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MXPA02005870A - Inhibidores de n-[5-[[[5-alquil-2-oxazolil)metil)tio)-2-tiazolil)carboxamida de cinasas dependientes de ciclina. - Google Patents

Inhibidores de n-[5-[[[5-alquil-2-oxazolil)metil)tio)-2-tiazolil)carboxamida de cinasas dependientes de ciclina.

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Publication number
MXPA02005870A
MXPA02005870A MXPA02005870A MXPA02005870A MXPA02005870A MX PA02005870 A MXPA02005870 A MX PA02005870A MX PA02005870 A MXPA02005870 A MX PA02005870A MX PA02005870 A MXPA02005870 A MX PA02005870A MX PA02005870 A MXPA02005870 A MX PA02005870A
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MX
Mexico
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hydrochloride
pharmaceutically acceptable
compound according
thio
mixture
Prior art date
Application number
MXPA02005870A
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English (en)
Inventor
Raj N Misra
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/464,511 external-priority patent/US6262096B1/en
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de la formula I (ver formula) y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de formula I son inhibidores de proteina cinasa y son utiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cancer, inflamacion y artritis. Tambien puede ser util en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, alopecia inducida por quimioterapia y enfermedad cardiovascular.

Description

INHIBIDORES DE N- f 5- [ [ [S-ALQUIL- -OXAZOLII.l ETIL] TIO] -2-TIAZOLIL] CARBOXAMIDA DE CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I y enantiómeros , dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde R es alquilo; Ri es hidrógeno o alquilo; X es NR2 o CHNR2R3; R2 y 3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; y n es 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos de fórmula I son particularmente útiles, como potentes inhibidores de las proteina cinasa y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, REF 139502 por ejemplo, cáncer inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, alopecia inducida por quimioterapia y enfermedad cardiovascular .
Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean estos compuestos, y métodos para usar los compuestos. Se listan a continuación varios términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a todo lo largo de la especificación (a menos que se limite de otra manera en casos específicos), ya sea de forma individual o como parte de un grupo mayor. El término "alquilo" o " alq" se refiere a un radical derivado de alcanos monovalentes (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 6, y de forma más preferible de 1 a 4 átomos de carbono a menos que se defina de otro modo. Un grupo alquilo es un grupo de hidrocarburo, saturado, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido. Cuando están sustituidos, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos susti tuyentes , R4 como se define, en cualquier punto disponible de unión. Cuando el grupo alquilo se dice que va a estar sustituido con un grupo alquilo, esto se usa de forma indistinta con "grupo alquilo ramificado". Estos grupos insus t i tuidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , - 1rimet i lopent i lo , nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Los susti tuyentes de ejemplo pueden incluir pero sin limitarse a, uno o más de los siguientes grupos: halo (tal como F, Cl, Br o I), haloalquilo (tal como CCI3 o CF3), alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi , mino, carbamoilo, urea, amidinilo o tiol . El cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 átomos de carbono sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos. Estos grupos insusti tuidos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Los sus ti tuyentes de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: halógeno, alquilo, alcoxi, alquil-hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquil tio . Los términos "alcoxi" o "alquiltio", como se usan en la presente, denotan un grupo alquilo como se describe con anterioridad unido a través de un enlace de oxigeno (-0-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente . El término "alquiloxicarbonilo" como se usa en la presente, denota un grupo alcoxi unido a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se representa por la fórmula: -C(0)OR5, en donde el grupo R5 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado. El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un grupo carbonilo. El término "alquilcarboniloxi" como se usa en la presente, denota un grupo alqui lcarbonilo que se une a través de un enlace de oxigeno. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I que son adecuadas para el uso de métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales formadas por una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tal como cloruro de hidrógeno, ácido hidroximetan-sul fónico , bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido fumárico, ácido bencensul fóni co , ácido toluensul fónico y varios otros, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartaratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Estas sales incluyen formas racémicas asi como enantiómeros y di as tereómero s (tal como por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato) . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden formar con metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; bases orgánicas tal como diciclohexilamina , tributilamina y piridinas, y similares; y aminoácidos tal como arginina, lisina y similares. Todos los es tereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sus tancialménte pura. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles es tereoisómeros y sus mezclas. De manera muy particular, abarca las formas racémicas e isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden analizar por métodos físicos, tal como por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por métodos convencionales tal como por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Todos los isómeros conf iguracionales de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sus tancialmente pura. La definición de los compuestos de la presente invención abarca de forma muy particular los isómeros tanto cis como trans de los anillos cicloalqui lo . En el contexto de la presente invención, la definición de los compuestos de la presente invención incluye a la base libre, enant iómeros , diastereómeros así como sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, clordihidrato , sulfato, trif luoroacetato , mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansulfonato , bromato y sales de yodato. También se incluyen sales formadas con otros ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido hidroximet ansul fónico , ácido acético, ácido bencensul fónico , ácido toluensul fónico y varios otros, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Estas sales incluyen formas racémicas asi como enantiómeros y días tereómeros (tal como, por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato) . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden formar con metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; bases orgánicas tal como di ci el ohexi 1 amina , tribut ilamina y piridinas, y similares; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Se debe entender que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen en general en la técnica. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma libre o hidratada, y se pueden obtener por métodos ejemplificados por los siguientes esquemas de reacción . Los compuestos de fórmula I se pueden preparar en general como se muestra en el esquema de reacción de reacción I, al hacer reaccionar una amina de fórmula II con un ácido carboxilico de fórmula III en presencia de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida y una base.
Esquema de Reacción I (?) (??) Base (CH3)2N(CH2)3N=C=NC2H5. HCI (I) Los compuestos de fórmula I en donde X es NR2 y R2 es hidrógeno, se pueden preparar como se muestran en el Esquema de reacción 2, al hacer reaccionar una amina de fórmula II con un ácido carboxilico de fórmula IV en presencia de clorhidrato 1 - ( 3 -dime t i 1 aminopropi 1 ) - 3 - e t i 1 carbodi imida y una base para formar un compuesto N-protegido de fórmula V y desprotección del compuesto de fórmula V con ácido .
Esquema de Reacción 2 Los compuestos de fórmula I en donde X es N 2 y R2 es 2 , 3-dihidroxipropi lo se pueden preparar, como se muestran en el Esquema de reacción 3, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en donde X es NR2 y 2 es hidrógeno con gl iceraldehido en presencia de un agente de reducción tal como triacetóxiboborohidruro de sodio y un alcohol tal como metanol .
Esquema de Reacción 3 HOCH2CH(OH)CHO NaB(02CCH3)3H CH3OH Los compuestos de fórmula I en donde X es NR2 y R2 es 2-hidroxiet ilo se pueden preparar, como se muestran en el Esquema de reacción 4, al hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en donde X es NR2 y R2 es hidrógeno con un 2- (bromoe toxi ) trialquilsilano de fórmula VI para formar un compuesto intermedio de fórmula VII, y desprotección del compuesto de fórmula VI con un ácido tal como fluoruro de hidrógeno.
Esquema de Reacción 4 BrCH2CH2OSi(R5)3 (VI) (R5=alquil) (VII) Las aminas de inicio de fórmula II se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 5. Se puede hacer reaccionar una al fa-bromoce tona de fórmula VIII con una azida sódica en un disolvente tal como dimet il formamida para proporcionar el derivado IX de azido-cetona, que se reduce por un agente reductor tal como hidrógeno en presencia del catalizador de paladio en carbón, o trifenilfosfina para proporcionar la amino-cetona X. El compuesto X se puede preparar de manera alternativa por reacción de la al fa-bromoce tona de la formula VIII con hexamet ilentetramina en un disolvente tal como acetona para dar el compuesto de la fórmula XI, que se hidroliza por un medio ácido tal como ácido clorhídrico en etanol. Los compuestos de la fórmula X se pueden acilar por un agente tal como cloruro de 2-cloroacetilo para proporcionar amidas de fórmula XII. Las amidas de fórmula XII se ciclizan a 2-clorometil-oxazoles de fórmula XIII usando un agente deshidra tador tal como oxicloruro de fósforo en tolueno. La reacción de los clorometil-oxazoles de fórmula XIII con tiourea en un disolvente tal como etanol proporciona los derivados XIV, de tiourea, que se pueden hacer reaccionar con 5-bromo-2-aminot iazol en presencia de una base tal como hidróxido de potasio en alcohol para dar aminas de la fórmula II. De manera alternativa, la reacción de los derivados de clorometil-oxazol de fórmula XIII con 5-tiociano-2-aminot iazol , en presencia de una agente reductor tal como borohidruro de sodio, proporciona compuestos de fórmul a I I .
