DE60017575T2

DE60017575T2 - Trizyklische inhibitoren von poly(adp-ribose) polymerasen

Info

Publication number: DE60017575T2
Application number: DE60017575T
Authority: DE
Inventors: Evan Stephen WEBBER; James Donald SKALITZKY; Girish Jayashree TIKHE; Arnold Robert KUMPF; Timothy Joseph MARAKOVITS; Brian Walter Eastman
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd; Agouron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd; Agouron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2020-09-01
Also published as: AR035162A1; AU7338900A; EP1208104A2; IL147863A0; UA73144C2; AP1553A; SI1208104T1; PA8501801A1; GT200000145A; PE20010538A1; AU781826B2; NZ516793A; SK2592002A3; CR6577A; UY26323A1; DZ3216A1; WO2001016136A3; CZ2002613A3; BR0015051A; HRP20020271A2

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen hemmen, wodurch die Reparatur von beschädigten DNA-Strängen verzögert wird, und Methoden zur Herstellung solcher Verbindungen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutische Behandlungen, die geeignet sind zur Potenzierung von Antikrebstherapien, zur Hemmung von Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten und zur Verhütung von insulinabhängigem Diabetes.
Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARPs), Kernenzyme, die in fast allen eukaryotischen Zellen zu finden sind, katalysieren den Transfer von ADP-Riboseeinheiten von Nicotinamidadenindinucleotid (NAD⁺) auf Kernakzeptorproteine und sind verantwortlich für die Bildung von proteingebundenen linearen und verzweigten Homo-ADP-Ribosepolymeren. Die Aktivierung von PARP und die dadurch entstehende Bildung von Poly-(ADP-Ribose) werden durch DNA-Strangbrüche induziert, z.B. nach Kontakt mit Chemotherapie, ionisierender Strahlung, freien Sauerstoffradikalen oder Stickoxid (NO). Die Akzeptorproteine für Poly-(ADP-Ribose), einschließlich Histonen, Topoisomerasen, DNA- und RNA-Polymerasen, DNA-Ligasen und Ca^2–- und Mg²⁺-abhängigen Endonucleasen sind an der Aufrechterhaltung der Integrität der DNA beteiligt.
Da dieser zelluläre ADP-Ribosetransferpross mit der Reparatur von DNA-Strangbrüchen als Reaktion auf eine DNA-Schädigung, die durch Radiotherapie oder Chemotherapie verursacht wurde, verbunden ist, kann er zu der Resistenz beitragen, die oft bei verschiedenen Arten von Krebstherapien entwickelt wird. Demzufolge kann die Hemmung von PARP die intrazelluläre DNA-Reparatur hemmen und die Antitumorwirkungen der Krebstherapie verbessern. Tatsächlich zeigen in-vitro- und in-vivo-Daten, dass viele PARP-Inhibitoren die Wirkungen von ionisierender Strahlung oder von cytotoxischen Wirkstoffen, wie DNA-Methylierungsmitteln, potenzieren. Somit sind Inhibitoren des PARP-Enzyms nützlich als begleitende Krebschemotherapeutika.
PARP-Inhibitoren sind außerdem nützlich zur Therapie von kardiovaskulären Krankheiten. Ischämie, ein Mangel an Sauerstoff und Glucose in einem Teil des Körpers, kann durch eine Einengung eines Blutgefäßes verursacht werden, das den Bereich versorgt, oder durch eine massive Blutung. Zwei schwere Formen, Herzanfall und Schlaganfall, sind Haupttodesursachen in der entwickelten Welt. Der Zelltod entsteht direkt und tritt auch auf, wenn der verarmte Bereich reperfundiert wird. PARP-Inhibitoren werden entwickelt, um Ischämie/Reperfusionsschäden zu behandeln. Siehe z.B. Zhang, "PARP inhibition: a novel approach to treat ischemia/reperfusion and inflammation-related injuries", Emerging Drugs: The Prospect for Improved Medicines (1999), Ashley Publications Ltd. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von PARP gegen Myokardischämie und Reperfusionsschäden schützt (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase", Cardiovascular Research (1997), 36:205–215).
Inhibitoren des PARP-Enzyms sind auch nützliche Inhibitoren der Neurotoxizität nach Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten. Nach Hirnischämie entspricht die Verteilung von Zellen mit einer Ansammlung von Poly-(ADP-Ribose), d.h. Bereiche, wo PARP aktiviert wurde, den Bereichen einer ischämischen Schädigung (Love et al., "Neuronal accumulation of poly(ADP-ribose) after brain ischaemia", Neuropathology and Applied Neurobiology (1999), 25:98–103). Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von PARP die Resistenz gegen Hirnschäden nach Schlaganfall fördert (Endres et al., "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase", J. Cerebral Blood Flow Metab. (1997), 17:1143–1151; Zhang, "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia", Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Thernpeutic Opportunities, Sept. 18–24, 1998, Las Vegas, Nevada).
Es wird angenommen, dass die Aktivierung von PARP durch DNA-Schäden eine Rolle spielt beim Zelltod nach Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten ebenso wie Schlaganfall. DNA wird durch übermäßige Mengen an NO geschädigt, die erzeugt werden, wenn das NO-Synthaseenzym aktiviert wird als Ergebnis einer Reihe von Ereignissen, die durch die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus depolarisierten Nervenenden gestartet werden (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents", Ann. N. Y. Acad. Sci. (1997), 825:366–379). Es wird angenommen, dass der Zelltod auftritt als Ergebnis einer Energieabreicherung, wenn NAD⁺ durch enzymkatalysierte PARP-Reaktion verbraucht wird.
Parkinson-Krankheit ist ein Beispiel eines neurodegenerativen Zustandes, dessen Fortschreiten durch PARP-Hemmung verhindert werden kann. Mandir et al. haben gezeigt, dass Mäuse, denen das Gen für PARP fehlte, "dramatisch" vor den Wirkungen des Kontakts mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), einem Neurotoxin, das Parkinsonismus bei Menschen und Tieren verursacht, verschont werden (Mandir et al., "Poly(ADP-ribose)polymerase activation mediates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism", Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96:5774–5779). PARP wird durch MPTP stark aktiviert, exklusiv in dopaminhaltigen Neuronen der Substanzia nigra, dem Teil des Gehirns, dessen Degeneration an der Entwicklung von Parkinsonismus beteiligt ist. Somit können potente PARP-Inhibitoren das Einsetzen und die Entwicklung dieses verkrüppelnden Zustandes verlangsamen.
Weiterhin sollte die Hemmung von PARP durch die Rolle von PARP bei der Signalgebung einer DNA-Schädigung ein geeigneter Ansatz sein zur Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit zellulärer Seneszenz verbunden sind, wie Hautalterung. Siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 5 589 483.
Die PARP-Hemmung wird auch auf klinischer Ebene untersucht, um eine Entwicklung von insulinabhängigem Diabetes mellitus bei dafür empfänglichen Personen zu verhüten (Saldeen et al., "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells is associated with cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase", Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99–107). Bei Modellen von Diabetes Typ I, der durch Toxine, wie Streptozokin und Alloxan induziert wird, die Pankreasinselzellen zerstören, wurde gezeigt, dass Knock-out-Mäuse, denen PARP fehlt, gegen Zellzerstörung und Diabetesentwicklung resistent sind (Pieper et al., "Poly(ADP-ribose)polymerase, nitric oxide, and cell death", Trends Pharmacolog. Sci. (1999), 20:171–181; Burkart et al., "Mice lacking the poly(ADP-ribose)polymerase gene are resistant to pancreatic beta-cell destruction and diabetes development induced by streptozocin", Nature Medicine (1999), 5:314–319). Die Verabreichung von Nicotinamid, einem schwachen PARP-Inhibitor und Radikalfänger verhütet die Entwicklung von Diabetes bei einem Modell der spontanen Autoimmundiabetes, der nicht fettsüchtigen diabetischen Maus (Pieper et al., siehe dort). Somit können potente und spezifische PARP-Inhibitoren nützlich sein als Therapeutika zur Verhütung von Diabetes.
Die PARP-Hemmung ist auch ein Ansatz zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie Arthritis (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase in collagen-induced arthritis", Portland Press Proc. (1998), 15:280–281; Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation", Eur. J. Biochem. (1998), 350(1):1–19; Szabo et al., "Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867–72).
Die PARP-Familie der Enzyme ist zahlreich. Es wurde kürzlich gezeigt, dass Tankyrasen, die an das telomere Protein TRF-1 binden, einen negativen Regulator der Telomerlängenerhaltung, eine katalytische Domäne aufweisen, die erstaunlich homolog zu PARP ist und es wurde gezeigt, dass sie in-vitro-PARP-Aktivität haben. Es wurde vorgeschlagen, dass die Telomerfunktion in menschlichen Zellen durch Poly-(ADP-Ribosyl)iei-ung reguliert wird. PARP-Inhibitoren haben Nützlichkeit als Mittel, um diese Funktion zu untersuchen. Als Konsequenz der Regulierung der Telomeraseaktivität durch Tankyrase sollten PARP-Inhibitoren weiterhin auch einen Nutzen haben als Mittel zur Regulierung der Zelllebensdauer, z.B. für die Verwendung bei der Krebstherapie, um die Lebensdauer von Tumorzellen zu verkürzen oder als Antialterungstherapeutika, da angenommen wird, dass die Telomerlänge mit der Zellseneszenz zusammenhängt.
Verschiedene kompetitive Inhibitoren von PARP wurden beschrieben. Z.B. untersuchten Banasik et al. ("Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase", J. Biol. Chem. (1992) 267:1569–1575) die PARP-hemmende Aktivität von mehr als 100 Verbindungen, von denen die wirksamsten 4-Amino-1,8-naphthalimid, 6(5H)-Phenanthridon, 2-Nitro-6(5H)-phenanthridon und 1,5-Dihydroxyisochinolin waren. Griffin et al. berichteten über die PARP-hemmende Aktivität bestimmter Benzamidverbindungen (U.S.-Patent Nr. 5 756 510; siehe auch "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADPribose)polymerase (PARP)", Anti-Cancer Drug Design (1995), 10:507–514), Benzimidazolverbindungen (PCT-Schrift Nr. WO 97/04771) und Chinalozinonverbindungen (PCT-Schrift Nr. WO 98/33802). Suto et al. berichteten über die PARP-Hemmung durch bestimmte Dihydroisochinolinverbindungen ("Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase", Anti-Cancer Drug Design (1991), 7:107–117). Griffin et al. berichteten über andere PARP-Inhibitoren der Chinazolinklasse ("Resistance-Modifying Agents, 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP)", J. Med. Chem. (1998) 41:5247–5256). Die PCT-Schriften Nr. WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645 und WO 99/11645 beschreiben verschiedene PARP-hemmende Verbindungen. Weiterhin werden bestimmte tricyclische PARP-Inhibitoren in der gemeinsamen US Provisional Application Nr. 60/115 431, eingereicht am 11. Januar 1999 im Namen von Webber et al. beschrieben.
Geneste et al., Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther. (1978), 13(1), 53–9 beschrieben Untersuchungen an Imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin- und Imidazo[1,5,4-ef][1,5]benzodiazepinderivaten. Breslin et al. untersuchten die Synthese und anti-HIV-1-Aktivität von 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylimidazo-[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-2(1H)-onderivaten (J. Med. Chem. (1995), 38, 771–793).
Nichtsdestotrotz besteht immer noch ein Bedarf nach Verbindungen mit kleinen Molekülen, die wirksame PARP-Inhibitoren sind, insbesondere solche, die physikalische, chemische und pharmakokinetische Eigenschaften haben, die für therapeutische Anwendungen wünschenswert sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, kleine PARP-hemmende Verbindungen aufzufinden. Eine weitere Aufgabe besteht darin, solche Verbindungen aufzufinden mit Eigenschaften, die für therapeutische Verwendungen vorteilhaft sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich als wirksame PARP-Inhibitoren erwiesen:
worin

X O oder S ist;
Y N oder CR³ ist, wobei
R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder
-C(W)-A²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe ist oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
-CR²⁹=N-R³⁰, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, S-Alkyl-, S-Aryl-, O-Alkyl-, O-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe ist oder NR³¹R³², worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
R¹ Cyano;
eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl;
eine Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substi tuenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl;
C(O)R¹², worin R¹² H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder OR¹⁹ oder NR²¹R²² ist, wobei R¹⁹, R²¹ und R²² jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
OR¹³, wobei R¹³ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
S(O)_nR¹⁶, worin n 0, 1 oder 2 ist und R¹⁶ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder NR²³R²⁴, worin R²³ und R²⁴ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder NR¹⁷R¹⁸ ist, wobei R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; C(O)R²⁰, wobei R²⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- Heterocycloalkyl, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, oder O-Arylgruppe ist, oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder S(O)₂NR²⁵R²⁶ ist, wobei R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist;
R² H oder Alkyl ist;
R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist;
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und
-C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind;
wobei Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on,9-chlor-5,6-dihydro-2-(phenylmethyl) (CAPLUS Registry Nr. 66596–59–6) ausgeschlossen ist.

Die Erfindung ist auch auf pharmazeutisch annehembare Salze und Solvate der Verbindungen der Formel I gerichtet.
Bevorzugt haben die Verbindungen der Formel I eine PARP-hemmende Aktivität, die einer K_i von 10 μM oder weniger in dem PARP-Enzymhemmungsassay entspricht.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die jeweils eine wirksam PARP-hemmende Menge eines Mittels enthalten ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Prodrugs, aktiven Metaboliten und Solvaten in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität gerichtet. Die Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon ist nützlich für therapeutische Methoden, die beinhalten, dass die PARP-Enzymaktivität in dem relevanten Gewebe eines Patienten gehemmt wird, indem eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon verabreicht wird.
Weitere Ausführungsformen, Gegenstände und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden detaillierten Beschreibung.
Detaillierte Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung PARP-hemmende Mittel
Gemäß einer Konvention, die im Stand der Technik verwendet wird, wird das Symbol in Strukturformeln verwendet, um die Bindung darzustellen, d.h. der Anknüpfungspunkt des Anteils oder Substituenten an der Kern- oder Gerüststruktur. Gemäß einer weiteren Konvention sind in einigen Strukturformeln die Kohlenstoffatome und die daran gebundenen Wasserstoffatome nicht explizit dargestellt, z.B. bedeutet
eine Methylgruppe,
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder geradkettige (lineare) paraffinische Kohlenwasserstoffgruppe (gesättigte aliphatische Gruppe) mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen in der Kette, die allgemein durch die Formel C_kH_2k+1 dargestellt werden kann, wobei k eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist. Beispiele für Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl und die einfachen aliphatischen Isomere davon ein.
Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige olefinische Kohlenwasserstoffgruppe (ungesättigte aliphatische Gruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen), die 2 bis 10 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Beispielhafte Alkenyle schließen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl und die verschiedenen isomeren Pentenyle und Hexenyle (einschließlich sowohl der cis- als auch der trans-Isomere) ein.
Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette. Beispielhafte Alkinyle schließen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 1-Methyl-2-butinyl ein.
Der Ausdruck "Carbocyclus" bezieht sich auf eine gesättigte, teilweise gesättigte, ungesättigte oder aromatische, monocyclische oder kondensierte oder nicht kondensierte polycyclische Ringstruktur mit nur Kohlenstoffringatomen (keine Heteroatome, d.h. Nichtkohlenstoffringatome). Beispielhafte Carbocyclen schließen Cycloalkyl-, Aryl- und Cycloalkylarylgruppen ein.
Der Ausdruck "Heterocyclus" bezieht sich auf eine gesättigte, teilweise gesättigte, ungesättigte oder aromatische, monocyclische oder kondensierte oder nicht kondensierte polycyclische Ringstruktur mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispielhafte Heterocyclen schließen Heterocycloalkyl-, Heteroaryl- und Heterocycloalkyl-Heteroarylgruppen ein.
Eine "Cycloalkylgruppe" soll eine nicht aromatische einwertige monocyclische oder kondensierte polycyclische Ringstruktur mit insgesamt 3 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ring (aber keinen Heteroatomen) bedeuten. Beispielhafte Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Phenanthrenyl und ähnliche Gruppen ein.
Eine "Heterocycloalkylgruppe" soll eine nicht aromatische einwertige, monocyclische oder kondensierte polycyclische Ringstruktur mit insgesamt 3 bis 18 Ringatomen bedeuten, einschließlich 1 bis 5 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aziridinyl und ähnliche Gruppen ein.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine aromatische monocyclische oder kondensierte polycyclische Ringstruktur mit insgesamt 4 bis 18 Ringkohlenstoffatomen (keine Heteroatome). Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und dgl. ein.
Eine "Heteroarylgruppe" soll eine aromatische einwertige, monocyclische oder kondensierte polycyclische Ringstruktur bedeuten mit 4 bis 18 Ringatomen einschließlich 1 bis 5 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Furyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl und dgl. ein.
Ein "Amin" oder eine "Aminogruppe" soll den Rest -NH₂ bedeuten und "gegebenenfalls substituierte" Amine beziehen sich auf -NH₂-Gruppen, in denen kein, ein oder zwei der Wasserstoffatome durch einen geeigneten Substituenten ersetzt sind. Disubstituierte Amine können Substituenten haben, die verbrückend sind, d.h. eine heterocyclische Ringstruktur bilden, die den Aminstickstoff einschließt. Eine "Alkylaminogruppe" soll den Rest -NHR_a bedeuten, wobei R_a eine Alkylgruppe ist. Eine "Dialkylaminogruppe" soll den Rest -NR_aR_b bedeuten, wobei R_a und R_b jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" soll zeigen, dass die spezifische Gruppe unsubstituiert oder mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten Substituiert ist, wenn nicht die fakultativen Substituenten ausdrücklich angegeben sind, wobei in diesem Fall der Ausdruck bedeutet, dass die Gruppe unsubstituiert oder mit den spezifischen Substituenten substituiert ist. Wenn nicht anders angegeben (z.B. durch Angabe, dass eine spezifische Gruppe unsubstituiert ist), können die verschiedenen Gruppen, die oben definiert wurden, allgemein unsubstituiert oder mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein (d.h. sie sind gegebenenfalls substituiert).
Der Ausdruck "Substituent" oder "geeigneter Substituent" soll jeden Substituenten für eine Gruppe bedeuten, der vom Fachmann als pharmazeutisch geeignet erkannt oder ausgewählt werden kann, z.B. durch Routinetests. Beispiele für geeignete Substituenten schließen Hydroxy, Halogen (F, Cl, I oder Br), Oxo, Alkyl, Acyl, Sulfonyl, Mercapto, Nitro, Alkylthio, Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxy, Amino (primär, sekundär oder tertiär), Carbamoyl, Aryloxy, Heteroaryloxy, Arylthio, Heteroarylthio und dgl. ein (z.B. wie in den hier beschriebenen beispielhaften Verbindungen erläutert).
Bevorzugte fakultative Substituenten für Alkyl- und Arylgruppen in den Verbindungen der Erfindung schließen Halogene und Arylgruppen ein. Substituierte Alkylgruppen schließen Perfluor-substituierte Alkyle ein und fakultative Substituenten für Alkyl- und Aryleinheiten schließen Halogen; Niedrigalkyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH, -NO₂ oder Halogen; -OH; -NO₂; -CN; -CO₂H; O-Niedrigalkyl; Aryl; -O-Aryl; Arylniedrigalkyl; -OCHF₂; -CF₃; -OCF₃; -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OCH₂CONR^aR^b, -NR^aR^b, -SO₂R^aR^b, wobei R^a und R^b jeweils unabhängig H, Niedrigalkyl oder Aryl ist, und dgl. ein. Aryleinheiten können auch gegebenenfalls mit zwei Substituenten substituiert sein, die eine Brücke bilden, z.B. -O-(CH₂)_z-O-, wobei z eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist.
Ein "Prodrug" soll eine Verbindung bedeuten, die unter physiologischen Bedingungen oder durch Solvolyse oder metabolisch in eine spezifische Verbindung, die pharmazeutisch aktiv ist, umgewandelt wird.
Ein "aktiver Metabolit" soll ein pharmakologisch aktives Produkt bedeuten, das durch Metabolismus im Körper aus einer spezifischen Verbindung erzeugt wird. Metabolische Produkte einer gegebenen Verbindung können identifiziert werden unter Verwendung von Techniken, die allgemein im Stand der Technik bekannt sind zur Bestimmung von Metaboliten und zum Testen ihrer Aktivität unter Verwendung von Techniken, wie sie unten beschrieben werden.
Prodrugs und aktive Metaboliten einer Verbindung können identifiziert werden unter Verwendung von Routinetechniken, die im Stand der Technik bekannt sind. Siehe z.B. G. Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); D. Shan. et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765–767; K. Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220–230 (1995); N. Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224–331 (1984); H. Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); I.K. Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., Herausgeber, Harwood Academic Publishers, 1991).
Ein "Solvat" soll eine pharmazeutisch annehmbare Solvatform einer spezifischen Verbindung bedeuten, die die biologische Wirksamkeit der Verbindung behält. Beispiele für Solvate schließen Verbindungen der Erfindung in Kombination mit Wasser, Isopropanol, Ethanol, Methanol, DMSO, Ethylacetat, Essigsäure oder Ethanolamin ein.
Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll ein Salz bedeuten, das die biologische Wirksamkeit der freien Säure- oder Baseform der spezifischen Verbindung erhält und pharmazeutisch geeignet ist. Beispiele für pharmazeutisch annemmbare Salze schließen Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycolate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mandelate ein.
Wenn eine erfinderische Verbindung eine Base ist, kann ein gewünschtes Salz mit irgendeiner geeigneten Methode, die im Stand der Technik bekannt ist, hergestellt werden, einschließlich der Behandlung der freien Base mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl. oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Salicylsäure, Pyranosidylsäure, wie Glucu ronsäure oder Galacturonsäure; α-Hydroxysäure, wie Citronensäure oder Weinsäure; Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure; aromatische Säure, wie Benzoesäure oder Zimtsäure; Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure oder dgl.
Wenn eine erfinderische Verbindung eine Säure ist, kann ein gewünschtes Salz hergestellt werden mit jeder geeigneten Methode, die im Stand der Technik bekannt ist, einschließlich der Behandlung der freien Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Amin (primär, sekundär oder tertiär), einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder dgl. Beispiele für geeignete Salze schließen ein: organische Salze, die von Aminosäuren, wie Glycin und Arginin abgeleitet sind; Ammoniak; primäre, sekundäre und tertiäre Amine und cyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin und Piperazin ebenso wie anorganische Salze, die von Natrium, Calcium, Kalium, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium und Lithium abgeleitet sind.
Im Fall von Verbindungen, Salzen oder Solvaten, die Feststoffe sind, versteht es sich für den Fachmann auf diesem Gebiet, dass die erfinderischen Verbindungen, Salze und Solvate in verschiedenen kristallinen oder polymorphen Formen vorliegen können, die alle im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung und der spezifizierten Formeln liegen.
In einigen Fällen haben die erfinderischen Verbindungen chirale Zentren. Wenn chirale Zentren vorhanden sind, können die erfinderischen Verbindungen als einzelne Stereoisomere, Racemate und/oder Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Alle solche einzelnen Stereoisomeren, Racemate und Mischungen davon sollen in dem breiten Schutzbereich der allgemeinen Strukturformeln liegen (wenn nicht anders angegeben). Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch in im Wesentlichen optisch reiner Form (wie allgemein vom Fachmann auf diesem Gebiet verstanden, ist eine optisch reine Verbindung eine die enantiomer rein ist) eingesetzt. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu mindestens 90% das gewünschte einzelne Isomer (80% enantiomerer Überschuss), bevorzugter mindestens 95% (90% e.e.), noch bevorzugter mindestens 97,5% (95% e.e.) und am meisten bevorzugt mindestens 99% (98% e.e.).
Die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I sollen auch von der abgebildeten allgemeinen Formel abgedeckt werden. Wenn z.B. R¹ OH oder SH ist und Y N ist, sind die tautomeren Formen der Formel I erhältlich.
Bevorzugte Gruppen R¹ für Verbindungen der Formel I schließen unsubstituierte, einfach substituierte und disubstituierte Aryl- und Heteroarylgruppen und Alkylgruppen, die mit gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert sind, ein. Bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen R¹: C(O)R¹², wobei R¹² Alkyl oder NR²¹R²² ist; oder S(O)_nR¹⁶ ist, wobei R¹⁶ H oder Alkyl ist und n 0, 1 oder 2 ist (das Schwefelatom ist teilweise oder vollständig oxidiert). R² ist bevorzugt H oder Niedrigalkyl. R⁴ ist bevorzugt H oder Halogen. R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind jeweils bevorzugt H oder eine Alkyl- oder Acylgruppe.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Formel I ist R¹ gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl; R² ist H; R⁴ ist H oder Halogen; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind jeweils H und X ist Sauerstoff.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Formel I ist R¹ OH oder SH und Y ist N. Bevorzugter sind solche Verbindungen Tautomere der Formel I, die in Formel II dargestellt sind, wobei Z O oder S ist, R² Alkyl ist, R⁹ H oder Alkyl ist und alle anderen Variablen die oben angegebenen Definitionen haben:
In bevorzugten Ausführungsformen der Formel II ist R² Methyl und R⁹ ist unabhängig H oder Methyl, R⁴ ist H oder Halogen, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind jeweils H und X ist Sauerstoff.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen sind die PARP-hemmenden Verbindungen dargestellt durch Formel III:
worin

Y wie oben definiert ist;
R¹¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro und Amino und Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkoxy-, Aryloxy- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Cyano, Nitro und Amino und
R¹⁴ H oder Halogen ist.

