)來移除。
適用於此等流程中之惰性稀釋劑或溶劑包括(作為說明而非限制)四氫呋喃(THF)、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3 )及其類似物。
所有反應通常在約-78℃至110℃範圍內之溫度下(例如在室溫下)進行。反應可藉由使用薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)及/或LCMS監測直至完成。反應可在數分鐘內完成，可耗費數小時(通常1-2小時且至多48小時)，或數天(諸如至多3-4天)。完成後，可進一步處理所得混合物或反應產物以便獲得所要產物。舉例而言，所得混合物或反應產物可進行一或多個以下程序：稀釋(例如以飽和NaHCO3 稀釋)；萃取(例如以乙酸乙酯、CHCl3 、DCM、HCl水溶液萃取)；洗滌(例如以DCM、飽和NaCl水溶液或飽和NaHCO3 水溶液洗滌)；乾燥(例如經MgSO4 或Na2 SO4 或在真空中乾燥)；過濾；濃縮(例如在真空中濃縮)；再溶解(例如再溶解於1:1乙酸：H2 O溶液中)；及/或純化(例如藉由製備型HPLC或逆相製備型HPLC純化)。
作為說明，式I化合物以及其鹽可藉由一或多個以下流程製備。
雖然流程I說明式I化合物之(S,R) 對映異構體之形成，但是式I化合物之(R,S) 對映異構體可以類似方式、使用分別形成(R,S) 及(R,R) 醇化合物5'及6'之(R) 立體異構體化合物1'作為起始物質來製得：
製備化合物2或2'
化合物2可藉由2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基游離基(TEMPO)介導氧化化合物1來製備。P為Boc或苄基之化合物1可市購。或者，化合物2可藉由使用適合於將一級醇轉化為醛之任何氧化劑氧化化合物1來製備。代表性氧化劑包括例如二甲亞碸、科林試劑(Collin's reagent)、寇里試劑(Corey's reagent)、重鉻酸吡錠及其類似物。
化合物2'可以類似方式、使用亦稱為(R )-3-羥基甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之R -Boc-3-吡咯啶甲醇作為起始物質化合物1'來製備。因此，本發明之一實施例係關於藉由在水中、在TEMPO及溴化鉀存在下、使化合物1或化合物1'分別與次氯酸鈉反應來製備化合物2或化合物2'。此方法尤其適用之處為在氧化醇1或1'時使可發生之外消旋之量降至最低。
製備化合物4
化合物4為格林納試劑(Grignard reagent)，且用來將未經取代(a=0)或經取代之苯基引入化合物2中。化合物4可容易地藉由金屬鎂處理化合物3(例如其中X為溴或碘)來製備。參見例如Knochel等人，(2003)Angew. Chem .,Int. Ed. 42(36):4302-4320。化合物4亦可市購，其實例包括溴化苯基鎂。
或者，可使用其他試劑將苯基引入化合物2或2'中。舉例而言，在流程I中，化合物4可置換為：
兩種化合物均可市購或可藉由此項技術中已知之技術製備。
製備及分離化合物5及6
化合物2與化合物4之間之格林納反應通常使用標準格林納反應條件進行。舉例而言，在氮氣下，將含於適合溶劑(諸如THF)中之化合物2冷卻至約-78℃。逐滴添加含於適合溶劑(諸如THF)中之化合物4且使溶液溫至室溫，通常隔夜。隨後(例如)使用飽和NH4 Cl中止反應。隨後藉由製備型HPLC或結晶法進行純化及分離而獲得化合物5及6。化合物5及6之實例分別包括(S) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
化合物5及/或6亦可如流程II中所示、藉由還原相應酮(化合物11)來製備。
類似地，作為起始物質之化合物2'產生化合物5'及6'。化合物5'及6'之實例分別包括(R) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(R) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
烏爾曼法製備式I化合物
隨後可在烏爾曼反應條件下使化合物5與合適芳基碘(化合物7')偶合以提供化合物8。烏爾曼反應通常在合適溶劑(諸如甲苯或DMF)中、在碘化亞銅(I)/1,10-啡啉催化劑及鹼(諸如碳酸銫)存在下進行。將反應容器密封且在約100-110℃下加熱混合物直至反應完成(通常約3天)，獲得化合物8，隨後將其去保護以獲得式(I)化合物。視所用保護基而變，此最終步驟在標準去保護條件下進行。舉例而言，BOC基團之移除可使用HCl及乙醇進行。
(R,S) 化合物8'可以類似方式、藉由使用化合物5'來形成：
化合物5之實例包括(S) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。化合物5'之實例包括(R) -3-(S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。化合物7'之實例包括2,4-二氟-1-碘苯、4-氯-2-氟-1-碘苯及1,3-二氯-5-碘苯。
S N Ar法製備式I化合物
或者，化合物8可使用親核性芳族取代反應(SN Ar)、藉由使化合物5與合適芳基氟(化合物7")反應來製備。舉例而言，將氫化鈉緩慢添加至已溶解於合適溶劑(諸如DMF)中之化合物5中。隨後添加合適芳基氟(化合物7")且在約70℃下攪拌混合物直至反應完成(約3小時)，獲得化合物8，隨後將其去保護以獲得式(I)化合物。化合物5之實例包括(S) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。化合物7"之實例包括1-氟-2-甲磺醯基-苯、1-氟-3-硝基苯、1-(2-氟苯基)乙酮、2-氯-1,3-二氟苯及2-氟苯甲酸甲酯。
(R,S) 化合物8'可以類似方式、藉由使用化合物5'來形成：
三信法製備式I化合物
化合物6亦可使用三信偶合反應(Mitsunobu及Yamada(1967)M .Bull .Chem .Soc .JPN . 40:2380-2382)轉化為化合物8。此反應通常使用標準三信偶合條件、使用含有偶氮二甲酸酯(諸如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))及膦催化劑(諸如三苯膦(PPh3 ))之氧化還原系統來進行。舉例而言，在合適溶劑(諸如THF)中，將化合物6與合適苯酚(化合物7''')及PPh3 合併。超音波處理混合物的同時，添加DIAD，獲得化合物8，隨後將其去保護以獲得式(1)化合物。通常，使用約等莫耳量之PPh3 及DIAD。化合物6之實例包括(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。化合物7'''之實例包括可市購之2-氯-6-氟-3-甲基苯酚、2-氯-3,5-二氟苯酚、2-氯-3,6-二氟苯酚、2,6-二氯-3,5-二氟苯酚及2,4,6-三氟苯酚。
(R,S) 化合物8'可以類似方式、藉由使用化合物6'來形成。
化合物6'之實例包括(R) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
如流程II中所示，首先將化合物9轉化為相應韋萊克醯胺(Weinreb amide)，隨後與格林納試劑反應以形成化合物11。可使用外消旋或對掌性起始物質9進行第一反應。因為後續反應通常不影響此起始物對掌性中心之立體化學構型，所以可藉由適當選擇起始物質9來選擇後續中間物及產物之此對掌性中心處之所要立體化學構型。
製備化合物11
韋萊克醯胺10通常使用標準反應條件、自相應羧酸化合物9合成。舉例而言，將化合物9((R) 對映異構體與(S) 對映異構體之混合物)、合適偶合試劑(例如HOBt及HCTU)及N,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽與合適溶劑(諸如DMF)合併。使用冰浴，通常在0℃下將混合物冷卻，接著緩慢添加鹼(諸如DIPEA)。使混合物溫至室溫且攪拌直至反應完成(通常約15小時)以獲得化合物10之(R) 對映異構體與(S) 對映異構體之混合物。
隨後使化合物10與格林納試劑4反應以提供化合物11。舉例而言，在氮氣下，將含於適合溶劑(諸如THF)中之化合物10冷卻至約-100℃。逐滴添加含於適合溶劑(諸如THF)中之化合物4且使溶液溫至室溫，通常歷時約30分鐘至2小時。在冰浴中冷卻之後，中止反應，例如藉由緩慢添加水來中止反應。隨後藉由急驟層析進行純化而獲得化合物11，其為(R) 對映異構體與(S) 對映異構體之混合物。起始物質化合物9之實例包括吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯。
(S) 化合物11'可以與混合物類似之方式、但使用亦稱為(S) -吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯之(3S) -Boc-β-脯胺酸-OH作為起始物質化合物9'來製備：
(R) 化合物11"可以類似方式、但使用亦稱為(R) -吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯之(R) -1-N -Boc-β-脯胺酸作為起始物質化合物9"來製備：
製備化合物5及化合物6
化合物5(S,R) 及化合物6(S,S) 之混合物可自(S) 化合物11'製備。將含於合適溶劑(諸如甲醇)中之化合物11'(通常在0℃下)與還原劑(諸如硼氫化鈉)合併。使混合物溫至室溫且攪拌直至反應完成(通常約1小時)。化合物5(S,R) 及6(S,S) 之所得混合物可藉由急驟層析純化。對映異構體化合物5'(R,S) 及6'(R,R) 之混合物可以類似方式、自(R) 化合物11"製備。
或者，可使用不對稱條件來還原化合物11以製備化合物5(S,R) 及6(R,R) 之混合物，其可藉由二氧化矽或逆相層析法分離以獲得對映異構性純化合物5及6。酮之不對稱還原可使用合適對掌性試劑(諸如寇里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata；CBS)催化劑)、藉由合適對掌性配位體之不對稱氫化或不對稱轉移氫化來執行。參見例如Corey等人，(1988)J. Org,Chem. 53:2861-2863。
類似地，單一化合物5(S,R) 或單一化合物6(S,S) 可使用合適對掌性試劑、藉由對掌性不對稱還原、自(S) 化合物11'合成。同樣地，單一化合物5'(R,S) 或單一化合物6'(R,R) 可使用合適對掌性試劑、藉由對掌性不對稱還原、自(R) 化合物11"合成。
需要時，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由使游離酸或游離鹼形式之式I化合物與醫藥學上可接受之鹼或酸接觸來製備。
本文中描述之特定中間物咸信為新穎的，且因此該等化合物作為本發明之其他態樣提供，包括例如化合物8及8'：
其中P表示胺基保護基，尤其第三丁氧基羰基(BOC)。在本發明之一實施例中，本發明之化合物可藉由將下式化合物去保護來製備：
其中P表示胺基保護基，以提供式I化合物或其鹽。在一特定實施例中，該等未保護之化合物具有化合物8或8'之式。
有關製備本發明之代表性化合物或其中間物之特定反應條件及其他程序之更多細節描述於本文中所述之實例中。
效用
本發明之化合物具有血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制活性，且在一實施例中，具有奈莫耳濃度效價之血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。因此，此等化合物具有經組合之血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)之治療效用。在一實施例中，本發明之化合物對於兩種標靶為等效的，亦即具有近似相等之血清素再吸收抑制活性及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。
化合物之抑制常數(Ki )為競爭檢定中佔轉運體之50%之競爭配位體之濃度(若不存在放射性配位體)。如檢定1中描述，Ki 值可使用3 H-尼索西汀(3 H-nisoxetine)(針對去甲腎上腺素轉運體NET)及3 H-西酞普蘭(3 H-citalopram)(針對血清素轉運體SERT)、藉由放射性配位體競爭結合研究來測定。此等Ki 值可使用鄭-普魯索夫(Cheng-Prusoff)方程式、利用結合檢定中之IC50 值及放射性配位體之Kd 得到(Cheng & Prusoff(1973)Biochem. Pharmacol . 22(23):3099-3108)。可以檢定2中所述之功能性抑制吸收檢定測定功能性IC50 值。可使用鄭-普魯索夫方程式及傳遞素對於轉運體之Km 將此等IC50 值換算為Ki 值。然而，應注意檢定2中所述之吸收檢定條件應使得IC50 值非常接近於Ki 值(需要時應進行數學換算)，原因在於檢定中所用之神經傳遞素濃度(5-HT或NE)大大低於其對於相應轉運體之Km 。
化合物對SERT或NET之親和力之一量度為與轉運體結合之抑制常數(pKi )。pKi 值為Ki 之底數10之負對數。尤其受關注之本發明之化合物為對於SERT具有大於或等於7.5之pKi 之彼等化合物。尤其受關注之本發明之化合物亦包括對於NET具有大於或等於7.0之pKi 之彼等化合物。在另一實施例中，所關注之化合物對於NET具有大於或等於8.0之pKi ，且在另一實施例中，所關注之化合物對於NET具有8.0至9.0範圍內之pKi 。在一實施例中，所關注之化合物對於SERT及NET具有大於或等於7.5之pKi 。在另一實施例中，所關注之化合物對於SERT及NET具有大於或等於8.0之pKi 。該等值可藉由此項技術中所熟知以及本文中所述檢定之技術測定。
在一實施例中，本發明之化合物展現NET及0.1至100範圍內之SERT Ki /NET Ki ；且在其他實施例中，展現0.3至100、0.3至10，或0.1至30範圍內之SERT Ki /NET Ki 。在另一實施例中，本發明之化合物展現NET及0.1至100範圍內之SERT Ki /NET Ki ；且在其他實施例中，展現0.3至100、0.3至10或0.1至30範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制之另一量度為pIC50 值。在一實施例中，所關注之化合物為具有大於或等於7.5之血清素再吸收抑制pIC50 值之彼等化合物。尤其受關注之本發明之化合物亦包括具有大於或等於7.0之去甲腎上腺素再吸收抑制pIC50 值之彼等化合物。在另一實施例中，所關注之化合物具有大於或等於8.0之去甲腎上腺素再吸收抑制pIC50 值，且在另一實施例中，所關注之化合物具有8.0至9.0範圍內之去甲腎上腺素再吸收抑制pIC50 值。在一實施例中，所關注之化合物具有大於或等於7.5之血清素再吸收抑制pIC50 值及去甲腎上腺素再吸收抑制pIC50 值。在另一實施例中，所關注之化合物具有大於或等於8.0之血清素再吸收抑制pIC50 值及去甲腎上腺素再吸收抑制pIC50 值。在一特定實施例中，本發明之化合物具有平衡pIC50 值。
在另一實施例中，本發明之化合物選擇性抑制SERT及NET而非多巴胺轉運體(DAT)。舉例而言，在此實施例中，尤其受關注之化合物為對SERT及NET所展現的結合親和力比對DAT之結合親和力高至少5倍或至少10倍或至少20或30倍的彼等化合物。在另一實施例中，化合物不展現顯著DAT抑制。在另一實施例中，在794nM濃度下量測時，化合物展現小於50%之DAT活性抑制。在所用檢定條件下，展現抑制之化合物對於DAT具有之pKi 估計值。
在另一實施例中，本發明之化合物具有多巴胺再吸收抑制活性以及血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制活性。舉例而言，在此實施例中，尤其受關注之化合物為對於SERT及NET展現大於或等於8.0之pKi 及對於DAT展現大於或等於7.0之pKi 之彼等化合物。
應注意在某些情況下，本發明之化合物可能具有弱血清素再吸收抑制活性或弱去甲腎上腺素再吸收抑制活性。在此等情況下，一般技術者應瞭解，該等化合物仍分別具有主要作為NET抑制劑或SERT抑制劑之效用，或具有作為研究工具之效用。
測定本發明之化合物之血清素及/或去甲腎上腺素再吸收抑制活性之例示性檢定包括(作為說明而非限制)量測SERT及NET結合之檢定，例如如檢定1中所述之檢定。另外，在檢定中瞭解DAT結合及吸收程度(諸如檢定1中所述)可為適用的。適用的二次檢定包括如檢定2中所述之量測競爭性抑制血清素及去甲腎上腺素吸收於表現相應人類或大鼠重組轉運體(hSERT、hNET或hDAT)之細胞中的神經傳遞素吸收檢定，及如檢定3中所述之用於測定組織中之SERT、NET及DAT之活體內佔有率的離體放射性配位體結合及神經傳遞素吸收檢定。適用於評估測試化合物之藥理學性質之其他檢定包括檢定4中所列之彼等檢定。例示性活體內檢定包括檢定5中所述之福馬林(formalin)爪測試(其為治療神經病變性疼痛之臨床功效之可靠預測性測試)及檢定6中所述之脊神經結紮模型。上述檢定適用於測定本發明之化合物之治療效用，例如神經病變性疼痛減輕活性。本發明之化合物之其他性質及效用可使用熟習此項技術者熟知之各種活體外及活體內檢定證明。
預期本發明之化合物適用於治療及/或預防涉及調控單胺轉運體功能之醫學病狀，尤其由抑制血清素及去甲腎上腺素再吸收所介導或對抑制血清素及去甲腎上腺素再吸收有反應之彼等病狀。因此，預期罹患藉由抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉運體來治療之疾病或病症之患者可藉由投與治療有效量之本發明之血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑來治療。該等醫學病狀包括(例如)疼痛病症(諸如神經病變性疼痛及慢性疼痛)、抑鬱症(諸如重度抑鬱症)、情感障礙(諸如焦慮症)、注意力不足過動症、認知病症(諸如癡呆)及應力性尿失禁。
活性劑每一劑所投與之量或每天投與之總量可預定，或其可基於個別患者、考量多種因素判定，該等因素包括患者病狀之性質及嚴重程度；所治療之病狀；患者年齡、體重及一般健康狀況；患者對於活性劑之耐受性；投藥途徑；藥理學考量因素(諸如所投與之活性劑及任何第二藥劑之活性、功效、藥物動力學及毒物學概況)及其類似因素。罹患疾病或醫學病狀(諸如神經病變性疼痛)之患者開始可以預定劑量或治療醫師所判定之劑量治療，且持續時間為預防、改善、抑制或減輕疾病或醫學病狀之症狀所需要之時間。經受該治療之患者通常以常規方法監測以測定治療之有效性。舉例而言，治療神經病變性疼痛時，治療有效性之量測可包括評定患者生活品質，例如患者睡眠模式、出勤率、運動及走動能力等之改良。使用基於分數操作之疼痛量表亦可有助於評估患者疼痛程度。本文中所述之其他疾病及病狀之指示為熟習此項技術者所熟知，且治療醫師容易使用。由醫師連續監測確保在任何指定時間投與最佳量之活性劑，以及有助於確定治療持續時間。當亦投與第二藥劑時，此尤為重要，因為第二藥劑之選擇、劑量及治療持續時間亦可能需要調整。以此方式，可在治療過程中調整治療方案及給藥時程以便投與展現所需有效性之最低量之活性劑，且另外，只要成功治療疾病或醫學病狀需要，便繼續投藥。