Esquema de Reacción 5 Esquema de reacción 5 (continuación) di) Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde: R es alquilo; Ri es hidrógeno; X es NR2 o CHNR2R3; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloal quilo; y n es 2. Un primer grupo de compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos de fórmula la (la) y enantiómeros dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalqui lo . Un segundo grupo de compuestos más preferido de la presente invención son aquellos de la fórmula Ib (Ib) y enant iómeros dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo . Un tercer grupo de compuestos más preferido de la presente invención son aquellos de fórmula Ic (Ic) y enantiómeros dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo. Los compuestos de fórmula I particularmente útiles en los métodos de esta invención incluyen: N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - 4 -piperidinacarbox amida,· (±)-N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil ) -2-oxazolil] metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarbox amida; (±) -1- (2, 3-dihidroxipropil) -N-[5-[[[5-(l,l-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarbox amida; N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil ) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-l-(l-metiletil)-4-piper idinacarboxamida ; 1-ciclopropil-N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimeti letil ) -2 oxazoliljmetil] tio] -2-tiazolil] -4-piperidinaca rbox amida; N- [5 - [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-l-(2-hidroxietil)-4-piperidinacarboxamida ; (R) -N- [5- f [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3-piper i dinacarboxamida ; (S) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidina-carboxamida ; cis-4-amino-N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] met i 1] tio] -2-tiazolil] ciclohexilcarboxamida; y trans-4-amino-N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] ciclohexi learboxamida ; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también incluye métodos basados en las propiedades de los compuestos de la invención. Debe notarse que, en el contexto de los métodos de la presente invención, los compuestos de la invención, o compuestos de fórmula I, se refieren a la base libre, enant iómeros , dias tereómeros asi como sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, clordihidrato , sulfato, trifluoroacetato, mezcla de t r i f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, me t ansul fonato , bromato sales de yodato. También se incluyen sales formadas con otros ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido hidroximetansul fónico , ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido toluensul fónico y varios otros, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Estas sales incluyen formas racémicas asi como enantiómeros y dias tereómeros (tal como, por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato) . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden formar con metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina y piridinas, y similares; y aminoácidos tal como arginina, lisina y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la fórmula I son inhibidores de las proteina cinasas tal como las cinasas dependientes de ciclina (cdks), por ejemplo, cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 y cdk8. Los nuevos compuestos de fórmula I se espera que sean útiles en la terapia de enfermedades proli ferativas tal como cáncer, inflamación, artritis, enfermedades de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Estos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones fúngales sistémicas y tópicas. De manera más especifica, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de una i 3?µ variedad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a) los siguientes: carcinoma, incluyendo aquel del bazo, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cervix , tiroides, próstata y piel; tumores hematopoyéticos de linajes linfoides, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocí t ica ; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma ; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, os teosarcoma, neuroblas toma y glioma. Debido al papel clave de las cdks en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores pueden actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracterice una proliferación celular anormal, por ejemplo, neuro- f ibromatosis , aterosclerosis, fibrosas pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefri tis , restenosis seguida de la angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria de intestino, rechazo al trasplante, angiogénesis, y trauma endotóxico. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el reciente hallazgo que cdk5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)) . Los compuestos de la fórmula I también pueden actuar como inhibidores de otras proteína cinasas, por ejemplo, la proteína cinasa C, her2, rafl, MEK1, la MAP cinasa, el receptor EGF, el receptor PDGF, el receptor IGF, PI3 cinasa, cinasa weel, Src, Abl, VEGF, y lck y de esta manera son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas. Los compuestos de la fórmula I también inducen o inhiben la apoptosis, un proceso fisiológico de muerte celular crítico para el desarrollo celular o la homeostasis. Las alteraciones de las rutas apoptóticas contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis que incluyen cáncer, (particularmente, pero sin limitarse a, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores dependientes de hormonas de mama, próstata y ovario, y lesiones precancerosas tal como la poliposis adenomatosa familiar) , infecciones virales (incluyendo, pero sin limitarse a, herpesvirus, poxvirus, virus de Eps te in-Barr , virus de Sindbis y adenovirus), enfermedades autoinmuni tarias (incluyendo, pero sin limitarse a, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada inmunitariamente, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes mellitus autoinmunitaria) , desórdenes neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitarse a, la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración del cerebelo) , SIDA, síndromes mielodisplás ticos , anemia plástica, lesión isquémica asociada con infartos a miocardio, ataque y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis , enfermedades hepáticas inducidas por alcohol o toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitarse a, anemia crónica y anemia plástica) , enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelét ico (incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis y artritis) rinosinusi tis sensible a aspirina, fibrosis cistica, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor por cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, tromboci topenia inducida por quimioterapia, leucopenia o mucocitis inducida por quimioterapia. En el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, el compuesto de fórmula I, se aplica de manera preferente de forma tópica en la forma de un medicamento tal como un gel, solución, dispersión o pasta. Los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación con otros tratamientos anticáncer tal como terapia de radiación o con agentes citostáticos y citotóxicos incluyendo, pero sin limitarse a, agentes estabilizadores de microtúbulo, agentes disruptores de microtúbulo, agentes de alquilación, anti-metabolitos, epidofilotoxina, una enzima antineoplástica, un inhibidor de topoisomerasa, procarbazina, mi toxantrona , complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de crecimiento, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales , factores de crecimiento hematopoyéticos , y similares. Las clases de agentes anti-cáncer que se pueden usar en combinación con los compuestos de la fórmula I de esta invención incluyen, pero sin limitarse a, la familia de antraciclinas de fármacos, fármacos de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleósidos citotóxicos, taxanos, epotilonas, discodermolida, la familia de pteridinas, de fármacos, diinenos, inhibidores de aromatasa, y podofilotoxinas . Los miembros particulares de estas clases incluyen, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, 7-0-metiltiometilpaclitaxel (descrito en el Patente Norteamericana No. 5,646,176), 3 ' - terc-butil-3 ' -N-terc-butiloxicarbonil-4-deacetil-3' -difenil-3' -N-debenzoil-4-0-metoxicarbonil-paclitaxel (descrito en el documento USSN 60/179,965) presentada el 3 de febrero de 2000 que se incorpora en la presente como referencia a la misma), C-4-metil-carbonato-paclitaxel (descrito en el documento WO 94/14787), epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S- [IR* , 3R* (E) , 7R*, 10S*,11R*,12R*,16S*]] -7 , 11-dihidro i- 8,8,10,12, 16-pentametil-3- [1 -metí 1-2- ( 2 -met i 1 - 4 -tiazolil) etenil] -4-aza-17-oxabiciclo [1 .1.0] heptadecano- 5 , 9-diona (descrito en el documento WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3- [2- [2- (aminometil) -4-tiazolil]-l-metiletenil]-7,ll-dihidroxi-8,8,10,12, 16-pentamet i 1- , 17-dioxabiciclo [ 14.1.0 ] heptadecano-5 , 9-diona (descrito en la patente USSN 09/506, 481 presentada el 17 de febrero de 2000 que se incorpora en la presente