In bevorzugten Ausführungsformen der Formel III ist R¹¹ ein einfach oder zweifach substituiertes Phenyl. Bevorzugte Molekülarten der Erfindung schließen ein:
Besonders bevorzugte Molekülarten werden in den Beispielen beschrieben, z.B. in den Beispielen 2, 6, 8, 14, 34, 37, 58, 59, 75, 82, 98, 99, 119, 129, 130, 132, 134, 137, 141, 142, 148, 149, 170, 171, 177, 184, 186, 197, 203, 207, 210, 211, 212, 223, 233, 245 und 246.
Pharmazeutische Methoden und Zusammensetzungen
Die Erfindung ist auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formeln I, II oder III oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon (insgesamt "Mittel") zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität gerichtet. Z.B. kann die PARP-Aktivität in Säugetiergewebe gehemmt werden durch Verabreichung eines solchen Mittels.
"Behandeln" oder "Behandlung" soll die Linderung einer Schädigung oder eines Krankheitszustandes bei einem Säugetier, wie einem Menschen, bedeuten, die/der durch Hemmung der PARP-Aktivität vermittelt wird, z.B. durch Potenzierung von Antikrebstherapien oder Hemmung der Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten. Arten der Behandlung schließen ein: (a) eine prophylaktische Verwendung bei einem Säugetier, insbesondere wenn das Säugetier eine Prädisposition für diesen Krankheitszustand aufweist, der aber bis jetzt noch nicht diagnostiziert wurde; (b) Hemmung des Krankheitszustandes und/oder (c) Linderung des Krankheitszustandes insgesamt oder teilweise.
Die Erfindung liefert auch therapeutische Interventionen, die für Krankheiten und Zustände geeignet sind, bei denen die PARP-Aktivität für einen Patienten schädlich ist. Z.B. sind die tricyclischen Verbindungen der Erfindung nützlich zur Behandlung von Krebs, Entzündung, den Wirkungen einer Herzattacke, von Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten und Diabetes.
Eine Behandlungsmethode beinhaltet, dass die Wirksamkeit eines cytotoxischen Wirkstoffs und/oder von Radiotherapie, die einem Säugetier im Verlauf einer therapeutischen Behandlung verabreicht wird, verbessert wird, die die Verabreichung einer wirksamen Menge eines PARP-hemmenden Mittels (Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz, Prodrug, aktiver Metabolit oder Solvat) zusammen mit der Verabreichung des cytotoxischen Wirkstoffs (z.B. Topotecan, Irinotecan, Temozolimid) und/oder Radiotherapie an ein Säugetier umfasst. Die Mittel der Erfindung haben bevorzugt eine Cytotoxizitätspotenzierungsaktivität, die einer PF₅₀ von mehr als 1 in dem Cytotoxizitätspotenzierungsassay entspricht.
Die PARP-hemmenden Mittel können auch vorteilhaft in einer Methode zur Reduzierung der Neurotoxizität nach einem Schlaganfall, Kopftrauma und neurodegenerativen Krankheiten bei einem Säugetier verwendet werden, indem eine therapeutisch wirksame Menge eines erfindungsgemäßen Mittels dem Säugetier verabreicht wird.
Die PARP-hemmenden Mittel der Erfindung können auch in einer Methode zur Verzögerung des Einsetzens der Zellseneszenz, die mit der Hautalterung verbunden ist, bei einem Menschen verwendet werden, was beinhaltet, dass an Fibroblastenzellen bei Menschen eine wirksame PARP-hemmende Menge eines Mittels verabreicht wird.
Weiterhin können die Mittel auch bei einer Methode verwendet werden, um die Entwicklung eines insulinabhängigen Diabetes mellitus bei einer dafür empfänglichen Person zu verhindern, was die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels beinhaltet.
Zusätzlich können die Mittel auch angewendet werden für eine Methode zur Behandlung eines entzündlichen Zustands bei einem Säugetier, was beinhaltet, dass eine therapeutisch wirksame Menge eines Mittels dem Säugetier verabreicht wird.
Weiterhin können die Mittel auch für eine Methode zur Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit bei einem Säugetier verwendet werden, was beinhaltet, dass dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge eines PARP-hemmenden Mittels verabreicht wird. Genauer besteht eine therapeutische Interventionsmethode, die erfindungsgemäß bereitgestellt wird, in einer kardiovaskulären therapeutischen Methode zum Schutz gegen Myokardischämie und Reperfusionsschäden bei einem Säugetier, was beinhaltet, dass dem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I, II oder III oder eines pharmazeutisch annehmbares Salzes, eines Prodrug, eines aktiven Metaboliten oder Solvats davon verabreicht wird.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Mittel als Inhibitoren der PARP-Aktivität kann mit irgendeiner der geeigneten Methoden, die im Stand der Technik bekannt oder verfügbar sind, gemessen werden, was in-vivo- und in-vitro-Assays einschließt. Ein Beispiel für einen geeigneten Assay für Aktivitätsmessungen ist der hier beschriebene PARP-Enzymhemmungsassay.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I, II oder III und von deren pharmazeutisch annehmbaren Prodrugs, Salzen, aktiven Metaboliten und Solvaten kann nach einer der allgemein anerkannten Arten von Verabreichung, die im Stand der Technik verfügbar sind, durchgeführt werden. Erläuternde Beispiele für geeignete Verabreichungsarten schließen intravenöse, orale, nasale, parenterale, topische, transdermale und rektale Abgabe ein. Orale und intravenöse Abgabe sind bevorzugt.
Ein erfindungsgemäßes Mittel kann als pharmazeutische Zusammensetzung in irgendeiner pharmazeutischen Form verabreicht werden, die für den Fachmann als geeignet anerkannt ist. Geeignete pharmazeutische Formen schließen feste, halbfeste, flüssige oder lyophilisierte Formulierungen, wie Tabletten, Pulver. Kapseln, Zäpfchen, Suspensionen, Liposomen und Aerosole ein. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch geeignete Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger ebenso wie andere pharmazeutisch aktive Mittel einschließen (einschließlich anderer PARP-hemmender Mittel) abhängig von der vorgesehenen Verwendung.
Annehmbare Methoden zur Herstellung geeigneter pharmazeutischer Formen der Zusammensetzungen sind allgemein bekannt oder können routinemäßig vom Fachmann auf diesem Gebiet bestimmt werden. Pharmazeutische Präparate können z.B. mit üblichen Techniken der pharmazeutischen Chemie hergestellt werden, was Stufen beinhaltet, wie Vermischen, Granulieren und Komprimieren, wenn notwendig, für Tablettenformen, oder je nach Bedarf, Mischen, Füllen und Lösen der Inhaltsstoffe, was die gewünschten Produkte für intravenöse, orale, parenterale, topische, intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraokulare, intraaurale und/oder rektale Verabreichung ergibt.
Feste oder flüssige pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Hilfsstoffe können in pharmazeutischen Zusammensetzungen angewendet werden. Beispielhafte feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Terra alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Beispielhafte flüssige Träger schließen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann ein geeignetes Material für längere Freisetzung einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, steril injizierbaren Flüssigkeit (z.B. Lösung) oder nicht wässrigen oder wässrigen flüssigen Suspension sein.
Eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält mindestens eine therapeutisch wirksame Menge eines PARP-hemmenden Mittels (d.h. eine Verbindung der Formel I, II oder III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein Prodrug, einen aktiven Metaboliten oder Solvat davon) und enthält bevorzugt eine oder mehrere pharmazeutische Dosierungseinheiten. Die ausgewählte Dosis kann an ein Säugetier, z.B. einen mensch lichen Patienten, der die Behandlung eines Zustandes benötigt, der durch Hemmung der PARP-Aktivität vermittelt wird, auf irgendeinem bekannten oder geeigneten Weg zur Verabreichung der Dosis verabreicht werden, einschließlich: topisch z.B. als Salbe oder Creme; oral; rektal, z.B. als Zäpfchen; parenteral durch Injektion oder kontinuierlich durch intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraaurale oder intraokulare Infusion. Eine "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge eines Mittels bedeuten, die dann, wenn sie an ein Säugetier, das Bedarf daran hat, verabreicht wird, ausreicht, um eine Behandlung der Schädigung oder des Krankheitszustandes zu bewirken, die durch Hemmung der PARP-Aktivität vermittelt wird. Die Menge eines gegebenen Mittels der Erfindung, die therapeutisch wirksam ist, variiert abhängig von Faktoren, wie dem jeweiligen Mittel, dem Krankheitszustand und dem Schweregrad, der Art des Säugetiers, das es benötigt, wobei die Menge routinemäßig von Fachleuten bestimmt werden kann.
Es versteht sich, dass die tatsächlichen Dosierungen der PARP-hemmenden Mittel, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, je nach den Eigenschaften des jeweils verwendeten Mittels, der jeweils formulierten Zusammensetzung, der Art der Verabreichung und der jeweiligen Stelle und dem Wirt und dem zu behandelnden Zustand ausgewählt werden. Optimale Dosierungen für den jeweiligen Zustand können vom Fachmann auf diesem Gebiet sichergestellt werden unter Verwendung üblicher Dosierungswirkungstests. Für die orale Verabreichung ist z.B. eine Dosis, die angewendet werden kann, etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht, wobei die Behandlung in geeigneten Intervallen wiederholt werden kann.
Syntheseverfahren
Die PARP-hemmenden Mittel der Erfindung können mit den unten beschriebenen Verfahren synthetisiert werden, z.B. einem der folgenden allgemeinen Verfahren.
Allgemeiner Prozess A
Bei diesem Prozess oder Verfahren wird ein ortho-substituiertes Anilin (Ia) zu einem N-substituierten Zwischenprodukt (IIa) alkyliert, das weiter in ein cyclisches Keton (IIIa) umgewandelt werden kann. Das Keton (IIIa) kann in eine Verbindung der Formel I über alternative Wege umgewandelt werden. Wenn Q eine Nitrogruppe ist, kann sie zu dem entsprechenden Amin reduziert werden und weiter in einer Reaktion mit einem Säurechlorid verwendet werden, was ein tricyclisches Ketonzwischenprodukt (IVa) liefert. Die Ringexpansion von (IVa) liefert ein tricyclisches Amid der Formel I (Y = N, X = O), das weiter derivatisiert werden kann. Ein bevorzugterer und alternativer Weg zur Umwandlung eines Ketons (IIIa) in I (Y = N) oder II (Z = O, S) beinhaltet, dass zuerst die Ringexpansionsstufe durchgeführt wird, was das Amid (Va) als Zwischenprodukt liefert, und anschließend die Nitrogruppe reduziert und mit einem Säurechlorid, Aldehyd oder irgendeinem Reagenz, das verwendet wird, um einen Harnstoff oder Thioharnstoff zu bilden, cyclisiert wird. Das gebildete Produkt kann auch weiter derivatisiert werden. Zwischenprodukt (IIIa) kann jedoch, wenn Q eine geeignete Abgangsgruppe ist, in ein Acetylenderivat (Va) überführt werden, wobei Q C≡C-R₁ ist, das weiter in I umgewandelt wird (Y = CH). Das gebildete Produkt kann auch weiter derivatisiert werden.
Allgemeiner Prozess B
Bei diesem Reaktionsschema wird ein Indolin (Ib) zu dem N-substituierten Zwischenprodukt (IIb) alkyliert, das weiter in ein tricyclisches Keton (IIIb) umgewandelt wird. Das tricyclische Keton (IIIb) wird Bedingungen zu einer Ringexpansion ausgesetzt und oxidiert, was Verbindungen der Formel I (Y = CH) liefert, die weiter derivatisiert werden können.
Allgemeiner Prozess C
Bei diesem Prozess wird eine Nitroanthranilsäure (Ic) oder ein Nitroisatosäureanhydrid (IIc) in ein Aminoacylbenzamid (IIIc) als Zwischenprodukt überführt. Dieses Zwischenprodukt wird weiter in ein cyclisches ortho-Nitroimin (IVc) umgewandelt. Die Imin- und Nitrofunktionen werden gleichzeitig reduziert und anschließend mit einem Säurechlorid, Aldehyd oder Reagenz, das verwendet wird, um einen Harnstoff oder Thioharnstoff zu bilden, cyclisiert, was Verbindungen der Formel I (Y = N) oder II (Z = O, S) liefert.
Allgemeiner Prozess D
Verbindungen der Formel I (Y = N) oder II (Z = O, S) können auch über einen alternativen Weg aus Zwischenprodukt Va (Q = NO₂) hergestellt werden. Die Nitroanthranilsäure (Ic) wird zuerst in einen Nitrobenzoesäureester (Id) umgewandelt, wobei X ein Halogenid oder eine geeignete Abgangsgruppe ist, und anschließend zu Va mit einem geeigneten Ethylendiamin cyclisiert.
Genauer sind die folgenden Reaktionsschemata geeignet zur Herstellung der dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen.
Schema 1
Bei diesem Schema wird 2-Nitroanilin A (R⁴⁰ = H, F) mit Acrylnitril N-alkyliert, was B liefert. Die Nitrilgruppe von B wird zur Carbonsäure C hydrolysiert, die intramolekularen Cyclisierungsbedingungen vom Friedel-Crafts-Typ unterzogen wird, um Keton D zu bilden. Das Nitroketon D wird zu dem Diaminoketon G reduziert, das eine Cyclisierung zu H (R¹ = Aryl, Alkyl) durchläuft, wenn es einem Säurechlorid oder Aldehyd ausgesetzt wird. Das tricyclische Keton H kann über eine Schmidt-Reaktion mit NaN₃ und Säure in das tricyclische Lactam I umgewandelt werden. Alternativ und bevorzugt wird Nitroketon D zuerst in ein tricyclisches Lactam E über die Schmidt-Reaktion überführt, zu dem Diaminolactam F reduziert und weiter einem Säurechlorid, Aldehyd, CS₂, Thiophosgen, Thiocarbonyldümazol oder einem äquivalenten Reagenz ausgesetzt, um I zu bilden (R¹ = Aryl, Alkyl, SH). Das Diaminolactam F kann auch in ein tricyclisches Lactam J umgewandelt werden, wenn es Phosgen, Carbonyldiimidazol oder einem äquivalenten Reagenz ausgesetzt wird. In allen Fällen kann 1 gegebenenfalls an R¹ modifiziert sein.
Schema Ia: Alternativer Weg zu Zwischenprodukt E
In diesem Schema wird 3-Nitroanthranilsäure Z (R⁴⁰ = H) in den Methylester FF (R⁴⁰ = H) umgewandelt. Die Diazotisierung der Aminogruppe von FF (R⁴⁰ = H) und die Halogenierung überführt es in das Bromid GG (R⁴⁰ = H). Das cyclische Lactam E (R⁴⁰ = H) wird gebildet durch Verdrängung des Bromids und anschließende Cyclisierung mit Ethylendiamin.
Schema 2
Hier wird 2-Iodanilin K mit β-Propiolacton N-alkyliert, was L liefert, das intramolekularen Cyclisierungsbedingungen vom Friedel-Crafts-Typ unterzogen wird, um Keton M zu bilden. Das Iodketon M wird in das Iodlactam N über eine Schmidt-Reaktion mit NaN₃ und Säure überführt. Das Zwischenprodukt N wird in das ent sprechende substituierte Acetylen O umgewandelt, wobei R¹ Aryl, Alkyl, H oder -Si(Alkyl)₃ ist unter Verwendung einer metallkatalysierten Reaktion, typischerweise unter Anwendung sowohl von Palladium als auch Kupfer (I). Das tricyclische Lactam P wird gebildet, indem Acetylen O weiter einer metallkatalysierten Reaktion ausgesetzt wird, typischerweise unter Verwendung von Palladium. P ist gegebenenfalls an R¹ und R¹⁰ modifiziert.
Schema 3
Bei diesem Schema wird das Indolin Q mit Acrylnitril N-alkyliert, was R liefert. Die Nitrilgruppe von R wird zur Carbonsäure S hydrolysiert, die intramolekularen Cyclisierungsbedingungen vom Friedel-Crafts-Typ unterzogen wird, um Keton T zu bilden. Das tricyclische Keton T wird Ringexpansionsreaktionsbedingungen mit NaN₃ und Säure vom Schmidt-Typ ausgesetzt, um das tricyclische Lactam U zu bilden. Das Zwischenprodukt U wird oxidiert, was V erzeugt, das dann weiter modifiziert werden kann. Z.B. kann V zu W halogeniert oder formyliert werden, wobei R¹⁰ = I, CHO. In allen Fällen ist W gegebenenfalls an R¹⁰ modifiziert. Das Produkt W kann auch zu Produkt X halogeniert werden, wobei die Variable X in der Formel Iod ist. Das Produkt X kann über eine metallkatalysierte Reaktion (typischerweise mit Palladium als Katalysator) in eine Anzahl verschiedener tricyclischer Lactame P überführt werden, wobei R¹ Aryl etc. ist. P kann gegebenenfalls an R¹ und R¹⁰ modifiziert sein.
Schema 4
Bei diesem Schema wird 3-Nitroanthranilsäure Z (R⁴⁰ = H) aufeinander folgend in das Zwischenprodukt Amid AA und das cyclische Imin BB umgewandelt, das gewöhnlich nicht isoliert wird, sondern weiter einer Hydrierung unterzogen wird, um das cyclische Diaminolactam CC zu bilden, wobei R⁷ oder R⁸ H, Alkyl oder Aryl ist. Wenn CC (einer der Reste R⁷ und R⁸ muss H sein) weiter einem Säurechlorid, Aldehyd, CS₂, Thiophosgen, Thiocarbonyldiimidazol oder einem äquivalenten Reagenz ausgesetzt wird, wird das tricyclische Lactam DD gebildet (R¹ = Aryl, Alkyl, SH; R⁷ oder R⁸ = H, Alkyl oder Aryl). Das Diaminolactam CC kann auch in das tricyclische Lactam EE umgewandelt werden, wenn es Phosgen, Carbonyldümidazol oder einem äquivalenten Reagenz ausgesetzt wird. In allen Fällen sind DD und EE gegebenenfalls an R¹, R⁷ und/oder R⁸ modifiziert.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter durch Bezugnahme auf die folgenden spezifischen Beispiele erläutert. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben und Teile auf Gewicht und alle Temperaturen sind in °C angegeben. In den folgenden Beispielen wurden die Strukturen der Verbindungen durch eine oder mehrere der folgenden Methoden bestätigt: kernmagnetische Resonanzspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Elementarmikroanalyse, Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatographie, Hochleistungsflüssigchromatographie und Schmelzpunkt.
Die kernmagnetischen Resonanz-(¹H-NMR)-Spektren wurden bestimmt unter Verwendung eines 300 MHz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX oder Bruker Avance 500 DRX Spektrometers, das mit einer Feldstärke von 300 oder 500 Megahertz (MHz) betrieben wird. Die chemischen Verschiebungen sind angegeben in Teile pro Million (ppm, δ) feldabwärts von einem inneren Tetramethylsilanstandard. Alternativ wurden ¹H-NMR-Spektren auch auf verbleibende protische Lösungsmittelsignale wie folgt bezogen: CHCl₃ = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; C₆HD₅ = 7,15 ppm. Peakvervielfältigungen sind wie folgt angegeben: s = Singulett, d = Dublett, dd = Dublett von Dubletts; t = Triplett; q = Quartett; br = breite Resonanz und m = Multiplett. Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Infrarotabsorptions-(IR)-Spektren wurden erhalten unter Verwendung eines Spektrometers der Reihe Perkin Elmer 1600 oder eines Midac Corporation FTIR-Spektrometers. Die Elementarmikroanalysen wurden durchgeführt von Atlantic Microlab. Inc. (Norcross, GA) oder Galbraith Laboratories (Nashville, TN) und lieferten Ergebnisse für die angegebenen Elemente innerhalb ± 0,4% der Theoriewerte. Flash-Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung von Silicagel 60 (Merck Art. 9385). Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde durchgeführt unter Verwendung von vorbeschichteten Folien von Silica 60 F₂₅₄ (Merck Art. 5719). Analytische HPLC wurde durchgeführt unter Verwendung eines quaternären Systems der Reihe 1100 von Hewlett Packard (HP), das mit einem HP 1100-Detektor mit variabler Wellenlänge, der auf 254 nm eingestellt war, ausgestattet war; Empfindlichkeit 0,02 bis 50 AUFS. Eine Pheomenex Prodigy 5 ODS (3) Säule (250 mm × 4,6 mm; 5 μm) wurde verwendet. Typischerweise wurde eine mobile Phase mit Gradient verwendet beginnend mit 90% H₂O mit 0,1% TFA, 10% CH₃CN mit 0,1% TFA bis 20 Minuten (nun), dann 35% H₂O mit 0,1% TFA, 65% CH₃CN mit 0,1% TFA bis zu 25 Minuten, danach 10% H₂O mit 0,1% TFA, 90% CH₃CN mit 0,1% TFA. Durchflussrate = 1 ml/min. Präparative HPLC wurde durchgeführt unter Verwendung eines Gilson Modell 806 Manometermoduls, das mit einem dynamischen Mischer Gilson 811c, zwei Pumpen Gilson Modell 306, einer Flüssigkeitsabgabevorrichtung, Gilson 215 und einem Detektor für UV/sichtbares Licht Gilson Modell 119, der auf 214 oder 220 und 254 nm eingestellt war, ausgestattet war; Empfindlichkeit 0,02 bis 50 AUFS. Eine Metasil AQ C18-Säule (250 mm × 212 mm; 10 μm) wurde verwendet. Typischerweise wurde eine mobile Phase mit Gradient verwendet, beginnend mit 90% H₂O mit 0,1% TFA, 10% CH₃CN mit 0,1%TFA bis 2 Minuten, die dann nach 22 Minuten 35% H₂O mit 0,1% TFA, 65% CH₃CN mit 0,1% TFA erreichte oder 90% 0,1 M NH₄OAc, 10% CH₃CN bis zu 2 Minuten, wobei dann nach 22 Minuten 100% CH₃CN erreicht wurden. Durchflussrate = 25 ml/min. Schmelzpunkte (Schmp.) wurden an einer MelTemp-Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Alle Reaktionen wurden in mit Septum verschlossenen Kolben unter leicht positivem Argondruck durchgeführt, wenn nicht anders angegeben. Alle im Handel erhältlichen Lösungsmittel hatten Reagenzienqualität oder besser und wurden verwendet, wie sie geliefert wurden.
Die folgenden Abkürzungen können hier verwendet werden: Et₂O (Diethylether); DMF (N,N-Dimethylformamid); DMSO (Dimethylsulfoxid); MeOH (Methanol); EtOH (Ethanol); EtOAc (Ethylacetat); THF (Tetrahydrofuran); Ac (Acetyl); Me (Methyl); Et (Ethyl) und Ph (Phenyl).
Beispiel 1: 1-Phenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) Zwischenprodukt a - 3-(2-Nitrophenylamino)propionitril (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 38, 16 1995
2-Nitroanilin (22,4 g, 159 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (160 ml) gelöst. Acrylnitril (12,68 ml, 190 mmol) wurde dem Reaktionskolben zugegeben und anschließend 0,50 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 40 Gew.-% Lösung in Methanol (Triton B). Die leicht exotherme Reaktion wurde 1 Stunde lang rühren gelassen, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der rohe Feststoff wurde mit Et₂O verrieben, was etwas von der dunklen Farbe entfernte. Das Produkt wurde aus EtOAc umkristallisiert, was 24,07 g (79% Ausbeute) eines orangen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 112–115°C (Lit. 109–112°C) (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973); Deutsche Patentschrift DE 2056215 ));
R_f = 0,18 (30% EtOAc/Hexan);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,77 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,76 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78–6,81 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52–7,55 (m, 1H), 8,21 (br, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz).
(b) Zwischenprodukt b - 3-(2-Nitrophenylamino)propionsäure (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973))
3-(2-Nitrophenylamino)propionitril a (25,45 g, 133,12 mmol) wurde in MeOH (250 ml) gelöst. Eine 10%ige Lösung von NaOH (250 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in H₂O gelöst und auf einen pH von 2 bis 3 mit 10% HCl angesäuert. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit H₂O gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Das Produkt (26,47 g, 95%) wurde als gelber Feststoff erhalten:
Schmelzpunkt = 146–147°C (Lit. = 144–145°C);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,69–3,72 (m, 2H), 6,70–6,73 (m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,48–7,51 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 8,6, 1,5 Hz).
(c) Zwischenprodukt c - 8-Nitro-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on (Kamenka et al., J. Heterocycl. Chem. 10, 459 (1973))
3-(2-Nitrophenylamino)propionsäure b (26,89 g, 127,93 mmol) wurde in einen Kolben gegeben, der gerührtes Eaton's Reagenz (P₂O₅, 7,5 Gew.-% in Methansulfonsäure) (562 g, 375 ml) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang auf 70 bis 80°C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, wonach Eis zugegeben wurde. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Benzol gelöst und durch Papier filtriert, um weiße Feststoffe zu entfernen. Das Volumen des Lösungsmittels wurde reduziert, bis das Produkt zu kristallisieren begann. Die Feststoffe wurden filtriert und mit Et₂O gewaschen, was 11,41 g (46%) lieferte:
Schmelzpunkt = 150–152°C (Lit. = 144–145°C);
R_f = 0,26 (30% EtOAc/Hexan);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,83 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,80–3,85 (m, 2H), 6,76–6,81 (m, 1H), 8,21–8,24 (m, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,41 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz).
(d) Zwischenprodukt d - N-(4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)benzamid
8-Nitro-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on c (0,39 g, 2,05 mmol) wurde in THF (5 ml) und MeOH (13 ml) gelöst und unter Argonatmosphäre gebracht. Zu dieser Lösung wurde 10% Pd/C (0,06 g) zugegeben und der Kolben evakuiert und zweimal unter Wasserstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst und eine Lösung von 4 M HCl/Dioxan (1,07 ml) wurde zugegeben und 5 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die restlichen Feststoffe mit Et₂O verrieben. Diese Feststoffe wurden abfiltriert und mit weiterem Et₂O gewaschen, was 0,44 g (92%) des Diaminzwischenprodukts ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Diamin (0,41 g, 1,76 mmol) wurde in Pyridin (9 ml) gelöst und 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,18 mmol) wurden zugegeben und anschließend Benzoylchlorid (0,23 ml, 1,94 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur (RT) über Nacht gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Toluol wurde zugegeben und die Lösung wieder im Vakuum eingeengt, um jegliches restliche Pyridin zu entfernen. Der feste Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über MgSO₄ getrocknet. Die Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergaben das rohe Produkt, das mit Flash-Silicagelchromatographie (30 bis 70% EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, was 0,28 g (59%) eines goldfarbigen Feststoffs lieferte. Eine kleine analytische Probe wurde umkristallisiert (MeOH/EtOAc):
Schmelzpunkt = 232–234°C;
R_f = 0,13 (50% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1657, 1607, 1516 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,51–2,59 (m, 2H), 3,44–3,49 (m, 2H), 6,42 (br, 1H), 6,63–6,68 (m, 1H), 7,34–7,37 (m, 1H), 7,50–7,63 (m, 4H), 8,02–8,05 (m, 2H), 9,72 (s, 1H);
LRMS (M+H) 267.
(e) Zwischenprodukt e - 2-Phenyl-4,5-dihydroimidazo-[4,5,1-ij]chinolin-6-on
Das Anilidzwischenprodukt d (0,032 g, 0,12 mmol) wurde in EtOH (2,5 ml) gelöst. Konzentrierte H₂SO₄ (0,13 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 45 Minuten lang am Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde in eine EtOAc/sat. NaHCO₃-Lösung gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Silicagelchromatographie (3 bis 10% EtOAc/Hexan) gereinigt, was 0,23 g (77%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 114–118°C;
R_f = 0,16 (30% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1690, 1609, 1457 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,10 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,78 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,36–7,38 (m, 1H), 7,58–7,61 (m, 4H), 7,96–7,98 (m, 3H).
LRMS (M⁺) 248.
(f) Herstellung der Titelverbindung
Methansulfonsäure (5 ml) wurde in einen Kolben gegeben, der Zwischenprodukt e (0,14 g, 0,55 mmol) bei 0°C enthielt. Das Eisbad wurde entfernt und NaN₃ (0,05 g, 0,72 mmol) wurde portionsweise zugegeben, wobei vorsichtig die Stickstoffgasentwicklung unter Kontrolle gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 1 Stunde lang gerührt und danach auf Eis gegossen. Der pH der Lösung wurde mit 10% wässriger (aq) NaOH auf 8,5 gebracht. Das Produkt wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie (50 bis 75% EtOAc/Hexan) gereinigt, was 0,108 g (75%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 255–257°C;
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1661, 1478 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,34–7,37 (m, 1H), 7,57–7,60 (m, 3H), 7,85-7,91 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₃N₃O: 263,1059 (M⁺), gefunden 263,1068;
Analyse (C₁₆H₁₃N₃O) C, H, N.
Beispiel 2: 1-(4-Fluorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) Zwischenprodukt f - 9-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-5-on
Zwischenprodukt c, 8-Nitro-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on (1,96 g, 10,2 mmol), wurde portionsweise in einen Kolben gegeben, der gerührte Methansulfonsäure (50 ml) enthielt, wobei die Temperatur mit einem Wasserbad unter 40°C gehalten wurde. NaN₃ (0,86 g, 13,24 mmol) wurde vorsichtig in kleinen Anteilen zugegeben, wobei die Temperatur unter 40°C gehalten wurde und die Stickstoffgasentwicklung unter Kontrolle gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt und dann auf Eis gegossen. Der pH-Wert der Mischung wurde mit 10% wässriger NaOH auf 10 eingestellt und die entstehenden Feststoffe wurden abfiltriert und mit H₂O gewaschen, was 1,46 g rohes Produkt ergab. Die wässrige Phase wurde zweimal mit EtOAc extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO,) und filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, was weitere 0,57 g rohes Produkt lieferte. Das vereinigte Material wurde mit Flash-Silicagelchromatographie (20% EtOAc/CHCl₃) gereinigt, was 1,80 g (86%) eines orangen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 190–192°C;
R_f = 0,11 (40% EtOAc/CHCl₃);
IR (KBr) 1653, 1603, 1262 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,33–3,35 (m, 2H), 3,61–3,64 (m, 2H), 6,72–6,75 (m, 1H), 8,12–8,14 (m, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,68 (s, 1H);
LRMS (M⁺) 207;
Anal. (C₉H₉N₃O₃) C, H, N.
(b) Titelverbindung
In einer Parr-Schüttelflasche wurde Zwischenprodukt f, 9-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (3,0 g, 14 mmol) in EtOAc (70 ml) und Eisessig (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 10% Pd/C (0,60 g) zugegeben und die Reaktionsmischung in eine Parr-Hydriervorrichtung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi gestellt. Nach 12-stündigem Schütteln wurde der Katalysator abfiltriert und mit AcOH und EtOAc gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. EtOAc wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Produkt ausgefällt. Die Feststoffe wurden mit EtOAc gewaschen. Eine zweite Ernte wurde aus den EtOAc-Waschlösungen erhalten. Die entstehenden Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, was 2,24 g (87%) des Diaminzwischenprodukts g (9-Amino-1,2,3-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on) als braunen Feststoff ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Diamin g (0,22 g, 1,27 mmol) wurde in Pyridin (7 ml) gelöst und 4-Fluorbenzoylchlorid (0,17 ml, 1,40 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 3 Tage lang gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der entstehende Rückstand wurde einer Flash-Silicagelchromatographie unterzogen (60 bis 90% EtOAc/Hexan), was 0,12 g (33%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 264–266°C;
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1653, 1601, 1480, 1223 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,43–4,44 (m, 2H), 7,34–7,37 (m, 1H), 7,41–7,44 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₂N₃OF 281,0964 (M⁺), gefunden 281,0963;
Analyse (C₁₆H₁₂N₃OF) C, H, N.
Alternative Methode zur Herstellung von Zwischenprodukt f
(c) Zwischenprodukt a' - 2-Amino-3-nitrobenzoesäuremethylester
2-Amino-3-nitrobenzoesäure (6,30 g, 34,6 mmol) wurde in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, indem sie in reinem Thionylchlorid am Rückfluss erhitzt wurde. Nach Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid und Trocknen im Vakuum wurde das rohe Säurechlorid in 100 ml CH₂Cl₂ suspendiert und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 20 ml MeOH in 20 ml CH₂Cl₂ wurde langsam über einen Zugabetrichter zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht rühren gelassen, wobei sie sich auf RT erwärmte. Die Lösung wurde dann eingeengt und mit Säulenchromatographie gereinigt, was 5,40 g (78%) des Produkts als gelben Feststoff ergab (eine alternative Methode beinhaltet eine Fischer-Veresterung. Die Säure kann in einer geeigneten Menge MeOH gelöst werden, auf 0°C gekühlt werden und mit HCl-Gas gesättigt werden. Der Ansatz wird dann am Rückfluss erhitzt, bis der Ester gebildet ist.)
(d) Zwischenprodukt b' - 2-Brom-3-nitrobenzoesäuremethylester
2-Amino-3-nitrobenzoesäuremethylester (5,00 g, 25,5 mmol) und Kupfer(II)bromid (6,80 g, 30,5 mmol) wurden in 125 ml Acetonitril bei 0°C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4,5 ml tert.-Butylnitrit (37,8 mmol) zugegeben. Der Ansatz wurde nach Rühren über Nacht und Erwärmen auf 23°C in 200 ml 10% HCl gegossen und viermal mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10% HCl, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 6,00 g (90%) des Produkts als hellgelben Feststoff ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
IR (KBr) 1736, 1529, 1429, 1363, 1292, 1275, 1211, 1138, 1035, 976, 885, 814, 767, 733, 706 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,98 (s, 3H), 7,53 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,7 Hz);
Analyse (C₈H₆BrNO₄) C, H, N.
(e) 9-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (Zwischenprodukt f)
2-Brom-3-nitrobenzoesäuremethylester (0,50 g, 1,92 mmol) und 1,2-Ethylendiamin (250 μl, 3,74 mmol) wurden in 5 ml DMA gelöst. Die Lösung wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Der Ansatz wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in 200 ml 1 M NaH₂PO₄ gegossen und 4 Stunden lang in einen Gefrierschrank gestellt. Der entstehende orange-rote Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was 256 mg (1,23 mmol, 64% Ausbeute) des Produkts ergab. Die wässrige Phase war immer noch stark gefärbt und die Gegenwart des Produktes wurde durch HPLC bestätigt. Diese Lösung wurde dann mit CH₂Cl₂ (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert, eingeengt und mit Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung eines Gradienten von 2,5% bis 5% MeOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel, was weitere 125 mg (0,60 mmol, 31% Ausbeute) an Produkt ergab.
Beispiel 3: 1-Pyridin-4-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Diaminzwischenprodukt g (0,088 g, 0,50 mmol), das oben beschrieben wurde, wurde in Pyridin (5 ml) gelöst. Isonicotinoylchloridhydrochlorid (0,093 g, 0,50 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Toluol wurde zu dem Rückstand zugegeben und im Vakuum eingeengt; dies wurde wiederholt, um Spuren von Pyridin zu entfernen. Der Rückstand wurde in 4:1 CHCl₃/iPrOH gelöst und mit 0,5 n Na₂CO₃ gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und wieder dreimal mit 4:1 CHCl₃/iPrOH extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie (5 bis 10% MeOH/EtOAc) unterzogen, was 0,055 g (42%) eines lohfarbenen Feststoffs lieferte:
Schmelzpunkt = 269°C (Zers.);
R_f = 0,13 (20% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1653, 1609, 1472 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,54–3,55 (m, 2H), 4,51–4,52 (m, 2H), 7,38–7,42 (m, 1H), 7,86–7,87 (m, 2H), 7,91–7,93 (m, 1H), 7,95–7,97 (m, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,79–8,80 (m, 2H);
HRMS berechnet für C₁₅H₁₂N₄O 264,2022 (M⁺), gefunden 264,1008;
Anal. (C₁₅H₁₂N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Die Verbindungen der Beispiele 4 bis 6, 8 bis 11, 14 und 66 bis 68, die unten beschrieben werden, wurden aus Zwischenprodukt g und dem geeigneten Säurechlorid in analoger Weise synthetisiert, wie oben in Beispiel 2 für die Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on beschrieben. Die Verbindungen der Beispiele 7, 12 und 15 bis 17 wurden aus Zwischenprodukt g und dem geeigneten Säurechlorid auf gleiche Weise synthetisiert, wie oben in Beispiel 3 für die Herstellung von 1-Pyridin-4-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on beschrieben.
Beispiel 4 1-(3,4-Difluorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur (RT) durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (55%):
Schmelzpunkt = 245–247°C;
R_f = 0,18 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1665, 1497 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,46–4,47 (m, 2H), 7,36–7,39 (m, 1H), 7,64–7,68 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,88–7,92 (m, 2H), 7,94–7,98 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₁N₃OF₂ 299,0870 (M⁺), gefunden 299,0857;
Anal. (C₁₆H₁₁N₃OF₂) C, H, N.
Beispiel 5: 1-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktionstemperatur wurde auf 75°C gehalten; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (50%):
Schmelzpunkt = 253–255°C;
R_f = 0,16 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1665, 1468, 1389 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,58 (m, 2H), 4,09–4,12 (m, 2H), 7,36–7,42 (m, 1H), 7,52–7,72 (m, 4H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₂N₃OCl 297,0668 (M⁺), gefunden 297,0677;
Anal. (C₁₆H₁₂N₃OCl·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 6: 1-(3-Phenoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 3-Phenoxybenzoylchlorid
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie allgemein in der Patentschrift Nr. GB 1052390 beschrieben. Zu 3-Phenoxybenzoesäure (1,95 g, 9,10 mmol) gelöst in CH₂Cl₂ (45 ml) wurde Oxalylchlorid (0,89 ml, 10,01 mmol) zugegeben und anschließend 1 Tropfen DMF. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Et₂O aufgenommen und die Flüssigkeit vorsichtig von dem verbleibenden Feststoff abdekantiert. Das Et₂O wurde verdampft und das entstehende rohe Produkt wurde mit Kurzvakuumdestillation gereinigt (Siedepunkt = 139°C/3 mm Hg), was 1,12 g (53%) einer klaren Flüssigkeit ergab:
IR (rein) 1755, 1584 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,02–7,05 (m, 2H), 7,16–7,21 (m, 1H), 7,29–7,33 (m, 1H), 7,37–7,49 (m, 3H), 7,70-7,71 (m, 1H), 7,84–7,87 (m, 1H).
(b) Titelverbindung
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen cremefarbenen Feststoff lieferte (49%):
Schmelzpunkt = 216–219°C;
R_f = 0,29 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1661, 1456, 1219 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,11–7,13 (m, 2H), 7,18–7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42–7,45 (m, 3H), 7,57–7,61 (m, 2H), 7,85–7,89 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₂N₃O₂ 355,1321 (M⁺), gefunden 355,1308;
Anal. (C₂₂H₁₇N₃O₂) C, H, N.
Beispiel 7: 1-Pyridin-3-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen cremefarbenen Feststoff lieferte (67%):
Schmelzpunkt = 250°C (Zers.);
R_f = 0,16 (20% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1663, 1385, 1310 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,56 (m, 2H), 4,48–4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,1, 5,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J = 4,9, 1,3 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
HRMS berechnet für C₁₅H₁₂N₄O 264,1011 (M⁺), gefunden 264,1013;
Anal. (C₁₅H₁₂N₄O·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 8: 1-Thiophen-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (63%):
Schmelzpunkt = 247–250°C;
R_f = 0,21 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1661, 1474, 737 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,59–3,60 (m, 2H), 4,56–4,57 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J = 5,0, 3,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H), J = 3,7 Hz), 7,84–7,87 (m, 3H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₄H₁₁N₃OS 269,0622 (M⁺), gefunden 269,0627;
Anal. (C₁₄H₁₁N₃OS) C, H, N.
Beispiel 9: 1-Naphthalin-1-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei 70°C durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (53%):
Schmelzpunkt = 223–225°C (Zers.);
R_f = 0,18 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,54 (m, 2H), 4,11–4,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H; J = 7,8 Hz), 7,53–7,64 (m, 2H), 7,67–7,72 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 7,1, 1,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (dt, 2H; J = 7,7, 1,0 Hz), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₅N₃O 313,1215 (M⁺), gefunden 313,1204;
Anal. (C₂₀H₁₅N₃O) C, H, N.
Beispiel 10: 1-(3-Trifluormethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen hellgrauen Feststoff lieferte (53%):
Schmelzpunkt = 250–252°C;