疼痛病症
已展示SNRI可有益地作用於疼痛，諸如疼痛性糖尿病性神經病變(度洛西汀，Goldstein等人，(2005)Pain 116:109-118；文拉法辛，Rowbotham等人，(2004)Pain 110:697-706)、肌肉纖維疼痛(度洛西汀，Russell等人，(2008)Pain 136(3):432-444；米那普侖，Vitton等人，(2004)Human Psychopharmacology 19:S27-S35)及偏頭痛(文拉法辛，Ozyalcin等人，(2005)Headache 45(2):144-152)。因此，本發明之一實施例係關於治療疼痛病症之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明之化合物。通常，治療有效量為足以減輕疼痛之量。例示性疼痛病症包括(作為說明)急性疼痛、持續疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛及神經病變性疼痛。詳言之，此等疼痛包括與以下相關或由以下所引起之疼痛：關節炎；背痛，包括慢性下背痛；癌症，包括腫瘤相關疼痛(例如骨骼疼痛、頭痛、顏面痛或內臟疼痛)及與癌症治療相關之疼痛(例如化學治療後症候群、慢性外科手術後疼痛症候群及放射後症候群)；腕隧道症候群；肌肉纖維疼痛；頭痛，包括慢性緊張性頭痛；與多肌痛、類風濕性關節炎及骨關節炎相關之發炎；偏頭痛；神經病變性疼痛，包括複雜區域疼痛症候群；整體性疼痛；手術後疼痛；肩痛；中樞性疼痛症候群，包括中風後疼痛，及與脊髓損傷及多發性硬化症相關之疼痛；幻肢痛；與帕金森氏病相關之疼痛；及內臟疼痛(例如大腸急躁症)。尤其關注神經病變性疼痛之治療，其包括糖尿病性外周神經病變(DPN)、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛(PHN)及化學治療誘發之外周神經病變。當用於治療諸如神經病變性疼痛之疼痛病症時，本發明之化合物可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑包括抗驚厥劑、抗抑鬱劑、肌肉鬆弛藥、NSAID、類鴉片促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑及交感神經抑制劑。本文中描述此等類別中之例示性化合物。
抑鬱症
本發明之另一實施例係關於治療抑鬱症之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明之化合物。通常，治療有效量為足以減輕抑鬱且提供一般健康感之量。例示性抑鬱症包括(作為說明而非限制)：與阿茲海默氏病、雙極性病症、癌症、兒童虐待、不孕症、帕金森氏病、心肌梗塞後及精神病相關之抑鬱；心境惡劣；脾氣壞或急躁老男人症候群；誘發性抑鬱；重度抑鬱症；小兒抑鬱；絕經後抑鬱；產後抑鬱；復發性抑鬱；單發型抑鬱；及亞症候群性症狀性抑鬱。尤其關注重度抑鬱症之治療。當用於治療抑鬱症時，本發明之化合物可與其他治療劑(包括抗抑鬱劑及雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑)組合投與。本文中描述此等類別中之例示性化合物。
情感障礙
本發明之另一實施例係關於治療情感障礙之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明之化合物。例示性情感障礙包括(作為說明而非限制)：焦慮症，諸如一般焦慮症；畏避型人格障礙；飲食失調，諸如神經性厭食症、神經性貪食症及肥胖症；強迫症；恐慌症；人格障礙，諸如畏避型人格障礙及注意力不足過動症(ADHD)；外傷後壓力症候群；恐懼症，諸如畏曠症，以及單純恐懼症及其他特定恐懼症及社交恐懼症；經前症候群；精神病症，諸如精神分裂症及躁狂症；季節性情感障礙；性功能障礙，包括早洩、男性陽痿，及女性性功能障礙，諸如女性性喚醒病症；社交焦慮症；及物質濫用病症，包括化學品依賴性，諸如酒精、苯并二氮呯、可卡因(cocaine)、海洛因(heroin)、菸鹼及苯巴比妥(phenobarbital)成癮，以及可能由此等依賴性而引起之戒斷症候群。當用於治療情感障礙時，本發明之化合物可與其他治療劑(包括抗抑鬱劑)組合投與。本文中描述此等類別中之例示性化合物。
具有10倍NET選擇性之思銳(Atomoxetine)已批准用於治療注意力不足過動症(ADHD)，且臨床研究已展示SNRI文拉法辛在治療ADHD中亦可具有有益效果(Mukaddes等人，(2002)Eur. Neuropsychopharm. 12(增刊3):421)。因此，亦預期本發明之化合物適用於藉由向患者投與治療有效量之本發明之化合物而治療注意力不足過動症之方法中。當用於治療抑鬱時，本發明之化合物可與其他治療劑(包括抗抑鬱劑)組合投與。本文中描述此等類別中之例示性化合物。
認知病症
本發明之另一實施例係關於治療認知病症之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明之化合物。例示性認知病症包括(作為說明而非限制)：癡呆，其包括退化型癡呆(例如阿茲海默氏病、庫茲德-賈克氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨丁頓氏舞蹈病(Huntingdon's chorea)、帕金森氏病、皮克氏病(Pick's disease)及老年癡呆)、血管型癡呆(例如多發性梗塞癡呆)，及與顱內佔位病變、外傷、感染及相關病狀(包括HIV感染)、代謝、毒素、缺氧及維生素缺乏相關之癡呆；及與老齡化相關之輕度認知障礙，諸如年齡相關記憶障礙、遺忘症及年齡相關認知衰退。當用於治療認知病症時，本發明之化合物可與其他治療劑(包括抗阿茲海默氏病藥劑及抗帕金森氏病藥劑)組合投與。本文中描述此等類別中之例示性化合物。
其他病症
亦已展示SNRI可有效治療應力性尿失禁(Dmochowski(2003)Journal of Urology 170(4):1259-1263)。因此，本發明之另一實施例係關於治療應力性尿失禁之方法，其包含投與患者治療有效量之本發明之化合物。當用於治療應力性尿失禁時，本發明之化合物可與其他治療劑(包括抗驚厥劑)組合投與。本文中描述此等類別中之例示性化合物。
度洛西汀(一種SNRI)正經受臨床試驗以評估其治療慢性疲勞症候群之功效且最近已展示可有效治療肌肉纖維疼痛(Russell等人，(2008)Pain 136(3):432-444)。本發明之化合物因其能夠抑制SERT及NET而亦預期具有此效用，且本發明之另一實施例係關於治療慢性疲勞症候群之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物。
已展示西布曲明(Sibutramine)(一種去甲腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑)適用於治療肥胖症(Wirth等人，(2001)JAMA 286(11):1331-1339)。本發明之化合物因其能夠抑制NET而亦預期具有此效用，且本發明之另一實施例係關於治療肥胖症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物。
已展示去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)(一種SNRI)可減輕與絕經期相關之血管舒縮症狀(Deecher等人，(2007)Endocrinology 148(3);1376-1383)。本發明之化合物因其能夠抑制SERT及NET而亦預期本發明之化合物具有此效用，且本發明之另一實施例係關於治療與絕經期相關之血管舒縮症狀之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物。
研究工具
因為本發明之化合物具有血清素再吸收抑制活性與去甲腎上腺素再吸收抑制活性，所以該等化合物亦適用作調查或研究具有血清素或去甲腎上腺素轉運體之生物系統或試樣之研究工具。具有血清素及/或去甲腎上腺素轉運體之任何適合生物系統或試樣可用於可在活體外或活體內進行之該等研究中。適合於該等研究之代表性生物系統或試樣包括(但不限於)細胞、細胞萃取物、質膜、組織試樣、分離器官、哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、狗、豬、人類等動物)及其類似物，其中哺乳動物尤其受關注。在本發明之一特定實施例中，藉由投與血清素再吸收抑制量之本發明化合物抑制來哺乳動物中之血清素再吸收。在另一特定實施例中，藉由投與去甲腎上腺素再吸收抑制量之本發明化合物來抑制哺乳動物中之去甲腎上腺素再吸收。本發明之化合物亦可用作藉由使用該等化合物進行生物檢定的研究工具。
當用作研究工具時，通常使包含血清素轉運體及/或去甲腎上腺素轉運體之生物系統或試樣與血清素再吸收抑制量或去甲腎上腺素再吸收抑制量之本發明化合物接觸。在生物系統或試樣暴露於化合物之後，使用習知程序及設備測定抑制血清素再吸收及/或去甲腎上腺素再吸收之效應。暴露包涵使細胞或組織與化合物接觸；將化合物投與哺乳動物(例如藉由腹膜內或靜脈內投與)等方式。此測定步驟可包含量測反應(亦即定量分析)或可包含觀察(亦即定性分析)。量測反應涉及(例如)使用習知程序及設備(諸如血清素及去甲腎上腺素再吸收檢定)測定化合物對於生物系統或試樣之效應。檢定結果可用於測定活性程度以及達成所要結果所需之化合物之量，亦即血清素再吸收抑制量及去甲腎上腺素再吸收抑制量。
另外，本發明之化合物可用作評估其他化合物之研究工具，且因此亦適用於篩選檢定中以發現例如具有血清素再吸收抑制活性與去甲腎上腺素再吸收抑制活性之新穎化合物。以此方式，本發明之化合物可在檢定中用作標準物以便將測試化合物所得之結果與本發明之化合物進行比較，以鑑別具有大約相等或優良之再吸收抑制活性(若有)的彼等測試化合物。舉例而言，將測試化合物或一組測試化合物之再吸收數據與本發明之化合物之再吸收數據相比較以鑑別具有所要性質之彼等測試化合物，例如具有約等於或優於本發明之化合物之再吸收抑制活性(若有)之測試化合物。作為獨立實施例，本發明之此態樣包括產生比較數據(使用合適檢定)與分析測試數據以鑑別所關注之測試化合物。因此，測試化合物可在生物檢定中藉由包含以下步驟之方法來評估：(a)用測試化合物進行生物檢定以提供第一檢定值；(b)用本發明之化合物進行生物檢定以提供第二檢定值；其中步驟(a)在步驟(b)之前、之後或同時進行；及(c)將步驟(a)之第一檢定值與步驟(b)之第二檢定值比較。例示性生物檢定包括血清素及去甲腎上腺素再吸收檢定。
醫藥組合物及調配物
本發明之化合物通常以醫藥組合物或調配物之形式投與患者。該等醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與患者，該等投藥途徑包括(但不限於)經口、直腸、陰道、經鼻、吸入、局部(包括經皮)及非經腸投與模式。另外，本發明之化合物可以每天多次劑量(例如每天兩次、三次或四次)、以每天單次劑量、以每天兩次劑量、以每週單次劑量等方案(例如)經口投與。應瞭解適於特定投藥模式之任何形式之本發明化合物(亦即游離鹼、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物等形式)可用於本文中所論述之醫藥組合物中。
因此，在一實施例中，本發明係關於包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之化合物之醫藥組合物。需要時，組合物可含有其他治療劑及/或調配劑。論述組合物時，「本發明之化合物」在本文中亦可稱為「活性劑」，以將其與調配物之其他組份(諸如載劑)區分。因此，應瞭解術語「活性劑」包括式I化合物以及彼化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之本發明化合物。然而，熟習此項技術者應瞭解，醫藥組合物含有本發明化合物的量可超過治療有效量，亦即整體組合物，或少於治療有效量，亦即為多次投藥所設計之個別單位劑量以達成治療有效量。通常，組合物含有約0.01-95wt%(包括約0.01-30wt%，諸如約0.01-10wt%)之活性劑，其中實際量視調配物本身、投藥途徑、給藥頻次等因素而定。在一實施例中，適於口服劑型之組合物(例如)可含有約5-70wt%或約10-60wt%之活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。選擇特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑之組合視用於治療特定患者之投藥模式或醫學病狀或疾病病況之類型而定。就此而言，製備適合於特定投藥模式之組合物完全在熟習醫藥技術者之技能範圍內。另外，用於該等組合物中之載劑或賦形劑可市購。作為進一步說明，習知調配技術描述於Remington:The Science and Practice of Pharmacy ，第20版，Lippincott Williams ＆ White,Baltimore,Maryland(2000)；及H. C. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ，第7版，Lippincott Williams ＆ White,Baltimore,Maryland(1999)中。
可充當醫藥學上可接受之載劑之物質之代表性實例包括(但不限於)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張性鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；壓縮性推進氣體，諸如氯氟碳化物及氫氟碳化物；及用於醫藥組合物中之其他非毒性相容物質。
醫藥組合物通常藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種可選成份充分及緊密混合或摻合來製備。隨後可使用習知程序及設備將所得均勻摻合之混合物定形為或裝填於錠劑、膠囊、丸劑、藥罐、藥筒、施配器及其類似物中。
在一實施例中，醫藥組合物適合於經口投與。一例示性給藥方案為每天一或兩次投與口服劑型。適用於經口投與之組合物可呈以下形式：膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁囊劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油型或油包水型液體乳液；酏劑或糖漿劑；及其類似物；各形式含有預定量之活性劑。
當意欲以固體劑型(亦即膠囊、錠劑、丸劑及其類似形式)經口投與時，組合物通常包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)。固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶解阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
脫模劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於醫藥組合物中。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之例示性包衣劑包括用於腸溶包衣之彼等包衣劑，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三甲酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素及其類似物。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
亦可使用(例如)不同比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配組合物以提供活性劑之緩慢或控制釋放。另外，本發明之醫藥組合物可含有乳濁劑且可經調配以使得其僅或較佳在胃腸道之特定部分中，視情況以延遲方式釋放活性劑。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。適當時，活性劑亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。
適於經口投與之液體劑型包括(作為說明)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑及酏劑。液體劑型通常包含活性劑及惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃基醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃著膠及其混合物。
當意欲經口投與時，本發明之醫藥組合物可封裝為單位劑型。術語「單位劑型」係指適於給與患者之實體離散單元，亦即每個單元含有單獨或與一或多種其他單元組合之預定量之經計算可產生所要治療效應之活性劑。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似物。
在另一實施例中，本發明之組合物適於吸入投與，且通常呈氣溶膠或散劑之形式。該等組合物通常使用熟知傳遞裝置(諸如霧化器、乾粉吸入器或定劑量吸入器)投與。霧化器裝置產生高速氣流，促使組合物以霧形式噴射，從而輸送至患者呼吸道中。例示性霧化器調配物包含溶解於載劑中以形成溶液的活性劑或經微米尺寸化且與載劑合併以形成具有可呼吸尺寸之微米尺寸化顆粒之懸浮液的活性劑。乾粉吸入器係投與呈自由流動粉末形式之活性劑，其在吸入期間分散於患者氣流中。例示性乾粉調配物包含與賦形劑乾式摻合之活性劑，該等賦形劑諸如乳糖、澱粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯及其組合。定劑量吸入器係使用壓縮推進氣體排出定量活性劑。例示性定劑量調配物包含活性劑於液化推進劑(諸如氯氟烴或氫氟烷烴)中之溶液或懸浮液。該等調配物之可選組份包括共溶劑，諸如乙醇或戊烷，及界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂及甘油。該等組合物通常藉由將冷卻或加壓氫氟烷烴添加至含有活性劑、乙醇(若存在)及界面活性劑(若存在)之適合容器中來製備。為製備懸浮液，將活性劑微米尺寸化且隨後與推進劑合併。或者，可藉由噴霧乾燥微米尺寸化活性劑顆粒上之界面活性劑塗層來製備懸浮液調配物。隨後將調配物裝填於形成吸入器之一部分的氣溶膠罐中。