como referencia a la misma), doxorubi ciña , carminomicina, daunorubicina, aminopterina , metotrexato, metopterina, dicloro-metotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouraci lo , 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosida, podofilotoxina o derivados de podo fi lotoxina tal como etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina y similares. Otros agente anti-cáncer útiles que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, estramus t ina, cisplatina, carboplatina, ciclofos famida, bleomicina, tamoxifeno, ifosamida, melfalan, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, tr ime trexato , dacarbacina, L- asparaginasa , camptotecina , CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoidol, ínter ferones , ínter leucinas y similares. Además, los compuestos de esta invención pueden ser los utilizados en combinación con inhibidores de la farnesil-proteína-transferasa tal como aquellos descritos en en la patente U.S. 6,011,029, agentes ant i-angiogénicos tal como angiostatina y endostatina, inhibidores de cinasa tal como anticuerpos específicos de her2; y moduladores de la transactivación de p53. Si se formulan como una dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito posteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar secuencialmente, en cualquier orden, con agentes anti-cáncer o citotóxicos, conocidos, cuando es inapropiada una formulación de combinación. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Debe notarse, en el contexto de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la invención, o compuestos de fórmula I, se refieren a la base libre enant iómeros , diastereómeros asi como sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trif luoroacetato , mezcla de tr i f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansulfonato, bromato e yoduro. También se incluyen sales formadas con otros ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido hidroximetansul fónico , ácido acético, ácido ben'censulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Estas sales incluyen formas racémicas asi como enantiómeros y diastereómeros (tal como, por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato) . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden formar con metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio; bases orgánicas tal como diciclohexilamina, tributilamina . y piridinas, y similares; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más ingredi ente ( s ) adicional (es ) , farmacéuticamente aceptable ( s ) , tal como alum, estabilizadores, agentes anti-microbianos , amortiguadores, agentes colorantes, agentes saborizantes y similares. Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden administrar de forma oral o parenteral incluyendo las rutas de administración intravenosa, intramuscular, intraperi toneal , subcutánea, rectal y tópica. Para el uso ' oral, los compuestos y composiciones de esta invención se pueden administrar, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o como soluciones o suspensiones. En el caso de tabletas para el uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz, y agentes lubricantes tal como estearato de magnesio se adicionan de forma común. Para la administración oral en forma de cápsula, los portadores útiles incluyen lactosa y almidón de maíz. Cuando se usan suspensiones acuosas para la administración oral los agentes emulsionates y/o dispersantes se adicionan de forma común. Adicionalmente, se pueden agregar agentes edulcorantes y/o saborizantes a las composiciones orales. Para el uso intramuscular, intraperi toneal , subcutáneo e intravenoso, se emplean usualmente soluciones estériles del ingredi ente ( s ) activo (s) , y el pH de las soluciones se debe ajustar de forma adecuada y amortiguar. Para el uso intravenoso, la concentración total del(los) soluto (s) se debe controlar a fin de volver a la preparación isotónica. Las dosis diarias para la administración humana de los compuestos de esta invención se determinará normalmente por el médico que prescribe con las dosis que varían en general de acuerdo a la edad, peso, ruta de administración y respuesta individual del paciente, así como la severidad de los síntomas del paciente. Un compuesto de la fórmula I de esta invención se administra en forma preferente a humanos en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en forma más preferente entre aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, en forma más preferente desde aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.
Ensayo de cdc2/ciclina Bl cinasa Se determinó la actividad de cdc2/ciclina Bl-cinasa al supervisar la incorporación de 32P en histona HI . La reacción consistió de 50 ng de GST-cdc2 expresado por baculovirus, 75 ng de GST-ciclina Bl expresado por baculovirus, 1 g de histona HI (Boehringer Mannheim) , 0.2 µ?? de 32P ?-??? y 25 µ? ATP en amortiguador de cinasa (Tris 50 mM, pH 8.0, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0.5 mM) . La reacción se incubó a 30°C durante 30 minutos y luego se detuvo por la adición de ácido tricloroacét ico frío (TCA) a una concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recolectó en placas de GF/C unifiltro (Packard) usando un recolector Packard Filtermate Universal, y los; filtros se contaron en un contador de escintilación liquida de 96 pozos Packard TopCount (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), incorporada en la presente como referencia) .
Ensayo de cdk2/ciclina E-cinasa Se determinó la actividad de cdk2/ciclina E-cinasa al supervisar la incorporación de 32P en la proteina de ret inoblas toma . La reacción consistió de 2.5 ng de GST-cdk2/ciclina E expresada por baculovirus, 500 ng de GST-proteína de ret inoblas toma producida bacterialmente (aa 776-928), 0.2 µ?? de 32P ?-??? y 25 µ? ATP en amortiguador de cinasa (Hepes 50 mM, pH 8.0, MgCl2 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM) . La reacción se incubó a 30°C durante 30 minutos y luego se detuvo por la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) a una concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recolectó en placas de GF/C unifiltro (Packard) usando un recolector Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de escintilación liquida de 96 pozos Packard TopCount .
Actividad de cdk4 /ciclina-Dl -cinasa Se determinó la actividad de cdk4/ciclina-Dl-cinasa al verificar la incorporación de 32P en la proteina de ret inoblas toma . La reacción consistió de 165 ng de GST-cdk4 expresada por baculovirus, 282 ng de S-tag ciclina DI expresada bacterialmente, 500 ng de GST-proteina de' retinoblas toma producida bacterialmente (aa 776-928), 0.2 µ?? de 32P ?-??? y 25 µ? ATP en amortiguador de cinasa (Hepes 50 mM, pH 8.0, MgCl2 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM) . La reacción se incubó a 30°C durante 1 hora y luego se detuvo por la adición de ácido tricloroacé t ico frío (TCA) a una concentración final de 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recolectó sobre placas de GF/C unifiltro (Packard) usando un recolector Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de escintilación liquida de 96 pozos Packard TopCount (Coleman K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, . K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, y pl6 binding, J. Biol. Chem. 272, 30 : 18869-18874, incorporado en la presente como referencia) . A fin de facilitar un entendimiento adicional de la invención, se presentan los siguientes ejemplos principalmente para el propósito de ilustrar detalles más específicos de la presente. El alcance de la invención no se debe limitar por los ejemplos, sino que abarca la materia objeto completa definida en las reivindicaciones.
Ejemplo 1 Preparación de N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimetiletil ) -2- oxazolil ]metil]tio]-2-tiazolill-4- piperidinacarboxamida Se combinó 1 -bromopinacolona (179.05 g, 1 mmol, 1 equivalente) en 2 L de acetona con hexametilentetramina (154.21 g 1.1 mmol, 1.1 equivalente) . La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 26 horas. La suspensión espesa resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con éter (3 x 50 mi) y se secó in vacuo a 50°C durante la noche para proporcionar 330 g (100 %) de bromuro de N- ( 3 , 3 - dime t i 1 - 2 - butanonil ) hexametilentetraminio que contiene 7% de hexametilentetramina. Es HPLC R.T. = 0.17 min (columna C18 5 µp? de Phenomenex 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
B. Clorhidrato de l-amino-3,3-dimetil-2-butanona Se combinó el bromuro de N- ( 3 , 3-dimet il-2-butanonil ) hexamet i lent e traminio (400 g, 1.254 mmol, 1 equivalente) en 2 L de etanol con HCI acuoso 12 N (439 mi, 5.26 mmol, 4.2 equivalente) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1 hora luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión espesa resultante se filtró. El filtrado se concentro in vacuo y se adicionó alcohol isopropilico . La solución se filtró nuevamente. La adición de 1.2 L de éter provocó que el material deseado se precipitara de la solución. El material se filtró, se lavó con éter (2 x 300 mi) y se secó in vacuo a 50°C durante la noche para proporcionar 184.1 g (97 %) de clorhidrato de l-amino-3 , 3-dimetil-2-butanona .