R_f = 0,18 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1669, 1393, 1325 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,48–4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80–7,86 (m, 1H), 7,92 (ddd, 1H, J = 8,5, 8,0, 1,1 Hz), 7,94–7,95 (m, 1H), 7,96–7,97 (m, 1H), 8,16–8,19 (m, 2H), 8,47 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₂N₃OF₃ 331,0932 (M⁺), gefunden 331,0944;
Anal. (C₁₇H₁₂N₃OF₃) C, H, N.
Beispiel 11: 1-Naphthalin-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (32%):
Schmelzpunkt = 259–261 °C;
R_f = 0,16 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1659, 1466, 1395, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,57 (m, 2H), 4,57–4,59 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62–7,65 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,99–8,05 (m, 2H), 8,08–8,13 (m, 2H), 8,45–8,46 (m, 1H), 8,49 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₅N₃O 313,1215 (M⁺), gefunden 313,1221;
Anal. (C₂₀H₁₅N₃O·0,15 H₂O) C, H, N.
Beispiel 12: 1-Pyridin-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen lohfarbenen Feststoff lieferte (52%):
Schmelzpunkt = 249–250°C;
R_f = 0,26 (10% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1659, 1605, 1443 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,57–3,62 (m, 2H), 4,60–5,20 (br, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 7,7, 4,9, 1,2 Hz), 7,92–7,96 (m, 2H), 8,03 (dt, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,29–8,32 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz). 8,75–8,77 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₅H₁₂N₄O 264,1011 (M⁺), gefunden 264,1001;
Anal. (C₁₅H₁₂N₄O) C, H, N.
Beispiel 13: 1-Isoxazol-5-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (21%):
Schmelzpunkt = 226°C (Zers.);
R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1661, 1466, 1379 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,61–3,66 (m, 2H), 4,65–4,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,41–7,46 (m, 1H), 7,95–7,97 (m, 1H), 7,98–7,80 (m, 1H), 8,50 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 2,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₀N₄O₂ 254,0804 (M⁺), gefunden 254,0798;
Anal. (C₁₃H₁₀N₄O₂) C, H, N.
Beispiel 14: 1-(4-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen grauweißen Feststoff lieferte (47%):
Schmelzpunkt = 272–274°C;
R_f = 0,26 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1663, 1597, 1464, 1408 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,54 (m, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64–7,66 (m, 2H), 7,86–7,92 (m, 4H), 8,44–8,47 (m, 1H); HRMS berechnet für C₁₆H₁₂N₃OC1297,0669 (M⁺), gefunden 297,0667;
Anal. (C₁₆H₁₂N₃OCl) C, H, N.
Beispiel 15: 1-(2-Chlorpyridin-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen gelben Feststoff lieferte (47%):
Schmelzpunkt = 265°C (Zers.);
R_f = 0,20 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1661, 1607, 1464, 1399 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,35–3,39 (m, 2H), 3,54–3,55 (m, 2H), 7,39–7,44 (m, 1H), 7,89–7,98 (m, 4H), 8,50 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,2 Hz);
HRMS berechnet für C₁₅H₁₁N₄OCl 298,0621 (M⁺), gefunden 298,0617;
Anal. (C₁₅H₁₁N₄OCl·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 16: 1-[3-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 3-(Pyridin-3-yloxy)benzoesäurehydrochloridsalz
Eine Lösung von 3-(Pyridin-3-yloxy)benzoesäuremethylester (Butler et al., J. Med. Chem. 24, 346 (1981), 0,229 g, 1,0 mmol) in 6 n HCl (2 ml) wurde 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde im Hochvakuum eingeengt und bei 60°C im Vakuum getrocknet, was 0,244 g (97%) eines lohfarbenen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 208–210°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 5,1, 0,9 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 9,30–11,90 (br, 2H);
Anal. (C₁₂H₁₀NO₃Cl) C, H, N.
(b) 3-(Pyridin-3-yloxy)benzoylchlorid
Dieses Säurechlorid wurde aus dem HCl-Salz von 3-(Pyridin-3-yloxy)benzoesäure, wie oben für 3-Phenoxybenzoylchlorid beschrieben, hergestellt, außer dass das Produkt nicht gereinigt wurde (99%, weißer Feststoff):
IR (KBr) 1751 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45–7,49 (m, 1H), 7,66–7,72 (m, 1H), 7,86–7,92 (m, 2H), 7,97–8,01 (m, 1H), 8,12-8,1 (m, 1H), 8,39–8,40 (m, 1H), 8,53–8,55 (m, 1H).
(c) Titelverbindung
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (55%):
Schmelzpunkt = 223–225°C;
R_f = 0,18 (10% MeOH/EtOAc); IR (KBr) 1665, 1571, 1460 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,454,48 (m, 2H), 7,27–7,38 (m, 2H), 7,44–7,68 (m, 5H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,41–8,48 (m, 3H);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₆N₄O₂ 356,1273 (M⁺), gefunden 356,1263;
Anal. (C₂₁H₁₆N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 17: 1-[3-(Pyridin-4-yloxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoesäuremethylester (Butler et al., J. Chem. Med. 14, 575 (1971)
Eine Lösung von 4-[3-Trifluormethyl)phenoxy]pyridin¹ (1,89 g, 7,9 mmol) wurde in konzentrierter H₂SO₄ (5,4 ml) 16 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt und vorsichtig in MeOH (200 ml) gegossen. Diese Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit 350 ml Et₂O verdünnt. Ein großer Überschuss an festem NaHCO₃ wurde portionsweise unter Rühren zugegeben und anschließend festes Na₂CO₃. Diese Suspension wurde mehrere Stunden lang gerührt, bis der pH-Wert nicht mehr sauer war. Die Salze wurden mithilfe von Celite filtriert und die Lösung eingeengt. Der trübe Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und wieder eingeengt, was 1,62 (89%) rohes Produkt als fahlbraunes Öl ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,84 (s, 3H), 6,96 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,49 (d, 2H, J = 6,0 Hz).
(b) 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoesäurehydrochloridsalz
Eine Lösung von 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoesäuremethylester (0,229 g, 1,0 mmol) in 6 n HCl (2 ml) wurde 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum eingeengt und bei 60°C im Vakuum getrocknet, was 0,25 g (99%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 230–233°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,48 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,73 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,80 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 12,8–14,1 (br, 2H);
Anal. (C₁₂H₁₀NO₃Cl) C, H, N.
(c) 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoylchlorid
Dieses Säurechlorid wurde aus dem HCl-Salz von 3-(Pyridin-4-yloxy)benzoesäure hergestellt, wie oben für 3-Phenoxybenzoylchlorid beschrieben, außer dass das Produkt nicht gereinigt wurde (99%, weißer Feststoff):
IR (KBr) 1736, 1709, 1501 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,29–7,32 (m, 2H), 7,52–7,54 (m, 1H), 7,73–7,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,20–8,22 (m, 1H), 8,68–8,70 (m, 2H).
(d) Titelverbindung
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt; die Reaktionszeit war 72 Stunden, was einen weißen Feststoff lieferte (52%):
Schmelzpunkt = 245–247°C;
R_f = 0,24 (15% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1661, 1576, 1264 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,55 (m, 2H), 4,48–4,49 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,33–7,42 (m, 2H), 7,66–7,72 (m, 2H), 7,78–7,80 (m, 1H), 7,86–7,92 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H), 8,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₆N₄O₂ 356,1273 (M⁺), gefunden 356,1264;
Anal. (C₂₁H₁₆N₄O₂) C, H, N.
Beispiel 18: 4-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) Zwischenprodukt h - 3-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)propionitril
Unter Verwendung des zur Herstellung von Zwischenprodukt a beschriebenen Verfahrens wurde 3-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)propionitril in einer Ausbeute von 88% aus 4-Fluor-2-nitroanilin (3,17 g, 19,68 mmol), Acrylnitril (1,57 ml, 23,61 mmol) und Triton B (0,2 ml) als brauner kristalliner Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 140–142°C;
R_f = 0,16 (30% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 3380, 3117, 2955, 2251, 1526 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,73–2,76 (m, 2H), 3,693,73 (m, 2H), 6,83–6,86 (m, 1H), 7,30–7,34 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H, J = 8,9, 3,0 Hz), 8,05 (br, 1H);
Anal. (C₉H₈N₃O₂F) C, H, N.
(b) Zwischenprodukt i - 3-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)propionsäure
Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt, indem das Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt b unter Verwendung von Zwischenprodukt h, 3-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)propionitril), befolgt wurde, was 0,94 g (69%) eines orange-braunen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 154–155°C;
IR (KBr) 3391, 1721, 1526 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,76–2,79 (m, 2H), 3,64–3,68 (m, 2H), 6,85–6,88 (m, 1H), 7,28–7,30 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 8,07 (br, 1H);
Anal. (C₉H₉N₂O₄) C, H, N.
(c) Zwischenprodukt j - 6-Fluor-8-nitro-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on
Zwischenprodukt i (0,65 g, 2,84 mmol) wurde in einen Kolben gegeben, der rührendes Eaton-Reagenz (P₂O₅, 7,5 Gew.-% in Methansulfonsäure) (11 ml) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang auf 60°C erhitzt, dann auf RT gekühlt, wonach Eis in den Kolben gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und das feste Produkt filtriert und mit mehr Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie (5 bis 10% EtOAc/Hexan) gereinigt, was 0,38 g (64%) eines orangen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 155–157°C;
R_f = 0,26 (30% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 3389, 3057, 1692, 1514 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,76–3,81 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H, J = 7,6, 3,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 8,3, 3,2 Hz), 8,15 (br, 1H);
Anal. (C₉H₇N₂O₃) C, H, N.
(d) Zwischenprodukt k - 7-Fluor-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt, indem das Verfahren zur Synthese von Zwischenprodukt f befolgt wurde unter Verwendung von Zwischenprodukt j, 6-Fluor-8-nitro-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on, was 0,33 g (82%) eines rotbraunen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 215–217°C;
R_f = 0,11 (40% EtOAc/CHCl₃);
IR (KBr) 1651, 1514, 1258, 1161 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,29–3,36 (m, 2H), 3,59–3,63 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H, J = 9,5, 3,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 8,4, 3,4 Hz), 8,52–8,56 (m, 2H);
Anal. (C₉H₈N₃O₃F) C, H, N.
(e) Titelverbindung
Unter Verrwendung des oben zur Herstellung von Zwischenprodukt g (Beispiel 2) beschriebenen Verfahrens wurde Zwischenprodukt 1 in einer Ausbeute von 68% aus Zwischenprodukt k hergestellt. Die Titelverbindung wurde dann aus Zwischenprodukt 1 und 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, was 0,096 g (62%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 284–287°C;
R_f =0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1661, 1603, 1485 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) 6δ 3,54–3,57 (m, 2H), 4,43–4,45 (m, 2H), 7,41–7,47 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,89–7,94 (m, 2H), 8,61 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₁N₃OF₂ 299,0870 (M⁺), gefunden 299,0858;
Anal. (C₁₆H₁₁N₃OF₂) C, H, N.
Beispiel 19: 1-Phenylethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung eines allgemein bereits beschriebenen Verfahrens (Higgins et al., J. Polym. Sci. Teil A–I (1970), 8:171–177; Imai et al., Synthesis (1981), 35–36). Das Diaminzwischenprodukt g (0,048 g, 0,27 mmol) wurde in Dimethylacetamid (DMA) (1,50 ml) gelöst. Hydrozimtaldehyd (90%, 0,039 ml, 0,27 mmol) wurde zu der DMA-Lösung zugegeben und anschließend Natriumbisulfit (0,042 g, 0,40 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc/H₂O gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Silicagelchromatographie (0 bis 1% MeOH/EtOAc) gereinigt, was 0,055 g (71%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 225–226°C;
R_f = 0,26 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1655, 1603, 1505, 1468 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,07–3,18 (m, 4H), 3,48–3,49 (m, 2H), 4,15–4,30 (m, 2H), 7,18–7,23 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 5H), 7,76–7,81 (m, 2H), 8,31 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₇N₃O 291,1372 (M⁺), gefunden 291,1368;
Anal. (C₁₈H₁₇N₃O·0,10 H₂O) C, H, N.
Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 24, 30, 55 bis 57, 61 bis 65, 68, 73 bis 74 und 78 bis 80 wurden aus Zwischenprodukt g und dem geeigneten Aldehyd auf gleiche Weise, wie oben in Beispiel 4 zur Herstellung von 1-Phenylethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on beschrieben, synthetisiert.
Beispiel 20: 1-Furan-2-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 74% als weißer Feststoff isoliert:
Schmelzpunkt = 278–279°C;
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1655, 1464, 1437, 746 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58–3,63 (m, 2H), 4,59–4,62 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H, J = 3,5, 1,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 3,5, 0,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,7, 0,6 Hz), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₄H₁₁N₃O₂ 253,0851 (M⁺), gefunden 253,0852;
Anal. (C₁₄H₁₁N₃O₂) C, H, N.
Beispiel 21: 1-Benzyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 47% als weißer Feststoff isoliert:
Schmelzpunkt = 226–228°C;
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1661, 1468, 1316 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,65–3,67 (m, 2H), 4,13–4,25 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,61–6,68 (m, 1H), 7,18–7,41 (m, 6H), 7,95–7,98 (m, 1H), 8,08–8,10 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₅N₃O 277,1215 (M⁺), gefunden 277,1203;
Anal. (C₁₇H₁₅N₃O) C, H, N.
Beispiel 22: 1-tert.-Butyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 36% als weißer Feststoff isoliert:
Schmelzpunkt = 246–248°C;
R_f = 0,13 (EtOAc);
IR (KBr) 1634, 1464, 1360 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,47 (s, 9H), 3,57–3,59 (m, 2H), 4,35–4,70 (br, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₄H₁₁N₃O 243,1372 (M⁺), gefunden 243,1371;
Anal. (C₁₄H₁₇N₃O) C, H, N.
Beispiel 23: 1-Isobutyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 51% als weißer Feststoff isoliert:
Schmelzpunkt = 211–212°C;
R_f = 0,19 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1659, 1474, 1404 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,15–2,18 (m, 1H), 2,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,54–3,58 (m, 2H), 4,35–4,40 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75–7,80 (m, 2H), 8,33 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₄H₁₇N₃O 243,1372 (M⁺), gefunden 243,1382;
Anal. (C₁₄H₁₇N₃O) C, H, N.
Beispiel 24: 1-Cyclohexyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 63% als grauweißer Feststoff isoliert:
Schmelzpunkt = 265–266°C;
R_f = 0,30 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1657, 1462, 756 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,22–1,96 (m, 10H), 2,88–2,97 (m, 1H), 3,55–3,57 (m, 2H), 4,30–4,50 (m, 2H), 7,21–7,27 (m, 1H), 7,74–7,80 (m, 2H), 8,32 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₉N₃O 269,1528 (M⁺), gefunden 269,1531;
Anal. (C₁₆H₁₉N₃O·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 25: 1-Phenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-thion
1-Phenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 1, 0,068 g, 0,26 mmol) wurde in Toluol (3 ml) suspendiert und Lawesson's Reagenz (0,054 g, 0,13 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Produkt einer Flash-Silicagelchromatographie (20 bis 50% EtOAc/Hexan) unterzogen, was 0,057 g (79%) eines gelben Feststoffs lieferte:
Schmelzpunkt = 224°C (Zers.);
R_f = 0,21 (50%EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1508, 1476, 1381, 1273 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,65–3,72 (m, 2H), 4,45–4,55 (m, 2H), 7,33–7,36 (m, 1H), 7,57–7,59 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 3H), 8,31–8,32 (m, 1H), 10,84 (t, 1H, J = 5,9 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₃N₃S 279,0830 (M⁺), gefunden 279,0835;
Anal. (C₁₆H₁₃N₃S·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 26: 8,9-Dihydro-2H,7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1,6-dion
Das Diaminzwischenprodukt g (0,052 g, 0,29 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,058 g, 0,36 mmol) zugegeben. Die gerührte Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Weitere 0,048 g Carbonyldiimidazol wurden unter kontinuierlichem Erwärmen weitere 24 Stunden lang zugegeben. Das DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc verrieben und gelöst. Die organische Phase wurde mit 10 ml 10% wässrigem HCl gewaschen und abgetrennt. Die wässrige Phase wurde viermal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie (1% MeOH/EtOAc) gereinigt, was 0,014 g (24%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 308–309°C (Zers.);
R_f = 0,42 (20% MeOH/EtOAc);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,44–3,49 (m, 2H), 3,86–3,89 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,29 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 11,12 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₀H₉N₃O₂ 203,0695 (M⁺), gefunden 203,0697;
Anal. (C₁₀H₉N₃O₂·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 27: 7-Methyl-1-naphthalin-1-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,005 g, 0,13 mmol) mit Hexan von Mineralöl freigewaschen, wurde in DMF (1 ml) suspendiert. 1-Naphthalin-1-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 9, 0,035 g, 0,11 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten lang gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Iodmethan (0,008 ml, 0,13 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz bei RT 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Flash-Silicagelchromatographie (50% EtO-Ac/Hexan) gereinigt, was 0,035 g (95%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 126°C (Zers.);
R_f = 0,30 (90% EtOAc/Hexan);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,14 (s, 3H), 3,75–3,76 (m, 2H), 4,15–4,26 (m, 2H), 7,39–7,44 (m, 1H), 7,54–7,64 (m, 2H), 7,67–7,72 (m, 1H), 7,82–7,84 (m, 1H), 7,92–8,00 (m, 3H), 8,07–8,09 (m, 1H), 8,16–8,18 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₇N₃O (M-H) 326,1293, gefunden 326,1303;
Anal. (C₂₁H₁₇N₃O·0,2 H₂₁O) C, H, N.
Beispiel 28: 1-Mercapto-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Diaminzwischenprodukt g (0,024 g, 0,13 mmol) wurde in DMF (0,5 ml) gelöst. Schwefelkohlenstoff (1,0 ml) wurde zugegeben und der Ansatz 3,5 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung ergab (0,025 g, 86%):
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 3,80–4,80 (br, 2H), 7,25–7,30 (m, 1H), 7,35–7,37 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 8,44–8,48 (m, 1H), 13,08 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₀H₉N₃OS 219,0466 (M⁺), gefunden 219,0469.
Vergleichsbeispiel 29: 1-Benzylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Zu 1-Mercapto-8,9-dihydro-7N-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (0,026 g, 0,12 mmol, aus Beispiel 28 ohne weitere Reinigung) suspendiert in DMF (1,0 ml) wurde Diisopropylethylamin (0,022 ml, 0,13 mmol) und anschließend Benzylbromid (0,014 ml, 0,13 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach und nach homogen, als das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Flash-Silicagelchromatographie (50 bis 60% EtOAc/Hexan) gereinigt, was 0,023 g (61%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 189–191°C;
R_f = 0,23 (75% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1651, 1462, 1445, 1356 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,14–4,15 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,25–7,34 (m, 4H), 7,45–7,47 (m, 2H), 7,76–7,80 (m, 2H), 8,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₅N₃OS 309,0936 (M⁺), gefunden 309,0933;
Anal. (C₁₇H₁₅N₃OS·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 30 1-(3-[1,3]-Dioxan-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde aus 2-(3-Formylphenyl)-1,3-dioxan hergestellt (Ackerley et al., J. Med. Chem. (1995), 38:1608), was 0,20 g (52%) eines hellgrauen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 247°C (Zers.);
R_f = 0,22 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 2361, 1653, 1472 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,32–1,50 (m, 1H), 1,95–2,08 (m, 1H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,97 (ddd, 2H, J = 12,1, 12,1, 2,1 Hz), 4,17 (dd, 2H, J = 11,0, 5,1 Hz), 4,43–4,45 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 7,33–7,39 (m, 1H), 7,54–7,60 (m, 2H), 7,82–7,91 (m, 4H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
Anal. (C₂₀H₁₉N₃O₃) C, H, N.
Beispiel 31: 3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd
Das Dioxolan von Beispiel 30 (1,96 g, 5,84 mmol) wurde in MeOH (58 ml) und Wasser (58 ml) gelöst. Konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang zum Rückfließen gebracht. Die Reaktion wurde auf RT gekühlt und MeOH im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ verdünnt, wonach das Produkt als Gummi aus der Lösung kam. Die wässrige Lösung wurde abdekantiert und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das Wasser wurde dekantiert und der Rückstand mit CHCl₃ verrieben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach das Produkt sich verfestigte. Die Feststoffe wurden mit EtOAc verrieben, filtriert, mit EtOAc gewaschen und über Nacht getrocknet, was 1,23 g eines weißen kristallinen Feststoffs ergab. Weitere 0,14 g Produkt kristallisierten aus der wässrigen Phase aus beim Stehen über Nacht und wurden isoliert, was eine Gesamtausbeute von 81% des Aldehyds ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,49–4,51 (m, 2H), 7,36–7,41 (m, 1H), 7,82 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88–7,95 (m, 2H), 8,08–8,10 (m, 1H), 8,19–8,21 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46–8,49 (m, 1H), 10,14 (s, 1H).
1-(3-Dimethoxymethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (31a) wurde während der Flash-Silicagelsäulenchromatographie als Nebenprodukt in Form eines weißen Feststoffs isoliert:
Schmelzpunkt = 182–185°C;
R_f = 0,15 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 2361, 1653, 1458, 1091, 1046 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,31 (s, 6H), 3,52–3,54 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58–7,60 (m, 2H), 7,81–7,92 (m, 4H), 8,43–8,45 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₉N₃O₃ 337,1426 (M⁺), gefunden 337,1415;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃O₃) C, H, N, O.
Beispiel 32: 1-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd (aus Beispiel 31 ohne weitere Reinigung, 0,24 g, 0,84 mmol) wurde in MeOH (40 ml) suspendiert. Dimethylamin (2 M in MeOH, 3,60 ml, 7,2 mmol) wurde zugegeben, wonach sich das Ausgangsmaterial löste. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von NaBH₃CN (0,061 g, 0,92 mmol) und ZnCl₂ (0,063 g, 0,46 mmol) in MeOH (10 ml) zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 2 M HCl/MeOH (2,5 ml) auf 6 eingestellt und die Mischung bei RT 3 Stunden lang gerührt. Konzentrierte HCl (0,25 ml) wurde zugegeben und das MeOH im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit H₂O verdünnt und der pH-Wert mit 10% NaOH auf 10 bis 11 eingestellt. Das Produkt wurde dreimal mit CHCl₃ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (5% Me-OH/CHCl₃) gereinigt, bis das erste Produkt, das Benzylalkoholnebenprodukt, eluierte. Das Produkt wurde dann mit 5% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert, was 0,20 g (75%) der Verbindung 32 als weißen Feststoff lieferte.
Schmelzpunkt = 192–194°C (Zers.);
R_f = 0,10 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1651, 1464 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,33–7,38 (m, 1H), 7,47–7,56 (m, 2H), 7,72–7,74 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,5 Hz).
HRMS berechnet für C₁₉H₂₁N₄O 321,1715 (M + H), gefunden 321,1703;
Anal. (C₁₉H₂₀N₄O·0,5 H₂O) C, H, N.
1-(3-Hydroxymethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (32a) wurde als Nebenprodukt isoliert, was einen weißen Feststoff ergab (0,013 g, 5,5%):
Schmelzpunkt = 275–278°C;
R_f = 0,26 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1649, 1599, 1466, 1053 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,46–3,53 (m, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 4,61 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,32–5,36 (m, 1H), 7,33–7,38 (m, 1H), 7,51–7,56 (m, 2H), 7,70–7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₂ 293,1164 (M⁺), gefunden 293,1168;
Anal. (C₁₇H₁₅N₃O₂·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 33: 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Zwischenprodukt m - 8-Iod-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-on
Eine Mischung von 3-(2-Iodphenylamino)propionsäure (0,103 g, 0,354 mmol), die durch Kondensation von β-Propiolacton und 2-Iodanilin gemäß dem Verfahren von Bradley et al. (JCS PI, 2019 (1972)) hergestellt worden war, in Eaton's Reagenz (2 ml) wurde 3 Stunden lang auf 60 bis 70°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf RT wurde eiskaltes Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 50 Gew.-% NaOH basisch gemacht (pH 12) und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was 0,070 g (72%) des Produkts ergab, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,71 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,86 (bs, 1H), 6,50 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
(b) Zwischenprodukt n - 9-Iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Zu einer Lösung des Ketonzwischenprodukts m (3,47 g, 12,7 mmol) in CH₃SO₃H (50 mmol), das auf RT gehalten wurde, wurde vorsichtig und langsam NaN₃ (1,074 g, 16,5 mmol) in Anteilen zugegeben. Die Reakti onsmischung wurde bei RT 30 Minuten lang gerührt. Nach Abschluss der Reaktion (was durch DC gezeigt wurde), wurde eiskaltes Wasser zugegeben und die Mischung basisch gemacht (pH 13) unter Verwendung einer 50 gew.-%igen Lösung von NaOH, wonach das Produkt (3,05 g, 83%) ausfiel. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet:
Schmelzpunkt 182–184°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,25–3,27 (m, 2H), 3,48 (bs, 2H), 5,43 (bs, 1H), 6,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (bs, 1H);
LRMS (M⁺) 288.
(c) Zwischenprodukt o - 9-Phenylethinyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Eine Mischung aus dem Iodidzwischenprodukt n (0,144 g, 0,5 mmol), Phenylacetylen (0,055 ml, 0,5 mmol), Tetrakisphenylphosphinpalladium(0) (6 mg, 0,005 mmol), CuI (2 mg, 0,01 mmol), Diethylamin (4 ml) und DMF (2 ml) wurde bei RT 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Die rohe Mischung wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,102 g (78%) des gewünschten Produkts ergab:
IR (KBr) 3400, 3190, 3051, 1641, 1589, 1518, 1446, 1250, 756, 690 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,27–3,29 (m, 2H), 3,53–3,56 (m, 2H), 6,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,40–7,47 (m, 4H), 7,62–7,65 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS (M⁺) 262.
(d) Titelverbindung
Zu einer klaren Lösung des Acetylenzwischenprodukts o (0,08 g, 0,305 mmol) in CH₃CN (10 ml) wurde PdCl₂ (0,003 g, 0,0153 mmol) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 70 und 80°C erhitzt. Bei Abschluss der Reaktion (was durch DC gezeigt wurde) wurde das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Die rohe Mischung wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,058 g (73%) des gewünschten Produkts ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,46–3,51 (m, 2H), 4,31–4,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,60–7,63 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₄N₂O 262,1106 (M⁺), gefunden 262,1109;
Anal. (C₁₇H₁₄N₅O·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 34: 6-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Zwischenprodukt p - 9-(4-Chlorphenylethinyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Unter Verwendung des oben für die Herstellung von Zwischenprodukt o beschriebenen Verfahrens wurden 1-Chlor-4-ethinylbenzol und Zwischenprodukt n, 9-Iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on verwendet, um das Zwischenprodukt p zu synthetisieren (87%) in Form eines gelben Feststoffs:
Schmelzpunkt = 178–180°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,27–3,30 (m, 2H), 3,52–3,55 (m, 2H), 6,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS 296 (M⁺).
(b) 6-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des oben zur Herstellung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on (Beispiel 33) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus dem Zwischenprodukt p in einer Ausbeute von 69% als fahlgelber Feststoff synthetisiert.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,47–3,50 (m, 2H), 4,29–4,32 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J = 4,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₃N₂Cl(M⁺) 296,0716, gefunden 296,0715;
Anal. (C₁₇H₁₃N₂OCl) C, H, N.
Beispiel 35: 6-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Zwischenprodukt q - 9-(4-Methoxyphenylethinyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Unter Verwendung des oben zur Herstellung von Zwischenprodukt o beschriebenen Verfahrens wurden 1-Methoxy-4-ethinylbenzol und Zwischenprodukt n, 9-Iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on verwendet, um das Zwischenprodukt q in einer Ausbeute von 80% als gelben Feststoff zu synthetisieren:
Schmelzpunkt 193–195°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,27–3,29 (m, 2H), 3,53–3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (br s, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,11 (t, 1 H, J = 6,0 Hz);
LRMS 292 (M⁺).
(b) 6-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des oben zur Herstellung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on (Beispiel 33) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Zwischenprodukt q in einer Ausbeute von 84% als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48–3,50 (m, 2H), 4,27–4,30 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₂ (M⁺) 292,1212, gefunden 292,1218;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 36: 6-Phenethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Zwischenprodukt r - 9-(4-Phenylbutinyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Unter Verwendung des oben zur Herstellung von Zwischenprodukt o beschriebenen Verfahrens wurden 4-Phenyl-1-butin und Zwischenprodukt n, 9-Iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on verwendet, um das Zwischenprodukt r zu synthetisieren, das in einer Ausbeute von 83% als fahlbrauner Feststoff erhalten wurde: Schmelzpunkt = 133–135°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,76–2,81 (m, 2H), 2,86–2,90 (m, 2H), 3,23–3,25 (m, 2H), 3,39–3,41 (m, 2H), 5,70 (bs, 1H), 6,53 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,31–7,35 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS (M⁺) 290.
(b) 6-Phenethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des oben zur Herstellung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on (Beispiel 33) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus dem Zwischenprodukt r in einer Ausbeute von 70% als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,96–3,06 (m, 4H), 3,49–3,50 (m, 2H), 4,21 (bs, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,18–7,29 (m, 5H), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₈N₂O (M⁺) 290,1419, gefunden 290,1421;
Anal. (C₁₉H₁₈N₂O) C, H, N.
Beispiel 37: 6-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Zwischenprodukt s - 9-(4-Fluorphenylethinyl)-,1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Unter Verwendung des oben zur Herstellung von Zwischenprodukt o beschriebenen Verfahrens wurden 1-Fluor-4-ethinylbenzol und Zwischenprodukt n, 9-Iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, verwendet, um das Zwischenprodukt s zu synthetisieren, das in einer Ausbeute von 89% als gelber Feststoff erhalten wurde:
Schmelzpunkt = 160–162°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,27–3,30 (m, 2H), 3,52–3,55 (m, 2H), 6,27 (bs, 1H), 6,61 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67–7,72 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS (M⁺) 280;
Anal. (C₁₇H₁₃N₂OF·0,1 H₂O) C H, N.
(b) Titelverbindung
Unter Verwendung eines Verfahrens, wie dem oben für die Herstellung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 33) beschriebenen Verfahren, wurde die Titelverbindung aus dem Zwischenprodukt s in einer Ausbeute von 79% als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48–3,50 (m, 2H), 4,28–4,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₃N₂OF (M⁺) 280,1012, gefunden 280,1002;
Anal. (C₁₇H₁₃N₂OF) C, H, N.
Beispiel 38: 6-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carboxaldehyd
POCl₃ (0,3 ml, 3,19 mmol) wurde langsam zu DMF (3 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann mit einer Lösung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 33, 0,070 g, 0,236 mmol) in DMF (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Nach Entfernen des gesamten Lösungsmittels wurde der Rückstand in H₂O aufgenommen, unter Verwendung von 50%iger wässriger NaOH basisch gemacht (pH 12 bis 14), wonach das Produkt ausfiel. Das Produkt wurde filtriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 0,077 g (99%) eines fahlgelben Feststoffs lieferte:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,41–3,52 (m, 2H), 4,20–4,22 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,47 (d, 1H, 7 = 6,0 Hz), 8,51 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,65 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₃N₂O₂Cl(M⁺) 324,0665, gefunden 324,0668;
Anal. (C₁₈H₁₃N₂O₂Cl·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 39: 6-(4-Chlorphenol)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carboxaldehydoxim
NH₂OH·HCl (0,027 g, 0,385 mmol) und NaOH (0,016 g, 0,385 mmol) wurden zu einer Suspension des Aldehyds 6-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carboxaldehyd (Beispiel 38, 0,050 g, 0,154 mmol) in EtOH (5 ml) und H₂O (0,5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 80 bis 85°C erwärmt, auf RT gekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in eiskaltem H₂O aufgenommen, wonach ein fahlgelber Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert, mit H₂O gewaschen und dann mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in CHCl; eluiert wurde, was 0,035 g (67%) des Oxims ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,40 (bs, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,34 (d, 1H, 7 = 9,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,83 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₄N₃O₂Cl(M⁺ + H) 340,0853, gefunden 340,0862;
Anal. (C₁₈H₁₄N₃O₂Cl·0,75 CH₂Cl₂) C, H, N.
Beispiel 40: 6-Pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Zwischenprodukt t - 9-Pyridin-2-ylethinyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on Unter Verwendung des oben zur Herstellung des Zwischenprodukts o beschriebenen Verfahrens wurden 2-Ethinylpyridin und Zwischenprodukt n, 9-Iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on verwendet, um das Zwischenprodukt t in einer Ausbeute von 67% zu synthetisieren, was einen braunen Feststoff lieferte:
Schmelzpunkt = 173–175°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,20–3,24 (m, 2H), 3,54–3,56 (m, 2H), 6,29 (6, 1H, J = 6,0 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37–7,41 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82–7,88 (m, 2H), 8,15 (t, 1H, 7 = 6,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS (M⁺) 263.
(b) Titelverbindung
Zu einer Lösung des Acetylenzwischenprodukts t (0,050 g, 0,190 mmol) in DMF (6 ml) wurde CuI (0,003 g, 0,012 mmol) und PdCl₂ (0,005 g, 0,029 mmol) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang auf 80 bis 85°C erwärmt. Nach Abschluss der Reaktion (was durch DC gezeigt wurde) wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,010 g (20%) des Produkts ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,38–3,55 (m, 2H), 4,64 (bs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37–7,41 (m, 1H), 7,82–7,96 (m, 4H), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 3,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₃N₃O (M⁺) 263,1059, gefunden 263,1062;
Anal. (C₁₆H₁₃N₃O·0,8 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 41: 3,4,6,7-Tetrahydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Diese bekannte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Hester et al. und den darin zitierten Literaturstellen (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)):
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,92 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,29–3,31 (m, 4H), 3,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,49 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,86 (bs, 1H);
HRMS berechnet für C₁₁H₁₂N₂O (M⁺) 188,0950, gefunden 188,0957;
Anal. (C₁₁H,₂N₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 42: 3,4-Dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Diese bekannte Verbindung wurde aus 3,4,6,7-Tetrahydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 41) nach dem allgemeinen Verfahren von Hester et al. und den darin zitierten Literaturstellen hergestellt (Hester et al., J. Med. Chem. 13, 827 (1970)):
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,56 (m, 2H), 4,31–4,36 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,30 (bs, 1H);
LRMS (M⁺) 186;
Anal. (C₁₁H₁₀N₂O·0,05 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 43: 7-Iod-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Zu einer fahlgelben Lösung von 3,4-Dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 42, 0,051 g, 0,274 mmol) in 5 ml DMF wurde KOH (0,058 g, 1,03 mmol) und Iod (0,139 g, 0,548 mmol) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wur de. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit 0,1% wässrigem Natriumbisulfit, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, was 0,078 g (92%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,56–3,59 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 5,3 Hz);
HRMS berechnet für C₁₁H₉N₂OI (M⁺) 311,9761, gefunden 311,9776;
Anal. (C₁₁H₉N₂OI) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 44: 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbonsäuremethylester
Triethylamin (0,11 ml, 0,747 mmol) wurde zu einer Mischung von 7-Iod-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-on (aus Beispiel 43 ohne weitere Reinigung, 0,074 g, 0,37 mmol) und Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid (8,4 mg, 0,012 mmol) in 8 ml MeOH und 3 ml DMF bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang unter CO-Atmosphäre auf 50 bis 55°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ gereinigt wurde, was 0,025 g (28%) eines weißen Feststoffs ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,34–3,60 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,46 (bs, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,40–8,50 (m 1H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₂N₂O₃ (M⁺) 244,0848, gefunden 244,0850;
Anal. (C₁₃H₁₂N₂O₃·0,25 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 45: 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehyd
POCl₃ (16,37 g, 106,76 mmol) wurde langsam zu DMF (225 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann mit einer Lösung von 3,4-Dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 42, 1,46 g, 7,85 mmol) in DMF (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und 17 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des gesamten Lösungsmittels wurde der Rückstand in H₂O aufgenommen, unter Verwendung von 50%iger wässriger NaOH basisch gemacht (pH 12 bis 14) und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, was 1,6 g (95%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58–3,61 (m, 2H), 4,48 (bs, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,33–8,35 (m, 2H), 8,43–8,45 (m, 1H), 9,95 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₂H₁₀N₂O₂ (M⁺) 214,0742, gefunden 214,0737;
Anal. (C₁₂H₁₀N₂O₂·0,1 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 46: 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehydoxim
Zu einer Mischung des Aldehyds 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehyd (aus Beispiel 45 ohne weitere Reinigung, 0,050 g, 0,233 mmol) in EtOH (5 ml) und H₂O (0,5 ml) wurde NH₂OH·HCl (0,041 g, 0,583 mmol) und NaOH (0,024 g, 0,583 mmol) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang auf 80 bis 85°C erwärmt. Die entstehende Suspension wurde filtriert und der verbleibende weiße Feststoff (0,047 g, 88%) mit Wasser gewaschen und getrocknet:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,56 (bs, 2H), 4,36 (bs, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,33–8,35 (m, 1H), 10,66 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₂H₁₁N₃O₂ (M⁺) 229,0851, gefunden 229,0843;
Anal. (C₁₂H₁₁N₃O₂) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 47: (Z)- und (E)-1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehyd-O-methyloxim
Eine Lösung von 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehyd (Beispiel 45, 0,050 g, 0,234 mmol) und MeONH₂·HCl (0,020 g, 0,242 mmol) in EtOH (5 ml) und Pyridin (5 ml) wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockene eingeengt und der Rückstand in H₂O aufgenommen und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 1% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,036 g (63%) des (E)- und 0,013 g (23%) des (Z)-Isomers ergab.
(Z)-Isomer: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,58 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,43 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89–7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,35–8,39 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₂ (M⁺) 243,1008, gefunden 243,1020;
Anal. (C₁₃H₁₃N₃O₂·0,1 H₂O·0,1 EtOAc) C, H, N.
(E)-Isomer: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55 (bs, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,37 (bs, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,34–8,38 (m, 2H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₂ (M⁺) 243,1008, gefunden 243,1016;
Anal. (C₁₃H₁₃N₃O·0,25 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 48: 7-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Natriumborhydrid (0,018 g, 0,466 mmol) wurde zu einer Suspension von 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-carbaldehyd (Beispiel 45, 0,050 g, 0,233 mmol) in 15 ml EtOH zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf RT gekühlt und das Lösungsmit tel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 1% wässr. NaOH und EtOAC aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, was einen fahlgelben Feststoff ergab ( 88%):
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,55 (m, 2H), 4,31 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,80–7,83 (m, 2H), 8,24–8,26 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₂H₁₂N₂O₂ (M⁺) 216,0899, gefunden 216,0908;
Anal. (C₁₂H₁₂N₂O₂·0,2 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 49: 7-Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) Essigsäure-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-ylmethylester
Zu einer Lösung des Alkohols 7-Hydroxymethy1-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]lindol-1-on (Beispiel 48, 1,007 g, 4,66 mmol) in Essigsäureanhydrid (1,1 ml, 11,65 mmol) und Pyridin (25 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (0,057 g, 0,466 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,925 g (77%) des Acetatprodukts ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,0 (s, 3H), 3,42–3,44 (bs, 2H), 4,23–4,25 (bs, 2H), 5,30 (s, 2H), 9,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,30 (m, 1H).
(b) Titelverbindung
Essigsäure-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-ylmethylester (0,508 g, 1,97 mmol) wurde in MeOH (70 ml) und Eisessig AcOH (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 10% Pd/C (0,076 g) zugegeben und die Suspension unter einer Atmosphäre von H₂ 4,5 Stunden lang bei RT gerührt. Die schwarze Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, was einen weißen Feststoff ergab, der mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 1% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,296 g (75%) der Titelverbindung ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,52 (s, 3H), 3,51–3,54 (m, 2H), 4,27–4,28 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,22–8,24 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₂H₁₂N₂O (M⁺) 200,0950, gefunden 200,0955;
Anal. (C₁₂H₁₂N₂O) C, H, N.
Beispiel 50: 6-(4-Fluorphenyl)-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) 6-Iod-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepinb[6,7,l-hi]indol-1-on
Zu einer Lösung von 7-Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 49, 0,030 g, 0,150 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde Iod (0,038 g, 0,150 mmol) und Bistrifluoracetoxyiodbenzol (0,077 g, 0,180 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 5 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 10% Na₂SO₃ gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 1% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,026 g (53%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,20 (s, 3H), 3,33–3,35 (bs, 2H), 4,32–4,35 (bs, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,30 (bs, 1H).
(b) Titelverbindung
Zu einer Lösung von 6-Iod-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (0,061 g, 0,187 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei RT 4-Fluorbenzolboronsäure (0,029 g, 0,206 mol), Na₂CO₃ (0,050 g, 0,468 mmol) gelöst in einer minimalen Menge H₂O, LiCl (0,024 g, 0,561 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,011 g, 0,0094 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 19 Stunden lang bei 80 bis 90°C gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wurde. Der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, was einen braunen Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde einer Flash-Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 1% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,044 g (73%) des Produkts als grauweißen Feststoff ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,77 (s, 3H), 3,74 (bs, 2H), 3,39–4,37 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63–7,67 (m, 2H), 7,81–7,83 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,57–8,59 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₅N₂OF (M⁺) 294,1168, gefunden 294,1175;
Anal. (C₁₈H₁₅N₂OF·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 51: 6-Phenyl-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 50(b) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 6-Iod-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 50(a)) und Phenylboronsäure synthetisiert, was einen weißen Feststoff in einer Ausbeute von 70% ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,23 (s, 3H), 3,46 (bs, 2H), 4,13 (bs, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45–7,56 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,29–8,31 (m, 1H);
LRMS (M⁺) 276;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 52: 6-(3-Trifluormethylphenyl)-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 50(b) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 6-Iod-7-methyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 50(a)) und 3-Trifluormethylphenylboronsäure in einer Ausbeute von 81% nach Reinigung mit präparativer HPLC synthetisiert. Eine mobile Gradientenphase, beginnend mit 90% 0,1 M NH₄OAc, 10% CH₃CN bis 2 Minuten und dann bis 100% CH₃CN nach 22 Minuten wurde verwendet. R_f = 17,59 min. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,25 (s, 3H), 3,44–3,48 (m, 2H), 4,13–4,16 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77-7,88 (m, 6H), 8,32–8,36 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₅N₂OF₃ (M⁺) 344,136; gefunden 344,1136;
Anal. HPLC R_f = 14,9 min.
Vergleichsbeispiel 53: (RS)-(±)-9-(4-Methoxyphenyl)-8,9-dihydro-2H,7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1,6-dion
(a) Zwischenprodukt u - (RS)-(+)-9-Amino-2-(4-methoxylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Dieses Zwischenprodukt wurde hergestellt mit dem Verfahren von Breslin et al., J. Med. Chem. (1995 ), 38:771–792. Das aus 505 mg 2-Amino-3-nitrobenzoesäure (2,77 mmol) erzeugte Säurechlorid wurde mit 558 mg 2-Amino-4'-methoxyacetophenonhydrochlorid (2,77 mmol) und 715 ml Et₃N (5,54 mmol) bei 0°C in CH₂Cl₂ versetzt. Nach Rühren über Nacht und Erwärmen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und 1 n HCl gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab. Das rohe Material wurde in 150 ml EtOH, das 500 mg 10% Pd/C enthielt, suspendiert. Diese Suspension wurde einer Hydrierung unter H₂ bei 60 psi für 48 Stunden unterzogen. Ein weiterer Anteil 10% Pd/C wurde nach 24 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Kissen aus Celite filtriert und eingeengt. Die Reinigung mit Flash-Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems (40 bis 50% CH₃CN/CH₂Cl₂) ergab 140 mg (17%) eines gelborangen Feststoffs:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,35 (bs, 2H), 3,49–3,54 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (bs, 1H), 4,70–4,75 (m, 1H), 6,58 (bt, 1H, J = 6,0 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,85–6,93 (m, 3H), 7,24–7,30 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz).
(b) Titelverbindung
Eine Lösung, die 35 mg des Zwischenprodukts u (0,12 mmol) und 40 mg Carbonyldiimidazol in 3 ml THF enthielt, wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, eingeengt und mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelsystems (2,5 bis 5% MeOH/CH₂Cl₂), was 27 mg (73%) eines gelben Feststoffs ergab:
IR (KBr) 3261, 2927, 1706, 1648, 1624, 1514, 1473, 1386, 1339, 1296, 1249, 1178, 1111, 1045, 1030, 756 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,67–3,78 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,87–3,98 (m, 1H), 5,68 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,13-6,18 (m, 1H), 6,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18–7,29 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 9,37 (bs, 1H);
LRMS berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₃ + H 310, gefunden 310.
Vergleichsbeispiel 54: (RS)-(±)-1-(4-Chlorphenyl)-9-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Gemäß einem angegebenen Verfahren (Higgins et al., J. Polym. Sci. Teil A–I (1970), 8:171–177; Imai et al., Synthesis (1981), 35–36) wurde eine Lösung, die 92 mg des Zwischenprodukts u (0,32 mmol), 54 mg 4-Chlorbenzaldehyd (0,38 mmol) und 48 mg Natriumbisulfit (0,46 mmol) in 3 ml DMA enthielt, 10 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was 98 mg (76%) des Produkts als gelben Feststoff ergab:
IR (KBr) 3206, 3094, 2836, 1651, 1689, 1596, 1513, 1474, 1441, 1403, 1370, 1252, 1178, 1092, 1032, 1015, 1002, 843, 817, 755 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,70–3,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,92–3,99 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 6,01-6,06 (m, 1H), 6,87–7,00 (m, 4H), 7,32–7,55 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 1,0, 7,8 Hz);
¹C-NMR (DMSO-d₆) δ 46,90, 55,41, 61,82, 114,99, 116,92, 123,16, 124,52, 127,17, 127,42, 127,52, 129,03, 130,58, 131,01, 132,61, 137,00, 143,27, 153,62, 159,70, 168,76;
LRMS berechnet für C₂₃H₁₈ClN₃O₂ (M + H) 404, gefunden 404;
Anal. (C₂₃H₁₈ClN₃O₂·0,2 H₂O) C, H, N, Cl.
Beispiel 55: (3-[1,3]Dioxolan-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Titelprodukt wurde hergestellt aus dem Diamin g und 3-[1,3]Dioxolan-2-ylbenzaldehyd (Marx et al., Liebigs Annalen der Chemie 3 (1992), 183) unter Verwendung von CH₂Cl₂, wie in Beispiel 19 beschrieben, außer dass CH₂Cl₂ als Aufarbeitungslösungsmittel verwendet wurde, was 3,10 g (81%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 223–225°C;
R_f = 0,23 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 2361, 1653, 1635, 1458 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 3,96–4,12 (m, 4H), 4,45–4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58–7,65 (m, 2H), 7,86–7,93 (m, 4H), 8,45 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₇N₃O₃ 335,1270 (M⁺), gefunden 335,1278;
Anal. (C₁₉H₁₇N₃O₃) C, H, N.
Beispiel 56: 1-(4-Diethoxmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Titelprodukt wurde auf gleiche Weise, wie für Beispiel 55 beschrieben, aus Terephthaldehydmonodiethylacetal hergestellt, was 1,19 g (77%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 213–215°C;
R_f =0,21 (90%EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1660, 1605, 1481, 1307, 1055 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 3,48–3,63 (m, 6H), 4,45–4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,92 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₃N₃O₃ 365,1739 (M⁺), gefunden 365,1749;
Anal. (C₂₁H₂₃N₃O₃) C, H, N.
Beispiel 57: 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd
1-(3-Diethoxymethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (0,79 g, 2,18 mmol) wurde in EtOH (22 ml) und Wasser (22 ml) gelöst. Konzentrierte Schwefelsäure (0,5 ml) wurde zugegeben und der Ansatz 5 Stunden lang zum Rückfließen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt und das EtOH im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO₃ verdünnt und die entstehenden Feststoffe wurden filtriert und mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum über Nacht getrocknet, was 0,47 g (74%) eines weißen Feststoffs lieferte:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,50–4,51 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88–7,96 (m, 2H), 8,09–8,10 (m, 4H), 8,46–8,50 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).
Beispiel 58: 1-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Vorgehens wurden 0,37 g (71%) 1-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (58) aus 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)-benzaldehyd als weißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 227–230°C;
R_f = 0,16 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1663, 1603, 1478, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,19 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81–7,90 (m, 4H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₂₀N₄O 320,1637 (M⁺), gefunden 320,1639;
Anal. (C₁₉H₂₀N₄O) C, H, N.
Wie in Beispiel 32 beschrieben, wurden 0,33 g (19%) 1-(4-Hydroxymethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (58a) als Nebenprodukt bei der Herstellung von 1-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on als weißer Feststoff isoliert:
Schmelzpunkt = 262–264°C;
R_f = 0,32 (10% MecOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1651, 1470, 1310 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,33–5,37 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₂ 293,1164 (M⁺), gefunden 293,1153;
Anal. (C₁₇H₁₅N₃O₂) C, H, N.
Beispiel 59: 1-(3-Methylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens wurden 0,12 g (23%) 1-(3-Methylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on hergestellt aus 3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd und Methylamin als amorpher weißer Feststoff:
Schmelzpunkt = 110°C (Zers.);
R_f = 0,08 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52–7,53 (m, 2H), 7,71–7,75 (m, 1H), 7,83–7,91 (m, 3H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₇N₄O 305,1402 (M – H)⁺, gefunden 305,1416;
Anal. (C₁₈H₁₈N₄O·0,75 H₂O) C, H, N.
Beispiel 60: 1-(3-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens wurden 0,46 g (78%) 1-(3-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on aus 3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd und Pyrrolidin als amorpher grauweißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 92°C (Zers.);
R_f = 0,21 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1659, 1464, 1379, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,69–1,71 (m, 4H), 2,47–2,50 (m, 4H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48–7,55 (m, 2H), 7,70–7,73 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,42-8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₁N₄O 345,1715 (M – H)⁺, gefunden 345,1719;
Anal. (C₂₁H₂₂NO·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 61: 1-[3-(3-Trifluormethylphenoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus 3-[3-(Trifluormethyl)-phenoxyl]benzaldehyd, was 0,089 g (48%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 121–122°C;
R_f = 0,21 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1661, 1580, 1445, 1327, 1126 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,46–4,48 (m, 2H), 7,29–7,44 (m, 4H), 7,53–7,56 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 3H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₃H₁₇N₃O₂F₃ 424,1273 (M + H)⁺, gefunden 424,1277;
Anal. (C₂₃H₁₆N₃O₂F₃·1,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel 62: 1-[3-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus 3-(4-Chlorphenoxy)benzaldehyd, was 0,114 g (66%) eines weißen Feststoffs lieferte:
Schmelzpunkt = 211–212°C;
R_f = 0,16 (75% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1659, 1578, 1483, 1462, 1233 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,11–7,17 (m, 2H), 7,22–7,26 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45–7,50 (m, 3H), 7,58–7,66 (m, 2H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₆N₃O₂Cl 389,0931 (M⁺), gefunden 389,0948;
Anal. (C₂₂H₁₆N₃O₂Cl·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 63: 1-[3-(3,4-Dichlorphenoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 55 hergestellt aus 3-(3,4-Dichlorphenoxy)benzaldehyd, was 0,084 g (45%) eines weißen amorphen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 252–254°C (Zers.);
R_f =0,13 (75% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1657, 1578, 1468, 1263 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,28–7,32 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,54–7,55 (m, 1H); 7,60–7,71 (m, 3H), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₅N₃O₂Cl₂ 423,0541 (M⁺), gefunden 423,0538;
Anal. (C₂₂H₁₅N₃O₂Cl₂·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 64: 1-[3-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus 3-(4-Methoxyphenoxy)-benzaldehyd, was 0,13 g (84%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 196–198°C;
R_f =0,21 (90%EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1660, 1505, 1462, 1215 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,43–4,46 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,07–7,15 (m, 1H), 7,32–7,37 (m, 2H), 7,52–7,58 (m, 2H), 7,84–7,89 (m, 2H), 8,43–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₃H₁₉N₃O₃ 385,1341 (M⁺), gefunden 385,1442;
Anal. (C₂₃H₁₉N₃O₃·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 65: 1-[3-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus 3-(3,5-Dichlorphenoxy)benzaldehyd, was 0,14 g (86%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 258–259°C (Zers.);
R_f =0,13 (75% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1663, 1576, 1431, 1250 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,47–4,49 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,31–7,42 (m, 3H), 7,58–7,74 (m, 3H), 7,86–7,92 (m, 2H), 8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₅N₃O₂Cl₂ 423,0549 (M⁺), gefunden 423,0549;
Anal. (C₂₂H₁₅N₃O₂Cl₂·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 66: 1-(3-Benzoylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 2 beschrieben, aus 3-Benzoylbenzoylchlorid (Ito et al., J. Org. Chem. (1985), 50:2893). Die Reaktionszeit war 72 Stunden bei RT unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Aufarbeitungslösungsmittel, was 0,12 g (65%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schrmelzpunkt = 237–238°C (Zers.);
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1659, 1464, 1312 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,55 (m, 2H), 4,48–4,49 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57–7,62 (m, 2H), 7,69–7,94 (m, 7H), 8,15–8,18 (m, 2H), 8,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₃H₁₇N₃O₂ 367,1321 (M⁺), gefunden 367,1306;
Anal. (C₂₃H₁₇N₃O₂) C, H, N.
Beispiel 67: 1-(3-Benzylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 2 beschrieben, aus 3-Benzylbenzoylchlorid (Norris und Ware, J. Amer. Chem. Soc. (1939), 61:1418). Die Reaktionszeit war 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Aufarbeitungslösungsmittel, was 0,13 g (68%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 205–208°C;
R_f = 0,18 (75% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1655, 1464, 1381, 1310 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50–3,51 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,43–4,44 (m, 2H), 7,16–7,22 (m, 1H), 7,26–7,37 (m, 5H), 7,43–7,52 (m, 2H), 7,66–7,68 (m, 1H), 7,74–7,75 (m, 1H), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₃H₁₉N₃O 353,1528 (M⁺), gefunden 353,1527;
Anal. (C₂₃H₁₉N₃O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 68: 1-(3-[1,3]Dioxolan-2-ylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus dem Zwischenprodukt 1 (Beispiel 18) anstelle des Zwischenprodukts g, was 0,60 g (54%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 262–264°C (Zers.);
R_f = 0,11 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1667, 1487, 1460, 1389 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 3,96–4,12 (m, 4H), 4,45–4,46 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,58–7,66 (m, 3H), 7,75–7,79 (m, 1H), 7,85–7,88 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,59–8,63 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₆N₃O₃F 353,1176 (M⁺), gefunden 353,1183;
Anal. (C₁₉H₁₆N₃O₃F·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 69: 3-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd
Unter Verwendung des Verfahrens zur Abspaltung der Schutzgruppen, wie in Beispiel 31 beschrieben, wurden 0,43 g (89%) 3-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd als weißer Feststoff erzeugt:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,56–3,58 (m, 2H), 4,50–4,51 (m, 2H); 7,61–7,65 (m, 1H), 7,78–7,85 (m, 2H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,17–8,21 (m, 1H), 8,39–8,40 (m, 1H), 8,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 10,14 (s, 1H).
Beispiel 70: 1-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurden 0,067 g (31%) 1-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on hergestellt aus 3-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd als weißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 215–217°C (Zers.);
R_f = 0,11 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1663, 1485, 1383 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,19 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,54–3,55 (m, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,48–7,62 (m, 3H), 7,72–7,78 (m, 3H), 8,61 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₈N₄OF 337,1465 (M – H), gefunden 337,1464;
Anal. (C₁₉H₁₉N₄OF·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 71: 1-(2-Dimethylaminopyridin-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt von Beispiel 15 (0,087 g, 0,29 mmol) wurde in EtOH (4 ml) in einem abgeschlossenen Röhrenreaktionsgefäß, das mit einem Magnetrührstab ausgestattet war, suspendiert. Dimethylamin (2 M/MeOH, 4,37 ml, 8,75 mmol) wurde zugegeben und das Gefäß verschlossen, gerührt und 6 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Zusätzliche Dimethylaminlösung (2 ml) wurde zugegeben und der Ansatz über Nacht bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mit Säulenchromatographie gereinigt (0 bis 5% Me-OH/EtOAc), was 0,051 g (57%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 266–268°C;
R_f =0,16 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1657, 1611, 1510 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,49–4,50 (m, 2H), 6,96–6,99 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₇N₅O 307,1433 (M⁺), gefunden 307,1431;
Anal. (C₁₇H₁₇N₅O) C, H, N.
Beispiel 72: 1-(3-Methylaminomethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurden 0,037 g (18%) 1-(3-Methylaminomethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on aus Methylamin (2 M/MeOH) und 3-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd alsweißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 196–198°C;
R_f = 0,03 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1655, 1487, 1466, 1134 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 3,54–3,57 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,51–7,53 (m, 2H), 7,57–7,62 (m, 1H), 7,68–7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,62 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₇N₄OF 323,1308 (M⁺), gefunden 323,1305;
Anal. (C₁₈H₁₇N₄OF·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 73: 3-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzonitril
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 55 beschrieben hergestellt aus 3-Cyanobenzaldehyd, was 0,143 g (30%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 283–284°C (Zers.);
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 2233, 1659, 1462 cm^–1;
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,47–4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,66–7,83 (m, 1H); 7,89–7,95 (m, 2H), 8,04–8,06 (m, 1H), 8,19–8,22 (m, 1H), 8,31–8,32 (m, 1H), 8,46–8,50 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₂N₄O 288,1011 (M⁺), gefunden 288,1002;
Anal. (C₁₇H₁₂N₄O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 74: 6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-carbonsäureethylester
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus Ethylglyoxalat (50% in Toluol), was 0,086 g (28%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 237–239°C (Zers.);
R_f = 0,20 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1719, 1663, 1655 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,35–3,36 (m, 2H), 3,58–3,60 (m, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,99–8,04 (m, 2H), 8,47–8,50 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₃ 259,0957 (M⁺), gefunden 259,0965;
Anal. (C₁₃H₁₃N₃O₃·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 75: 1-(4-Methylaminomethvlghenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
sUnter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurden 0,44 g (53%) 1-(4-Methylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on aus Methylamin (2 M/MeOH) und 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd als weißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 169–172°C;
R_f = 0,08 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1651, 1480, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₈N₄O 306,1480 (M⁺), gefunden 306,1486;
Anal. (C₁₈H₁₈N₄O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 76: 1-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurden 0,097 g (38%) 1-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on aus Morpholin und 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd als weißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 285–286°C (Zers.);
R_f = 0,11 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1661, 1653, 1483, 1113 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,40–2,41 (m, 4H), 3,15–3,17 (m, 2H), 3,26–3,61 (m, 6H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H; J = 8,1 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₄O₂ 362,1743 (M⁺), gefunden 362,1737;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O₂) C, H, N.
Beispiel 77: 1-(4-[(2-Methoxyethvlamino)methyl]phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurden 0,091 g (38%) der Titelverbindung hergestellt aus 2-Methoxyethylamin und 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd als weißer Feststoff:
Schmelzpunkt = 154–157°C;
R_f = 0,11 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1659, 1483, 1088 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,67 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,24 (s, 3H), 3,42 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₂N₄O₂ 350,1743 (M⁺), gefunden 350,1756;
Anal. (C₂₀H₂₂N₄O₂) C, H, N.
Beispiel 78: 1-(4-Phenoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus 4-Phenoxybenzaldehyd hergestellt, was 0,13 g (67%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 259–264°C;
IR (KBr) 1664, 1591, 1480, 1236 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,12–7,16 (m, 4H), 7,20–7,25 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,44–7,49 (m, 2H), 7,84–7,89 (m, 4H), 8,43–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₇N₃O₂ 355,1321 (M⁺), gefunden 355,1321;
Anal. (C₂₂H₁₇N₃O₂·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 79: 1-(4-Diethoxymethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt auf gleiche Weise, wie in Beispiel 55 beschrieben, aus Terephthalaldehydmonodiethylacetal und Zwischenprodukt 1 (Beispiel 18) anstelle von Zwischenprodukt g, was 1,61 g (79%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 219–221 °C;
R_f = 0,39 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1667, 1611, 1464, 1107 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 3,48–3,65 (m, 6H), 4,45–4,47 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75–7,78 (m, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,61 (t, 1H, J = 8,3 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₃O₃ 383,1645 (M⁺), gefunden 383,1640;
Anal. (C₂₁H₂₂N₃O₃) C, H, N.
Beispiel 80: 1-(1H-Imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren aus Zwischenprodukt g und Imidazol-2-carboxaldehyd, was 0,047 g (33%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 227–228°C (Zers.);
R_f = 0,13 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1645, 1611, 1497, 1402 cm^–1 ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,36–3,38 (m, 2H), 3,46–3,50 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,35–7,40 (m, 2H), 7,87–7,92 (m, 2H), 8,42–8,45 (m, 1H), 13,34 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₁N₅O 253,0964 (M⁺), gefunden 253,0957;
Anal. (C₁₃H₁₁N₅O·0,25 MeOH) C, H, N.
Beispiel 81: 4-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd
(a) Zwischenprodukt v - 9-(Trimethylsilanylethinyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Eine Mischung von Zwischenprodukt n (Beispiel 34) (1,0 g, 3,47 mmol), (Trimethylsilyl)acetylen (5,0 ml, 34,7 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,04 g, 34,7 μmol), Cul (0,013 g, 69,4 μmol) in Diethylamin (10 ml) und DMF (10 ml) wurde 5 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in H₂O aufgenommen und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Mischung wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,733 g (82%) eines braunen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 180–182°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,25 (s, 9H), 3,25–3,33 (m, 2H), 3,51–3,55 (m, 2H), 5,90 (br s, 1H), 6,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,13 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS 258 (M⁺).
(b) Zwischenprodukt w - 9-Ethinyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Eine Mischung von Zwischenprodukt v (0,712 g, 2,76 mmol) und K₂CO₃ (0,038 g, 0,276 mmol) in MeOH (35 ml) wurde 2,5 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in H₂O aufgenommen und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was 0,50 g (98%) eines braunen Feststoffs ergab, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
Schmelzpunkt = 146–148°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,15–3,23 (m, 2H), 3,48–3,52 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,13 (br s, 1H), 6,57 (t, 1H, J 9,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS 186 (M⁺).
(c) Zwischenprodukt x - 4-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-ylethinyl)benzaldehyd
Unter Verwendung des zur Herstellung von Zwischenprodukt o beschriebenen Verfahrens wurden Zwischenprodukt w und 4-Iodbenzaldehyd verwendet, um Zwischenprodukt x in einer Ausbeute von 68% als hellgelben Feststoff zu synthetisieren:
Schmelzpunkt = 178–180°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,30–3,33 (m, 2H), 3,54–3,57 (m, 2H), 6,39 (br s, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48–7,51 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), J = 9,0 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LRMS 290 (M⁺).
(d) Titelverbindung
Unter Verwendung des zur Herstellung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 33) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Zwischenprodukt x in einer Ausbeute von 65% als hellgelber Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 228–230°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,46–3,49 (m, 2H), 4,37–4,40 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81-7,88 (m, 4H), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,08 (s, 1H);
LRMS 290 (M⁺).
Beispiel 82: 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
2 M Dimethylamin in Methanol (8,2 ml, 16,34 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd (0,55 g, 1,90 mmol) in MeOH (110 ml) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss erhitzt, bis die Suspension zu einer Lösung wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt und eine Lösung von NaCNBH₃ (0,131 g, 2,09 mmol) und ZnCl₂ (0,143 g, 1,05 mmol) in MeOH (55 ml) wurde langsam zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von 2 M HCl-Methanol auf 3 bis 4 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 2,5 Stunden lang gerührt. Bei Abschluss der Reaktion wurde konzentrierte HCl zugegeben (pH 1) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit H₂O verdünnt, mit 50% wässrigem NaOH basisch (pH 12 bis 14) gemacht und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Mischung wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 7% MeOH in CHCl₃ und anschließend 3 bis 8% MeOH/NH₃ in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,52 g (86%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 140–142°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47–3,50 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 10 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,56 (d, 2H), J = 10 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 5 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₁N₃O 319,1685 (M⁺), gefunden 319,1678;
Anal. (C₂₀H₂₁N₃O·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 83: 6-(4-Methylaminomethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 82 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd und Methylamin in einer Ausbeute von 71 % als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 178–180°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,30–4,33 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,36 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₉N₃O 305,3828 (M⁺), gefunden 305,1536;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃O·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 84: 6-(4-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 82 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 76% als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 146–148°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,71 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 3,48 (br s, 2H), 3,64 (br s, 2H), 4,30–4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für 345,1841 (M⁺), gefunden 345,1835;
Anal. (C₂₂H₂₃N₃O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 85: 3-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd
(a) Zwischenprodukt y - 3-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-ylethinyl)benzaldehyd
Unter Verwendung des zur Herstellung von Zwischenprodukt o beschriebenen Verfahrens wurden Zwischenprodukt w, 9-Ethinyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on und 3-Iodbenzaldehyd verwendet, um Zwischenprodukt y in einer Ausbeute von 62% als gelben Feststoff zu synthetisieren:
Schmelzpunkt = 176–178°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,30–3,33 (m, 2H), 3,54–3,57 (m, 2H), 6,40 (br s, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,49 (d, 1H; J = 6,0 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90–7,97 (m, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,03 (s, 1H);
LRMS 291 (M⁺ + H).
(b) Titelverbindung
Unter Verwendung des zur Herstellung von 6-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 33) beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Zwischenprodukt y synthetisiert und sie wurde in einer Ausbeute von 66% als fahlgelber Feststoff erhalten:
Schmelzpunkt = 192–194°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,49–3,51 (m, 2H), 4,33–4,36 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80–7,86 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,11 (s, 1H);
LRMS 290 (M⁺).
Beispiel 86: 6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 82 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd und Dimethylamin in einer Ausbeute von 87% als weißer Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 98–100°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,18 (s, 6H), 3,47 (br s, 4H), 4,30–4,32 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35–7,37 (m, 1H), 7,43–7,50 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₁N₃O 319,1685 (M⁺), gefunden 319,1682;
Anal. (C₂₀H₂₁N₃O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 87: 6-(3-Methylaminomethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 82 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd und Methylamin in einer Ausbeute von 94% als fahlgelber Feststoff synthetisier:
Schmelzpunkt = 128–130°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 3,48 (br s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,30–4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38–7,39 (m, 1H), 7,44–7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,80 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 8,39 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₉N₃O 305,3828 (M⁺), gefunden 305,1520;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃O·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel 88: 6-(3-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Unter Verwendung des in Beispiel 82 beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd und Pyrrolidin in einer Ausbeute von 92% als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 158–160°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,71 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 3,49 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 4,30–4,33 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38–7,52 (m, 4H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₃N₃O 345,1841 (M⁺), gefunden 345,1848;
Anal. (C₂₂H₂₃N₃O·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 89: 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehyd
Gemäß dem in Beispiel 38 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung aus 6-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 94% synthetisiert:
Schmelzpunkt = 268–270°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,54 (m, 2H), 4,19–4,22 (m, 2H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,52 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 9,64 (s, 1H);
LRMS 309 (M⁺ + H).
Beispiel 90: 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carabaldehydoxim
Hydroxylaminhydrochlorid (0,10 g, 0,325 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehyd (56,0 mg, 0,813 mmol) in Pyridin (10 ml) zugegeben und 20 Stunden lang bei RT gerührt. Bei Verbrauch des Aldehyds, was durch DC gezeigt wurde, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 2 n HCl aufgenommen und mehrere Male mit EtO-Ac extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was 97 mg (92%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 277–279°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50 (br s, 2H), 4,12–4,14 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57–7,62 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,80 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₄N₃O₂F 323,1070 (M⁺), gefunden 323,1066.
Beispiel 91: 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbonitril
Thiocarbonyldiimidazol (0,415 g, 2,33 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehydoxim (0,301 g, 0,932 mmol) in THF (70 ml) bei RT zugegeben und 4 Stunden lang gerührt. Bei Verbrauch des Oxims, was durch DC gezeigt wurde, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit 10% HCl und dann mit gesättigtem NaHOP₃ gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,268 g (94%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 248–250°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52 (br s, 2H), 4,29–4,31 (m, 2H), 7,41–7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₂N₃OF 305,0964 (M⁺), gefunden 305,0951;
Anal. (C₁₈H₁₂N₃OF·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 92: 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbonsäureamid
Eine Suspension von 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbonitril (Beispiel 91) (0,05 g, 0,164 mmol) in 85% H₃PO₄ (7 ml) wurde 22 Stunden lang auf 90 bis 100°C erhitzt. Bei Verbrauch des Ausgangsmaterials (was durch DC gezeigt wurde) wurde die Reaktionsmischung in H₂O gegossen und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu einem pinkfarbenen Öl eingeengt, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,042 g (79%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 287–289°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,47 (br s, 2H), 3,98–4,06 (m, 2H), 6,46 (br s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,28 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₄N₃O₂F 323,1070 (M⁺), gefunden 323,1063;
Anal. (C₁₈H₁₄N₃O₂F·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 93: 7-Acetyl-6-(4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
(a) 6-(4-Fluorphenyl)-7-iod-1-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Mit dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurde 6-(4-Fluorphenyl)-7-iod-1-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on aus 6-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 37) synthetisiert, was einen fahlgelben Feststoff in einer Ausbeute von 78% lieferte:
Schmelzpunkt = 283–285°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48 (br s, 2H), 4,15–4,18 (m, 2H), 7,29 (t, 1H; J = 6,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,58–7,64 (m, 3H), 7,94 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,41 (t, 1H; J = 6,0 Hz);
LRMS 407 (M⁺ + H).
(b) Titelverbindung
Eine Lösung von 6-(4-Fluorphenyl)-7-iod-1-oxo-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (0,10 g, 0,246 mmol), Ethoxyvinyltributylzinn (0,11 ml, 0,320 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (14,0 mg, 0,0123 mmol) und einer Spur 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol in 1,4-Dioxan (20 ml) und DMF (1 ml) wurde 20 Stunden lang auf 90 bis 95°C erhitzt. Bei Verbrauch des Ausgangsmaterials (was durch DC gezeigt wurde) wurde das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 n HCl aufgenommen und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 49,0 mg (64% roh) eines gelben Feststoffs lieferte. Von diesem Feststoff wurden 36,0 mg weiter mit präparativer HPLC gereinigt. Eine mobile Gradientenphase, beginnend mit 90% H₂O mit 0,1% TFA, 10% CH₃CN mit 0,1% TFA 2 Minuten lang, dann bis zu 35% H₂O mit 0,1% TFA, 65% CH₃CN mit 0,1% TFA nach 22 Minuten wurde verwendet. Rt = 10,61 nun. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingeengt, was 15 mg (26%) des reinen Produkts ergab:
Schmelzpunkt = 275–276°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,86 (s, 3H), 3,45–3,52 (m, 2H), 3,96–3,98 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₅N₂O₂F 322,1117 (M⁺), gefunden 322,1131;
Anal. HPLC R_f = 8,61 min.
Beispiel 94: 1-(Thiazol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt aus Zwischenprodukt g und 2-Thiazolcarboxaldehyd, was 0,057 g (37%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 271–276°C;
R_f = 0,31 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1655, 1466, 1379 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,29–3,30 (m, 2H), 3,63–3,68 (m, 2H), 7,39–7,44 (m, 1H), 7,94–7,97 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,11–8,13 (m, 1H), 8,46–8,49 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₀N₄OS 270,0575 (M⁺), gefunden 270,0566;
Anal. (C₁₃H₁₀N₄OS) C, H, N.
Beispiel 95: 1-(1H-Pyrrol-2-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt aus Zwischenprodukt g und Pyrrol-2-carboxaldehyd, was 0,061 g (40%) eines bernsteinfarbenen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 327–332°C (Zers.);
R_f = 0,25 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1651, 1586, 1497, 1470 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,35–3,36 (m, 2H), 4,29–4,30 (m, 2H), 6,04–6,06 (m, 1H), 6,52–6,54 (m, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53–7,57 (m, 2H), 8,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₄H₁₂N₄O 252,1011 (M⁺), gefunden 252,1008;
Anal. (C₁₄H₁₂N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 96: [1-15-(4-Chlorphenyl)furan-2-yl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren hergestellt aus Zwischenprodukt g und 5-(4-Chlorphenyl)-2-furaldehyd, was 0,038 g (22%) eines hellgelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 341–344°C;
R_f = 0,31 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1651, 1487, 1381, 1090 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,64–3,66 (m, 2H), 4,70–4,71 (m, 2H), 7,33–7,40 (m, 3H), 7,54–7,58 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 4H), 8,47–8,51 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₄N₃O₂Cl 362,0775 (M⁺), gefunden 363,0789;
Anal. (C₂₀H₁₄N₃O₂Cl·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 97: 4-Fluor-1-(hydroxymethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 4-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd (97a) wurde mit dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt aus 1-(4-Diethoxymethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 79), was 1,11 g (88%) eines weißen Feststoffs ergab, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,56 (m, 2H), 4,50–4,51 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,41 (dd. 1H, J = 2,6, 8,9 Hz), 8,10 (s, 4H), 8,2–8,66 (m, 1H), 10,13 (s, 1H).
(b) Titelverbindung
4-(4-Fluor-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzaldehyd (97a) (0,10 g, 0,33 mmol) wurde in 1:1 THF/MeOH (2 ml) suspendiert. Natriumborhydrid (0,014 g, 0,36 mmol) wurde portionsweise zugegeben und der Ansatz 1 Stunde lang bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Säulenchromatographie gereinigt (0 bis 2% MeOH/EtOAc), was 0,073 g (72%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 273–275°C;
R_f = 0,18 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1319 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 4,60 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 2,6, 10,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59–8,63 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₄N₃O₂F 311,1070 (M⁺), gefunden 311,1058;
Anal. (C₁₇H₁₄N₃O₂F) C, H, N.
Beispiel 98. 4-Fluor-1-(4-methylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt aus Aldehyd 97a und Methylamin (2 M/MeOH), was 0,069 g (42%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 204–208°C (Zers.);
R_f = 0,03 (7% methanolischer Ammoniak/CHl₃);
IR (KBr) 1655, 1609, 1470, 1437 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 3,54–3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57–7,61 (m, 1H), 7,73–7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59–8,63 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₇N₄OF 324,1386 (M⁺, gefunden 324,1378;
Anal. (C₁₈H₁₇N₄OF·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 99: 4-Fluor-1-(4-dimethylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Titelverbindung wurde mit dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren hergestellt aus Aldehyd 97a und Dimethylamin (2 M/MeOH), was 0,10 g (60%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 240°C (Zers.);
R_f = 0,08 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1669, 1607, 1487, 1458 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,20 (s, 6H), 3,51 (s, 2H); 3,54–3,55 (m, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57–7,61 (m, 1H), 7,73–7,76 (m, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,59–8,63 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₉N₄OF 338,1543 (M⁺), gefunden 338,1558;
Anal. (C₁₉H₁₉N₃OF·0,2 H₂O) C, H, N;
gefunden 412,2124;
Anal. (C₁₅H₂₅N₅O·0,5 H₂O, 3,5 TFA) C, H, N.
Beispiel 100: 1-{4-[(2-Ethoxyethylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und 2-Ethoxyethylamin unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; weißer amorpher Feststoff (77%):
Schmelzpunkt = 138–140°C;
R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1663, 1483, 1381, 1086 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,65–2,69 (m, 2H), 3,38–3,47 (m, 4H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₄N₄O₂ 364,1899 (M⁺), gefunden 364,1906;
Anal. (C₂₁H_Z4N₄O₂·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 101: 1-(4-Cyclopropylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und Cyclopropylamin unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt: weißer amorpher Feststoff (71%):
Schmelzpunkt = 84°C (Zers.);
R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1655, 1481, 1381, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,25–0,30 (m, 2H), 0,33–0,40 (m, 2H), 2,06–2,10 (m, 1H), 3,52–3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₀N₄O 332,1637 (M⁺), gefunden 332,1644;
Anal. (C₂₀H₂₀N₄O·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 102: [4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzylamino]acetonitril
Die Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und Aminoacetonitril unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt: weißer Feststoff (25%):
Schmelzpunkt = 198–202°C (Zers.);
R_f = 0,16 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1626, 1483, 1464, 1379 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,37–3,39 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81–7,91 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₇N₅O 331,1433 (M⁺), gefunden 331,1442;
Anal. (C₁₉H₁₇N₅O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 103: 1-{4-[(2,2,2-Trifluorethylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und 2,2,2-Trifluorethylamin unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; weißer kristalliner Feststoff (62%):
Schmelzpunkt = 221–223°C;
R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1655, 1481, 1310, 1271 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04–3,08 (m, 1H), 3,17–3,28 (m, 2H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81–7,91 (m, 4H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₇N₄OF₃ 374,1354 (M⁺), gefunden 354,1342;
Anal. (C₁₉H₁₇N₄OF₃) C, H, N.
Beispiel 104: 1-(4-Prop-2-inylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und Propargylamin unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; weißer amorpher Feststoff (60%):
Schmelzpunkt = 126°C (Zers.);
R_f = 0,08 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1651, 1481, 1464 cm^–1;
¹H-NMR (Aceton-d₆) δ 2,69–2,71 (m, 1H), 3,42 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,77–3,78 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58–7,60 (m, 3H), 7,84–7,89 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₈N₄O 330,1481 (M⁺), gefunden 330,1472;
Anal. (C₂₀H₁₈N₄O·0,7 H₂O) C, H, N.
Beispiel 105: 1-(4-Thiomorpholin-4-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und Thiomorpholin unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; grauweißer Feststoff (79%):
Schmelzpunkt = 266°C (Zers.);
R_f =0,18 (5% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1661, 1601, 1483, 1381 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,62–2,66 (m, 8H), 3,52–3,53 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81–7,90 (m, 4H), 8,43–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₄OS 378,1514 (M⁺), gefunden 378,1521;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄OS·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 106: 1-(2-p-Tolylthiazol-4-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 2-p-Tolylthiazol-4-carbonylchlorid
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie allgemein für 3-Phenoxybenzoylchlorid in Beispiel 6 beschrieben, aus 2-(4-Methylphenyl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure, was 1,0 g (quantitativ) eines lohfarbenen Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
Schmelzpunkt = 92–95°C;
IR (KBr) 1765, 1470, 1007 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,42 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,41 (s, 1H),
(b) Titelverbindung
Die Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit 2-p-Tolylthiazol-4-carbonylchlorid und CH₂Cl₂ als Aufarbeitungslösungsmittel, was 0,055 g (27%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 308–313°C;
R_f = 0,5 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1653, 1487, 1464 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,39 (s, 3H), 3,29–3,30 (m, 2H), 3,65–3,66 (m, 2H), 7,35–7,40 (m, 3H), 7,89–7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46–8,48 (m, 1H), 8,50 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₆N₄OS 360,1045 (M⁺), gefunden 360,1037;
Anal. (C₂₀H₁₆N₄OS·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 107: 1-(3-p-Tolylbenzo[c]isoxazol-5-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Diamin g (Beispiel 2) und 3-(4-Methylphenyl)-2,1-benzisoxazol-5-carbaldehyd unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens hergestellt; gelber Feststoff (18%):
Schmelzpunkt = 297–301 °C (Zers.);
R_f = 0,13 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1653, 1464, 1310 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,43 (s, 3H), 3,54–3,55 (m, 2H), 4,59–4,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82–7,95 (m, 4H), 8,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,49–8,52 (m, 2H);
HRMS berechnet für C₂₄H₁₈N₄O₂ 394,1430 (M⁺), gefunden 394,1446;
Anal. (C₂₄H₁₈N₄O₂·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 108. 1-[6-(4-Chlorphenylsulfanyl)pyridin-3-yl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Verbindung wurde aus dem Diamin g (Beispiel 2) und 6-[(4-Chlorphenyl)sulfanyl]nicotinaldehyd unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens hergestellt; gelber Feststoff (61%):
Schmelzpunkt = 280–284°C (Zers.);
R_f = 0,21 (90%EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1669, 1586, 1387, 1013 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50–3,51 (m, 2H), 4,43–4,45 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,86–7,93 (m, 2H), 8,12–8,16 (m, 1H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₅N₄OSCl 406,0655 (M⁺), gefunden 406,0651;
Anal. (C₂₁H₁₅N₄OSCl·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 109: 4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril
Diese Verbindung wurde aus dem Diamin g (Beispiel 2) und 4-[(5-Formyl-2-pyridinyl)oxy]benzolcarbonitril unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens hergestellt; weißer Feststoff (95%):
Schmelzpunkt = 281–288°C (Zers.);
R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 2228, 1669, 1603, 1258 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,46–4,47 (m, 2H), 7,35–7,42 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,86–7,91 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,38–8,41 (m, 1H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 12,0 Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₅N₃O₂ 381,1226 (M⁺), gefunden 381,1211;
Anal. (C₂₂H₁₅N₅O₂·1,2 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 110: 6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-carbonsäurebenzylamid
6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-carbonsäureethylester (Beispiel 74) (0,07 g, 0,27 mmol) wurde in 0,9 ml MeOH gelöst. Benzylamin (0,74 ml, 6,75 mmol) wurde zu dem Ansatz zugegeben und anschließend 0,0013 g (10 Mol-%) Natriumcyanid. Der Ansatz wurde 3 Stunden lang auf 45°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und das rohe Produkt einer Flash-Silicagelchromatographie unterzogen (1% MeOH/EtOAc), was 0,08 g (92%) eines weißen kristallinen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 247–250°C;
R_f = 0,32 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1680, 1537, 1466, 758 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58–3,59 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,21–7,38 (m, 5H), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,94–8,01 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H), 9,62 (t, 1H, J = 6,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₆N₄O₂ 320,1273 (M⁺), gefunden 320,1276;
Anal. (C₁₈H₁₆N₄O₂·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 111: 3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzylaminolpropionitril
Diese Verbindung wurde aus dem Aldehyd von Beispiel 57 und 3-Aminopropionitril unter Verwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens hergestellt; weißer Feststoff (48%):
Schmelzpunkt = 208–214°C;
R_f = 0,05 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1661, 1601, 1485, 1312 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,61–2,65 (m, 2H), 2,73–2,78 (m, 2H), 3,52–3,52 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,91 (m, 2H), 8,43–8,47 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₉N₅O 345,1590 (M⁺), gefunden 345,1586;
Anal. (C₂₀H₁₉N₅O·1,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel 112: 1-Trifluormethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde aus dem Zwischenprodukt g und Trifluoressigsäureanhydrid unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Aufarbeitungslösungsmittel hergestellt, was 0,26 g (18%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 277–281°C (Zers.);
R_f = 0,18 (75% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1671, 1609, 1474, 1123 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,66–3,71 (m, 2H), 4,50–4,51 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,03–8,09 (m, 2H), 8,53 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₁H₈N₃OF₃ 255,0619 (M⁺), gefunden 255,0610;
Anal. (C₁₁H₈N₃OF₃·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 113: 1-(Morpholin-4-carbonyl)-8,9-dihydro-2,7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde mit dem Verfahren von Beispiel 110 unter Verwendung von Morpholin und EtOH als Reaktionslösungsmittel hergestellt, was 0,056 g (33%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 271–274°C (Zers.);
R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1657, 1462, 1219, 1111 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58–3,62 (m, 2H), 3,69–3,70 (m, 6H), 5,74–5,75 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz). 7,92–7,99 (m, 2H), 8,43–8,45 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₅H₁₆N₄O₃ 300,1222 (M⁺), gefunden 300,1230;
Anal. (C₁₅H₁₆N₄O₃·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 114: 1-(1-Benzyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7 9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 1-Benzyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-carbonylchlorid
Dieses Säurechlorid wurde, wie in Beispiel 106 beschrieben, aus 1-Benzyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridincarbonsäure in quantitativer Ausbeute hergestellt. Der weiße Feststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet:
IR (KBr) 1750, 1671, 1223 cm^–1.
(b) Titelverbindung
Die Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus Zwischenprodukt g und 1-Benzy1-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-carbonylchlorid (Reaktionszeit = 72 Stunden) unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Aufarbeitungslösungsmittel hergestellt: lohfarbener Feststoff (36%):
Schmelzpunkt = 265–269°C (Zers.);
R_f = 0,34 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1671, 1618, 1508, 1142 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 4,43–4,44 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,81–7,85 (m, 2H), 7,90–7,94 (m, 1H), 8,44–8,47 (m, 2H);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₈N₄O₂ 370,1430 (M⁺), gefunden 370,1430;
Anal. (C₂₂H₁₈N₄O₂·0,4 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 115: 1-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde mit dem Verfahren von Beispiel 110 unter Verwendung von 1-Methylpiperazin und EtOH als Reaktionslösungsmittel hergestellt, was 0,09 g (47%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 311–316°C (Zers.);
R_f = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1682, 1638, 1508, 1225 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,21 (s, 3H), 2,33–2,36 (m, 2H), 2,39–2,42 (m, 2H), 3,59–3,71 (m, 6H), 4,35–4,45 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91–7,98 (m, 2H), 8,41–8,45 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₉N₅O₂ 313,1539 (M⁺), gefunden 313,1522;
Anal. (C₁₆H₁₉N₅O₂·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 116: 4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzamid
4-[5-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril (Beispiel 109) (0,10 g, 0,26 mmol) wurde in EtOH (0,26 ml) gelöst. 30% H₂O₂ (0,16 ml) wurden zugegeben und anschließend 3 n NaHCO₃ (0,52 ml). Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck entfernt und die restlichen Feststoffe mit Wasser gewaschen, was 0,042 g (46%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 244–248°C (Zers.);
R_f = 0,39 (10% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1684, 1593, 1462, 1260 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,56 (m, 2H), 4,46–4,47 (m, 2H), 7,27–7,40 (m, 5H), 7,86–7,99 (m, 5H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,45–8,47 (m, 1H), 8,63–8,64 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₁₇N₅O₃ 399,1331 (M⁺), gefunden 399,1312;
Anal. (C₂₂H₁₇N₅O₃·1,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel 117: 1-Tricyclo[3.3.1.l]dec-1-yl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde hergestellt mit dem Verfahren unter Verwendung von Diamin g und 1-Adamantancarbaldehyd', wobei die Reaktionsmischung über Nacht auf 135°C erwärmt wurde, was 0,12 g (62%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 304–306°C;
R_f= 0,21 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 2906, 1656, 1491, 1462, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,72–,95 (m, 6H), 2,07–2,14 (m, 3H), 2,26–2,27 (m, 6H), 3,58–3,66 (m, 2H), 4,80-4,87 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,75–7,83 (m, 2H), 8,34–8,38 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₃N₃O 321,1841 (M⁺), gefunden 321,1842;
Anal. (C₂₀H₂₃N₃O) C, H, N.
Beispiel 118: 1-(6-Chlorpyridin-3-yl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das gewünschte Produkt wurde hergestellt aus Zwischenprodukt g und 6-Chlornicotinoylchlorid-hydrochlorid, wie in Beispiel 6 beschrieben, was 0,31 g (32%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 280°C (Zers.);
R_f = 0,24 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1650, 1466, 1399 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,54 (m, 2H), 4,47–4,49 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5 Hz), 8,46–8,50 (m, 1H), 8,89 (d, 1H, J = 2,2 Hz);
HRMS berechnet für C₁₅H₁₁N₄OCl 298,0621 (M⁺), gefunden 298,0609;
Anal. (C₁₅H₁₁N₄OCl·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 119: 1-(4-Imidazol-1-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Diamin g (Beispiel 2) und 4-(1H-Imidazol-1-yl)benzaldehyd unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens hergestellt; grauweißer Feststoff (85%):
Schmelzpunkt > 300°C (Zers.);
R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1640, 1487, 1382, 1271, 1061 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,50–4,51 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,35–7,40 (m, 1H), 7,87–7,93 (m, 5H), 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₅N₅O 329,1277 (M⁺), gefunden 329,1265;
Anal. (C₁₉H₁₅N₅O·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 120: 1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Diamin g und 4-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd, wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt, außer dass bei Entfernung des Lösungsmittels während der Aufarbeitung der Rückstand in CH₂Cl₂/H₂O gelöst wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und das Produkt kristallisierte beim Stehen aus. Die Feststoffe wurden filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 0,89 g (60%) eines gelben faserigen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 253–254°C (Zers.);
R_f = 0,01 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1666, 1481, 1310, 1256 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,52–3,53 (m, 2H), 3,75–3,76 (m, 2H), 4,07–4,11 (m, 2H), 4,43–4,45 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78–7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₇N₃O₃ 323,1270 (M⁺), gefunden 323,1268;
Anal. (C₁₈H₁₇N₃O₃·2,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel 121: 1-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Verbindung wurde aus Diamin g und 4-[3-Dimethylamino)propoxy]benzaldehyd, wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt unter Verwendung von CHCl₃ als Aufarbeitungslösungsmittel. Weißer amorpher Feststoff (49%):
Schmelzpunkt = 177–178°C;
R_f = 0,13 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1650, 1483, 1380, 1254 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,84–1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,38–2,43 (m, 2H), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,42–4,45 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,38–8,42 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₄N₄O₂ 364,1899 (M⁺), gefunden 364,1890;
Anal. (C₂₁,H₂₄N₄O₂·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 122: 1-[4-(Oxo-1λ⁴-thiomorpholin-4-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-(4-Thiomorpholin-4-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 105) (0,058 g, 0,15 mmol) wurde in MeOH (3 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. N-Chlorsuccinmid (0,021 g, 0,15 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, bevor langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Produkt mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 3 bis 10% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,031 g (53%) eines grauweißen Feststoffs lieferte:
Schmelzpunkt = 247°C (Zers.);
R_f = 0,18 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1658, 1481, 1380, 1022 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,66–2,80 (m, 4H), 2,86–2,93 (m, 4H), 3,53–3,54 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45–4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, 7 = 7,8 Hz), 7,82–7,90 (m, 4H), 8,40 (m, 1 H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₄O₂S 394,1463 (M⁺), gefunden 394,1463;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O₂S·1,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 123: 1-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 120) (0,51 g, 1,59 mmol) wurde in Pyridin (16 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,15 ml, 1,91 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und anschließend 0,01 g 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CHCl₃/Wasser gelöst und die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, was 0,25 g des rohen Mesylats ergab. Ein Teil des Mesylats (0,11 g, 0,28 mmol) wurde in Dimethylacetamid (3 ml) gelöst. Pyrrolidin (0,07 ml, 0,83 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz über Nacht auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Flash-Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 0 bis 5% MeOH/CHCl₃ und dann mit 5% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert wurde, um 0,073 g zu erhalten (24% aus 1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on; Beispiel 120) als amorpher lohfarbener Feststoff:
Schmelzpunkt = 172–175°C;
R_f = 0,18 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1627, 1600, 1480, 1252 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,75–1,71 (m, 4H), 2,53–2,54 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,43–4,45 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78–7,87 (m, 4H), 8,41 (t, 1 H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₄N₄O₂ 376,1899 (M⁺), gefunden 376,1913;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O₂) C, H, N.
Beispiel 124: 1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von 1-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 123) wurde das Mesylat (0,103 g, 0,26 mmol) mit Dimethylamin (2 M Lösung in MeOH, 1,03 ml, 2,05 mmol) in Dimethylacetamid (3 ml) versetzt und über Nacht auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Flash-Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 0 bis 5% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde und dann mit 5% ethanolischem Ammoniak/CHCl₃, um 0,051 g (18% aus 1-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on; Beispiel 120) als amorphen weißen Feststoff zu erhalten:
Schmelzpunkt = 184–186°C;
R_f = 0,26 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1627, 1479, 1251, 1180 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,23 (s, 6H), 2,67 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz),
4,43–4,44 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78–7,87 (m, 4H), 8,40 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₂N₄O₂ 350,1743 (M⁺), gefunden 350,1756;
Anal. (C₂₀H₂₂N₄O₂) C, H, N.
Beispiel 125: 1-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde aus Diamin g und 4-[2-(Tetcahydropyran-2-yloxy)ethyl]benzaldehyd[Ackerley et al., J. Med. Chem. 38, 1608 (1995)], wie in Beispiel 19 beschrieben, hergestellt, was 0,95 g (76%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 189–190°C;
R_f = 0,11 (90% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1627, 1482, 1379, 1028 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,42–1,52 (m, 4H), 1,57–1,71 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,36–3,43 (m, 1H ). 3,50–3,53 (m, 2H), 3,60–3,69 (m, 2H), 3,84–3,92 (m, 1H), 4,43–4,46 (m, 2H), 4,60–4,61 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Ha), 7,85–7,90 (m, 2H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₃H₂₅N₃O₃ 391,1896 (M⁺), gefunden 391,1902;
Anal. (C₂₃H₂₅N₃O₃) C, H, N.
Beispiel 126: 1-(4-Pyridin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd[Bold et al., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)]
2-Brompyridin (0,50 g, 3,16 mmol) wurden in DME (26 ml) gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,11 g, 0,09 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 4-Formylboronsäure (0,55 g, 3,54 mmol) wurde zu dem Ansatz zugegeben und anschließend eine Lösung von 0,80 g NaHCO₃ in 13 ml Wasser. Der Ansatz wurde 4,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc/H₂O gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄). Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 5 bis 10% EtOAc/Hexan eluiert wurde, was 0,45 g (78%) eines weißen Feststoffs ergab, dessen NMR-Daten mit der Literatur übereinstimmten:
Schmelzpunkt = 50–52°C.
(b) Titelverbindung
Das Produkt wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 aus Diamin g und 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd, was 0,61 g (90%) eines grauweißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 277–279°C;
R_f = 0,32 (10% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1647, 1466, 1431, 1302 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,56–3,57 (m, 2H), 4,52–4,54 (m, 2H), 7,35–7,43 (m, 2H), 7,87–7,97 (m, 3H), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,44 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 3,9 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₆N₄O 340,1324 (M⁺), gefunden 340,1323;
Anal. (C₂₁H₁₆N₄O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 127: 1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-{4-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 125) (0,81 g, 2,07 mmol) wurde in MeOH (21 ml) gelöst. 4 M HCl/Dioxan (0,57 ml, 2,27 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 3 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 3% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,59 g (93%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 263–265°C;
R_f = 0,08 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1655, 1602, 1482, 1382 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,82 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,53–3,55 (m, 2H), 3,64–3,71 (m, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₇N₃O₂ 307,1321 (M⁺), gefunden 307,1331;
Anal. (C₁₈H₁₇N₃O₂·0,4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 128: 1-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde mit dem Verfahren, das für 1-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on verwendet worden war (Beispiel 123), aus 1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 127) und Pyrrolidin hergestellt, wobei über Nacht auf 85°C erwärmt wurde, was 0,13 g (49%) eines gelben Feststoffs ergab: Schmelzpunkt > 201°C (Zers.);
R_f = 0,08 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1655, 1627, 1481, 1461, 1379 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,70–1,75 (m, 4H), 2,49–2,55 (m, 4H), 2,73–2,75 (m, 2H), 2,83–2,88 (m, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 4,44–4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,41 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₅N₄O 361,2028 (M + H), gefunden 361,2037;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O) C, H, N.
Beispiel 129: 1-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde hergestellt mit dem für 1-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 123) verwendeten Verfahren aus 1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 127) und methanolischem Dimethylamin, wobei über Nacht auf 85°C erhitzt wurde, was einen gelben Feststoff in einer Ausbeute von 26% (2 Stufen) ergab:
Schmelzpunkt > 98°C (Zers.);
R_f = 0,08 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1653, 1479, 1381, 1307 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,21 (s, 6H), 2,50–2,56 (m, 2H), 2,79–2,84 (m, 2H), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,44–4.46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₃N₄O 335,1872 (M + H), gefunden 335,1865;
Anal. (C₂₀H₂₂N₄O) C, H, N.
Beispiel 130: 1-(4-Piperidin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-(4-Pyridin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triszabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 126) (1,26 g, 3,72 mmol) wurde in Essigsäure (60 ml) gelöst. Platinoxid (0,065 g) wurde zugegeben. Der Kolben wurde evakuiert und über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi gestellt und auf einer Parr-Vorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 1 bis 9% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert wurde, was 1,45 g (85%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 263–265°C;
R_f = 0,08 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1662, 1472, 1381, 840 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,34–1,60 (m, 4H), 1,74–1,81 (m, 2H), 2,66–2,73 (m, 1H), 3,07–3,11 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,66–3,69 (m, 1H), 4,44–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₁N₄O 345,1715 (M – H), gefunden 345,1719;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O) C, H, N.
Beispiel 131: 1-14-(Dimethylamino-N-oxid)methylphenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 58) (0,19 g, 0,60 mmol) wurde in MeOH (10 ml) gelöst. Wasserstoffperoxid (30% Lösung in Wasser) wurde zugegeben und der Ansatz 4 Tage lang bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, was 0,2 g Rohprodukt ergab. Das rohe Produkt, 0,05 g, wurde mit präparativer HPLC gereinigt unter Verwendung einer MetaSil AQ-Säule (10 μl C18 120A 250 × 21,2 mm), wobei mit einer mobilen Gradientenphase eluiert wurde beginnend mit 95% Wasser/Acetonitril 4 Minuten lang und dann bis zu 40% Wasser/Acetonitril nach 12 Minuten und schließlich 5% Wasser/Acetonitril nach 15 Minuten bis zu einer Durchlaufzeit von 20 Minuten (R_f = 12,27 min, Durchflussrate = 15 ml/min), was 0,03 g (15%) eines hygroskopischen Feststoffs ergab:
IR (KBr) 1645, 1463, 1382, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,03 (s, 6H), 3,53–3,54 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,47–4,49 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86–7,92 (m, 4H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₂₁N₄O₂ 337,1664 (M + H), gefunden 337,1661;
Anal. (C₁₉H₂₁N₄O·2,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel 132: 1-[4-(1-Methylpiperidin-2-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-(4-Piperidin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 130) (0,31 g, 0,89 mmol) wurde in MeOH (13 ml) und Essigsäure (0,21 ml, 3,57 mmol) gelöst. NaCNBH₃; (0,056 g, 0,89 mmol) wurde zugegeben und anschließend eine Lösung von 37% Formaldehyd in Wasser (0,09 ml) in 5 ml MeOH. Der Ansatz wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH₂Cl₂/gesättigtem NaHCO₃ gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 0,25 g (83%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 180°C (Zers.);
R_f = 0,21 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1662, 1601, 1479, 1309 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,23–1,78 (m, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,02–2,11 (m, 1H), 2,86–2,89 (m, 1H), 2,95–2,99 (m, 1H), 3,53–3,54 (m, 2H), 4,45–4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₄N₄O 360,1950 (M⁺), gefunden 360,1942;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O·0,75 H₂O) C, H, N.
Beispiel 133: 1-[4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde aus Diamin g und 4-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzaldehyd [Bold et al., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)] hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens, was einen lohfarbenen Feststoff ergab (50%):
Schmelzpunkt = 280°C (Zers.);
R_f = 0,29 (5% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1667, 1455, 1306 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,58 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,51–4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88-7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₅N₇O 345,1338 (M⁺), gefunden 345,1340;
Anal. (C₁₈H₁₅N₇O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 134: 1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd
Dieser Aldehyd wurde hergestellt unter Verwendung des für 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd in Beispiel 126 beschriebenen Verfahrens aus 3-Brompyridin und 4-Formylboronsäure, was einen weißen kristallinen Feststoff ergab (94%):
Schmelzpunkt = 53–55°C;
R_f = 0,08 (30% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1700, 1605, 1219 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,55–7,60 (m, 1H), 7,76–7,79 (m, 2H), 8,01–8,05 (m, 2H), 8,08–8,12 (m, 1H), 8,69-8,71 (m, 1H), 8,94–8,95 (m, 1H), 10,10 (s, 1H);
LRMS 184 (M + H).
(b) Titelverbindung
Das Produkt wurde mit dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt aus Diamin g und 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd, was einen cremefarbenen Feststoff (97%) ergab:
Schmelzpunkt = 284–286°C;
R_f = 0,16 (10% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1656, 1468, 1399, 1306 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,58 (m, 2H), 4,51–4,54 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51–7,56 (m, 1H), 7,87–8,02 (m, 6H), 8,17–8,21 (m, 1H), 8,42–8,46 (m, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz), 9,00 (d, 1H, J = 1,8 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₆N₄O 340,1324 (M⁺), gefunden 340,1313;
Anal. (C₂₁H₁₆NaO) C, H, N.
Beispiel 135: 1-(4-Pyridin-4-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd (Patent WO 9919300)
Dieser Aldehyd wurde hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 126 für 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd beschriebenen Verfahrens aus 4-Brompyridinhydrochlorid, Triethylamin und 4-Formylboronsäure, was einen gelben kristallinen Feststoff ergab (51 %):
Schmelzpunkt = 90–91 °C;
R_f = 0,08 (30% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1697, 1595, 1214, 1169, 801 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,77–6,78 (m, 2H), 10,11 (s, 1H);
LRMS 184 (M + H).
(b) Titelverbindung
Das Produkt wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 19 aus Diamin g und 4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd, was einen gelben Feststoff (55%) ergab:
Schmelzpunkt = 370–372°C (Zers.);
R_f = 0,13 (10% MeOH/EtOAc);
IR (KBr) 1648, 1596, 1477, 1304 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,56 (m, 2H), 4,52–4,53 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,81–7,83 (m, 2H), 7,88–7,94 (m, 2H), 8,02 (s, 4H), 8,42–8,46 (m, 1H), 8,69 (d, 2H, J = 5,9 Hz);
HRMS berechnet für C₂₁H₁₆N₄O 340,1324 (M⁺), gefunden 340,1330;
Anal. (C₂₁H₁₆N₄O) C, H, N.
Beispiel 136: 1-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)henyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Unter Verwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt hergestellt unter Verwendung von Diamin g und 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzaldehyd [Bold et al., J. Med. Chem. 41, 3387 (1998)], was einen gelben Feststoff (46%) lieferte. Das Material wurde weiter gereinigt, indem es in 10% NaOH gelöst wurde und der pH mit 10% HCl auf 2 eingestellt wurde. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, was einen weißen Feststoff (19%) ergab:
Schmelzpunkt > 290°C (Zers.);
R_f= 0,13 (10% MeOH/0,5% HOAc/CHCl₃);
IR (KBr) 1656, 1482, 1311, 1076 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,55–3,56 (m, 2H), 4,52–4,53 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,88–7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,47–8,51 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₄N₇O 332,1260 (M + H), gefunden 332,1257;
Anal. (C₁₇H₁₃N₇O·0,75 H₂O) C, H, N.
Beispiel 137: 1-(4-Piperidin-4-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-(4-Pyridin-4-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 135) (0,24 g, 0,71 mmol) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst. Platinoxid (0,015 g) wurde zugegeben und anschließend 1 Tropfen konz. HCl. Der Kolben wurde evakuiert und über Nacht wieder mit Wasserstoffatmosphäre auf 50 psi in einer Parr-Vorrichtung gefüllt. Weitere 0,02 g Katalysator und zwei weitere Tropfen HCl wurden zugegeben und der Ansatz wieder über Nacht in die Parr-Vorrichtung gestellt. Dieses Verfahren wurde bei einer Reaktionszeit von insgesamt 3 Tagen wiederholt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rohstoff wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 10 MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, dann mit 10% methanolischem Ammoniak/CHCl₃, was 0,091 g (37%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 192°C (Zers.);
R_f = 0,08 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1653,1601, 1479, 1382 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,54–1,66 (m, 2H), 1,74–1,78 (m, 2H), 2,53–2,75 (m, 2H), 3,06–3,17 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,81-7,90 (m, 2H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₄O 346,1794 (M⁺), gefunden 346,1778;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 138: 1-Methylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Dieses Produkt wurde hergestellt mit dem Verfahren für 1-Benzylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 29) unter Verwendung von Iodmethan anstelle von Benzylbromid, was einen weißen Feststoff (65%) ergab:
Schmelzpunkt = 223–225°C;
R_f = 0,29 (3% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1659, 1468, 1355 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,73 (s, 3H), 3,56–3,61 (m, 2H), 4,17–4,18 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,35–8,38 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₁H₁₁N₃OS 233,0623 (M⁺), gefunden 233,0613;
Anal. (C₁₁H₁₁N₃OS·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 139: 1-Methansulfinyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-Methylsulfanyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 138) (0,29 g, 1,25 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (25 ml) gelöst. m-CPBA (57 bis 86%, 0,25 g, 1 Äquivalent bei 86%) wurde zugegeben und der Ansatz 1 Stunde lang bei RT gerührt. Weitere 0,02 g m-CPBA wurden bei weiteren 15 Minuten Rühren zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Flash-Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 1 bis 3% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,26 g (85%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 241–242°C (Zers.);
R_f = 0,24 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1645, 1596, 1467, 1358, 1081 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,17 (s, 3H), 3,65–3,66 (m, 2H), 4,55–4,85 (br, 2H), 7,42–7,48 (m, 1H), 7,99–8,02 (m, 2H), 8,50 (t, 1H, J = 5,5 Hz);
HRMS berechnet für C₁₁H₁₁N₃O₂S 249,0572 (M⁺), gefunden 249,0583;
Anal. (C₁₁H₁₁N₃O₂S) C, H, N.
Beispiel 140: 1-Methansulfonyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-Methansulfinyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 139) (0,05 g, 0,20 mmol) wurde teilweise in CH₂Cl₂ (4 ml) gelöst. m-CPBA (57 bis 86%, 0,05 g) wurde zugegeben und der Ansatz 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,015 g mCPBA wurden zugegeben und der Ansatz eine weitere Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 2% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,036 g (66%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 190°C (Zers.);
R_f = 0,34 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1658, 1474, 1372, 1317 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,61 (s, 3H), 3,66–3,71 (m, 2H), 4,60–4,90 (br, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,52–8,56 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₁H₁₁N₃O₃S 265,0521 (M⁺), gefunden 265,0529;
Anal. (C₁₁H₁₁N₃O₃S) C, H, N.
Beispiel 141: 1-[4-(1-Methylpiperidin-4-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde hergestellt aus 1-(4-Piperidin-4-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]-azulen-6-on (Beispiel 137) mit dem Verfahren von Beispiel 132 als weißer Feststoff (77%):
Schmelzpunkt > 240°C (Zers.);
R_f = 0,21 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1662, 1473, 1379, 1304 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,69–1,81 (m, 4H), 2,00–2,07 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,53–2,58 (m, 1H), 2,89–2,93 (m, 2H), 3,51–3,52 (m, 2H), 4,45–4,47 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₄N₄O 360,1950 (M⁺), gefunden 360,1944;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 142:1-(4-Piperidin-3-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Verbindung wurde aus Beispiel 134 hergestellt unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 137, was einen weißen Feststoff ergab (71%):
Schmelzpunkt > 230°C (Zers.);
R_f = 0,05 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1655, 1478, 1381, 1307 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,48–1,70 (m, 4H), 1,90–1,93 (m, 1H), 2,54–2,61 (m, 1H), 2,68–2,75 (m, 1H), 2,93-3,04 (m, 2H), 3,50–3,51 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₄O 346,1794 (M⁺), gefunden 346,1788;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O·1,0 H₂O) C, H, N.
Beispiel 143: 3-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)phenyl]piperidincarbonsäure-t-butylester
Beispiel 142 (0,13 g, 0,37 mmol) wurde in THF (4 ml) und CH₂Cl₂ (3 ml) suspendiert. Triethylamin (0,062 ml, 0,45 mmol) wurde zugegeben und anschließend Di-tert.-butyldicarbonat (0,10 ml, 0,45 mmol). Der Ansatz wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 1 bis 3% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,15 g (91%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 202–203°C;
R_f = 0,21 (7% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1660, 1418, 1308, 1173 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,41 (s, 9H), 1,46–1,48 (m, 1H); 1,69–1,76 (m, 2H), 1,92–1,95 (m, 1H), 2,68–2,82 (m, 3H), 3,51–3,52 (m, 2H), 3,96–4,01 (m, 2H), 4,46–4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80–7,91 (m, 4H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₆H₃₀N₄O₃ 446,2318 (M⁺), gefunden 446,2311;
Anal. (C₂₆H₃₀N₄O₃) C, H, N.
Beispiel 144: 1-[4-(Methylpiperidin-3-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde hergestellt aus Beispiel 142 gemäß dem Verfahren von Beispiel 132, was einen weißen Feststoff (58%) ergab:
Schmelzpunkt = 240–242°C;
R_f = 0,32 (10% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1628, 1480, 1462, 1380 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,45–2,18 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,87–2,90 (m, 3H), 3,45–3,52 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₄N₄O 360,1950 (M⁺), gefunden 360,1963;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O·0,5 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 145: 1-Benzylamino-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Sulfoxid 139 (0,10 g, 0,40 mmol) wurde in Benzylamin (4 ml) gelöst und 20 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 1 bis 5% MeOH/CHl₃ eluiert wurde, was 0,12 g (98%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 186°C (Zers.);
R_f = 0,11 (7% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1644, 1572, 1466, 1368 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,53–3,56 (m, 2H), 4,04–4,05 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,20–7,41 (m, 7H), 7,44–7,47 (m, 1H), 8,18–8,22 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₁₇H₁₆N₄O 292,1324 (M⁺), gefunden 292,1315;
Anal. (C₁₇H₁₆N₄O) C H, N.
Beispiel 146: 1-Amino-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-onhydrochlorid
Beispiel 145 (0,08 g, 0,27 mmol) wurde in MeOH gelöst. 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,08 g) wurde zugegeben und anschließend Ammoniumformiat (0,09 g, 1,36 mmol). Der Ansatz wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dioxan (2 ml) und MeOH (2 ml) gelöst und mit 4 M HCl/Dioxan (1 ml) versetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der entstehende Feststoff mit Et₂O verrieben und gewaschen, was 0,06 g (98%) eines gelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 260°C (Zers.);
IR (KBr) 1670, 1459, 1379, 754 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58–3,61 (m, 2H), 4,10–4,11 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,9, 1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 7,9, 1,0 Hz), 8,50–8,54 (m, 1H); 8,87 (s, 2H), 13,05 (br, 1H);
HRMS berechnet für C₁₀H₁₀N₄O 202,0854 (M⁺), gefunden 202,0853;
Anal. (C₁₀H₁₀N₄O·HCl·1,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 147: 1-[4-(1H-Imidazol-4-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 4-(1H-Imidazol-4-yl)benzaldehyd
[4-(1H-Imidazol-4-yl)phenyl]methanol (0,21 g, 1,23 mmol) wurde in DMSO (12 ml) gelöst. o-Iodoxybenzoesäure (Frigerio et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (1,03 g, 3,70 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 4:1 CHCl₃/iPrOH gelöst. Die entstehenden Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wiederum mit 5% Na₂SO₃/5% NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt, was 0,15 g (73%) 4-(1H-Imidazol-4-yl)benzaldehyd als gelben Feststoff ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,84–7,79 (m, 2H), 7,87 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9,94 (s, 1H), 12,30–12,50 (br, 1H).
(b) Titelverbindung
Mit dem in Beispiel 19 verwendeten Verfahren wurden 4-(1H-Imidazol-4-yl)benzaldehyd und Diamin g verwendet, um die gewünschte Verbindung als hell-lohfarbenen Feststoff (69%) herzustellen: Schmelzpunkt > 198°C (Zers.);
R_f = 0,08 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1647, 1473, 1381, 1309 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,49–4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,777,98 (m, 8H), 8,44–8,47 (m, 1H), 12,25–12,40 (br, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₅N₅O 329,1277 (M⁺), gefunden 329,1280;
Anal. (C₁₉H₁₅N₅O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 148: 1-(4-Pyrrolidin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 3-[1-(4-Bromphenyl)methanoyl]pyrrolidin-2-on
Diisopropylamin (3,75 ml, 26,73 mmol) wurde in THF (70 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (2,5 M/Hexan, 10,69 ml, 26,73 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und der Ansatz 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. 1-(Trimethylsilyl)-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical Co.) (4,28 ml, 25,67 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und wiederum 15 Minuten lang bei –78°C gerührt. Ethyl-4-brombenzoat (5,00 g, 3,56 ml, 21,39 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde auf RT erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. THF wurde im Vakuum entfernt. Die Feststoffe wurden wieder in THF (70 ml) und 10% HOAc (40 ml) aufgelöst. Das THF wurde wiederum entfernt und durch Wasser ersetzt. Das Produkt wurde mit EtOAc (3×) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 0 bis 2% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, was 4,08 g (71%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 167–169°C;
R_f = 0,16 (2% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1699, 1587, 1397, 1273 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,18–2,28 (m, 1H), 2,40–2,51 (m, 1H), 3,24–3,30 (m, 2H), 4,55–4,60 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,95–7,99 (m, 3H);
LRMS 270 (M + H).
(b) 2-(4-Bromphenyl)pyrrolidin
3-[1-(4-Bromphenyl)methanoyl]pyrrolidin-2-on (4,08 g, 15,21 mmol) wurde in 6 n HCl und THF (60 ml) gelöst. Der Ansatz wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert und abgetrennt. Das Wasser wurde entfernt, um einen Sirup zu bilden und dann mit 10% NaOH basisch gemacht. Das Produkt wurde in Et₂O extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, was das rohe Pyrrolin ergab. Dieses wurde in MeOH (50 ml) gelöst. Eine Spur Bromkresolgrün-Indikator wurde zugegeben und anschließend NaCNBH₃ (1,01 g, 15,37 mmol). 2 M HCl/MeOH, hergestellt aus konz. HCl und MeOH, wurde nach Bedarf zugegeben, um eine gelbe Farbe zu erhalten (ungefähr 10 ml) und der Ansatz 3,5 Stunden lang bei RT gerührt. 5 ml konz. HCl wurde tropfenweise zugegeben. Als die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst. Das Wasser wurde mit Et₂O gewaschen und auf pH = 11 mit 50% NaOH basisch gemacht. Das Produkt wurde in Et₂O extrahiert, das anschließend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt wurde, was 2,54 g (74%) eines Öls ergab:
R_f = 0,16 (5% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1485, 1404, 1103, 1070, 1011 cm^–1;
¹H-NMR (Benzol-d₆) δ 1,23–1,49 (m, 2H), 1,55–1,60 (m, 1H), 1,70–1,81 (m, 1H), 2,55–2,64 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,59–3,64 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,3 Hz);
LRMS 226,228 (M + H).
(c) 2-(4-Bromphenyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butyl
2-(4-Bromphenyl)pyrrolidin (0,49 g, 1,77 mmol) wurde in THF (9 ml) gelöst. Triethylamin (0,30 ml, 2,12 mmol) wurde zugegeben und anschließend Di-tert.-butyldicarbonat (0,49 ml, 2,12 mmol). Der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 3 bis 5% EtOAc/Hexan eluiert wurde, was 0,53 g (93%) eines klaren Öls ergab:
R_f = 0,18 (10% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1703, 1487, 1400, 1167, 1117 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) Hauptrotamer δ 1,58 (s, 9H), 1,72–1,92 (m, 3H), 2,28–2,34 (m, 1H), 3,58–3,60 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz);
LRMS 350 (M + Na).
(d) 4-Formylphenyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
2-(4-Bromphenyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,43 g, 1,34 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (2,5 M/Hexan, 0,62 ml, 1,6 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde bei –78°C 1 Stunde lang gerührt und dann DMF (0,13 ml, 1,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde eine weitere Stunde lang bei –78°C gerührt. Gesättigtes NaHCO₃ (5 ml) wurde zugegeben und der Ansatz auf 0°C erwärmt. Der Ansatz wurde in EtOAc/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 5 bis 15% EtOAc/Hexan eluiert wurde, was 0,18 g (50%) eines klaren Öls ergab:
R_f = 0,13 (20% EtOAc/Hexan);
IR (KBr) 1696, 1607, 1393, 1165, 1113 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ Hauptrotamer 1,58 (s, 9H), 1,78–1,92 (m, 3H), 2,35–2,37 (m, 1H), 3,60–3,66 (m, 2H), 4,82–4,84 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,99 (s, 1H);
LRMS 220 (M – C₄H₉ + H).
(e) Titelverbindung
Unter Verwendung der in Beispiel 19 beschriebenen Methode wurden 2-(4-Formylphenyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,16 g, 0,59 mmol) und Diamin g (0,11 g, 0,61 mmol) kondensiert. Das rohe Produkt wurde dann in Dioxan (8 ml) gelöst und mit 4 M HCl/Dioxan (4 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach ein gummiartiger Feststoff erschien, der manuell aufgebrochen wurde, was einen weißen Feststoff bildete. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der restliche Feststoff mit methanolischem Ammoniak behandelt. Das Produkt wurde dann mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 3 bis 5% MeOH/CHCl₃ und dann mit 5% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,14 g (76%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 220–223°C (Zers.);
R_f = 0,11 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1662, 1472, 1304, 741 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,48–1,57 (m, 1H), 1,72–1,83 (m, 2H), 2,12–2,23 (m, 1H), 2,88–2,96 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,51–3,52 (m, 2H), 4,11–4,16 (m, 1H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₈N₄O 330,1481 (M – 2H), gefunden 330,1480;
Anal. (C₂₀H₂₀N₄O) C, H, N.
Beispiel 149: 1-[4-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde aus 1-(4-Pyrrolidin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 148) gemäß dem Verfahren von Beispiel 132 hergestellt, was einen weißen Feststoff (78%) ergab:
Schmelzpunkt = 235–238°C (Zers.);
IR (KBr) 2780, 1472, 1278 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,61–1,70 (m, 1H), 1,76–1,90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17–2,29 (m, 2H), 3,18–3,29 (m, 2H), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,45–4,46 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,81–7,90 (m, 4H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂N₄O 346,1794 (M⁺), gefunden 346,1796;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O·0,3 H₂O) C, H, N.
Beispiel 150: 1-[4-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-2-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Das Produkt wurde mit dem Verfahren von Beispiel 132 hergestellt unter Verwendung von 1-(4-Piperidin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 130) (0,06 g, 0,19 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (0,11 ml, 1,53 mmol) anstelle von Formaldehyd, was 0,054 g (71%) nach Silicagelchromatographie ergab (0 bis 1,5% MeOH/CHCl₃ und anschließend 3% methanolischer Ammoniak/CHCl₃) einen weißen Feststoff:
> 150°C (Zers.);
R_f = 0,26 (5% methanolischer Ammoniak/CHCl₃)
IR (KBr) 1656, 1479, 1380, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (–0,15)–(–0,10) (m, 2H), 0,31–0,42 (m, 2H), 0,78–0,85 (m, 1H), 1,32–1,80 (m, 7H), 2,11–2,19 (m, 1H), 2,26–2,33 (m, 1H), 3,15–3,17 (m, 1H), 3,36–3,37 (m, 1H), 3,52–3,52 (m, 2H), 4,46–4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,89 (m, 2H), 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HRMS berechnet für C₂₅H₂₈N₄O 400,2263 (M⁺), gefunden 400,2256;
Anal. (C₂₅H₂₈N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 151: 1-(4-Isopropylpiperidin-2-yl)phenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Wie unter den Bedingungen, die verwendet wurden, um Beispiel 132 herzustellen, wurde 1-(4-Piperidin-2-ylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (Beispiel 130) (0,077 g, 0,22 mmol) in MeOH (4 ml), Essigsäure (0,05 ml) und Aceton (1 ml) gelöst. Natriumcyanoborhydrid (0,044 g) wurde zugegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH₂Cl₂/gesättigtem NaHCO₃ gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 1% methanolischem Ammoniak/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,26 g (30%) eines weißen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 260°C (Zers.);
R_f = 0,34 (7% methanolischer Ammoniak/CHCl₃);
IR (KBr) 1661, 1478, 1382, 1308 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,77 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,29–1,52 (m, 3H), 1,64–1,72 (m, 3H), 2,13–2,20 (m, 1H), 2,69–2,76 (m, 1H), 2,92–2,96 (m, 1H), 3,35–3,45 (m, 1H), 3,52–3,53 (m, 2H), 4,46-4,47 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,80–7,89 (m, 4H), 8,42–8,46 (m, 1H);
HRMS berechnet für C₂₄H₂₈N₄O 388,2263 (M⁺), gefunden 388,2253;
Anal. (C₂₄H₂₈N₄O·0,7 H₂O) C, H, N.
Beispiel 152: 1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(a) 4-(1N-Imidazol-2-yl)benzoylchloridhydrochlorid
4-(1H-Imidazol-2-yl)benzoesäure [J. Med. Chem. 30, 1342 (1987)] (0,69 g, 3,70 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) suspendiert. Oxalylchlorid (0,39 ml, 4,44 mmol) wurde zugegeben und anschließend 1 Tropfen DMF. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 0,94 g (quantitativ) des Säurechlorids ergab, das ohne Reinigung verwendet wurde.
(b) 4-(1H-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid
Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 0,94 g (quantitativ) des Säurechlorids ergab. Diamin g (0,60 g, 3,40 mmol) wurde in Pyridin (35 ml) gelöst. Das Säurechlorid (0,91 g, 3,74 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz über Nacht gerührt, wobei Feststoffe aus der Lösung ausfielen. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt. Die Feststoffe wurden in 4:1 CHCl₃/iPrOH und Wasser aufgenommen, lösten sich aber in keinem von beiden. Sie wurden dann filtriert und mit Wasser gewaschen, was 0,56 g (47%) 4-(1H-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid ergab:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,48–2,50 (m, 2H), 3,41–3,42 (m, 2H), 5,57–5,59 (m, 1H), 6,63 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18–7,20 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 8,03–8,10 (m, 5H), 9,65 (s, 1H), 12,70–13,00 (br, 1H);
LRMS 348 (M + H).
(c) Titelverbindung
4-(1H-Imidazol-2-yl)-N-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)benzamid (0,53 g, 1,52 mmol) wurde in Essigsäure (15 ml) 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 4:1 CHCl₃/iPrOH und gesättigtem NaHCO₃ gelöst. Der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das Produkt wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 3 bis 15% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, was 0,32 g (65%) eines gold-orangen kristallinen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt > 325°C;
R_f = 0,16 (10% MeOH/CHCl₃);
IR (KBr) 1664, 1479, 1108 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,54–3,55 (m, 2H), 4,51–4,52 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,45–8,49 (m, 1H), 12,71 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₅N₅O 329,1277 (M⁺), gefunden 329,1291;
Anal. (C₁₉H₁₅N₅O·0,6 H₂O·0,2 MeOH) C, H, N.
Beispiel 153: 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbothiosäureamid
H₂S-Gas wurde durch eine Lösung von Beispiel 91 (0,5 mmol, 0,153 g) in Et₃N (1 ml) und Pyridin (2,4 ml) bei 0°C 1 Stunde lang in einem abgeschlossenen Röhrchen durchgeblasen. Das Röhrchen wurde dann verschlossen, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Tage gerührt. Argongas wurde durch die dunkelgrüne Lösung geblasen, um H₂S zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit 2 n HCl und dann mit H₂O gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,107 g (63%) eines gelben Feststoffs ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,47 (br s, 2H), 4,01–4,11 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,54–7,58 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,63 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₄N₃OSF (M⁺) 339,084162, gefunden 339,0833;
Schmelzpunkt = 238–240°C;
Anal. (C₁₈H₁₄N₃OSF·0,3 H₂O·0,3 MeOH) C, H, N.
Beispiel 154: 6-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carboximidothiosäuremethylester
Iodmethan (3,218 mmol, 0,2 ml) wurde zu einer Lösung von Beispiel 152 (0,354 mmol, 0,120 g) in 50 ml THF bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was einen gelben Feststoff (0,130 g) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,63 (s, 3H), 3,51 (br s, 2H), 4,01–4,05 (m, 2H), 7,42–7,53 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,57 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Beispiel 155: 6-(4-Fluorphenyl)-N-hydroxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carboxamidin
Hydroxylaminhydrochlorid (0,852 mmol, 0,059 g) wurde zu einer Lösung von Verbindung 154 (0,142 mmol, 0,05 g) in 5 ml Pyridin bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 15 Minuten lang gerührt. Bei Abschluss der Reaktion (was durch DC gezeigt wurde) wurde das Lösungsmittel entfernt, was ein Öl ergab, das mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in CHCl₃ anfangs und anschließend 2 bis 10% MeOH/NH₃ in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,025 g (52%) eines fahlgelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 257–259°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,45–3,47 (m, 2H), 4,10–4,12 (m, 2H), 5,41 (br s, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,39 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₅N₄O₂F (M⁺) 338,1179, gefunden (M⁺) 338,1182;
Anal. (C₁₈H₁₅N₄O₂F·0,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 156: 7-Formyl-6-(4-fluorphenyl)-1-oxo-3,4-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indolamidrazonhydrochlorid
Wasserfreies Hydrazin (2,92 mmol, 0,092 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung 154 (0,139 mmol, 0,049 g) in 25 ml Acetonitril bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 48 Stunden lang gerührt. Als die Reaktion vollständig war (was durch DC gezeigt wurde), wurde das Lösungsmittel entfernt, was ein Öl ergab, das mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 10% MeOH in CHCl₃ anfangs, und anschließend 2 bis 10% MeOH/NH₃ in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,028 g (64%) eines weißen kristallinen Feststoffs ergab. Dieser Feststoff wurde in MeOH, das mit HCl-Gas gesättigt war, gelöst und 30 Minuten bei RT gerührt. Diethylether wurde zu der Lösung zugegeben und das Lösungsmittel dann verdampft, was einen orangen Feststoff (9 mg) ergab:
Schmelzpunkt = 272–274°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58 (br s, 2H), 4,22–4,23 (m, 2H), 5,18 (br s, 2H), 7,37–7,46 (m, 3H), 7,54–7,58 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,55 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,79 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 10,60 (br s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₆N₅OF (M⁺) 337,1339, gefunden (M⁺) 337,1326.
Beispiel 157: 6-(4-Fluorphenyl)-7-(1-hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
1,5 M Methyllithium (4,87 mmol, 3,25 ml) wurde zu einer Lösung von Beispiel 89 (0,487 mmol, 0,150 g) in 100 ml THF bei –78°C zugegeben. Der Ansatz wurde auf RT erwärmt und 5 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in H₂O gegossen und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen fahlgelben Feststoff ergab (0,149 g, 94%), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
Schmelzpunkt = 220–222°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,45 (br s, 2H), 4,03 (br s, 2H), 4,74–4,77 (m, 1H), 4,96 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51–7,55 (m, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₇N₂O₂F (M⁺) 324,1274, gefunden (M⁺) 324,1260;
Anal. (C₁₉H₁₇N₂O₂F·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 158: 6-(4-Fluorphenyl)-7-(1-hydroxyiminoethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Das Produkt wurde aus Beispiel 93 unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 90 in einer Ausbeute von 60% als weißer Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 248–250°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,70 (s, 3H), 3,49 (br s, 2H), 4,07–4,09 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,93 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₉H₁₆N₃O₂F (M⁺) 337,1226, gefunden (M⁺) 337,1230;
Anal. für (C₁₉H₁₆N₃O₂F·0,1 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 159: 7-[(E)-3-Dimethylaminoallanoyl]-6-(4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
N,N'-Dimethylformamiddimethylacetal (13,88 mmol, 2 ml) wurde zu einer Lösung des Methylketons (0,217 mmol, 0,070 g) in DMF (1 ml) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 110 bis 120°C gerührt. Bei Abschluss der Reaktion, was durch DC gezeigt wurde, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 0,101 g (quantitative Ausbeute) eines orangen Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,30 (s, 6H), 3,50 (br s, 2H), 3,98–4,05 (m, 2H), 4,61 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,35–7,43 (m, 3H), 7,54–7,58 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37–8,43 (m, 2H);
LC/MS (M⁺ + H) 378.
Beispiel 160: 6-(4-Fluorphenyl)-7-(2H-pyrazol-3-yl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Hydrazinmonohydrat (5,14 mmol, 0,26 ml) wurde zu einer Lösung von 7-[(E)-3-Dimethylaminoallanoyl]-6-(4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on (Beispiel 159) (0,257 mmol, 0,097 g) in 10 ml THF bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 42 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 n HCl aufgenommen und mit EtOAc mehrere Male extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was ein gelbes Öl ergab, das mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% MeOH in CHCl₃ eluiert wurde, was 0,020 g (23%) eines gelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 173–175°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,45–3,52 (m, 2H), 4,03–4,08 (m, 2H), 5,64 (br s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38–7,55 (m, 3H), 7,88 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,36–8,43 (m, 2H), 12,67 (br s, 1H);
HRMS berechnet für C₂₀H₁₅N₄OF (M⁺) 346,1221, gefunden (M⁺) 346,1225;
Anal. für (C₂₀H₁₅N₄OF·1,0 MeOH) C, H, N.
Beispiel 161: (E)-5-Methyl-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahvdro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-ensäuremethylester
(a) 6-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-insäuremethylester
Zu einer Lösung des Zwischenprodukts n (Beispiel 33) (9,72 mmol, 2,80 g) in 30 ml DMF und 30 ml Diethylamin wurde Tetrakisphenylphosphinpalladium(0) (0,194 , 0,224 g) Triphenylphosphin (0,0972 mmol, 0,025 g), Methyl-5-hexinoat (Fußnote) (36,94 mmol, 4,66 g) und CuI (0,194 mmol, 0,037 g) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 19 Stunden lang gerührt. Bei Abschluss der Reaktion, was durch DC gezeigt wurde, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zu einem rötlich-braunen Öl eingeengt, das durch Flash-Silicagelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in EtOAc eluiert wurde, was 2,51 g (90%) eines gelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 74–76°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,78–1,87 (m, 2H), 2,43–2,54 (m, 4H), 3,24–3,28 (m, 2H), 3,48–3,52 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,01 (br s, 1H), 6,54 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,04 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₈N₂O₃ (M⁺) 286,1317, gefunden (M⁺) 286,1318.
(b) Titelverbindung
Palladiumchlorid (0,418 mmol, 0,074 g) wurde zu einer Lösung von 6-(5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-insäuremethylester (8,36 mmol, 2,39 g) in 50 ml CH₃CN zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang auf 70 bis 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in EtOAc eluiert wurde, was 2,11 g (88%) eines gelben Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 175–176°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,86–1,98 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52–3,54 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,21 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, 1 = 6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₆H₁₈N₂O₃ (M⁺) 286,1317, gefunden (M⁺) 286,1310;
Anal. (C₁₆H₁₈N₂O₃·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 162: (E)-5-Methyl-6-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-yl)hex-5-ensäure
Kaliumcarbonat (43,32 mmol, 5,987 g) wurde zu einer Lösung von Beispiel 161 (7,22 mmol, 2,066 g) in 200 ml MeOH (vorsichtig mit einem Wärmestrahlsystem erwärmt, um es in Lösung zu bringen) und 100 ml H₂O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei RT gerührt. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in H₂O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2 n HCl sauer gemacht (pH 0 bis 1), wobei das Produkt aus der Lösung als weißer Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet (1,878 g; 96%). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet:
Schmelzpunkt = 257–259°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,83–1,93 (m, 2H), 2,33 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52–3,56 (m, 2H), 4,22 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 11,98 (br s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₅H₁₆N₂O₃ (M⁺) 272,1161, gefunden (M⁺) 272,1151.
Vergleichsbeispiel 163: 7-(1-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 157 wurde das Produkt synthetisiert aus 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehydoxim (Beispiel 45) in einer Ausbeute von 69%. Gelber Feststoff:
Schmelzpunkt = 295–297°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,47 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,50–3,55 (m, 2H), 4,29–4,31 (m, 2H), 4,95 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,97–5,03 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₂ (M⁺) 231,1134, gefunden (M⁺) 231,1143;
Anal. (C₁₃H₁₄N₂O₂) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 164: 7-Acetyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
o-Iodoxybenzoesäure (Frigerio et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7272) (2,217 mmol, 0,621 g) wurde zu einer Lösung von 7-(1-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indo1-1-on (Beispiel 163) (0,739 mmol, 0,170 g) in DMSO (8 ml) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit 5% Na₂S₂O₃/5% NaHCO₃, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen orangen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit Flash-Silicagelchromatographie gereinigt und mit einem Gradienten von 0 bis 5% MeOH in CHCl₃ eluiert, was 0,094 g (75%) eines fahlpinkfarbenen Feststoffs ergab:
Schmelzpunkt = 285–287°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,42 (s, 3H), 3,56–3,61 (m, 2H), 4,44 (br s, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,40–8,44 (m, 3H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₂N₂O₂ (M⁺) 228,0899, gefunden (M⁺) 228,0890;
Anal. (C₁₃H₁₂N₂O₂) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 165: 7-(1-Hydroxyiminoethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Das Produkt wurde aus Beispiel 164 unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 90 in einer Ausbeute von 68% als fahlgelber Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 238–240°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,16 (s, 3H), 3,56 (br s, 2H), 4,36 (br s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,33 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 10,67 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₂ (M⁺) 243,1008, gefunden (M⁺) 243,0997;
Anal. (C₁₃H₁₃N₃O₂) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 166: 7-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 157, wobei Methyllithium durch Phenyllithium ersetzt wurde, wurde das Produkt aus 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-7-carbaldehydoxim (Beispiel 45) in einer Ausbeute von 74% als gelber Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 178–180°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,51–3,52 (m, 2H), 4,28–4,29 (m, 2H), 5,70 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,17–7,22 (m, 1H), 7,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,24 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₂ (M⁺) 292,1212, gefunden (M⁺) 292,1202;
Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 167: 7-(1-Benzoyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Beispiel 164 wurde das Produkt aus Beispiel 166 in einer Ausbeute von 80% als fahlgelber Feststoff synthetisiert:
Schmelzpunkt = 229–230°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,58–3,61 (m, 2H), 4,47 (br s, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,52–7,65 (m, 3H), 7,79–7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₄N₂O₂ (M⁺) 290,1055, gefunden (M⁺) 290,1042;
Anal. (C₁₈H₁₄N₂O₂) C, H, N.
Vergleichsbeispiel 168: 7-(1-Hydroxyimino-1-phenylmethyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Das Produkt wurde aus Beispiel 167 unter Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Beispiel 90 in einer Ausbeute von 76% als fahlgelber Feststoff hergestellt:
Schmelzpunkt = 263–265°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,51 (br s, 2H), 3,60 (br s, 2H), 4,29 (br s, 2H), 4,45 (br s, 2H), 6,97–7,04 (m, 3H). 7,24 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,34–7,46 (m, 10H), 7,82 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,89–7,93 (m, 2H), 8,31–8,36 (m, 3H), 10,74 (s, 1H), 11,37 (s, 1H);
HRMS berechnet für C₁₈H₁₅N₃O₂ (M⁺) 305,1164, gefunden (M⁺) 305,1177;
Anal. (C₁₈H₁₅N₃O₂·0,1 H₂O) C, H, N.
Beispiel 169: 4-(9-Fluor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd
Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung des in den Beispielen 33 und 81 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 4-Fluor-2-iodanilin (Beugelmans et al., Bull. soc. Chim. Fr., 1995, 132, 306).
(a) 3-(4-Fluor-2-iodphenylamino)propionsäure