本發明之化合物亦可非經腸投與(例如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或腹膜內注射)。對於該投與而言，活性劑以無菌溶液、懸浮液或乳液形式提供。製備該等調配物之例示性溶劑包括水、生理鹽水、低分子量醇(諸如丙二醇、聚乙二醇)、油、明膠、脂肪酸酯(諸如油酸乙酯)及其類似物。典型非經腸調配物為活性劑之無菌pH 4-7水溶液。非經腸調配物亦可含有一或多種增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由使用無菌可注射介質、滅菌劑、過濾、照射或加熱使得此等調配物無菌。
本發明之化合物亦可使用已知之經皮傳遞系統及賦形劑來經皮投與。舉例而言，化合物可與滲透增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物)混合，且併入貼片或類似傳遞系統中。需要時，該等經皮組合物中可使用其他賦形劑，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝劑。
需要時，本發明之化合物可與一或多種其他治療劑組合投與。因此，在一實施例中，本發明之組合物可視情況含有與本發明之化合物共投與之其他藥物。舉例而言，組合物可另外包含一或多種選自以下之群之藥物(亦稱為「第二藥劑」)：抗阿茲海默氏病藥劑、抗驚厥劑(抗癲癇藥)、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病藥劑、雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、非類固醇消炎劑(NSAID)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片促效劑(類鴉片止痛劑)、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、交感神經抑制劑及其組合。該等治療劑之許多實例在此項技術中為熟知的，且實例描述於本文中。藉由將本發明之化合物與第二藥劑組合、僅使用兩種活性組份可達成三重治療，亦即血清素再吸收抑制活性、去甲腎上腺素再吸收抑制活性及與第二藥劑相關之活性(例如抗抑鬱活性)。因為含有兩種活性組份之醫藥組合物通常比含有三種活性組份之組合物易於調配，所以該等雙組份組合物提供優於含有三種活性組份之組合物的顯著優勢。因此，在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含本發明之化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑。組合物中亦可包括第三、第四等活性劑。在組合療法中，所投與之本發明之化合物之量以及第二藥劑之量可少於單一療法中通常所投與之量。
本發明之化合物可與第二活性劑實體上混合以形成含有兩種藥劑之組合物；或每種藥劑可存在於同時或連續投與患者之分開且不同之組合物中。舉例而言，可使用習知程序及設備將本發明之化合物與第二活性劑合併以形成包含本發明化合物及第二活性劑之活性劑組合。另外，活性劑可與醫藥學上可接受之載劑組合以形成包含本發明化合物、第二活性劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在此實施例中，通常將組合物之組份混合或摻合以產生實體混合物。隨後使用本文中所述之任何途徑、以治療有效量投與實體混合物。
或者，活性劑可在投與患者之前保持分開且不同。在此實施例中，藥劑在投與之前並非在實體上混合在一起，而是作為分開之組合物同時或在不同時間投與。該等組合物可分開封裝或可一起封裝於套組中。當在不同時間投與時，第二藥劑通常在投與本發明之化合物之後少於24小時投與，範圍為與本發明之化合物同時投與至給藥後約24小時之間之任何時間。此亦稱為依序投藥。因此，可使用兩個錠劑(其中每種活性劑用一個錠劑)、將本發明之化合物與另一種活性劑同時或依序經口投與，其中依序可意謂在投與本發明之化合物之後即刻或在之後某個預定時間(例如之後一小時或之後三小時)投與。或者，組合可藉由不同投藥途徑投與，亦即一者經口且另一者藉由吸入投與。
在一實施例中，套組包含包括本發明之化合物之第一劑型及至少一種包括本文中所述之一或多種第二藥劑之其他劑型，其量足以執行本發明之方法。第一劑型及第二(或第三等)劑型一共包含治療有效量之活性劑以便治療或預防患者之疾病或醫學病狀。
第二藥劑當包括在內時係以治療有效量存在，亦即通常以當與本發明之化合物共投與時產生治療有利效應之量投與。第二藥劑可呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、光學純立體異構體等形式。因此，下列第二藥劑意欲包括所有該等形式，且可市購或可使用習知程序及試劑製備。
代表性抗阿茲海默氏病藥劑包括(但不限於)冬尼培唑(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)、雷斯替明(rivastigmine)、司來吉蘭(selegiline)、他克林(tacrine)及其組合。
代表性抗驚厥劑(抗癲癇藥)包括(但不限於)：乙醯唑胺(acetazolamide)、阿布妥因(albutoin)、4-胺基-3-羥基丁酸、貝克拉胺(beclamide)、卡馬西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、二甲雙酮(dimethadione)、依特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非爾胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴噴丁、拉庫醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、勞拉西泮(lorazepam)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲琥胺(methsuximide)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、甲乙雙酮(paramethadione)、苯乙醯脲(phenacemide)、苯丁醯脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯妥英(phenytoin)、溴化鉀、普瑞巴林(pregabalin)、撲米酮(primidone)、普羅加比(progabide)、溴化鈉、丙戊酸鈉、蘇太明(sulthiame)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸、丙戊醯胺、胺己烯酸、唑尼沙胺(zonisamide)及其組合。在一特定實施例中，抗驚厥劑選自卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林及其組合。
代表性抗抑鬱劑包括(但不限於)：阿地唑侖(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度琉平(dothiepin)(例如度琉平鹽酸鹽)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛、苯吡烯胺(zimelidine)及其組合。
代表性抗帕金森氏病藥劑包括(但不限於)：金剛烷胺、阿樸嗎啡(apomorphine)、苯紮托品(benztropine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡吡多巴(carbidopa)、苯海拉明(diphenhydramine)、恩他卡朋(entacapone)、左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、司來吉蘭、托卡朋(tolcapone)、苯海索(trihexyphenidyl)及其組合。
代表性雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)包括(但不限於)：吡西發定、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、奈法唑酮(nefazodone)、文拉法辛及其組合。
代表性非類固醇消炎劑(NSAID)包括(但不限於)：阿西美辛(acemetacin)、乙醯胺苯酚、乙醯水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺芬酸(amfenac)、胺普立糖(amiprilose)、阿洛普令(amoxiprin)、阿尼羅酸(anirolac)、炎爽痛(apazone)、阿紮丙宗(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、苄哌立隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依諾利康(enolicam)、依託度酸(etodolac)、依託昔布(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛芬(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟洛芬(nitroflurbiprofen)、奧色拉秦(olsalazine)、噁丙嗪(oxaprozin)、奧昔平酸(oxpinac)、羥布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、雙水楊酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫惡洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齊多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)及其組合。在一特定實施例中，NSAID選自依託度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生噁惡丙嗪、吡羅昔康及其組合。在一特定實施例中，NSAID選自布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生(例如萘普生鈉)及其組合。
代表性肌肉鬆弛劑包括(但不限於)：肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、二氟尼柳、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)及其組合。
代表性去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括(但不限於)：思銳、丁胺苯丙酮(buproprion)及丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、麥普替林(maprotiline)、瑞波西汀(reboxetine)(例如(S,S )-瑞波西汀)、維洛沙秦(viloxazine)及其組合。在一特定實施例中，去甲腎上腺素再吸收抑制劑選自思銳、瑞波西汀及其組合。
代表性類鴉片促效劑(類鴉片止痛劑)包括(但不限於)：丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、納洛芬、羥考酮、羥嗎啡酮(oxymorphone)、噴他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)、曲馬多及其組合。在某些實施例中，類鴉片促效劑選自可待因、二氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、曲馬多及其組合。
代表性選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)包括(但不限於)：西酞普蘭及西酞普蘭代謝物去甲西酞普蘭、達泊西汀(dapoxetine)、依地普蘭(escitalopram)(例如依地普蘭草酸鹽)、氟西汀(fluoxetine)及氟西汀去甲代謝物去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)(例如順丁烯二酸氟伏沙明)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及舍曲林代謝物去甲舍曲林及其組合。在某些實施例中，SSRI選自西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林及其組合。
代表性鈉通道阻斷劑包括(但不限於)：卡馬西平、磷苯妥英、樂命達(lamotrignine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、奧卡西平、苯妥英及其組合。
代表性交感神經抑制劑包括(但不限於)：阿替洛爾(atenolol)、可樂定(clonidine)、多沙唑嗪(doxazosin)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)、莫達非尼(modafinil)、酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、利舍平(reserpine)、妥拉唑林(tolazoline)(例如妥拉唑林鹽酸鹽)、坦洛新(tamsulosin)及其組合。
以下調配物說明本發明之代表性醫藥組合物：
用於經口投與之例示性硬明膠膠囊
將本發明之化合物(50g)、噴霧乾燥之乳糖(440g)及硬脂酸鎂(10g)充分地摻合。隨後將所得組合物裝填於硬明膠膠囊中(每個膠囊含500mg組合物)。
或者，將本發明之化合物(20mg)與澱粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)及硬脂酸鎂(2mg)充分地摻合。隨後使混合物通過45目美國篩且裝填於硬明膠膠囊中(每個膠囊含200mg組合物)。
用於經口投與之例示性明膠膠囊調配物
將本發明之化合物(100mg)與聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(50mg)及澱粉粉末(250mg)充分地摻合。隨後將混合物裝填於明膠膠囊中(每個膠囊含400mg組合物)。
或者，將本發明之化合物(40mg)與微晶纖維素(Avicel PH 103；259.2mg)及硬脂酸鎂(0.8mg)充分地摻合。隨後將混合物裝填於明膠膠囊(1號尺寸，白色，不透明)中(每個膠囊含300mg組合物)。
用於經口投與之例示性錠劑調配物
使本發明之化合物(10mg)、澱粉(45mg)及微晶纖維素(35mg)通過20目美國篩且充分地混合。將如此產生之顆粒在50-60℃下乾燥且通過16目美國篩。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液(4mg，於無菌水中之10%溶液)與羧甲基澱粉鈉(4.5mg)、硬脂酸鎂(0.5mg)及滑石(1mg)混合，且隨後使此混合物通過16目美國篩。隨後將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至顆粒中。混合之後，在壓錠機上壓縮混合物以提供重100mg之錠劑。
或者，將本發明之化合物(250mg)與微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化矽(10mg)及硬脂酸(5mg)充分地摻合。隨後壓縮混合物以形成錠劑(每個錠劑含665mg組合物)。
或者，將本發明之化合物(400mg)與玉米澱粉(50mg)、交聯羧甲基纖維素鈉(25mg)、乳糖(120mg)及硬脂酸鎂(5mg)充分地摻合。隨後壓縮混合物以形成單刻痕錠劑(每個錠劑含600mg組合物)。
用於經口投與之例示性懸浮液調配物
將以下成份混合以形成每10mL懸浮液含有100mg活性劑之懸浮液：
藉由注射投與之例示性可注射調配物
將本發明之化合物(0.2g)與0.4M乙酸鈉緩衝溶液(2.0mL)摻合。需要時使用0.5N氫氯酸水溶液或0.5N氫氧化鈉水溶液將所得溶液之pH值調整至pH 4，且隨後添加足夠注射用水以提供20mL之總體積。隨後經由無菌過濾器(0.22微米)過濾混合物以提供適於藉由注射投與之無菌溶液。
藉由吸入投與之例示性組合物
將本發明之化合物(0.2mg)微米尺寸化且隨後與乳糖(25mg)摻合。隨後將此摻合混合物裝填於明膠吸入藥筒中。使用(例如)乾粉吸入器投與藥筒之內含物。
或者，將微米尺寸化之本發明化合物(10g)分散於藉由將卵磷脂(0.2g)溶解於去礦物質水(200mL)中所製備之溶液中。將所得懸浮液乾燥噴霧且隨後微米尺寸化以形成包含具有小於約1.5μm之平均直徑之顆粒的微米尺寸化組合物。隨後將微米尺寸化組合物以足以在藉由吸入器投與時提供每劑約10μg至約500μg之本發明化合物之量裝填於含有壓縮1,1,1,2-四氟乙烷之定劑量吸入器藥筒中。
或者，將本發明之化合物(25mg)溶解於經檸檬酸鹽緩衝(pH 5)之等張性鹽水(125mL)中。攪拌混合物且超音波處理直至化合物溶解。檢測溶液之pH值且必要時藉由緩慢添加1N氫氧化鈉水溶液而調整至pH 5。使用提供每劑約10μg至約500μg之本發明化合物之霧化器裝置投與溶液。
實例
提供以下製備及實例以說明本發明之特定實施例。然而，除非特別指示，否則此等特定實施例不意欲以任何方式限制本發明範疇。
除非另有指示，否則以下縮寫具有以下含義且本文中使用且未定義之任何其他縮寫具有其標準含義：
AcOH　乙酸
BH3 ‧Me2 S　硼烷二甲硫醚錯合物
BOC　第三丁氧羰基
BSA　牛血清白蛋白
DCM　二氯甲烷
DIAD　偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA　N,N -二異丙基乙胺
DMEM　杜貝科氏改良之伊格爾氏培養基(Dulbecco's　Modified　Eagle's　Medium)
DMF　N,N -二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
EDTA　乙二胺四乙酸
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
FBS　胎牛血清
HCTU　5-氯-1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三銼3-氧化物六氟磷酸鹽
hDAT　人類多巴胺轉運體
HEPES　4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
hNET　人類去甲腎上腺素轉運體
HOBt　1-羥基苯并三唑水合物
hSERT　人類血清素轉運體
5-HT　5-羥基色胺
IPA　異丙醇
LiHMDS　雙(三甲基矽烷)胺基鋰
MeOH　甲醇
NA　去甲腎上腺素
PBS　磷酸鹽緩衝生理食鹽水
PPh3 　三苯膦
TEMPO　2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基游離基