C. N-cloroacetil-1-amino-3, 3-dimetil-2-butanona Se disolvió el clorhidrato de l-Amino-3,3-dimetil-2-butanona (130.96 g, 0.8637 mirto1, 1 equivalente) en 3.025 L de CH2C12 bajo N2 a -5°C. Se adicionó trietilamina (301 ral, 2.16 mmol, 2.5 equivalente) seguido por cloruro de cloroacetilo (75.7 mi, 0.450 mmol, 1.1 equivalente)- en 175 mi de CH2C12. La suspensión espesa resultante se agitó de -5 a -10°C durante 2 horas. Se adicionó agua (1.575 L) seguido por 175 mi de HC1 concentrado. La fase orgánica se lavó una segunda vez con 1.75 L HC1 acuosa al 10%, luego con 500 mi de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar 155.26 g (93.8) de N-cloroacetil-1-amino-3, 3-dimetil-2-butanona HPLC R.T. = 2.27 min (columna C18 5 µp? de Phenomenex, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
D. 5-t-butil-2-clorómetiloxazol Se combinó la N-cloroacetil-l-amino-3, 3-dimetil-2-butanona (180.13 g, 0.9398 mmol, 1 equivalente) con oxicloruro de fósforo (262 mi, 2.8109 mmol, 3 equivalentes) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se enfrio rápidamente con 1.3 kg de hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 L, luego 2 x 500 mi) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (4 x 1 L) que se extrajo nuevamente varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, (500 mi), seguido por NaCl acuoso saturado (300 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar un aceite café. El material crudo se destilo bajo alto vacio a 100°C para proporcionar 155.92 g (96%) de 5- -but i 1 - 2 - c lo rornet i loxa zo 1. HPLC R.T. = 3.62 min (columna C18 5 µ?a de Phenomene , 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificando a 220 nm) .
Método alternativo que usa el reactivo de Burgess Como una alternativa se puede preparar el 5-t-butil-2-clorometiloxazol por reacción de una cloroamida adecuada con 2 equivalentes de la sal de Burgess en t e t rahidro furano . t-Butil-2- (5-tioureametil) oxazol Se combinó 5- t-butil-2-clorometiloxazol (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 equivalente) con tiourea (0.76 g, 9.98 mmol, 1 equivalentes) bajo N2 en 10 mi de etanol puro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. La titulación del material crudo resultante con éter metílico de t-butilo proporcionó 2.32 g (93%) de 5-t-butil-2- ( 5-tioureametil ) oxazol . HPLC R.T. = 2.05 min (columna C18 5 µp? de Phenomenex, 4.6 x 50 mm, raetanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) ; RMN-^H (d-DMSO) : d 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H) , 4.73 ( s, 2H) , 1.24 ( s, 9H) .
F. 2-amino-5-t t [5- (1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] tiazol Se adicionó 5- t-butil-2- ( 5-t ioureamet il ) oxazol (1.25 g, 5 mmol, 1 equivalente) a una mezcla de NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 equivalentes) agua (10 mi), tolueno (10 mi) y sulfato de tetrabut i lamonio (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 equivalente) . Se adicionó bromhidrato de 5-bromo-2-aminot iazol (1.70 g, 5 mmol, 1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14.5 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (4 x 10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar 1.1 g (82%) de 2-amino-5- [ [ [ 5- (1, 1-dimet i letil ) -2 -oxazolil ] metil ] tio ] tiazol . HPLC 86.3% a 2.75 min (columna C18 5 µp? de Phenomenex, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) ; RMN-^ (CDC13) : d 6.97 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H), 5.40 (s amplio, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H) .
G. N- [5 - [ [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil ] metil ] tio] -2- tiazol il] -4-piperidinacarboxamida Se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (13.8 g, 72 mmol, 2 equivalente) a una mezcla de 2-amino-5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-oxazolil ] metil ] tio ] tiazol (9.6 g, 35.6 mmol, 1 equivalente) ácido N- t-butoxicarbonil-isonipecót ico (12.6 mg, 55 mmol, 1.5 equivalente), 4- (dimetilamonio) piridina (2 g, 16 mmol, 0.45 equivalente), N, -dime t il formamida (36 mi) y CH2C12 (100 mi) . La mezcla de reacción clara llegó a ser nebulosa conforme se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se adicionaron agua (300 mi) y acetato de etilo (200 mi) y el precipitado resultante se filtró completamente. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillo que se combinó con el precipitado. El sólido se hirvió en una mezcla de etanol, acetona y agua durante 20 minutos. El sólido se filtró, se lavó con una mezcla de etanol/agua y se secó para dar un compuesto intermedio acoplado a BOC (16.6 g) como un sólido blanco. Una suspensión agitada magnéticamente del compuesto intermedio acoplado con BOC (20.2 g) en 200 mi de cloroformo se calentó hasta ser homogénea luego se adicionó una solución de HC1 4N en dioxano (31 mi) a 55°C. Se emitió gas y un precipitado se formó en el espacio de pocos minutos. Después de 7 horas, la HPLC indicó que la reacción estaba a 2/3 del término. Se introdujo HC1 4N adicional en dioxano (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora seguido por temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó una tercera porción (10 mi) de HC1 4N en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 6 horas. La suspensión pesada resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió en un baño de hielo y se adicionó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ral) . Se emitió gas durante la adición. La suspensión pesada llegó a ser homogénea luego se formó una suspensión ligera. La suspensión ligera se trató con 6 g de carbonato de sodio sólido, se calentó a 60°C durante 20 minutos, y se diluyó con cloroformo (100 mi) . La fase acuosa se separó y se extrajo con cloroformo (2 x 100 mi) . Los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (carbonato de sodio y sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo para dar un. sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en etanol caliente a 95% (200 mi), se diluyó con agua (200 mi) se calentó hasta ser homogéneo y se enfrió durante la noche en un refrigerador. El sólido resultante se recolectó, se lavó con etanol/agua 1:1, y se secó a 50°C durante la noche bajo vacio para dar N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dime t i le t i 1 ) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida como un sólido blanco (13.3 g, p.f. 171-173°C) . LC/MS:381 [M+H]+; HPLC : HI>99% a 3.12 min (columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 mi /min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 2 Preparación de (±) -N- [5- [ [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2- oxazolil ]metil]tio]-2-ti zolil]-3- piperidinacarboxamida Se combinó ácido nipecótico (1.3 g, 10 mmol, 1 equivalente) con 10 mi de dioxano, 2 mi de acetoni t r i lo , 10 mi de agua, y 10 mi de NaOH acuoso 1N (1 equivalente) . Se adicionó dicarbonato de Di-t-butilo (3.3 g, 15 mmol, 1.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el disolvente orgánico y se adicionó ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron in vacuo. El material crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexanos para proporcionar 2.2 g (96%) de ácido (± ) -N- t-butoxicarbonil-nipecótico como un sólido blanco.
B. (±) -N- [5- [ [ [5- <1 , l-dimetiletil) -2-oxazolil ]metil ] tio] -2-tiazolil] - (N- t-butoxicarbonil ) -3-piperidinacarboxamida Se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (383 mg, 2 mmol, 2 equi alentes) a una mezcla de 2-amino-5- [ [ [ 5- (l,l-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (270 mg, 1 mmol, 1 equivalente), ácido N- t-butoxicarbonil-nipecótico (344 mg, 1.5 mmol, 1.5 equivalentes), 4-(dimetilamino) piridina (61 mg, 0.5 mmol, 0.5 equivalentes), N, N-dimetilformamida (1 mi) y CH2CI2 (6 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.3 horas. Se adicionó trietilamina (0.28 mi, 2 mmol, 2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se adicionaron ácido N- -butoxicarbonil-nipecótico adicional (340 mg) , trietilamina (0.28 mi) y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (380 mg) . Después de 1 hora, no se observó cambio adicional. Se adicionaron 4- (dimetilamino ) piridina adicional, N, N-dimetilformamida, trietilamina y ácido de inicio y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución negra resultante se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron in vacuo, y se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50-100% en hexanos para proporcionar 397 mg (83%) de (±) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) - 2 -oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - (N-t-butoxicarbonil) -3-piperidinacarboxamida como un sólido vidrioso amarillo .