Fahlpurpurfarbener Feststoff (67%);
Schmelzpunkt = 163–165°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,50–2,54 (m, 2H), 3,27–3,33 (m, 2H), 4,72 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,06–7,12 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 12,27 (br s, 1H);
LCMS (M⁺ + H) 310.

(b) 6-Fluor-8-iod-2,3-dihydro-1H-chinolin-4-o

Gelber Feststoff (88%):
Schmelzpunkt = 110–112°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,52–2,57 (m, 2H), 3,45–3,51 (m, 2H), 6,04 (br s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz);
LCMS (M⁺ + H) 292.

(c) 7-Fluor-9-iod-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

Hellgelber Feststoff (79%):
Schmelzpunkt = 138–140°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,22–3,29 (m, 2H), 3,43–3,47 (m, 2H), 5,29 (br s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 8,29 (br s, 1H);
LCMS (M⁺ + H) 307.

(d) 7-Fluor-9-trimethylsilanylethinyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

Gelber Feststoff (74%);
Schmelzpunkt = 150–152°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,24 (s, 9H), 3,25–3,31 (m, 2H), 3,49–3,53 (m, 2H), 5,83 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 8,27 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LCMS (M⁺ + H) 277.

(e) 9-Ethinyl-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

Gelber Feststoff (97%);
Schmelzpunkt = 142–144°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,24–3,28 (m, 2H), 3,45–3,50 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 6,07 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 9,0, J = 3,0 Hz), 8,25 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
LCMS (M⁺ + H) 205.

(f) 4-(7-Fluor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-9-ylethinyl)benzaldehyd

Leuchtend gelber Feststoff (84%);
Schmelzpunkt = 228–230°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,29–3,32 (m, 2H), 3,52–3,54 (m, 2H), 6,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,31 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,03 (s, 1H);
LCMS (M⁺ + H) 309.

(g) Titelverbindung

Fahlgelber Feststoff (85%);
Schmelzpunkt = 212–214°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48–3,53 (m, 2H), 4,36–4,39 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,58 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 10,09 (s, 1H);
LCMS (M⁺ + H) 309.