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
本文中使用但未定義之任何其他縮寫具有其標準、公認之含義。除非另有提示，否則諸如試劑、起始物質及溶劑之所有物質購自商業供應商(諸如Sigma-Aldrich、Fluka Riedel-de及其類似供應商)且無需進一步純化而使用。
檢定1 hSERT、hNET及hDAT結合檢定
使用膜放射性配位體結合檢定量測標記配位體(3 H-西酞普蘭或3 H-尼索西汀或3 H-WIN35428)結合至自表現相應人類重組轉運體(hSERT或hNET或hDAT)之細胞所製備之膜之競爭性抑制以便測定測試化合物對於轉運體之pKi 值。
自表現hSERT、hNET或hDAT之細胞製備膜
在37℃下，在5% CO2 增濕恆溫箱中，使分別經hSERT或hNET穩定轉染之重組人類胚腎(HEK-293)源細胞株生長於補充有10%經透析FBS(用於hSERT)或FBS(用於hNET)、100μg/ml盤尼西林(penicillin)、100μg/ml鏈黴素、2mM L-麩胺醯胺及250μg/ml胺基糖苷抗生素G418之DMEM培養基中。當培養物達到80%匯合度時，將細胞在PBS(不具有Ca2+ 及Mg2+ )中充分地洗滌且以PBS中之5mM EDTA消散。藉由離心使細胞集結，再懸浮於溶解緩衝液(10mM Tris-HCl，pH 7.5，含有1mM EDTA)中，均質化，藉由離心集結，隨後在4℃下再懸浮於50mM Tris-HCl(pH 7.5)及10%蔗糖中。使用Bio-Rad Bradford蛋白質檢定套組測定膜懸浮液之蛋白質濃度。將膜瞬間冷凍且儲存於-80℃下。表現hDAT(CHO-DAT)之中國倉鼠卵巢膜購自PerkinElmer且儲存於-80℃下。
結合檢定
在96孔檢定板中，在對於SERT、NET及DAT而言分別具有0.5μg、1μg及3μg膜蛋白質之200μl總體積之檢定緩衝液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl，pH 7.4)中執行結合檢定。使用0.005-10nM(3 H-西酞普蘭)；0.01-20nM(3 H-尼索西汀)及0.2-50nM(3 H-WIN35428)範圍內之12種不同放射性配位體濃度進行飽和結合研究，以分別測定放射性配位體對3 H-西酞普蘭、3 H-尼索西汀或3 H-WIN35428之K d 值。在測試化合物之10pM至100μM範圍內之11種不同濃度下，用1.0nM3 H-西酞普蘭、1.0nM3 H-尼索西汀或3.0nM3 H-WIN35428進行置換檢定以測定測試化合物之pKi 值。
製備測試化合物之儲備溶液(10mM，於DMSO中)且使用稀釋緩衝液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4，0.1% BSA，400μM抗壞血酸)進行連續稀釋。對於hSERT、hNET或hDAT檢定而言，分別在1μM度洛西汀、1μM地昔帕明或10μM GBR12909(各含於稀釋緩衝液中)存在下測定非特異性放射性配位體結合。
在22℃下培育60分鐘(或足以達成平衡之時期)之後，藉由96孔UniFilter GF/B板快速過濾來收集膜，用0.3%聚乙亞胺預處理，且用300μl洗滌緩衝液(50mM Tris-HCl，0.9% NaCl，pH 7.5，在4℃下)洗滌6次。在室溫下將板乾燥隔夜，添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)且經由液體閃爍光譜術定量結合放射能。使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)分析競爭性抑制曲線及飽和等溫線。使用Prism GraphPad中之S形劑量反應(可變斜率)演算法自濃度反應曲線產生IC50 值。使用Prism GraphPad中之飽和結合整體擬合演算法自飽和等溫線產生放射性配位體之Kd 及Bmax 值。使用鄭-普魯索夫方程式(Cheng ＆ Prusoff(1973)Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108)：Ki =IC50 /(1+[L]/Kd )，其中[L]=放射性配位體濃度，自最佳擬合IC50 值及放射性配位體之Kd 值計算測試化合物之pKi (Ki 之負十進制對數)。
在此檢定中測試所有上述化合物且發現其展現SERT及NET，其中多種化合物展現SERT及/或NET且多者展現SERT及/或NET。
檢定2 hSERT 、hNET及hDAT神經傳遞素吸收檢定
使用神經傳遞素吸收檢定量測3 H-血清素(3 H-5-HT)、3 H-去甲腎上腺素(3 H-NE)及3 H-多巴胺(3 H-DA)吸收於表現相應轉運體(hSERT、hNET或hDAT)之細胞中之競爭性抑制以便測定測試化合物對於轉運體之pIC50 值。
3 H-5-HT、 3 H-NE及 3 H-DA吸收檢定
在37℃下，在5% CO2 增濕恆溫箱中，使分別經hSERT、hNET或hDAT穩定轉染之HEK-293源細胞株生長於補充有10%經透析FBS(用於hSERT)或FBS(用於hNET及hDAT)、100μg/ml盤尼西林、100μg/ml鏈黴素、2mM L-麩胺醯胺及250μg/ml胺基糖苷抗生素G418(用於hSERT及hNET)或800μg/ml(用於hDAT)之DMEM培養基中。當培養物達到80%匯合度時，將細胞在PBS(不具有Ca2+ 及Mg2+ )中充分地洗滌且用PBS中之5mM EDTA消散。藉由在1100rpm下離心5分鐘來收集細胞，藉由再懸浮於PBS中洗滌一次，隨後離心。捨棄上清液且藉由輕微濕磨將細胞團再懸浮於含有HEPES(10mM)、CaCl2 (2.2mM)、抗壞血酸(200μM)及巴吉林(pargyline)(200μM)之室溫克雷伯氏-林格氏(Krebs-Ringer)碳酸氫鹽緩衝液(pH 7.4)中。對於SERT、NET及DAT細胞株而言，細胞懸浮液中之細胞之最終濃度分別為7.5×104 個細胞/毫升、1.25×105 個細胞/毫升及5.0×104 個細胞/毫升。
在96孔檢定板中，在對於SERT及NET而言分別具有1.5×104 及2.5×104 個細胞之400μl總體積之檢定緩衝液(含有HEPES(10mM)、CaCl2 (2.2mM)、抗壞血酸(200μM)及巴吉林(200μM)之克雷伯氏-林格氏碳酸氫鹽緩衝液(pH 7.4))中執行神經傳遞素吸收檢定。使用10pM至100μM範圍內之11種不同濃度進行競爭檢定以測定測試化合物之pIC50 值。製備測試化合物之儲備溶液(10mM，於DMSO中)且使用50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，pH 7.4，0.1% BSA，400μM抗壞血酸製備連續稀釋液。在37℃下將測試化合物與相應細胞一起培育30分鐘，隨後添加經放射性標記之神經傳遞素3 H-5-HT(20nM最終濃度)、3 H-NE(50nM最終濃度)或3 H-DA(100nM最終濃度)。對於hSERT、hNET或hDAT檢定而言，分別在2.5μM度洛西汀或2.5μM地昔帕明(各含於稀釋緩衝液中)存在下測定非特異性神經傳遞素吸收。
在37℃下與放射性配位體一起培育10分鐘之後，藉由96孔UniFilter GF/B板快速過濾來收集細胞，用1% BSA預處理，且用650μl洗滌緩衝液(冰冷PBS)洗滌6次。在37℃下將板乾燥隔夜，添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)且經由液體閃爍光譜術定量所合併之放射能。使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)分析競爭性抑制曲線。使用Prism GraphPad中之S形劑量反應(可變斜率)演算法自濃度反應曲線產生IC50 值。
檢定3 離體SERT及NET轉運體佔有率研究
在活體內投與(短期或長期)測試化合物之後，使用離體放射性配位體結合及神經傳遞素吸收檢定測定所選腦區域中之SERT及NET之活體內佔有率。在以合適劑量(0.0001至100mg/kg)投與測試化合物(藉由靜脈內、腹膜內、經口、皮下或其他途徑投與)之後，在特定時點(10分鐘至48小時)下藉由斬首使大鼠(每組)無痛致死且在冰上解剖腦。解剖相關腦區域，在-80℃下冷凍且儲存直至使用。
離體SERT及NET放射性配位體結合檢定
對於離體放射性配位體結合檢定，監測SERT(3 H-西酞普蘭)及NET-(3 H-尼索西汀)選擇性放射性配位體與自經媒劑及測試化合物處理之動物所製備之大鼠腦粗勻漿之初始結合速率(參見Hess等人，(2004)J. Pharmacol. Exp. Ther . 310(2):488-497)。藉由將冷凍組織碎片在0.15ml(每毫克濕重)之50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH 7.4緩衝液中均質化來製備粗腦組織勻漿。在96孔檢定板中，在具有650μg濕重組織(相當於25μg蛋白質)之200μl總體積之檢定緩衝液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，0.025% BSA，pH 7.4)中執行放射性配位體結合檢定。將勻漿分別與3 H-西酞普蘭(3nM)及3 H-尼索西汀(5nM)一起培育至多5分鐘，隨後藉由96孔UniFilter GF/B板快速過濾來終止檢定，用0.3%聚乙亞胺預處理。隨後用300μl洗滌緩衝液(50mM Tris-HCl，0.9% NaCl，pH 7.4，在4℃下)洗滌過濾器6次。對於3 H-西酞普蘭或3 H-尼索西汀而言，分別在1μM度洛西汀或1μM地昔帕明存在下測定非特異性放射性配位體結合。在室溫下將板乾燥隔夜，添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)且經由液體閃爍光譜術定量結合放射能。使用GraphPad Prism套裝軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)、藉由線性回歸法測定3 H-西酞普蘭及3 H-尼索西汀之初始結合速率。測定放射性配位體與經媒劑處理之動物之腦組織勻漿結合之平均速率。隨後使用以下方程式測定測試化合物之佔有率%：
佔有率%=100×(1-(經測試化合物處理之組織之初始結合速率/經媒劑處理之組織之平均結合速率))
藉由將測試化合物劑量之以10為底數之對數相對於佔有率%作圖來測定ED50 值。使用GraphPad Prism中之S形劑量反應(可變斜率)演算法自濃度反應曲線產生ED50 值。
離體SERT及NET吸收檢定
使用離體神經傳遞素吸收檢定(其中3 H-5-HT或3 H-NE吸收於自媒劑及測試化合物處理之動物所製備之大鼠腦粗勻漿中)量測活體內SERT及NET轉運體佔有率(參見Wong等人，(1993)Neuropsychopharmacology 8(1):23-33)。藉由在22℃下、將冷凍組織碎片在0.5ml(每毫克濕重)之含有0.32M蔗糖、200μM抗壞血酸及200μM巴吉林之10mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中均質化來製備粗腦組織勻漿。在96孔Axygen板中，在具有50μg蛋白質之350μl總體積之檢定緩衝液(具有10mM HEPES、2.2mM CaCl2 、200μM抗壞血酸及200μM巴吉林之克雷伯氏-林格氏碳酸氫鹽緩衝液(pH 7.4))中執行神經傳遞素吸收檢定。在37℃下，將勻漿分別與3 H-5-HT(20nM)及3 H-NE(50nM)一起培育5分鐘，隨後藉由96孔UniFilter GF/B板快速過濾來終止檢定，用0.3% BSA預處理。用650μl洗滌緩衝液(冰冷PBS)洗滌板6次且在37℃下乾燥隔夜，隨後添加約45μl MicroScintTM -20(Perkin Elmer)。經由液體閃爍光譜術定量所合併之放射能。在4℃下，在將組織勻漿與3 H-5-HT(20nM)或3 H-NE(50nM)一起培育之平行檢定中，測定非特異性神經傳遞素吸收。
檢定4 其他檢定
用於評估測試化合物之藥理學性質之其他檢定包括(但不限於)使用自表現hSERT或hNET之細胞所製備之膜之冷配位體結合動力學檢定(Motulsky及Mahan(1984)Molecular Pharmacol. 25(1):1-9)；使用經放射性標記(例如經氚化)之測試化合物之習知膜放射性配位體結合檢定；使用例如齧齒動物或人腦之自然組織之放射性配位體結合檢定；使用人類或齧齒動物血小板之神經傳遞素吸收檢定；使用自齧齒動物腦所製備之粗或純突觸體之神經傳遞素吸收檢定。
檢定5 福馬林爪測試
評定化合物抑制藉由注射50μl福馬林(5%)所引起之行為反應的能力。將金屬箍固定至雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)(200-250g)之左後爪且使各大鼠在塑膠圓筒(15cm直徑)內適應箍帶60分鐘。在醫藥學上可接受之媒劑中製備化合物且在福馬林激發之前之預定時間系統性投與(腹膜內、經口)。使用自動傷痛感受分析儀(UCSD Anesthesiology Research,San Diego,CA)對由經注射之(上箍)後爪退縮組成之自發傷痛感受行為連續計數60分鐘。藉由比較經媒劑及化合物處理之大鼠之退縮數來測定測試樣品之抗傷痛感受性質(Yaksh TL等人，「An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay」(2001)J. Appl. Physiol. 90(6):2386-2402)。
檢定6 脊神經結紮模型
評定化合物消除由神經損傷誘發之觸摸痛(對無害機械刺激之敏感性增加)的能力。如Kim及Chung「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat」(1992)Pain 50(3):355-363中描述，以手術方式製備雄性史泊格多利大鼠。機械敏感性依神經損傷前後對無害機械刺激之50%退縮反應來測定(Chaplan等人，「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」(1994)J. Neurosci. Methods 53(1):55-63)。手術後一至四週，在醫藥學上可接受之媒劑中製備化合物且系統性投與(腹膜內、經口)。治療前後神經損傷誘發之機械敏感程度充當化合物之抗傷痛感受性質之指標。
粉末X射線繞射
以使用Cu Kα(30.0kV，15.0mA)輻射之Rigaku Miniflex PXRD繞射儀獲得粉末X射線繞射圖案。以在2至40°之2θ角範圍內、步長為0.03°、每分鐘2°(2θ)之連續掃描模式下運作之測角儀來執行分析。在石英樣本固持器上製備呈薄層粉狀物質形式之試樣。在±0.02° 2θ角內，依矽金屬標準校準儀器。
熱分析
使用具有熱分析控制器之TA Instruments Q-100型模組執行差示掃描熱量測定(DSC)。收集數據且使用TA Instruments Thermal Solutions軟體分析數據。準確稱取1.64mg實例2之結晶形式之試樣置於覆蓋之鋁盤中。在22℃下5分鐘等溫平衡時間之後，使用10℃/分鐘之線性溫變率將試樣由22℃加熱至250℃。
使用具有高解析度能力之TA Instruments Q-50型模組執行熱解重量分析(TGA)。收集數據且使用TA Instruments Thermal Solutions軟體分析數據。稱取約2mg之試樣置放於鉑盤上且自環境溫度至300℃以高解析度加熱速率掃描。使用期間以氮氣流淨化天秤及爐腔。
製備1 3-苯甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向1-(第三丁氧基羰基)-2-吡咯啶酮(11.9g，64.3mmol)於無水THF(190mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS之溶液(1.0M，於甲苯中，135mL，135mmol)。在-78℃下攪拌2小時之後，經5分鐘逐滴添加苯甲醯氯(7.5mL，64.3mmol)，同時保持溫度低於-50℃。在-78℃下攪拌混合物4小時，且隨後以飽和NH4 Cl水溶液(200mL)中止反應。以EtOAc(300mL)稀釋混合物且以飽和NaHCO3 (200mL×2)及飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌有機層。經MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，且粗產物藉由急驟管柱層析(己烷中之20-60% EtOAc)純化以提供呈黃色油狀之標題化合物(14.5g)。
MSm /z :[M+H]+ C16 H19 NO4 之計算值：290.13。1 H-NMR(400MHz,CD3 OD):δ(ppm)=8.09-8.07(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.56-7.52(m,2H),4.86(遮蔽，1H，與水溶劑重疊),3.89-3.78(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.34-2.29(m,1H),1.55(s,9H)。
製備2 3-(羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，經10分鐘將BH3 ‧Me2 S(13.1mL，138mmol)逐滴添加至溶解於無水THF(90mL)中之3-苯甲醯基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8.0g，28mmol)之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時，在65℃下加熱1小時且冷卻至室溫。以預冷卻之MeOH(25mL)緩慢中止混合物之反應。完成添加之後，以EtOAc(75mL)稀釋混合物且以飽和NaHCO3 水溶液(2×50mL)洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮以獲得含有3:1RS /SR :SS /RR 立體異構體混合物之粗混合物。藉由逆相製備型HPLC純化粗產物以獲得標題化合物之RS /SR 對映異構體混合物(白色固體，2.4g)及SS /RR 對映異構體混合物(透明油狀物，1.0g)。
RS /SR 對映異構體混合物：MSm/z :[M+H]+ C16 H23 NO3 之計算值：278.36；實驗值：278.3。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)=7.32(m,4H),7.27-7.22(m,1H),4.40(d,J =7.2,1H),3.32(m,1H),3.15-3.10(m,1H),3.00-2.88(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.35(s,9H)。