C. (±) -N- [5- [ [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil Jmetil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarboxamida Se disolvió (±) -N- [5- [[ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - (N-t-butoxicarbonil ) -3-piperidinacarboxamida (355 nag, 0.74 mmol, 1 equivalente) en 3 mi de CH2C12. Se adicionó ácido tri fluoroacét ico (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se neutralizó con NaHC03 acuoso, saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo, y se recristalizaron a partir de acetato de etilo para proporcionar 142 mg (50%) de (±)-N-[5-[ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil )-2-oxazolil]metil]tio]-2-t i a zol i 1 ]- 3-piperidinacarboxamida como un sólido blanco. MS : 381 [M+H]+; HPLC : 100% a 3.15 min (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 3 Preparación de (±.) -1- (2 , 3-dihidroxipropil ) -N- [5- [ [ [5- ( 1 , l-dimetiletil ) -2-oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazoliI } - -piperidinacarboxamida Se combinó la N- [ 5- [[[ 5- ( 1 , l-dimetiletil ) -2-oxazoliljmetil] tío] -2-tiazolil] -4-piperidinacarboxamida (66 mg, 0.17 mirto 1, 1 equivalente) con gliceraldehido (69 mg, 0.77 mirto 1, 4.5 equivalente), triacetoxiborohidruro de sodio (163 mg, 0.77 mirto 1, 4.5 equivalentes) y 1,2-dicloroetano (4 mi) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionó metanol (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 69 mg (59%) de (±)-l-(2,3-dihidroxipropil ) -N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , l-dimetiletil ) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida como un sólido blanco. MS : 455 [M+H]+; HPLC: 100% a 3.06 minutos (columna YMC SS ODS, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 4 Preparación de N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimetiletil ) -2- oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazolil ] -1- ( 1 -met letil ) -4 - piperidinacarboxamida A. 1- (1-metiletil) -4-piperidinacarboxilato de etilo Se combinó isonipecotato de etilo (3.2 g, 20 mmol, 1 equivalente) con acetona (5.8 g, 100 mmol, 5 equivalentes), triacetoxiborohidruro de sodio (10.5 g, 50 ramol, 2.5 equivalentes) y 1 , 2-dicloroetano (200 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se adicionó NaHC03 acuoso, saturado y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentraron in vacuo para proporcionar 3.72 g (93%) de 1- ( 1-metiletil ) -4-piperidinacarboxilato de etilo como un líquido incoloro.
B. ácido 1- (1-metiletil) -4-piperidinacarboxílico Se combinó el 1- ( 1-metiletil ) -4-piperidinacarboxilato de etilo (3.6 g, 18 mmol, 1 equivalente) con hidróxido de bario octahidratado (10.4 g, 33 mmol, 1.8 equivalentes) en una mezcla de 70 mi de agua con 44 mi de etanol. La mezcla se calentó a 60°C durante 1.3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con 70 mi de agua. Se adicionó a manera de porciones carbonato de amonio (6.9 g, 87 mmol, 4.8 equi alentes) y la mezcla de reacción se agitó .a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró y se liofilizó para proporcionar 3.1 g (100%) del ácido 1- ( 1-metiletil ) - 4-piperidinacarboxí lico como un sólido blanco.
C. N- [5- t [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil ] metil ] tio] -2 -tiazol i 1 ] -1- (1-metiletil) -4-piperidinacarboxamida Se adicionó clorhidrato de l-(3-dimet ilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.0 g, 5.2 mmol, 2 equivalentes) a una mezcla de 2-amino-5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil ] metil ] tio] tiazol (0.7 g, 2.6 mmol, 1 equivalente), ácido 1- ( 1-metiletil ) -4-piperidinacarboxilico (0.78 g, 3.9 mmol, 1.5 equivalente), 4- ( dimet i lamino ) piridina (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 equivalentes), N, N-dimet il formamida (2.6 mi) y CH2C12 (7.8 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de trietilamina al 5-10% en acetato de etilo. El material se recristalizó a partir de etanol y agua para proporcionar 0.93 g (85%) de N- f 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-l-(l-metiletil ) - -piper idinacarboxamida como un sólido amarillento. MS : 423 [M+H]+; HPLC : 100% a 3.15 min (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 5 Preparación de 1 -ciclopropil -N- [5- [ [ [5- (1 , 1- dimetiletil) -2 -oxazolil ] metil ] tio]-2-tiazolil]-4- piperidinacarboxamida Se combinó el isonipecotato de etilo (1.57 g, 10 mmol, 1 equivalente) con ((1-etoxiciclopropil ) oxi ) trimetil silano (8.7 g, 50 mmol, 5 equivalentes) en 100 mi de metanol. Se adicionaron ácido acético (5.7 mi, 100 mmol, 10 equivalentes) y tamices moleculares. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionó t iacetoxiborohidruro de sodio (2.5 g, 40 mmol, 4 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se adicionó Na2C03 (20 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró a través de tierra diatomácea. La tierra diatomácea se lavó con metanol. Los filtrados, se combinaron, se concentraron in vacuo, se diluyeron con agua y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentraron in vacuo para proporcionar 2.4 g de líquido incoloro. Este material se combinó con hidróxido de bario octahidrat ado (5.7 g, 18 mmol, 1.8 equivalente) en una mezcla de 38 mi de agua con 24 mi de etanol. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con 38 mi de agua. Se adicionó a manera de porciones carbonato de amonio (3.8 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, lavando con agua. El filtrado se lavó con acetato de etilo. La concentración de la fase acuosa proporcionó 1.56 g (92%) de ácido l-ciclopropil-4-piperidinacarboxí lico como un sólido blanco, higroscópico.
B. 1-ciclopropil-N- [5- [ [ [5- (1 , 1-dimetiletil ) -2-oxazolil ] metil ] tío] -2-tiazolil ] -4-piperidinacarboxamida Se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.0 g, 5.2 mmol, 2 equivalentes) a una mezcla de 2-amino-5- [ [ f 5- ( 1 , 1 -dime t i let i 1 ) - 2 -oxazol i 1 ] me t i 1 ] t io ] t ia zol (0.7 g, 2.6 mmol, 1 equi alente), ácido l-ciclopropil-4-piperidinacarboxilico (0.77 g, 3.9 mmol, 1.5 equivalentes), 4- (dimetilamino ) piridina (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 equivalente), N, N-dimetilformamida (2.6 mi) y CH2CI2 (7.8 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora se diluyó con agua (30 mi), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de trietilamina al 0-10% en acetato de etilo. El material se cristalizó a partir de acetato y hexanos para proporcionar 0.7 g (65%) de 1-ciclopropil-N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil ) -2-oxazoliljmetil] tio] -2-tiazolil] -4-piperidina-carboxamida como cristales blancos MS : 421 [M+H]+; HPLC: 100% a 3.13 minutos (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mía, metanol acuoso al 10-90 % durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 6 Preparación de N- [5- [[ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2- oxazolil ] metil 3 tio] -2-tiazolil 3 -1- (2 -hidroxietil ) -4- piperidinacarboxamida A. N- [5- [ [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil 3 metil ] tio] -2-tiazolil ] -1- (2-dimetil- t-butilsililoxietil ) - -pipe idinacarboxamida Se disolvió N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - 4 -piperidinacarboxamida (1.4 g, 3.68 mmol, 1 equivalente) se disolvió en 30 mi de N,N-dimetilformamida y 100 mi de t et rahidro furano . Se adicionaron 2- (bromoetoxi ) - t-but i ldimet i 1 s i 1 ano (0.79 mi, 3.68 mmol, 1 equivalente), y NaHC03 y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 23 horas. Se adicionó 2- (bromoetoxi )- t-butildimetilsilano (0.9 mi) adicional y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 22 horas, se enfrió, se concentró in vacuo y se diluyó con agua (25 mi) . La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo, y se purificó por cromatografía instantánea a gel de sílice eluyendo con un gradiente de trietilamina a 0-5% en acetato de etilo para proporcionar 1.7 g (84%) de N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimet ilet il )-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-l-(2-dimetil- t-butilsililoxietil)-4-piperidinacarboxamida como un sólido amarillo. MS : 539 [M+H]+; HPLC: 98% a 4.01 min (columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90 % durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
B . N- [5- [ [ [5- <1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazolil ] -1- (2 -hidroxietil ) -4-piperidinacarboxamida Se disolvió N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-l- ( 2-dimetil- t-butilsililoxietil ) -4-piperidinacarboxamida (1.45 g, 2.7 mmol, 1 equivalente) en 100 mi de acetonitrilo se combinó con HF acuoso (48% acuoso, 2.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se adicionaron 2.5 mi adicionales de HF acuoso, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se adicionaron acetato de etilo (100 mi) y NaHC03 acuoso, saturado (50 mi) . Se adicionó NaHC03 sólido, adicional para hacer básica la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentraron in vacuo. El sólido blanco resultante se cristalizó a partir de etanol y agua para proporcionar 1.6 g (59%) de N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil] -1- (2-hidroxietil) -4-piperidinacarboxamida como un sólido blanco. MS : 425 -[ +H]+; HPLC : 100% a 3.05 min (columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico a 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 7 Preparación de clorhidrato de (R) -N- [5- [ [ [5- (1 , 1- dimetiletil ) -2-oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazolil] -3- piperidinacarboxamida A. (R)- y (S)-N-[5-[ [ [5- (1 , l-dimetiletil) -2-oxazoliljmetil] tio] -2-tiazolil- (N- t-butoxicarbonil) -3-piperidinacarboxamida ( ) (S) Se adicionó - clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (3.8 g, 20 mmol, 2 equivalentes) a una mezcla de 2 - amino- 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimet i le t i 1 ) -2 -oxazol i 1 ] me t i 1 ] t io ] tiazol (2.7 g, 10 mmol, 1 equi alente), ácido N- t-butoxicarbonil-nipecótico (3.4 g, 1.5 mmol, 1.5 equivalente), N,N-dimet i 1 formamida (10 mi) y CH2C12 (30 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución negra resultante se concentró in vacuo, se diluyó con agua (90 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi, luego 2 x 75 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre a2CC>3, se concentraron in vacuo, y se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50-100% en hexanos para proporcionar 3.8 g (79%) de un sólido amarillo. Los enant iómeros se separaron por HPLC quiral (Paquete Quiral AD 5 x 50 cm 20 µ: eluyente 10% ( trietilamina al 0.1% en isopropanol) en hexanos; 45 ml/min, detección a 254 nm, carga a 300 mg en 5 mi de isopropanol) para dar cada uno de los dos isómeros ópticamente puros. 1.65 g del isómero R y 1.65 g del isómero S .