SS /RR 對映異構體混合物：MSm/z :[M+H]+ C16 H23 NO3 之計算值：278.36；實驗值：278.3。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)=7.33(m,4H),7.25-7.23(m,1H),4.36(t,J =6.8,1H),3.36-3.27(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.45-2.33(m,2H),1.55-1.40(m,1H),1.38(s,9H)。
製備3 3-(苯基-鄰甲苯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3a；R 2 =-CH 3 )、3-(苯氧基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3b；R 2 =H)，及3-[(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3c；R 2 =-OCH 3 )
3-(苯基-鄰甲苯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3a)：在空氣下，在密封管中，將無水甲苯(0.5mL)中之3-(羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之RS/SR 對映異構體混合物(156mg，0.56mmol)、2-碘甲苯(144μl，1.1mmol)、CuI(22mg，112μmol)、1,10-啡啉(41mg，224μmol)及Cs2 CO3 (365mg，1.1mmol)合併且在120℃下加熱48小時。將混合物冷卻至室溫且以DCM稀釋，通過矽藻土墊。藉由矽膠急驟層析(己烷/EtOAc：10/1)純化濾液以獲得呈黃色油狀之標題化合物3a(149mg)。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 ):δ(ppm)=7.41-7.32(m,4H),7.31-7.24(m,1H),7.10(m,1H),6.95(m,1H),6.71(m,2H),5.29(d,J =7.2,1H),3.44-3.35(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.73-2.68(m,1H),2.24(s,3H),2.10-1.96(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.37(m,9H)。
使用碘苯作為芳基鹵化物、以類似方式合成標題化合物3b(47%產率)。
在空氣下，將3-(羥基苯基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之RS /SR 對映異構體混合物(382mg，1.4mmol)溶解於無水甲苯(2.2mL)中。向其中添加2-碘苯甲醚(360μl，2.8mmol)、CuI(80mg，0.4mmol)、1,10-啡啉(100mg，0.8mmol)及Cs2 CO3 (897mg，2.8mmol)。使空氣鼓泡通過反應混合物，緊密地密封，且在105℃下加熱48小時。使混合物冷卻至室溫，以DCM沖洗，過濾，且濃縮以提供作為油狀殘餘物之標題化合物3c，其無需進一步純化即可使用。
獲得呈RS /SR 對映異構體混合物形式之化合物3a、3b及3c。
實例1 3-(苯基-鄰甲苯基氧基甲基)吡咯啶
將3-(苯基-鄰甲苯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(149mg，405μmol)溶解於HCl於EtOH中之溶液(1.25M，3mL)中且在室溫下攪拌3小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由矽膠急驟層析(CH2 Cl2 /MeOH:9/1)純化以提供呈黃色發泡體狀之標題化合物之鹽酸鹽之RS/SR 對映異構體混合物(112mg，98%純度)。
MSm/z :[M+H]+ C18 H21 NO之計算值：268.16；實驗值：267.36. C18 H21 NO‧HCl之實驗值：303.84。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6 ):MS-APCI:268([M+H]+ ,100)。分析型HPLC(梯度：5分鐘，5%→100%乙腈)；R t (min；積分)：5.05(98%).δ(ppm)=9.18(bs,2H),7.44-7.32(m,4H),7.30-7.26(m,1H),7.10(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.77-6.66(m,2H),5.45(d,J =6.8,1H),3.41-3.35(m,1H),3.26-3.10(m,2H),3.01-2.92(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.27(s,3H),2.12-1.97(m,2H)。
實例2 3-[(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
將3-[(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於HCl於EtOH中之溶液(1.25M，8mL)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之TFA鹽之RS/SR 對映異構體混合物(90mg，95%純度)。MSm/z :[M+H]+ C18 H21 NO2 之計算值：284.16；實驗值：284.4。1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ(ppm):7.40-7.35(m,4H),7.32-7.28(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.71-6.65(m,2H),5.32(d,J =5.2,1H),3.90(s,3H),3.62-3.55(m,1H),3.36-3.30(遮蔽，3H，與溶劑重疊),2.97-2.92(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.13-2.07(m,1H)。
實例3 3-[(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
使用與實例2及製備3中之彼方法類似之方法，以1,3-二氯-5-碘苯取代2-碘苯甲醚，製備標題化合物之RS /SR 對映異構體混合物之TFA鹽(437mg，99%純度)。MSm/z :[M+H]+ C17 H17 Cl2 NO之計算值：322.07；實驗值：322.2。1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ(ppm):7.41-7.39(m,4H),7.35-7.33(m,1H),6.96(s,1H),6.88(s,2H),5.40(d,J =6.0,1H),3.48-3.43(m,1H),3.31-3.25(遮蔽，2H，與溶劑重疊),3.17-3.14(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.17-2.11(m,2H)。
實例4 3-(苯基-鄰甲苯基氧基甲基)吡咯啶(4-1；R 2 =-CH 3 )及3-[(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基1吡咯啶(4-2；R 2 =-OCH 3 )
使用與實例2及製備3中之彼方法類似之方法，以3-(羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之SS/RR 對映異構體混合物(47.5mg，0.2mmol)取代RS/SR 對映異構體混合物且以合適芳基碘取代2-碘苯甲醚，製備標題化合物之TFA鹽。
標題化合物4-1之SS/RR 對映異構體混合物(13.8mg)：MSm/z :[M+H]+ C18 H21 NO之計算值：268.16；實驗值：268.2。
標題化合物4-2之SS/RR 對映異構體混合物(11.2mg)：MSm/z :[M+H]+ C18 H21 NO2 之計算值：284.16；實驗值：284.4。1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ(ppm):7.41-7.30(m,5H),6.98-6.96(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.70-6.63(m,2H),5.20(d,J =6.8,1H),3.89(s,3H),3.53-3.46(m,3H),3.31-3.30(遮蔽，1H，與溶劑重疊),2.98-2.96(m,1H),2.02-1.95(m,2H)。
實例5 3-[(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
將3-(羥基苯基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之SS/RR 對映異構體混合物(30mg，0.11mmol)、2-乙氧基苯酚(16μL，0.13mmol)及PPh3 (29.8mg，114μmol)於THF(0.09mL)中之混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經幾分鐘將DIAD(22.4μL，114μmol)逐滴添加至反應混合物中且再超音波處理15分鐘。濃縮反應物，以油狀殘餘物形式獲得標題化合物之BOC保護形式，其無需進一步純化即可使用。
將BOC保護之化合物溶解於HCl於EtOH中之溶液(1.25M，0.7mL)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之RS/SR 對映異構體混合物之TFA鹽(23.2mg，97%純度)。MSm/z :[M+H]+ C19 H23 NO2 之計算值：298.17；實驗值：298.6。
實例6 將3-[(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶之 RS/SR 對映異構體混合物分離為 RS (6-1)及 SR (6-2)對映異構體
如實例2中所述製備3-[(2-甲氧基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶之RS/S R對映異構體混合物且隨後於MeOH中製成40mg/mL溶液。藉由對掌性管柱分離RS 及SR 對映異構體。管柱為含有澱粉酶參-(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)之Chiralpak AD-H-SFC(10mm×250mm，5微米粒徑)。溶劑A為CO2 且溶劑B為具有0.1%三乙胺之MeOH。8%溶劑B在200巴反壓力下，以10毫升/分鐘運作。使用20mL之40mg/mL注射溶液。
RS 對映異構體化合物6-1:MSm/z :[M+H]+ C18 H21 NO2 之計算值：284.16；實驗值：284.4;SFC:10.3min。
SR 對映異構體化合物6-2:MSm/z :[M+H]+ C18 H21 NO2 之計算值：284.16；實驗值：284.4;SFC:12.4min。
製備4 (S) -3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(S) -3-羥基甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.4g，37mmol)於DCM(74mL，1.2mol)中之溶液中添加TEMPO(100mg，0.7mmol)及溴化鉀(200mg，2mmol)。將此混合物冷卻至0℃且劇烈攪拌，同時在10分鐘期間內逐滴添加0.7M NaOCl水溶液(78mL，55mmol)與飽和NaHCO3 水溶液(75mL)之預冷卻(0℃)1:1混合物。以DCM(3×100mL)萃取所得混合物。以水(2×100mL)洗滌經合併之有機層，隨後以飽和NaCl水溶液(1×100mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮以獲得標題化合物(5.8g)，其無需進一步純化即可使用。
製備5 (S) -3-( (R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及 (S) -3-( (S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，將THF(140mL，1.7mol)中之(S) -3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.8g，29.1mmol)置放於燒瓶中，且將溶液冷卻至-78℃。經20分鐘逐滴添加THF中之1.0M溴化苯基鎂(43.7mL，43.7mmol)。使溶液溫至室溫隔夜，隨後逐滴添加250mL飽和NH4 Cl以中止反應。以EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物，且以飽和NaHCO3 水溶液(1×100mL)及飽和NaCl水溶液(1×100mL)洗滌經合併之有機層，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將產物與不同批次之物質合併，藉由製備型HPLC純化且分離，以TFA鹽形式獲得3.2g(S,R) 標題化合物及3.1g(S,S) 標題化合物。藉由與以上合成之(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之晶體結構比較來判定產物之絕對立體化學構型。
實例7 (S) -3-[ (R) -(2,4-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
將(S )-3-((R)-羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.9mmol)、碘化亞銅(I)(51mg，270μmol)、1,10-啡啉(97mg，540μmol)及2,4-二氟-1-碘苯(216μL，1.8mmol)合併。添加甲苯(1.4mL，14mmol)，接著添加碳酸銫(587mg，1.8mmol)。使空氣鼓泡通過混合物，將容器密封，且在105℃下加熱混合物48小時。過濾混合物，以DCM沖洗且濃縮。以EtOH中之1.25M HCl(5.8mL，7.2mmol)處理殘餘物質且攪拌隔夜。濃縮混合物，再溶解於1:1 AcOH:H2 O溶液中且藉由製備型HPLC純化，獲得76mg(97%純度)標題化合物之TFA鹽。MSm/z :[M+H]]+ C17 H17 F2 NO之計算值：290.13；實驗值：290.2。
實例8 ( S )-3-[( R )-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶(8-1)及( R )-3-[( S )-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶(8-2)
將(S )-3-((S )-羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.9mmol)、PPh3 (248mg，946μmol)及2-氯-3,5-二氟苯酚(222mg，1.4mmol)合併於THF(512μL，6.3mmol)中。超音波處理混合物數分鐘。在超音波處理時，經幾分鐘逐滴添加DIAD(186μL，946μmol)，隨後再超音波處理混合物15分鐘。濃縮混合物，再溶解於EtOH中之1.25M HCl(5mL，6mmol)中且攪拌隔夜。濃縮混合物，再溶解於6mL 1:1 AcOH:H2 O溶液中且藉由製備型HPLC純化以獲得化合物(8-1)之TFA鹽。MSm/z :[M+H]+ C17 H16 ClF2 NO之計算值：324.09；實驗值：324.4。
使用(R) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.9mmol)作為起始物質、以類似方式製備化合物(8-2)之TFA鹽。MSm/z :[M+H]+ C17 H16 ClF2 NO之計算值：324.09；實驗值：324.6。
實例9
將(S) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.2mmol)溶解於DMF(660μL，8.5mmol)中。緩慢添加經洗滌及乾燥之氫化鈉(5.19mg，216μmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。傾析該物質且直接添加至5個各含有所要芳基氟之小瓶中。在70℃下攪拌混合物3小時。濃縮粗混合物，溶解於EtOH中之1.20M HCl(880μL，1.0mmol)中且攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化以獲得以下化合物之TFA鹽：
實例10 3-[(2,6-二氯-3,5-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶(10-1)之 RS/SR 對映異構體混合物及3-[苯基-(2,3,5,6-四氯苯氧基)甲基]吡咯啶(10-2)之 RS/SR 對映異構體混合物
將THF(0.7mL，9mmol)中之3-(羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之SS/RR 對映異構體混合物(250mg，0.90mmol)、2,6-二氯-3,5-二氟苯酚(359mg，1.8mmol)及PPh3 (248mg，946μmol)超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經幾分鐘將DIAD(186μL，946μmol)逐滴添加至反應混合物中且隨後再超音波處理15分鐘。濃縮反應物，再溶解於EtOH中之1.25M HCl(6mL)中且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且再溶解於1:1 AcOH:H2 O溶液中，且藉由製備型HPLC純化以提供化合物(10-1)之RS /SR 對映異構體混合物之TFA鹽(86mg，97%純度)。MSm /z :[M+H]]+ C17 H15 Cl2 F2 NO之計算值：358.05；實驗值：358.0。
使用2,3,5,6-四氯苯酚(9.5g，100%純度)。以類似方式製備化合物(10-2)之RS /SR 對映異構體混合物之TFA鹽。MSm /z ：[M+H]+ C17 H15 Cl4 NO之計算值：389.99；實驗值：390.0。
實例11 (S) -3-[ (R) -(2,6 - 二氯-3,5-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
將(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，2mmol)、2,6-二氯-3,5-二氟苯酚(516mg，2.6mmol)及PPh3 (596mg，2.3mmol)於THF(1.2mL，15.1mmol)中之混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經幾分鐘將DIAD(447μL，2.3mmol)逐滴添加至混合物中且再超音波處理15分鐘。濃縮混合物以獲得呈黃色油狀之標題化合物之BOC保護形式，其無需進一步純化即可使用。
將BOC保護之化合物溶解於EtOH中之1.25M HCl(10mL，20mmol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之TFA鹽(449mg，96%純度)。MSm/z ：[M+H]+ C17 H15 Cl2 F2 NO之計算值：358.05；實驗值：358.2。1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ(ppm):7.45-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,3H),7.09-7.04(m,1H),5.75(d,J =8.8,1H),3.51-3.48(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.21-3.16(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.41-2.36(m,1H)。
結晶單鹽酸鹽
將(S )-3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.9g，28.5mmol)、2,6-二氯-3,5-二氟苯酚(6.8g，34.2mmol)及PPh3 (7.8g，29.9mmol)於THF(16.2mL，199mmol)中之混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經數分鐘將DIAD(5.9mL，29.9mmol)逐滴緩慢添加至混合物中且再超音波處理15分鐘。將(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，7.21mmol)、2,6-二氯-3,5-二氟苯酚(1.7g，8.7mmol)及PPh3 (2.0g，7.6mmol)於THF(4.1mL，50.5mmol)中之第二混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經數分鐘將DIAD(1.5mL，7.6mmol)逐滴緩慢添加至反應混合物中且再超音波處理15分鐘。將混合物合併且濃縮。在己烷中濕磨粗物質12小時。將PPh3 氧化物沈澱物濾出，且濃縮有機層，獲得20g黃色油狀物。在EtOAc(300mL)中稀釋粗混合物且以1N NaOH(2×200mL)洗滌以移除過量苯酚。以無水MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，獲得18.7g呈黃色黏油狀之(S) -3-[(R) -(2,6-二氯-3,5-二氟苯氧基)苯基-甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
將來自前述步驟之油狀殘餘物溶解於EtOH中之1.25M HCl(200mL，0.2mol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。添加EtOAc(200mL)，且攪拌所得漿液2小時。以EtOAc及乙醚沖洗固體物質，且藉由凍乾乾燥，獲得7.9不純之鹽酸鹽。將該物質溶解於具有最少量之MeOH的1:1異丙醇：DCM混合物中。藉由急驟管柱層析(DCM中之40-70% IPA，330g管柱)純化粗產物。將所分離之物質在EtOAc(200mL)中稀釋且以飽和NaHCO3 (2×200mL)純化，以飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得4.6g類白色固體。隨後以EtOH中之1.0當量1.25M HCl(10.3mL)再處理經純化之物質且加熱以便溶解所有固體。隨後濃縮溶液以獲得(S) -3-[(R) -(2,6-二氯-3,5-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶之結晶單鹽酸鹽(4.2g，30%產率，98.4%純度)。MSm/z :[M+H]+ C17 H15 Cl2 F2 NO之計算值：358.05；實驗值：358.2。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ(ppm):7.56-7.50(m,1H),7.41-7.32(m,5H),5.70(d,J =9.2Hz,1H),3.38-3.29(遮蔽，1H，與溶劑重疊),3.27-3.19(m,2H),3.01-2.96(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.23-2.18(m,1H)。
粉末X射線繞射
單鹽酸鹽之PXRD圖案展示該物質為結晶體。此結晶鹽之試樣之代表性PXRD圖案展示於圖1中，且峰位置列於下表中：
因此，此結晶鹽可以具有兩個或兩個以上位於選自以下之2θ值之繞射峰的PXRD圖案來表徵：5.8±0.2、12.5±0.2、15.2±0.2、17.0±0.2、19.4±0.2、22.8±0.2、24.5±0.2、27.4±0.2、31.6±0.2及34.0±0.2。特定言之，結晶鹽可以包含位於12.5±0.2、22.8±0.2、24.5±0.2及27.4±0.2之2θ值之繞射峰之粉末x射線繞射圖案來表徵。
熱分析
此結晶單鹽酸鹽之試樣之代表性DSC跡線(圖2)展示結晶鹽具有良好熱穩定性，其中熔融峰位於約194.1℃且低於190.7℃無熱分解。
如圖3所示，此結晶單鹽酸鹽之試樣之代表性TGA跡線展示在低於150℃之溫度下溶劑及/或水之損失(<0.5%)。此TGA跡線指示結晶鹽自室溫至中高溫損失少量重量，此與殘餘水分或溶劑之損失一致。
實例12 (S) -3-[ (R) -苯 基-( 2,4,6-三氟苯氧基)甲基]吡咯啶
將(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.9mmol)、2,4,6-三氟苯酚(200mg，1.4mmol)及PPh3 (248mg，946μmol)於THF(512μL，6.31mmol)中之混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經幾分鐘將DIAD(186μL，946μmol)逐滴添加至反應混合物中且再超音波處理15分鐘。濃縮混合物以獲得呈黃色油狀之標題化合物之BOC保護形式，其無需進一步純化即可使用。
將BOC保護之化合物溶解於EtOH中之1.25M HCl(5mL，6mmol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之TFA鹽(276mg，94%純度)。MSm/z :[M+H]+ C17 H16 F3 NO之計算值：308.12；實驗值：308.8。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ(ppm):7.37-7.34(m,5H),7.14(t,J =8.8,2H),5.14(d,J =8.4,1H),3.34-3.31(m,1H),3.23-3.21(m,1H),2.99-2.91(m,2H),2.80-2.77(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.13-2.07(m,1H)。
實例13 (S) -3-[ (R) -(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
將(S) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，2mmol)、2-氯-6-氟-3-甲基苯酚(521mg，3.2mmol)及PPh3 (596mg，2.3mmol)於THF(1.2mL，15.1mmol)中之混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經幾分鐘將DIAD(447μL，2.3mmol)逐滴添加至混合物中且再超音波處理15分鐘。濃縮混合物以獲得呈黃色油狀之標題化合物之BOC保護形式，其無需進一步純化即可使用。
將BOC保護之化合物溶解於EtOH中之1.25M HCl(5mL，6mmol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之TFA鹽(350mg，94%純度)。MSm/z :[M+H]+ C18 H19 ClFNO之計算值：320.11；實驗值：320.3。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ(ppm):7.39-7.30(m,5H),7.05-6.96(m,2H),5.41(d,J =8.0,1H),3.40-3.30(m,1H),3.25-3.22(m,1H),3.02-2.95(m,2H),2.79-2.77(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.21(s,3H),2.17-2.14-2.10(m,1H)。
製備6 (R) -3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(R) -Boc-3-吡咯啶甲醇(5.0g，24.8mmol)於DCM中之溶液中添加TEMPO(80mg，0.5mmol)及溴化鉀(150mg，1.3mmol)。將此混合物冷卻至5℃且劇烈攪拌，同時逐滴添加NaOCl水溶液(53mL)與飽和NaHCO3 水溶液(53mL)之預冷卻(0℃)1:1混合物。以DCM(3×50mL)萃取所得混合物。以水(50mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機層。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，獲得4.3g標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
製備7 ( R) -3-( (S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及 (R) -3-( (R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，將THF(100mL)中之(R) -3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.3g，22mmol)置放於燒瓶中，且將溶液冷卻至-78℃。經10分鐘藉由注射器添加THF中之1.0M溴化苯基鎂(30mL，30mmol)。在-78℃下將溶液攪拌15分鐘，隨後置放於冰浴中30分鐘。隨後添加飽和NH4 Cl(25mL)。以EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物，且以飽和NaHCO3 水溶液(50mL)及飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌經合併之有機層，隨後經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得6.1克產物。藉由製備型HPLC純化且分離產物之混合物以獲得標題化合物。
實例14 (R) -3-[ (S) -(2-氯-3,6-二氟苯氧基)苯基-甲基]吡咯啶
將(R) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10g，36.1mmol)、2-氯-3,6-二氟苯酚(8.9g，54.1mmol)及PPh3 (9.93g，37.8mmol)於THF(20.5mL，252mmol)中之混合物超音波處理數分鐘。在超音波處理時，經數分鐘將DIAD(7.5mL，37.8mmol)逐滴緩慢添加至混合物中且再超音波處理15分鐘。濃縮混合物且隨後在過量己烷中濕磨16小時。將PPh3 氧化物沈澱物濾出，且濃縮有機層以獲得黃色油狀物。在EtOAc(300mL)中稀釋粗混合物，以1N NaOH(2×200mL)及飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌。以無水MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(330g管柱，己烷中之20-50% EtOAc)純化有機物質，獲得14g呈黃色油狀之(R) -3-[(S) -(2-氯-3,6-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
將來自前述步驟之油狀殘餘物溶解於EtOH中之1.25M HCl(200mL，0.2mol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾以獲得粉紅色固體。將該物質用過量乙醚濕磨16小時，其中雜質仍有殘餘。將該物質再次於過量EtOAc中濕磨2小時且過濾，獲得8.43g標題化合物之結晶單鹽酸鹽(8.43g，65%產率，98.6%純度)。MSm /z :[M+H]]+ C17 H16 ClF2 NO之計算值：324.09；實驗值：324.2。1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ(ppm):7.40-7.32(m,5H),7.26-7.19(m,1H),7.13-7.07(m,1H),5.49(d,J =8.8Hz,1H),3.38-3.34(遮蔽，1H，與溶劑重疊),3.26-3.19(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.18-2.08(m,1H)。
粉末X射線繞射
此結晶鹽之試樣之代表性PXRD圖案展示於圖4中，且峰位在下表中列出：
因此，此結晶鹽可以具有兩個或兩個以上位於選自以下之2θ值之繞射峰的PXRD圖案表徵：7.3±0.2、10.7±0.2、14.0±0.2、16.1±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、22.7±0.2、25.1±0.2、26.3±0.2及28.6±0.2。特定言之，結晶鹽可以包含位於7.3±0.2、16.1±0.2、18.8±0.2及26.3±0.2之2θ值之繞射峰之粉末x射線繞射圖案表徵。
熱分析
此結晶單鹽酸鹽之試樣之代表性DSC跡線(圖5)展示結晶鹽具有良好熱穩定性，其中熔融峰位於約163.5℃且低於160℃無熱分解。
如圖6所示，此結晶單鹽酸鹽之試樣之代表性TGA跡線展示在低於150℃之溫度下溶劑及/或水之損失(<0.2%)。此TGA跡線指示結晶鹽自室溫至中高溫損失少量重量，此與殘餘水分或溶劑之損失一致。
實例15 (S) -3-[ (R) -(4-氯-2-氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
在空氣下，將(S) -3-((R) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.4mmol)及4-氯-2-氟-1-碘苯(374μL，2.88mmol)溶解於無水甲苯(2.3mL，22mmol)中。向其中添加碘化亞銅(I)(82mg，430μmol)、1,10-啡啉(160mg，860μmol)及碳酸銫(940mg，2.9mmol)。使空氣鼓泡通過反應混合物，將容器密封，且在105℃下加熱混合物48小時。使混合物冷卻至室溫，以DCM沖洗，過濾，且濃縮，以油狀殘餘物形式獲得標題化合物之BOC保護形式，其無需進一步純化即可使用。
將BOC保護之化合物溶解於EtOH中之1.25M HCl(9.2mL，11.5mmol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之TFA鹽(214mg，97%純度)。MSm /z :[M+H]+ C17 H17 ClFNO之計算值：306.10；實驗值：306.4。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ(ppm):7.43-7.39(m,5H),7.34-7.31(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.00-6.96(m,1H),5.46(d,J =6.8,1H),3.35-3.28(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.92-2.83(m,2H),2.10-2.07(m,1H),2.00-1.97(m,1H)。
實例16 (R) -3-[ (S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶
在空氣下，將(R)-3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1mmol)及1,3-二氯-5-碘苯(787mg，2.88mmol)溶解於無水甲苯(2.3mL，22mmol)中。向其中添加碘化亞銅(I)(82mg，430μmol)、1,10-啡啉(160mg，0.86mmol)及碳酸銫(940mg，2.9mmol)。使空氣鼓泡通過混合物，將容器密封，且在105℃下加熱混合物48小時。將混合物冷卻至室溫，以DCM沖洗，過濾且濃縮，以油狀殘餘物形式獲得標題化合物之BOC保護形式((R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)，其無需進一步純化即可使用。