B. Clorhidrato de (R) -N- [5- [ [ [5- (1,1-dimetiletil ) -2 -oxazolil ]metil]tio] -2-tiazolil] -3-piperidina-carboxamida El isómero (R) de la Parte A (1.65 g, 3.43 mmol, 1 equivalente) se disolvió en 10 mi de CH2CI2. Se adicionó ácido tri fluoroacético (6 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varias horas.
La mezcla de reacción se concentro in vacuo y se neutralizó con NaHC03 acuoso, saturado. La mezcla" resultante se agitó con acetato de etilo durante 1 hora. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillento. El sólido se disolvió en etanol y se adicionó un equivalente de HCl acuoso IN. La solución resultante se liofilizó para proporcionar 1 g (77%) de clorhidrato de ( R ) -N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarboxamida como un sólido amarillo. MS : 381 [M+H]+ HPLC : 100% a 3.14 minutos (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso del 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato de (S) -N- [5- [ [ [5- (1 , 1- dimetiletil ) -2 -oxazolil ] metil j tio] -2 -tlazol il ] -3- piperidinácarboxamida El isómero (S) del Ejemplo 7, Parte A (1.65 g, 3.43 mmol, 1 equivalente) se disolvió en 10 mi de CH2CI2. Se adicionó ácido trif luoroacético (6 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La reacción se concentró in vacuo y se neutralizó con NaHC03 acuoso, saturado. La mezcla resultante se agitó con acetato de etilo durante 1 hora. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillento. Los sólidos se disolvieron en etanol y se adicionó 1 equivalente de HC1 acuoso IN. La solución resultante se liofilizó para proporcionar 0.918 g (70%) del clorhidrato de ( S ) -N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1- dimetiletil) -2-oxazolil]metil]'tio] -2-tiazolil] -3- piperidinacarboxamida como un sólido amarillo. MS : 381 [M+H]+ HPLC : 100% a 3.15 min (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 muí, metanol acuoso del 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
EJEMPLO 9 Preparación del clorhidrato de cis-4 -amino-N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimetiletil ) -2 -oxazolil ] metil ] ti o 3 -2- tiazolil ] ciclohexilcarboxamida y clorhidrato de trans- -amino-N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimeti etil ) -2 - oxazolil jmetil ] tio] -2-tiazolil j ciclohexilcarboxantida A. ácido 4 - ( -butoxicarbonilamino) ciclohexano carboxilico A una solución de 2.86 g (20 mmol) de ácido 4-aminociclohexano carboxilico en 40 mi de una solución acuosa NaOH 0.5 M, 20 mi de dioxano y 4 mi de acetonitrilo se adicionó un total de 6.5 g (30 mmol) de anhídrido de tBoc a temperatura ambiente. Después de 20 horas, se introdujeron 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa acuosa que se formó se separó y se extrajo con tres porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) se concentraron in vacuo para dar 6.0 g (125%) de ácido 4-(t-butoxi-carbonilamino) ciclohexano carboxilico crudo como un aceite incoloro que solidificó en el reposo.
B. 4- ( t-butoxi carboni lamino) -N-[5-[[[5-(l,l-dimetiletil ) -2-oxazolil ] metil ] ti o] -2-tiazolil ] ciclohexilcarboxamida A una solución de 5 g de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino) ciclohexano carboxilico crudo 3.50 g (13 mmol) de 2 - amino- 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dime t i 1 et i 1 ) -2-oxazolil ] metil ] tio] tiazol en 13 mi de N,N-dimet il formamida y 36 mi de cloruro de metileno se adicionaron 5.0 g (26 mmol) de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con 100 mi de agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con dos porciones de 150 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), luego se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido naranja. El material crudo se recristalizó (95% etanol) para dar la 4 - ( t-bu tox i carboni lamino ) -N- [ 5- [[[5-(l,l-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil ] ciclohexilcarboxamida como un sólido amarillo. Los licores madre también se concentraron in vacuo para dar la 4- ( t-butoxicarbonilamino) -N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-oxazolil]metil] tio ] -2-tiazolil ] ciclohexilcarboxamida adicional como un sólido café .
C. Clorhidrato de cis-4-amino-N- [5- [ [ [5- (1 , 1-dimetiletil) -2 -oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazolil ] ciclohexilcarboxamida y clorhidrato de trans-4-am no-N- [5- [ [ [5- (1 , 1-dimet letil) -2-oxazolil ] metil ] tio] -2 -tiazolil ] ciclohexilcarboxamida A una suspensión de 4-(t-butoxicarbonilamino) -N- [5- [ [ [5- (1, l-dinietiletil) -2-oxazolil]metil] tio]-2-tiazolil] ciclohexi lcarboxamida (a partir de los licores madre de la Parte B) suspendida en 15 mi de cloro de metileno se adicionaron 5 mi de ácido tr fluoroacético a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas luego se concentró in vacuo para eliminar los productos volátiles. El residuo se diluyó con agua, se basificó con solución acuosa de NaOH luego la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) para dar un producto cis/trans crudo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice de Merck, 25 x 3 cm, isopropilamina/acetato de etilo 1:9 después metanol/isopropilamina/acetato de etilo 1:2:7) para dar 0.74 g del isómero cis como un sólido amarillo y 0.50 g del isómero trans como un sólido café. . El isómero cis se disolvió en metanol luego se adicionaron 0.34 mi de HC1 acuoso 5N. La solució se concentró in vacuo, se lavó con éter, se diluyó con agua y se liofilizó para dar 0.80 g de clorhidrato de cis-4-amino-N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 - dimet i le t i 1 ) -2-oxazolil]metil] tio] -2- tiazolil] ciclohexilcarbo amida como un sólido amarillo. MS : 395 [M+H]+; HPLC-HI 98% a 3.17 min (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso del 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 mi /min verificado a 220 nm) . El isómero trans se disolvió en metanol, luego se adicionaron 0.24 mi de HC1 acuoso a 5N. La solución se concentró in vacuo, se lavó con éter, se diluyó con agua y se liofilizó para dar 0.54 g del clorhidrato de trans-4-amino-N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] ciclohexilcarboxamida como un sólido naranja. MS : 395 [M+H]+; HPLC-HI 96% a 3.22 min (columna YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm, metanol acuoso del 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0.2%, 4 ml/min, verificado a 220 nm) .