將BOC保護之化合物溶解於EtOH中之1.25M HCl(9.2mL，11.5mmol)中且在室溫下攪拌18小時，且隨後蒸乾。殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以提供標題化合物之TFA鹽(258mg，91%純度)。MSm/z :[M+H]+ C17 H17 Cl2 NO之計算值：322.07；實驗值：322.0。
替代方法
將(R) -3-((S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.0g，36.0mmol)溶解於無水DMF(65mL，840mmol)中。添加經洗滌及乾燥之氫化鈉(1.0g，43mmol)，且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加3,5-二氯氟苯(10mL，80mmol)，且在70℃下攪拌混合物3小時。使混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(200mL)及1M HCl(200mL)，混合且將各相分離。以2×200mL之經稀釋NaCl水溶液洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮至乾，獲得19g粗產物。經300g SiG管柱純化粗產物以獲得呈白色黏稠發泡體狀之(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(14.1g，91.67%純度)。
結晶單鹽酸鹽
將(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(14.0g，33.1mmol)溶解於EtOH(100mL，2mol)中。在0℃下，向混合物中添加藉由將乙醯氯(23.6mL，331mmol)緩慢添加至EtOH(50mL，860mmol)中所製備之HCl溶液。於室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑，添加EtOAc(200mL)，接著移除大部分溶劑。添加EtOAc(50mL)，將溶液加熱至75℃歷時15分鐘，冷卻至室溫，過濾且乾燥以獲得(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶鹽酸鹽(10.5g，>99%純度)。
將(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(14.0g，33.1mmol)溶解於EtOH(100mL，2mol)中。在0℃下，向混合物中添加藉由將乙醯氯(23.6mL，331mmol)緩慢添加至EtOH(50mL，860mmol)中所製備之HCl溶液。於室溫下攪拌混合物隔夜。藉由旋轉蒸發移除溶劑，添加EtOAc(200mL)，接著移除大部分溶劑。添加EtOAc(100mL)，將溶液加熱至75℃歷時15分鐘，冷卻至室溫(在35℃下接種)且攪拌2小時。將固體濾出且乾燥，獲得5g產物。將產物在65℃ EtOAc(5個體積)中調漿兩次以獲得(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶鹽酸鹽(4.1g，>99%純度)。
將(R) -3-(S) -羥基苯基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，7.2mmol)溶解於無水DMF(10mL，100mmol)中。分3份添加氫化鋰(86mg，11mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。向混合物中添加3,5-二氯氟苯(1.7mL，14mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。隨後在70℃下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且添加EtOAc(80mL)及1M HCl(50mL)。混合之後，分離各相且以稀釋之NaCl水溶液(1×50mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮至乾，獲得3.5g粗產物。向粗產物中添加EtOH/EtOAc中之25mL冷HCl溶液，且在室溫下攪拌3小時。藉由旋轉蒸發移除大部分溶劑，添加EtOAc(50mL)且再次移除大部分溶劑。自EtOAc(20mL)中再結晶及再調漿獲得(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶鹽酸鹽(2g，約99%純度)。
將三批(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶‧HCl(16.5g，46.0mmol)懸浮於EtOAc(100mL，1mol)中且隨後在室溫下攪拌2小時，過濾且在真空中乾燥48小時以獲得(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶單鹽酸鹽結晶體(16.2g)。
粉末X射線繞射
單鹽酸鹽之PXRD圖案展示物質為結晶體。此結晶鹽之試樣之代表性PXRD圖案展示於圖7中，且峰位置列於下表中：
因此，此結晶鹽可以具有兩個或兩個以上位於選自以下之2θ值之繞射峰的PXRD圖案來表徵：6.0±0.2、12.9±0.2、16.0±0.2、19.0±0.2、19.7±0.2、21.2±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、23.9±0.2及33.7±0.2。特定言之，結晶鹽可以包含位於12.9±0.2、19.7±0.2、23.4±0.2及23.9±0.2之2θ值之繞射峰之粉末x射線繞射圖案來表徵。
熱分析
此結晶單鹽酸鹽之試樣之代表性DSC跡線(圖8)展示結晶鹽具有良好熱穩定性，其中熔融峰位於約223.0℃且低於220℃無熱分解。
如圖8所示，此結晶單鹽酸鹽之試樣之代表性TGA跡線展示在低於150℃之溫度下溶劑及/或水之損失(<0.1%)。此TGA跡線指示結晶鹽自室溫至中高溫損失少量重量，此與殘餘水分或溶劑之損失一致。
製備8 3-(甲氧基甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯(0.7g，3.3mmol)、HCTU(2.0g，4.9mmol)及HOBt(747mg，4.9mmol)、N ,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.6g，16.3mmol)及DMF(10.0mL，129mmol)合併且使用冰浴在0℃下冷卻。經5分鐘緩慢添加DIPEA(5.7mL，32.5mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌15小時。隨後以飽和NaHCO3 (75mL)稀釋混合物且以EtOAc萃取(2×100mL)。以飽和NaCl(50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在高真空下濃縮，以(R) 及(S) 對映異構體之混合物形式獲得2.9g粗標題化合物。
製備9 3-苯甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，將3-(甲氧基甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.6mmol)及THF(10mL，0.1mol)合併。使用冰浴在0℃下冷卻溶液。經5分鐘逐滴添加THF中之1.0M溴化苯基鎂(2.0mL，2.omol)。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌2小時，此時經10分鐘添加額外量之THF中之1.0M溴化苯基鎂(5.0mL，5.0mol)。5分鐘之後，在冰浴中冷卻混合物且藉由緩慢添加水(15mL)中止反應。以EtOAc萃取(1×100mL)混合物，且以飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，獲得850mg粗產物，藉由急驟層析(12g管柱，己烷中之20-100% EtOAc，歷時17分鐘)純化，以獲得呈透明油狀之標題化合物之(R) 及(S) 對映異構體之混合物(412mg)。
製備10 (S) -3-(甲氧基甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3S) -Boc-β-脯胺酸-OH(700mg，3.3mmol；(S) -吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯)、HCTU(1.7g，4.1mmol)、HOBt(622mg，4.1mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.6g，16.3mmol)及DMF(10.0mL，129mmol)合併且使用冰浴在0℃下冷卻。經5分鐘緩慢添加DIPEA(5.7mL，32.5mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌15小時。隨後以飽和NaHCO3 (75mL)稀釋混合物且以EtOAc(2×100mL)萃取。以飽和NaCl水溶液(50mL)及水(50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在高真空下濃縮，獲得1.6g粗標題化合物。
製備11 (R) -3-(甲氧基甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(R) -1-N -Boc-β-脯胺酸(700mg,3.3mmol；(R) -吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯)、HCTU(1.7g，4.1mmol)、HOBt(622mg，4.1mmol)、N ,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.6g，16.3mmol)及DMF(10.0mL，129mmol)合併且使用冰浴在0℃下冷卻。經5分鐘緩慢添加DIPEA(5.7mL，32.5mmol)。使混合物溫至室溫且攪拌15小時。隨後以飽和NaHCO3 (75mL)稀釋混合物且以EtOAc(2×100mL)萃取。以飽和NaCl(50mL)及水(50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在高真空下濃縮，獲得1.6g粗產物，藉由急驟層析(12g管柱，己烷中之10-100%EtOAc，歷時16分鐘)純化且在高真空下置放15分鐘，獲得723mg標題化合物。
製備12 (S) -3-苯甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，將(S) -3-(甲氧基甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.6mmol)及THF(10mL，0.1mol)合併。使用冰浴在0℃下冷卻溶液。經5分鐘逐滴添加THF中之1.0M溴化苯基鎂(7.0mL，7.0mmol)。使混合物緩慢溫至室溫且攪拌30分鐘。在冰浴中冷卻混合物且藉由緩慢添加水(15mL)中止反應。以EtOAc(1×100mL)萃取混合物，且以飽和NaCl(50mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得849mg粗產物，藉由急驟層析(12g管柱，己烷中之20-100% EtOAc，歷時17分鐘)純化，且在高真空下置放15分鐘，獲得372mg透明油狀之標題化合物。
實例17 3-(苯氧基苯基甲基)吡咯啶之 RS/SR 對映異構體混合物(17-1)及 SS/RR 對映異構體混合物(17-2)
依循實例1之程序且使用3-(苯氧基苯基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯代替3-(苯基-鄰甲苯基氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，製備標題化合物之RS/SR 對映異構體混合物(16-1)之鹽酸鹽(56%產率；98%純度)。MSm/z :[M+H]+ C17 H19 NO之計算值：254.15；實驗值：254.1。
依循實例2及製備3中之程序，以3-(羥基苯基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之SS/RR 對映異構體混合物(47.5mg，170μmol)取代RS/SR 對映異構體混合物且以合適芳基碘取代2-碘甲氧苯，製備標題化合物之SS/RR 對映異構體混合物(16-2)之TFA鹽。MSm/z :[M+H]+ C17 H19 NO之計算值：254.15；實驗值：254.2。
雖然兩種上述化合物對SERT及NET展現親和力，但是化合物17-1展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
在以下圖式中，兩個對掌性中心由*及**符號標識。當描述立體化學構型時，首先指定*符號所示之碳原子。因此，「SR 」標記表示在*符號所示之碳原子處具有(S) 構型且在**碳原子處具有(R) 構型之化合物。外消旋混合物同樣如此。舉例而言，「RS/SR 」標記表示(R,S) 化合物及(S,R) 化合物之外消旋混合物，亦即在*碳原子處具有(R) 構型且在**碳原子處具有(S) 構型之化合物及在*碳原子處具有(S) 構型且在**碳原子處具有(R) 構型之化合物之混合物。
實例18
具有式II'之化合物18-1至18-7亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NETKi 。
實例19
具有下式之化合物19-1至19-31亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例20
具有下式之化合物20-1至20-39亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例21
具有下式之化合物21-1至21-21亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例22
具有下式之化合物22-1至22-8亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例23
具有下式之化合物23-1至23-17亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例24
具有下式之化合物24-1至24-7亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
上述化合物對SERT與NET均展現親和力。
實例25
具有下式之化合物25-1至25-34亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki/NET Ki。
實例26
具有下式之化合物26-1至26-8亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例27
具有下式之化合物27-1至27-39亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例28
具有下式之化合物28-1至28-21亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NETKi 。
實例29
具有下式之化合物29-1至29-32亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例30
具有下式之化合物30-1至30-12亦依循以上實例中所描述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例31
具有下式之化合物31-1至31-17亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例32
具有下式之化合物32-1至32-27亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例33
具有下式之化合物33-1至33-12亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例34
具有下式之化合物34-1至34-12亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例35
具有下式之化合物35-1至35-20亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例36
具有下式之化合物36-1至36-11亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑來取代製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例37
具有下式之化合物37-1至37-4亦依循以上實例中所描述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例38
具有下式之化合物38-1至38-18亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例39
具有下式之化合物39-1至39-7亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例40
具有下式之化合物40-1至40-37亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例41
具有下式之化合物41-1至41-39亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例42
具有下式之化合物42-1至42-10亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例43
具有下式之化合物43-1至43-2亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例44
具有下式之化合物44-1至44-29亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例45
具有下式之化合物45-1至45-11亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例46
具有下式之化合物46-1至46-5亦依循以上實例中所描述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