Ejemplo 10 Monoclorhidrato de N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimetiletil ) -2- oxazolil ] metil ] tio] -2- tiazolil ] -4- piperidinacarboxamida en un baño con hielo se agregó cloruro de acetilo (0.28 mi, 3.9 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos, posteriormente se introdujo N- [5- [ [ f 5- ( 1-, 1- dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -4- piperidincarboxamida (1.50 g, 3.94 mmoles, 1 eq) en una porción con agitación para proporcionar una suspensión espesa. Se agregó agua (~4 mi) hasta hacerla homogénea después se concentró al vacio- para dar un sólido de color amarillo pálido crudo. El material crudo se recristalizó (EtOH ac) para producir el compuesto del titulo (70%) como un sólido blanco, p.f. 256-258°. Análisis calculado para CnH24 402S2»HCl: C, 48.96; H, 6.04; N, 13.43; S, 15.38; Cl, 8.50: encontrado: C, 48.69; H, 5.99; N, 13.24; S, 15.27; Cl, 8.31. Ejemplo 11 Monobromohidrato de N- [5-[[[5-(l-, 1-dimetiletil ) -2- oxazolil ]metil j tio] -2-tiazolil ] -4 -piperidincarboxamida A una solución de HBr 1M en EtOH (0.5 mi) se adicionaron N~5-[[[5-(l,l-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -4-piperidinacarboxamida (190 mg, 0.5 mmol, 1 equivalente) después se congeló a -40°C durante la noche. El precipitado sólido que se formó se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto después se secó bajo vacío a 100°C para dar el compuesto del título (72%) como un polvo blanco fino, p.f. 235-237°C. Análisis calculado para Ci7H24N402S2eHBr : C, 44.2 ; H, 5.46; N, 14.14; S, 13.89; Br, 17.31. Encontrado C, 44.16; H, 5.40; N, 12.12; S, 13.91; Br, 17.70.
E emplo 12 monobromohidrato de N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimetiletil ) -2- oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazolil 1-4- piperidinacarboxamida L-Tartrato A una solución caliente de N-5-[[[5-(l,l-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - 4 -piper idinacarboxamida (1.75 g, 4.6 mmol) en EtOH absoluto (70 mi) se adicionó una solución de ácido L-tartárico (345 mg, 2.3 mmol, 0.5 equivalentes) en EtOH absoluto (5 mi) . Un precipitado se inició para formarse después de varios minutos. La mezcla se permitió permanecer durante 4 horas a temperatura ambiente después el precipitado sólido se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto y después se secó bajo vacio a 85°C durante 24 horas para dar el compuesto del titulo (94%) como cristales amarillos pálidos, p.f. 234-236°C. Análisis calculado para C^H^N^Si^O .5-L-ácido tartárico: C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07. Encontrado C, 49.85 ; H, 5.90 , 12.12; S , 13.75.
Ejemplo 13 Sal de ácido 0.5-D- tartárico de N- [5~f[[5-(l,l- dimet;iletil ) -2 -oxazolil j metil 3tio]-2-tíazolil]-4- piperidinacarboxamida A una solución caliente de N-5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -4-piper idinacarboxamida (1.00 g, 2.63 mmol) en EtOH absoluto (40 mi) se adicionó una solución de ácido D-tartárico (198 iag, 1.32 mmol, 0.5 equivalentes) en EtOH absoluto (4 mi) . Un precipitado se inició para formarse después de varios minutos. La mezcla se permitió permanecer durante 18 horas a temperatura ambiente después el precipitado sólido se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto y después se secó bajo vacio a 65°C durante 6 horas para dar el compuesto del titulo (73%) como un sólido blanco, p.f. 232-233°C. Análisis calculado para Ci7H24 402S2"ácido 0.5-D-tartárico : C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07.'''4¾icontrado C, 49.75; H, 5.81; N, 12.04; S, 13.37.
Ejemplo 14 Sal de ácido 0.5-fumárico de N- [ 5 - [ [ [ 5 - ( 1 , 1 - dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4 piperidinacarboxamida A una solución caliente de N- 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -4-piperidinacarboxamida (1.75 g, 4.6 mmol) en EtOH absoluto (100 mi) se adicionó una solución de ácido fumárico (276 mg, 2.3 mmol, 0.5 equivalentes) en EtOH absoluto (5 mi) . Un precipitado se inició para formarse después de 10 minutos. La mezcla se permitió permanecer durante ' 2 horas a temperatura ambiente después a 5°C durante 6 horas. El precipitado sólido que se formó se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó bajo vacio a 65°C durante 24 horas para dar el compuesto del título (84%) como un sólido blanco, p.f. 206-207°C. Análisis calculado para Ci7H24 402S2« cido 0.5- fumárico : C, 52.04; H, 5.98; N, 12.77; S, 14.62. Encontrado C, 51.74; H, 5.76; N, 12.57; S, 14.19. Recristalización (EtOH acuoso al 95%) permite que el compuesto del título contenga EtOH 1 mol (83%) como cristales largos incoloros, p.f. 212-214°C. Análisis calculado para Ci7H24 402S2»ácido 0.5-fumárico»EtOH : C, 52.05; H, 6.66; N, 11.56; S, 13.23. Encontrado C, 52.03; H, 6.06; N, 11.50; S, 12.99.
Ejemplo 15 Sal de ácido 0.5-succinico de N- [5- [ [ [5- (1 , 1- dimetiletil ) -2-oxazolil ]metil ] tio]-2-tiazolil]-4 piperidinacarboxamida A una solución caliente de N- 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - 4 -piperidinacarboxamida (50 mg, 0.13 mmol) en EtOH absoluto (2 mi) se adicionó una solución de ácido succinico (7.7 mg, 0.065 mmol, 0.5 equivalentes) en EtOH absoluto (0.25 mi) . Un precipitado se inició para formarse después de 10 minutos. La mezcla se permitió permanecer durante 1 hora a temperatura ambiente después el precipitado se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó bajo vacio a 100°C durante 24 horas para dar el compuesto del titulo (70%) como un sólido blanco, p.f. 190-192°C. Análisis calculado para Ci7H24 402S2eácido 0.5-succinico«0.46H20 : C, 50.96; H, 6.28; N, 12.51; S, 14.32. Encontrado C, 50.96; H, 6.20; N, 12.49; S, 14.23.
Ejemplo 16 Sal de ácido 0.5-sulfúrico de N- [ 5 - [ [ [ 5- ( 1 , 1 - dimetiletil ) -2 -oxazolil ]metil]tio]-2-tiazolil]-4- pi eridinacarboxamida A una solución caliente de N- 5— [ [ [5 — (1, 1 — dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4- piperidinacarboxamida (50 mg, 0.13 mmol) en EtOH absoluto (2 mi) se adicionó una solución acuosa 1M de ácido sulfúrico (0.065 mi, 0.065 mmol, 0.5 equi alentes) . Un precipitado se formó al menos inmediatamente. La mezcla se enfrió a 5°C, durante 2 horas después el precipitado se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó bajo vacio a 100°C durante 24 horas para dar el compuesto del titulo (79%) como un sólido blanco, p.f. 256-258°C. Análisis calculado para C:-H:,N¿O:S:«0.5H:SO4«0.68H20 : C, 46.22 ; H, 6.01; N, 12.68; S, 18.14. Encontrado C, 46.21; H, 5.95; N, 12.71; S, 18.23.