上述化合物對SERT與NET均展現親和力。
實例47
具有下式之化合物47-1至47-7亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例48
具有下式之化合物48-1至48-12亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
實例49
具有下式之化合物49-1至49-8亦依循以上實例中所述之程序且用合適起始物質及試劑取代來製備：
雖然所有上述化合物對SERT與NET均展現親和力，但是下表中所列之化合物展現NET及0.1-100範圍內之SERT Ki /NET Ki 。
雖然已參考特定態樣或實施例來描述本發明，但是一般技術者瞭解可進行各種變更或可用等效物取代而不背離本發明之真實精神及範疇。另外，在適用專利法令及法規容許之範圍內，本文中引用之所有公開案、專利及專利申請案以全文引用的方式併入本文中，其引用程度如同各文獻已個別地以引用的方式併入本文中一般。
圖1展示實例11之化合物(S) -3-[(R) -(2,6-二氯-3,5-二氟苯氧基)苯基甲基]吡咯啶之結晶單鹽酸鹽之粉末x射線繞射(PXRD)圖案。圖2展示此結晶鹽之差示掃描熱量測定(DSC)跡線且圖3展示此結晶鹽之熱解重量分析(TGA)跡線；
圖4展示實例14之化合物(R) -3-[(S) -(2-氯-3,6-二氟苯氧基)苯基-甲基]吡咯啶之結晶單鹽酸鹽之粉末x射線繞射(PXRD)圖案。圖5展示此結晶鹽之差示掃描熱量測定(DSC)跡線且圖6展示此結晶鹽之熱解重量分析(TGA)跡線；及
圖7展示實例16之化合物(R) -3-[(S) -(3,5-二氯苯氧基)苯基甲基]吡咯啶之結晶單鹽酸鹽之粉末x射線繞射(PXRD)圖案。圖8展示此結晶鹽之差示掃描熱量測定(DSC)跡線及熱解重量分析(TGA)跡線。
(無元件符號說明)

Claims (55)

  1. 一種式I化合物： 其中：a為0至5；各R1 獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NRa Rb ，及-NO2 ；R2 至R6 獨立地選自H、鹵基、-C1-6 烷基、-C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-CH2 SH、-S-C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-S-C1-4 烷基、-SO2 -C1-6 烷基、-SO2 NRa Rb 、-NHSO2 Ra 、-C0-1 亞烷基-NRa Rb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、 -C(P)NRa Rb ，及-NO2 ；Ra 及Rb 獨立地為H或-C1-4 烷基；R1 至R6 中之各烷基視情況經1至5個氟原子取代；且R1 至R6 中之各苯基視情況經1或2個獨立地選自鹵基、-C1-6 烷基及-O-C1-6 烷基之基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中a為0、1或2。
  3. 如請求項1之化合物，其中a為1；且R1 為鹵基、-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)O-C1-4 烷基或-C(O)NRa Rb 。
  4. 如請求項1之化合物，其中a為2；且各R1 獨立地為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基，或-SO2 -C1-6 烷基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2 為：H；鹵基；視情況經1至3個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至3個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；視情況經1至2個鹵原子取代之-C0-1 亞烷基-苯基；-O-C0-3 伸烷基-苯基；-C0-6 伸烷基-OH；-CN；-C(O)-C1-6 烷基；-C(O)O-C1-4 烷基；-S-C1-6 烷基；-SO2 -C1-6 烷基；或-NO2 。
  6. 如請求項1之化合物，其中R3 為：H；鹵基；視情況經1至3個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至3個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；視情況經1個鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基取代之-O-C0-3 伸烷基-苯基；或-NO2 。
  7. 如請求項1之化合物，其中R4 為：H；鹵基；視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；-C0-1 亞烷基-苯基；-O-C0-3 伸烷基-苯基；-SO2 -C1-6 烷基；-C(O)NH2 ；或-NO2 。
  8. 如請求項1之化合物，其中R5 為H、鹵基，或-C1-6 烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R6 為H、鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R2 至R6 為H。
  11. 如請求項10之化合物，其中a為0，或a為1且R1 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH或-CHO。
  12. 如請求項1之化合物，其中R2 為非氫部分，且R3 至R6 為H。
  13. 如請求項12之化合物，其中：a為0；且R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C0-1 亞烷基-苯基、-O-C0-3 伸烷基-苯基、-C0-6 伸烷基-OH、-C(O)-C1-6 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基、-S-C1-6 烷基、-SO2 -C1-6 烷基或-NO2 ；其中各烷基視情況經1至5個氟原子取代，且各苯基視情況經1或2個獨立地選自鹵基之基團取代；或a為1或2；且各R1 獨立地為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-SO2 -C1-6 烷基，或-C(O)NRa Rb ；且R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-C0-1 亞烷基-苯基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R3 為非氫部分，且R2 及R4 至R6 為H。
  15. 如請求項14之化合物，其中：a為0；且R3 為：鹵基；視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；視情況經鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基取代之-O-C0-3 伸烷基-苯基；或-NO2 ；a為1；R1 為鹵基、-C1-6 烷基，或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；且R3 為鹵基；或a為2；R1 獨立地為鹵基或-SO2 -C1-6 烷基；且R3 為鹵基。
  16. 如請求項1之化合物，其中R4 為非氫部分，且R2 、R3 、R5 及R6 為H。
  17. 如請求項16之化合物，其中：a為0；且R4 為：鹵基；視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；-C0-1 亞烷基-苯基；-O-C0-3 伸烷基-苯基；-SO2 -C1-6 烷基；或-C(O)NRa Rb ，a為1；R1 為鹵基、-C1-6 烷基，或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；且R4 為鹵基。
  18. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 為非氫部分，且R4 至R6 為H。
  19. 如請求項18之化合物，其中：a為0；且R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-CN、 -C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；且R3 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基，或-O-C0-3 伸烷基-苯基；a為1；R1 為鹵基、-C1-6 烷基，或視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基；且R2 及R3 獨立地為鹵基；或a為2；且各R1 獨立地為鹵基或-SO2 -C1-6 烷基；且R2 為R3 獨立地為鹵基。
  20. 如請求項1之化合物，其中R2 及R4 為非氫部分，且R3 、R5 及R6 為H。
  21. 如請求項10之化合物，其中：a為0；且R2 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-NO2 ；且R4 為鹵基、-C1-6 烷基或-NO2 ；或其中a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-CN或-SO2 -C1-6 烷基；且R2 及R4 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-NO2 。
  22. 如請求項1之化合物，其中R2 及R5 為非氫部分，且R3 、R4 及R6 為H。
  23. 如請求項12之化合物，其中：a為0；且R2 為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-CN或-C(O)-C1-6 烷基；且R5 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；或a為1或2；各R1 獨立地為鹵基-C1-6 烷基，或-O-C1-6 烷基，其中-O-C1-6 烷基視情況經1至5個氟原子取代；R2 為 鹵基或-O-C1-6 烷基；且R5 為鹵基。
  24. 如請求項1之化合物，其中R2 及R6 為非氫部分，且R3 、R4 及R5 為H。
  25. 如請求項14之化合物，其中：a為0；且R2 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；且R6 為鹵基或-C1-6 烷基；或a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、視情況經1至5個氟原子取代之-O-C1-6 烷基、-CN、-SO2 -C1-6 烷基，或-C(O)NH2 ；R2 為鹵基；且R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基。
  26. 如請求項1之化合物，其中R3 及R4 為非氫部分，且R2 、R5 及R6 為H。
  27. 如請求項16之化合物，其中a為0；R3 為鹵基、視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基，或-O-C1-6 烷基；且R4 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基。
  28. 如請求項1之化合物，其中R3 及R5 為非氫部分；且R2 、R4 及R6 為H。
  29. 如請求項28之化合物，其中：a為0；且R3 及R5 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基；或a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；且R3 及R5 獨立地為鹵基。
  30. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 及R4 為非氫部分，且R5 及R6 為H。
  31. 如請求項30之化合物，其中：a為0；R2 為鹵基或-C(O)-C1-6 烷基；R3 為鹵基、-C1-6 烷 基或-O-C1-6 烷基；且R4 為鹵基或-C1-6 烷基；或a為1或2；且R1 、R2 、R3 及R4 獨立地為鹵基。
  32. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 及R5 為非氫部分，且R4 及R6 為H。
  33. 如請求項32之化合物，其中：a為0；R2 為鹵基、-O-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 烷基；R3 為鹵基；且R5 為鹵基或視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基；或a為1或2；且各R1 、R2 、R3 及R5 獨立地為鹵基。
  34. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 及R6 為非氫部分，且R4 及R5 為H。
  35. 如請求項34之化合物，其中：a為0；R2 為鹵基或-C(O)-C1-6 烷基；R3 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；且R6 為鹵基、-C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基；或a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-C0-6 伸烷基-OH、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NH2 ；R2 為鹵基；R3 為鹵基或-C1-6 烷基；且R6 為鹵基或-O-C1-6 烷基。
  36. 如請求項1之化合物，其中R2 、R4 及R5 為非氫部分，且R3 及R6 為H。
  37. 如請求項36之化合物，其中：a為0；R2 為鹵基、-O-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 烷基；R4 為鹵基或-C1-6 烷基；且R5 為鹵基或-C1-6 烷基；或a為2；各R1 獨立地為鹵基；且R2 、R4 及R5 獨立地為鹵 基或-O-C1-6 烷基。
  38. 如請求項1之化合物，其中R2 、R4 及R6 為非氫部分，且R3 及R5 為H。
  39. 如請求項38之化合物，其中：a為0；且R2 、R4 及R6 獨立地為鹵基、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 烷基；或a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-CN、-SO2 -C1-6 烷基或-C(O)NRa Rb ，其中Ra 及Rb 為H；且R2 、R4 及R6 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基。
  40. 如請求項1之化合物，其中R3 、R4 及R5 為非氫部分，且R2 及R6 為H。
  41. 如請求項40之化合物，其中a為0；且R3 及R5 為鹵基，且R4 為-O-C1-6 烷基。
  42. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 、R4 及R5 為非氫部分，且R6 為H。
  43. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 、R4 及R6 為非氫部分，且R5 為H。
  44. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 、R5 及R6 為非氫部分，且R4 為H。
  45. 如請求項44之化合物，其中：a為0；且R2 、R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基或-C1-6 烷基，a為1或2；各R1 獨立地為鹵基、-C0-2 伸烷基-COOH、-CHO、-C(O)O-C1-4 烷基、-C0-1 亞烷基-NRa Rb ，或-C(O)NRa Rb ；且R2 、R3 、R5 ，及R6 獨立地為鹵基。
  46. 如請求項1之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 為非氫部分。
  47. 如請求項46之化合物，其中a為0；R2 為鹵基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)O-C1-4 烷基；R3 、R5 及R6 獨立地為鹵基；且R4 為鹵基或視情況經1至5個氟原子取代之-C1-6 烷基。
  48. 如請求項1之化合物，其具有選自以下之構型： 或富集具有該構型之立體異構形式。
  49. 一種適用於合成如請求項1之化合物之中間物，其具有下式： 其中P表示胺基保護基。
  50. 一種製備如請求項1之化合物之方法，該方法包含將下式之化合物去保護： 其中P表示胺基保護基，以提供式I化合物或其鹽。
  51. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  52. 如請求項51之醫藥組合物，其另外包含選自以下之第二治療劑：抗阿茲海默氏病藥劑(anti-Alzheimer's agent)、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病藥劑(anti-Parkinson's agent)、雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、非類固醇消炎劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑、鈉通道阻斷劑、交感神經抑制劑及其組合。
  53. 一種如請求項1至48中任一項之化合物用於製造藥物之用途。
  54. 如請求項53之用途，其中該藥物適用於治療疼痛病症、抑鬱症、情感障礙、注意力不足過動症、認知病症、應力性尿失禁、慢性疲勞症候群、肥胖症及與絕經期相關之血管舒縮症狀。
  55. 如請求項54之用途，其中該疼痛病症為神經病變性疼痛或肌肉纖維疼痛。
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