Ejemplo 17 Sal de ácido 0.5-cítrico de N- [5- [ [ [5- (1 , 1- dimetiletil ) -2 -oxazolil ] metil ]tio]-2-tiazolil]-4~ piperidinacarboxamida A una solución caliente de N- 5- [ [ [5- (1, 1 - dimetiietil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -4- piperidinacarboxamida (50 mg, 0.13 mmol) en EtOH absoluto (2 mi) se adicionó una solución de ácido cítrico (8.3 mg, 0.043 mmol, 0.33 equi alentes) . La solución se enfrió a 5°C durante 18 horas después el precipitado que se formó se recolectó en un embudo Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó bajo vacío a 100°C durante 24 horas para dar el compuesto del título (68%) como un sólido blanco, p.f. 2 4- 216°C. Análisis calculado para Ci7H2,;N,;02S2eácido 0.5- cítrico«0.10H20: C, 50.21; H , 5.94; N, 11.71; S, 13.40. Encontrado C, 50.21; H, 6.01; N, 11.83; S, 13.44.
Ejemplo 18 Sal de ácido metansulfónico de N- [5- [ [ [5- (1 , 1- dim tiletil ) -2 -oxazolil Jmetil ] tio ] -2-tiazolil 3 -4 - piperidinacarboxamida A una suspensión de N- 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 -dimet i letil) -2-oxazolil] meti 1 ] tio] -2-tiazolil] - 4 -piperidinacarboxamida (100 mg, 0.26 mmol) en alcohol isopropilico (0.75 mi) se adicionó ácido metansul fóni co (0.017 mg, 0.26 mmol, 1 equivalente) . Una suspensión se calentó a 70°C para dar una solución clara después se adicionó éter metílico de t-butilo (1.5 mi) . Dentro de 15 minutos se formó un precipitado. La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 horas después a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado que se formó se recolectó por filtración entonces se secó bajo vacío a 50°C durante 14 horas para dar el compuesto del título (85%) como un polvo incoloro, p.f. 105°C. Análisis calculado para Ci7H24N402S2e SA*H20 : C, 43.70;, H, 6.11; N, 11.32; S, 19.44. Encontrado C, 43.53; H, 6.14; N, 11.15; S, 19.15.
Ejemplo 19 Sal de ácido málico de N- [5- [ [ [5- (1 , 1 -dimetiletil ) -2- oxazolil ] metil ] tio] -2-tiazolil } -4 - piperidinácarboxamida A una solución de N- 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1 - dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - 4 - piperidinacarboxamida (100 mg, 0.26 itimol) en alcohol isopropílico (0.80 mi) se adicionó lentamente a 70°C una solución ácido D,L-málico (35 mg, 0.13 mmol, 0'.5 equivalentes) en alcohol isopropilico. Se formó inmediatamente un precipitado. La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 horas después a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recolectó por filtración entonces se secó bajo vacio a' 50°C durante 14 horas para dar el compuesto del titulo (75%) como un polvo incoloro, p.f. 216°C. Análisis calculado para Ci7H24 O2S2e0.5-C4H605«H;0 : C, 50.98; H, 6.08; N, 12.51; S, 14.32. Encontrado C, 50.55; H, 6.17; N, 12.29; S, 14.05. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

  1. ; REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I y enant iómeros , dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque R es alquilo; Ri es hidrógeno o alquilo; X es NR2 o CHNR2R3; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; y n es 0, 1, 2 ó 3. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es alquilo; Ri es hidrógeno; X es NR2 o CHNR2R3; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalqui lo ; y n es 2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula la (la) y enantiómeros diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula Ib (Ib) y enant iómeros dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracteri zado porque R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula Ic (Ic) y enant i omeros, dias tereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , caracterizado porque R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquiló, alquilo sustituido o cicloalquilo. 6. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de: N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil ) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] - 4 -piperidinacarbo amida; (±) -N- [5-"[ [ [5- (1, 1-dimetiletil) - 2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3- iper i dina ca rbox amida ; (±) -1- (2, 3-diidroxipropil ) -N- [5-[[[5-(l,l-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -4 -piper i dina carbo amida ; N-[5-[ [ [5-(l, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-l- (1 -me t i let il ) - 4-piperidinacarboxamida; 1-ciclopropil-N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazoliljmetil] tio] -2-tiazolil] -4-piperidinacarbox amida ; N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] me til ] tio] -2-tiazolil] -1- (2-hidroxietil) -4-piperidinacarboxamida ; (R) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarbox amida,· (S) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarboxamida ; cis-4-amino-N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] ciclohexilcarboxamida; trans-4-amino-N- [ 5- [ [ [ 5- ( 1 , 1-dimet i letil ) -2-oxazoliljmetil] tio] -2-tiazolil] ciclohexilcarboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] metil] tio] -2-tiazolil ]-4-piperidinacarbo amida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8. (±) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. (R) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil] -3-piperidinacarboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. (S) -N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil ] metil] tio] -2-tiazolil-3-piper idinacarboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11. cis-4-amino-N- [5- [ [ [5- (1, 1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil] tio] -2-tiazolil ] ciclohexilcarboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 12. trans-4-amino-N- [5-[[[5-(l,l-dimetiletil) -2-oxazolil] metil] tio] -2-tiazolil] ciclohexilcarboxamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y un agente anti-cáncer formulado como una dosis fija. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y un modulador de transactivación de p53 formulado como una dosis fija. 16. Un método para modular la apoptosis, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva moduladora de la apoptosis de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 17. Un método para inhibir las proteínas cinasas, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de proteina cinasa de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 18. Un método para inhibir las cinasas dependientes de ciclina, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de la cinasa dependiente de ciclina de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 19. Un método para inhibir cdc2(cdkl) caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdc2 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20. Un método para inhibir cdk2 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk2 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 21. Un método para inhibir cdk3 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk3 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. Un método para inhibir cdk4 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk4 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 23. Un método para inhibir cdk5 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk5 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 24. Un método para inhibir cdk6 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk6 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 25. Un método para inhibir cdk7 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk7 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 26. Un método para inhibir cdk8 caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de inhibición de cdk8 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 27. Un método para tratar enfermedades proli ferat ivas , caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 13. 28. Un método para tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con 1.a reivindicación 13. 29. Un método para tratar la inflamación, enfermedades inflamatorias del intestino o rechazo del transplante, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 13. 30. Un método para tratar la artritis, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 13. 31. Un método para tratar enfermedades proli f erativas ,' caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 14. 32. Un método para tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 14. 33. Un método para tratar enfermedades pro 1 i ferat i vas , caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 15. 34. Un método para tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 15. 35. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la cinasa dependiente de ciclina, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva del 'mismo de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 36. Un método para tratar la alopecia inducida por quimioterapia, tromboci tópenla inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por quimioterapia o mucocitis, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 37. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tri fluoroacetato, mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, met ansul fonato , bromato y sales de yodato . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tri fluoroacetato, mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, t r i f luoroace tato , mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tr i f luoroacetato , mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato, bromato y sales de yodato . 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 42. El compuesto de conformidad con la rei indicación 6, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, di clorhidrato , sulfato, trif luoroacetato , mezcla de tri f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tri fluoroacetato, mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, me t ansul fonato , bromato y sales de yodato . 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de tri f luoroace tato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, t r i f luoroacetato , mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trif luoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tri fluoroacetato, mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, t ri f luoroace tato , mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato. 49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tr i f luoroacetato , mezcla de trif luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, me tansul fonato , bromato y sales de yodato. 50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, di clorhidrato , sulfato, tr i f luoroace tato , mezcla de tri f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, met ansul fonato , bromato y sales de yodato. 51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trif luoroacet ato , mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato. 52. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de tri f luoroacet ato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, me tansul fonato , bromato y sales de yodato . 53. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tri fluoroacetato , mezcla de tr i f luoroacetato y clorhidrato, .tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato. 54. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracte izado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trif luoroace tato , mezcla de tr i f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 55. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de tri f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 56. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tr i f luoroacetato , mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, me tansul fonato , bromato y sales de yodato . 57. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, t r i f luoroacet ato , mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato 58. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tr i f luoroacetato , mezcla de t r i f luoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metansul fonato , bromato y sales de yodato . 59. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, tri f luoroacetato , mezcla de tri fluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, .succinato, maleato, citrato, me tansul fonato , bromato y sales de yodato .
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