Beispiel 170: 6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-9-Fuor-3,4-dihydro-2H-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-1-on
Diese Verbindung wurde aus 4-(9-Fluor-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,l-hi]indol-6-yl)benzaldehyd (Beispiel 169), wie in Beispiel 82 beschrieben, in einer Ausbeute von 91 % als fahlgelber Feststoff hergestellt.
Schmelzpunkt = 172–174°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,47–3,52 (m, 2H), 4,30–4,33 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51–7,61 (m, 4H), 8,54 (t, 1H, J = 6,0 Hz);
HRMS berechnet für C₂₀H₂₀N₃OF (M⁺) 337,1590, gefunden (M⁺) 337,1580;
Anal. (C₂₀H₂₀N₃OF) C, H, N.
Beispiel 171. 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(58a) 1-(4-Hydroxymethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Eine alternative Methode zur Herstellung von Beispiel 58a besteht darin, das Diaminzwischenprodukt g (aus Beispiel 2) mit 4-Hydroxymethylbenzaldehyd [hergestellt aus Natriumborhydrid und Terephthalaldehydmonodiethylacetal] gemäß dem in Beispiel 19 verwendeten Verfahren umzusetzen.
(171a) 1-(4-Chlormethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde hergestellt, indem 500 mg (1,7 mmol) Alkohol 58a, suspendiert in 25 ml Acetonitril mit 4 Äquivalenten Thionylchlorid umgesetzt wurden. Nach der vollständigen Umwandlung, was durch HPLC-Analyse bestimmt wurde, wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und das rohe Benzylchlorid ohne weitere Reinigung verwendet. HPLC Rt = 3,060 min.
(171) Titelverbindung
ALLGEMEINES VORGEHEN ZUR VERDRÄNGUNG VON BENZYLCHLORID
Eine Lösung, die 0,34 mmol rohes Benzylchlorid (171a, 2,05 mmol (6 Äquivalente) von 3-Pyrrolin und 2,05 mmol (6 Äquivalente) Triethylamin in 2 ml DMSO enthielt, wurde 5 Stunden lang bei RT gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde direkt durch halbpräparative RP-HPLC gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und mit 50% NaOH-Lösung neutralisiert. Das Produkt wurde mit EtOAc (× 5) extrahiert, was 36,2 mg (28%) eines grauweißen Feststoffs ergab. Anschließend wurden die meisten Verbindungen direkt aus den HPLC-Fraktionen eingeengt, die einige Anteile an Prozent an TFA enthalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,45–3,58 (m, 6H), 3,88 (s, 2H), 4,43–4,49 (m, 2H), 5,83 (m, 2H), 7,35 (t, 111, J 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81–7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,448 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₁N₄O 345,1715 (M + H)⁺, gefunden 345,1699;
Anal. (C₂₁H₂₀N₄O·0,25 EtOAc) C, H, N.
Beispiel 172: 4-Fluor-1-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Alternative Methode zur Bildung von Zwischenprodukt k (aus Beispiel 18) und Beispiel 97.
(172b) 2-Amino-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
Zu einer Lösung von Nitrosotetrafluorborat (4,75 g, 35,8 mmol) in 250 ml Nitromethan wurden bei 0°C 2-Amino-4-fluorbenzoesäuremethylester (Rodriguez, U.S.-Patentschrift Nr. 3 949 081) (5,50 g, 32,5 mmol) zugegeben. Der Ansatz wurde bei verminderter Temperatur gerührt, bis die Reaktion gemäß DC vollständig war. Der Ansatz wurde dann eingeengt und mit Silicagelchromatographie gereinigt (10 bis 25% EtOAc/Hex), was 5,05 g Produkt ergab (72%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,95 (s, 3H), 8,04 (dd, 1H, J = 8,4, 3,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 8,4, 3,2 Hz), 8,32 (br s, 2H);
LRMS (m/z) 199 (M-CH₃).
(172c) 2-Brom-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 2-Amino-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester gemäß dem in Beispiel 2 für das Zwischenprodukt b' beschriebenen Vorgehen. Es wurden 4,02 g (100%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,90 (s, 3H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,3, 3,0 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 7,7, 3,0 Hz);
HPLC Rt = 4,384 min.
(k) 7-Fluor-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 2-Brom-5-fluor-3-nitrobenzoesäuremethylester gemäß dem in Beispiel 2 für das Zwischenprodukt f beschriebenen Vorgehen. Es wurden 2,20 g (68%) erhalten. Siehe Beispiel 18 bezüglich der Verbindungscharakterisierung.
(97) 4-Fluor-1-(4-hydroxymethylphenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus 7-Fluor-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on über eine Reduktion zu Zwischenprodukt I (Beispiel 18) und 4-Hydroxymethylbenzylaldehyd unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Siehe Beispiel 97 bezüglich der Kennzeichnung der Verbindung.
Herstellung von Beispiel 172
(172d) 1-(4-Chlormethylphenyl)-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 97 und Thionylchlorid unter Verwendung des in Beispiel 171 für 171a beschriebenen Verfahrens hergestellt.
HPLC Rt = 3,260 nun.
(172) Titelverbindung
Diese Verbindung wurde aus Benzylchlorid 172d und dem geeigneten Amin, wie in Beispiel 171 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass DIEA Et₃N ersetzte. Es wurden 73,3 mg (43%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,48–1,62 (m, 1H), 1,98–2,05 (m, 1H), 2,37–2,39 (m, 1H), 2,48–2,53 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,54–3,74 (m, 2H), 4,16–4,28 (m, 1H), 4,36–4,51 (m, 2H), 4,63–4,72 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,54–8,58 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,532 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂FN₄O₂ 381,1727 (M + H)⁺, gefunden 381,1717;
Anal. (C₂₁H₂₁FN₄O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 173: 1-[4-((2R)-2-Hydroxymethylgyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 54,3 mg (41%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,53–1,95 (m, 4H), 2,07–2,33 (m, 1H), 2,55–2,93 (m, 2H), 3,35–3,59 (m, 5H), 4,10-4,31 (m, 1H), 4,42–4,53 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, 7 = 7,8 Hz), 7,56–7,71 (m, 2H), 7,80–7,90 (m, 4H), 8,40–8,43 (m, 1 H);
HPLC Rt = 2,401 min;
HRMS berechnet für C₂₂H₂₅N₄O₂ 377,1977 (M + H)⁺, gefunden 377,1989;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O₂·0,25 H₂O, 0,40 TFA) C H, N.
Beispiel 174: 1-[4-(2-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es waren 26,1 mg (21%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,55–1,59 (m, 1H), 1,98–2,05 (m, 1H), 2,35–2,39 (m, 1H), 2,59–2,75 (m, 3H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,61–3,72 (m, 2H), 4,19–4,26 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,80–7,90 (m, 4H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,281 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₅N₄O₂ 363,1821 (M + H)⁺, gefunden 363,1831;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 175: 1-[4-(3-Hydroxymethylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 57,3 mg (43%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,82–0,98 (m, 2H), 1,46–1,65 (m, 5H), 1,82–2,12 (m, 1H), 2,73–2,97 (m, 2H), 3,16-3,32 (m, 2H), 3,48–3,69 (m, 3H), 4,33–4,57 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46–7,67 (m, 2H), 7,78–7,96 (m, 4H), 8,37–8,41 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,496 min;
HRMS berechnet für C₂₃H₂₇N₄O₂ 391,2134 (M + H)⁺, gefunden 391,2140;
Anal. (C₂₃H₂₆N₄O₂·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 176: 1-(4-{[(2,3-Dihydroxypropyl)methylamino]methyl}phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 36,2 mg (28%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,2 (s, 3H), 2,33–2,46 (m, 1H), 3,42–3,42 (m, 3H), 3,52–3,78 (m, 5H), 4,33–4,57 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49–7,62 (m, 2H), 7,78–7,90 (m, 4H), 8,39–8,43 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,247 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₅N₄O₃ 381,1927 (M + H)⁺, gefunden 381,1916;
Anal. (C₂₁H₂₄N₄O₃·0,25 H₂O, 0,10 TFA) C, H, N.
Beispiel 177: 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 172d und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 172 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 50,7 mg (31%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,46–3,64 (m, 6H), 3,81–3,97 (m, 2H), 4,41–1,62 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,52–7,62 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H, J = 8,2, 2,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,55–8,58 (m, 1H);
HPLC Rt = 3,182 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₀FN₄O 363,1621 (M + H)⁺, gefunden 363,1624;
Anal. (C₂₁H₁₉FN₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 178: 1-[4-(4-Allylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 65,8 mg (48%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,27–2,53 (m, 4H), 2,72–3,05 (m, 4H), 3,22–3,35 (m, 2H), 3,48–3,58 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 4,42–4,59 (m, 2H), 5,36–5,52 (m, 2H), 5,78–5,92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48–7,58 (m, 2H), 7,83–7,90 (m, 4H), 8,41–8,45 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,506 min;
HRMS berechnet für C₂₄H₂₈N₄O 402,2294 (M + H)⁺, gefunden 402,2288;
Anal. (C₂₄H₂₇N₄O·0,80 TFA) C, H, N.
Beispiel 179: 1-{4-[(Methylphenethylamino)methyl]phenyl}-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-014536
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 47,0 mg (34%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,65–3,15 (m, 4H), 3,27–3,38 (m, 5H), 3,55–3,64 (m, 2H), 3,62–3,71 (m, 2H), 4,42-4,59 (m, 2H), 7,23–7,47 (m, 6H), 7,89–8,06 (m, 4H), 8,45–8,53 (m, 1H);
HPLC Rt = 3,075 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₇N₄O 411,2185 (M + H)⁺, gefunden 411,2188;
Anal. (C₂₆H₂₆N₄O·0,60 TFA) C, H, N.
Beispiel 180: 1-(4-{[Butyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 32,3 mg (24%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,81–0,94 (m, 3H), 1,16–1,79 (m, 5H), 2,97–3,37 (m, 4H), 3,46–3,83 (m, 4H), 4,24-4,58 (m, 4H), 7,31–7,40 (m, 1H), 7,46–7,66 (m, 2H), 7,77–7,99 (m, 4H), 8,37–8,46 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,646 min;
HRMS berechnet für C₂₃H₂₉N₄O 393,2290 (M + H)⁺, gefunden 393,2288;
Anal. (C₂₃H₂₈N₄O·0,60 TFA) C, H, N.
Beispiel 181: 1-[4-((2S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 31,9 mg (25%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,71–2,20 (m, 4H), 3,13–3,29 (m, 2H), 3,51–3,66 (m, 5H), 4,32–4,51 (m, 3H), 4,58-4,71 (m, 1H), 5,49–5,58 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68–7,78 (m, 2H), 7,86–7,99 (m, 4H), 8,42–8,48 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,443 min;
HRMS berechnet für C₂₂H₂₅NaO₂ 377,1977 (M + H)⁺, gefunden 377,1993;
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O₂·1,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 182: 1-[4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl)phenyl]-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 48 mg (39%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,14–2,45 (m, 2H), 2,95–3,21 (m, 2H), 3,43–3,82 (m, 4H), 4,17–4,63 (m, 4H), 5,61-5,78 (m, 1H), 5,81–6,06 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62–7,76 (m, 2H), 7,86–7,99 (m, 4H), 8,41–8,48 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,610 min;
HRMS berechnet für C₂₂H₂₃N₄O 359,1872 (M + H)⁺, gefunden 359,1886;
Anal. (C₂₂H₂₂N₄O·0,85 TFA) C, H, N.
Beispiel 183: 1-(4-(Phenethylaminomethyl)phenyl]-2,7,8,9-tetrahydro 2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 188 mg (59%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,83–2,96 (m, 2H), 3,09–3,20 (m, 2H), 3,41–3,49 (m, 2H), 4,28–4,37 (m, 2H), 4,41-4,52 (m, 3H), 7,12–7,33 (m, 6H), 7,60–7,76 (m, 2H), 7,79–7,89 (m, 4H), 8,33–8,41 (m, 1H);
HPLC Rt = 2,907 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₅N₄O 397,2028 (M + H)⁺, gefunden 397,2018;
Anal. (C₂₅H₂₄N₄O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 184: 1-(4-{[2-(3-Methoxyphenyl)ethylaminolmethyl}phenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 148,7 mg (45%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,91–1,98 (m, 2H), 2,91–2,28 (m, 2H), 3,52–3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,30–4,38 (m, 2H), 4,43–4,50 (m, 2H), 6,80–6,89 (m, 4H), 7,25 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,84–8,98 (m, 4H), 8,48 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,970 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₇N₄O₂ 427,2134 (M + H)⁺, gefunden 427,2117;
Anal. (C₂₆H₂₆N₄O₂·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 185: 1-(4-{[2-(4-Fluorphenyl)ethylamino]methyl}phenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 132 mg (45%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,02–3,08 (m, 2H), 3,23–3,33 (m, 2H); 3,58–3,66 (m, 2H), 4,34–4,45 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33–7,48 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,93–8,07 (m, 4H), 8,53 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,000 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₄FN₄O 415,1934 (M + H)⁺, gefunden 415,1914;
Anal. (C₂₅H₂₃N₄O·1,6 TFA) C, H, N.
Beispiel 186: 1-(4-{[2-(4-Methoxyphenyl)ethylamino]methyl}phenyl)-2,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 163,7 mg (49%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,04–3,13 (m, 2H), 3,28–3,42 (m, 2H), 3,61–3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,45–4,52 (m, 3H), 4,61–4,72 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,06–8,17 (m, 4H), 8,63 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,970 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₇N₄O₂ 427,2134 (M + H)⁺, gefunden 427,2117;
Anal. (C₂₆H₂₆N₄O₂·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 187: 1-(4-{(Isobutylmethylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 64,9 mg (26%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,88–1,01 (m, 6H), 1,81–1,98 (m, 1H), 2,73–2,84 (m, 3H), 2,85–3,02 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 4,32–4,55 (m, 4H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,96–8,14 (m, 4H), 8,43 (br s, 1 H);
HPLC Rt = 2,167 min;
HRMS berechnet für C₂₂H₂₇N₄O 363,2185 (M + H)⁺, gefunden 363,2180;
Anal. (C₂₂H₂₆N₄O·0,75 H₂O, 1,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 188: 1-(4-Cyclobutylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 58 mg (21%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,71–1,89 (m, 2H), 2,08–2,24 (m, 4H), 3,51–3,62 (m, 2H), 3,67–3,79 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,39–4,50 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,87–7,96 (m, 4H), 8,43 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,531 min;
HRMS berechnet für C₂₂H₂₇N₄O 363,2185 (M + H)⁺, gefunden 363,2180;
Anal. (C₂₂H₂₆N₄O·0,75 H₂O, 1,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 189: 1-(4-{[(Thiophen-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 63,2 mg (20%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,51–3,59 (m, 2H), 4,24–4,32 (m, 3H), 4,42–4,51 (m, 4H), 7,11–7,13 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 2H), 7,66–7,70 (m, 3H), 7,78–7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,686 min;
LRMS (m/z) 389 (M + H);
Anal. (C₂₂H₂₀N₄OS·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 190: 1-(4-Dipropylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 56,3 mg (17%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,67–1,77 (m, 4H), 2,95–3,07 (m, 4H), 3,52–3,62 (m, 2H), 4,41–4,51 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,89–7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8,46 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,844 min;
HRMS berechnet für C₂₃H₂₉N₄O 377,2341 (M + H)⁺, gefunden 377,2336;
Anal. (C₂₃H₂₈N₄O·0,58 H₂O, 2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 191: 1-(4-{[(Benzol[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)-8,9-dihvdro-7H-2,7,9δ-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 154,8 mg (15%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,51–3,59 (m, 2H), 4,11–4,18 (m, 2H), 4,22–4,31 (m, 3H), 4,43–4,50 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89–7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,839 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₃NaO₃ 477,1770 (M + H)⁺, gefunden 477,1770;
Anal. (C₂₅H₂₂N₄O₃·2,25 TFA) C, H, N.
Beispiel 192: 1-[4-(Indan-1-ylaminomethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 75 mg (24%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,14–2,24 (m, 1H), 2,34–2,42 (m, 1H), 2,74–2,84 (m, 1H), 2,97–3,07 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 2H), 4,19–4,36 (m, 5H), 4,69–4,81 (m, 1H), 7,16–7,27 (m, 4H), 7,53–7,60 (m, 3H), 7,74–7,83 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,927 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₅N₄O 409,2028 (M + H)⁺, gefunden 409,2030;
Anal. (C₂₆H₂₄N₄O·1,9 TFA) C, H, N.
Beispiel 193: 3-{[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzyl]furan-2-ylmethylamino}propionsäureethylester
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 55,6 mg (16%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,17 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,53–2,77 (m, 2H), 2,93–3,13 (m, 2H), 3,51–3,59 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 4,15–4,47 (m, 6H), 6,53–6,66 (m, 2H), 7,37–7,42 (m, 1H), 7,67–7,92 (m, 7H), 8,45 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,008 min;
HRMS berechnet für C₂₇H₂₉N₄O₄ 473,2189 (M + H)⁺, gefunden 473,2208;
Anal. (C₂₇H₂₈N₄O₄·1,75 TFA) C, H, N.
Beispiel 194: 1-(4-{[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]methyl}phenyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 57,9 mg (15%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,53–1,69 (m, 2H), 1,80–2,07 (m, 4H), 2,18–2,34 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,97–3,13 (m, 2H), 3,24–3,38 (m, 1H), 3,50–3,64 (m, 3H), 4,23–4,34 (m, 2H), 4,41–4,58 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz). 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89–8,02 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,351 min;
HRMS berechnet für C₂₄H₃₀N₅O 404,2450 (M + H)⁺, gefunden 404,2456;
Anal. (C₂₄H₂₉N₅O·3,25 TFA) C, H, N.
Beispiel 195: 1-(4-{[(5-Methylfuran-2-ylmethyl)amino]methyl}phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 64,7 mg (24%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 3,49–3,59 (m, 3H), 4,19–4,33 (m, 4H), 4,41–4,51 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,88–7,95 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,713 min;
HRMS berechnet für C₂₃H₂₃N₄O₂ 387,1821 (M + H)⁺, gefunden 387,1817;
Anal. (C₂₃H₂₂N₄O₂·1,25 TFA) C, H, N.
Beispiel 196: 1-[4-(Benzylaminomethyl)phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 73,9 mg (26%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,51–3,59 (m, 2H), 4,20–4,27 (m, 3H), 4,28–4,35 (m, 2H), 4,47–4,50 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43–7,53 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89–7,96 (m, 4H), 8,46 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,470 min;
HRMS berechnet für C₂₄H₂₃N₄ O383,1866 (M + H)⁺, gefunden 383,1883;
Anal. (C₂₄H₂₂N₄O·0,5 H₂O, 1,5 TFA) C, H, N.
Beispiel 197: 1-[4-(Indan-2-ylaminomethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 138,9 mg (43%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,13–3,21 (m, 2H), 3,33–3,42 (m, 2H), 3,52–3,59 (m, 2H), 4,05–4,17 (m, 2H), 4,34-4,41 (m, 2H), 4,43–4,50 (m, 2H), 7,20–7,31 (m, 4H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88–7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,554 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₅N₄O 409,2023 (M + H)⁺, gefunden 409,2034;
Anal. (C₂₆H₂₄N₄O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 198: 1-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinon-2-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 142,4 mg (44%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,09–3,17 (m, 2H), 3,33–3,46 (m, 1H), 3,51–3,60 (m, 2H), 3,67–3,79 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 2H), 4,47–4,54 (m, 2H), 4,55–4,63 (m, 2H), 7,21–7,31 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89–7,94 (m, 2H), 7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,336 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₅N₄O 409,2023 (M + H)⁺, gefunden 409,2015;
Anal. (C₂₆H₂₄N₄O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 199: 1-[4-Benzylmethylaminomethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 197,6 mg (62%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,61 (s, 3H), 3,52–3,59 (m, 2H), 4,22–4,40 (m, 2H), 4,45–4,62 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43–7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89–7,93 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,333 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₅N₄O 397,2023 (M + H)⁺, gefunden 397,2035;
Anal. (C₂₅H₂₄N₄O·0,25 H₂O, 2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 200: 1-4-[(2-Phenylpropylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 108,2 mg (33%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,28 (s, 3H), 3,14–3,24 (m, 3H), 3,51–3,59 (m, 2H), 4,22–4,30 (m, 2H), 4,42–4,50 (m, 3H), 7,25–7,41 (m, 6H), 7,68 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88–7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,248 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₇N₄O 411,2179 (M + H)⁺, gefunden 411,2193;
Anal. (C₂₆H₂₆N₄O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 201: 1-(4-[(3-Phenylpropylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 73,2 mg (22%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,90–2,00 (m, 2H), 2,64–2,69 (m, 2H), 2,93–3,05 (m, 2H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,40–4,51 (m, 3H), 7,18–7,36 (m, 5H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88–7,96 (m, 4H), 8,47 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,092 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₇N₄O 411,2179 (M + H)⁺, gefunden 411,2186;
Anal. (C₂₆H₂₆N₄O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 202: 1-(4-{[Methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)amino]methyl}phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 16,2 mg (6%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,51 (s, 3H), 3,27–3,46 (m, 4H), 3,55–3,67 (m, 2H), 4,01–4,13 (m, 2H), 4,48–4,59 (m, 2H), 7,37–7,49 (m, 2H), 7,54–7,75 (m, 3H), 7,84–8,11 (m, 6H), 8,50 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,174 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₆N₅O 412,2132 (M + H)⁺, gefunden 412,2139;
Anal. (C₂₅H₂₅N₅O·1,0 H₂O, 3,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 203: 1-(4-{[Ethyl-(2-pyridin-2-ylethyl)amino]methyl}phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 14 mg (4%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,06–1,23 (m, 3H), 2,62–2,79 (m, 4H), 3,53–3,67 (m, 4H), 3,87–3,98 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 2H), 7,35–7,46 (m, 2H), 7,55–7,67 (m, 3H), 7,82–8,00 (m, 6H), 8,48 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,214 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₂₈N₅O 426,2288 (M + H)⁺, gefunden 426,2285;
Anal. (C₂₆H₂₇N₅O·0,5 H₂O, 3,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 204: 1-{4-{(2-Pyridin-2-ylethylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 15,8 mg (5%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,13–3,21 (m, 2H), 3,34–3,44 (m, 2H), 3,51–3,59 (m, 2H), 4,32–4,39 (m, 3H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,30–7,42 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,67–7,83 (m, 1H), 7,89–7,98 (m, 4H), 8,47 (br s, 1 H), 8,54 (s, 1H);
HPLC Rt = 2,506 min;
HRMS berechnet für C₂₄H₂₄N₅O 398,1975 (M + H)⁺, gefunden 398,1969;
Anal. (C₂₄H₂₃N₅O·0,5 H₂O, 2,25 TFA) C, H, N.
Beispiel 205: 1-(4-{[Methyl-(2-pyridin-4-ylethyl)amino]methyl}phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 5,4 mg (5%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,93–3,23 (m, 3H), 3,24–3,87 (m, 8H), 3,88–4,15 (m, 2H), 4,44–4,49 (m, 2H), 7,06-8,01 (m, 9H), 8,54 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,275 nun;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₆N₅O 412,2132 (M + H)⁺, gefunden 412,2124;
Anal. (C₂₅H₂₅N₅O·0,5 H₂O, 3,5 TFA) C, H, N.
Beispiel 206: 1-{4-[(2-Pyridin-4-ylethylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 11,6 mg (3%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,75–2,89 (m, 4H), 3,48–3,57 (m, 3H), 3,84–3,89 (m, 2H), 4,41–4,50 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,87 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 8,38–8,48 (m, 3H);
HPLC Rt = 2,346 min;
HRMS berechnet für C₂₄H₂₄N₅O 398,1975, gefunden 398,1969;
Anal. (C₂₄H₂₃N₅O·0,75 H₂O, 3,25 TFA) C, H, N.
Beispiel 207: 1-[4-({[2-(1H-Indol-2-yl)ethyl]methylamino}methyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 18,8 mg (5%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,32 (s, 3H), 2,64–2,78 (m, 2H), 2,88–2,97 (m, 2H), 3,49–3,57 (m, 2H), 3,63–3,75 (m, 2H), 4,42–4,49 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49–7,55 (m, 2H), 7,78–7,83 (m, 2H), 7,88 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,170 min;
HRMS berechnet für C₂₈H₂₈N₅O 450,2288 (M + H)⁺, gefunden 450,2279;
Anal. (C₂₈H₂₇N₅O·1,0 H₂O, 2,5 TFA) C, H, N.
Beispiel 208 bis 209: 1-(4-Aminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(208) 1-(4-Azidomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
1-(4-Chlormethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on (0,24 g, 0,77 mmol) wurde in DMF (8 ml) mit Natriumazid (0,050 g, 0,77 mmol) 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (KBr) 3204, 3096, 2229, 1654, 1600, 1603, 1319, 1139 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50–3,58 (m, 2H), 4,43–4,50 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86–7,94 (m, 4H), 8,44 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,059 min.
(209) Titelverbindung
Das rohe 1-(4-Azidomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on von oben wurde in 10 ml 9:1 CH₃OH/HCl (konz.) gelöst und in einen Parr-Schüttler unter H₂-Atmosphäre (60 psi) mit 200 mg 10% Pd/C gestellt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Celite^® filtriert, das Lösungsmittel vermindert und der Rückstand mit präparativer RP-HPLC gereinigt. Es wurden 49,0 mg (19%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,46–3,54 (m, 2H), 4,06–4,15 (m, 2H), 4,36–4,43 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81–7,90 (m, 4H), 8,17 (br s, 2H), 8,40 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,109 min;
HRMS berechnet für C₁₇H₁₇N₄O 293,1406 (M + H)⁺, gefunden 293,1397;
Anal. (C₁₇H₁₆N₄O·0,5 H₂O, 1,75 TFA) C, H, N.
Beispiel 210: 1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 145,0 mg (41%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,69–1,76 (m, 4H), 2,50–2,55 (m, 4H), 3,50–3,56 (m, 2H), 3,67–3,72 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,501 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₃N₄O 347,1866 (M + H)⁺, gefunden 347,1877;
Anal. (C₂₁H₂₂N₄O·0,25 EtOAc) C, H, N.
Beispiel 211: 4-Fluor-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 172d und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 172 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 180,0 mg (47%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,69–1,75 (m, 4H), 2,44–2,48 (m, 4H), 3,51–3,58 (m, 2H), 3,66–3,69 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 10,7, 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 9,0, 2,6 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,57 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,560 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₂₂FN₄O 365,1772 (M + H)⁺, gefunden 365,1759;
Anal. (C₂₁H₂₁FN₄O·0,1 EtOAc) C, H, N.
Beispiel 212: 1-[4-(2-Methylpyrrolidin-1-ymethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 155,7 mg (67%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,12 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,33–1,39 (m, 1H), 1,58–1,65 (m, 1H), 1,90–1,96 (m, 2H), 2,06–2,11 (m, 1H), 2,41–2,53 (m, 1H), 2,80–2,86 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,50–3,57 (m, 2H), 4,05 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,43–4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85–7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,622 min;
LRMS (m/z) 361 (M + H);
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O) C, H, N.
Beispiel 213: 1-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 141 mg (26%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48–3,57 (m, 2H), 3,40–4,48 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,88–7,93 (m, 4H), 8,45 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 9,29 (s, 1H);
HPLC Rt = 2,410 min;
HRMS berechnet für C₂₀H₁₈N₅O 344,1506 (M + H)⁺, gefunden 344,1517;
Anal. (C₂₀H₁₇N₅O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 214: 1-[4-(2,5-Dimethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 153,7 mg (43%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,28–1,37 (m, 2H), 1,77–1,85 (m, 2H), 2,54–2,73 (m, 2H), 3,49–3,56 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,42–4,48 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84–,789 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,646 min;
LRMS (m/z) 375 (M + H);
Anal. (C₂₃H₂₆N₄O) C, H, N.
Beispiel 215: 1-[4-(1,3,3-Trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 155,3 mg (36%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,88 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,31 (t, 2H, J = 10,3 Hz), 1,30–1,43 (m, 5H), 1,48–1,59 (m, 1H), 1,61–1,72 (m, 1H), 2,12 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,04 (m, 1H), 3,48–3,57 (m, 2H), 3,75 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,89 (d, 1H, 7 = 14,2 Hz), 4,42–4,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H)
HPLC Rt = 3,256 min;
LRMS (m/z) 429 (M + H);
Anal. (C₂₇H₃₂N₄O·0,5 CH₃OH) C, H, N.
Beispiel 216: 1-[4-((2S,5S)-2,5-Bismethoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 123 mg (29%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,50–1,63 (m, 2H), 1,82–1,95 (m, 2H), 3,05–3,17 (m, 2H), 3,23–3,37 (m, 10H), 3,49–3,57 (m, 2H), 3,93 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 4,43–4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,819 min;
LRMS (m/z) 435 (M + H);
Anal. (C₂₅H₃₀N₄O) C, H, N.
Beispiel 217: (R)-1-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzyl]pyrrolidin-2-carbonsäurebenzylester
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 192,3 mg (41%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,74–1,91 (m, 3H), 2,08–2,15 (m, 1H), 2,42–2,53 (m, 1H), 2,86–2,93 (m, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,47–3,55 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,40–4,48 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,29–7,38 (m, 6H), 7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85–7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,214 min;
LRMS (m/z) 481 (M + H);
Anal. (C₂₉H₂₈N₄O₃) C, H, N.
Beispiel 218: (R)-1-(4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzyl]pyrrolidin-2-carbonsäure-tert.butylester
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 24,7 mg (5%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,41 (s, 9H), 1,72–1,85 (m, 3H), 1,99–2,10 (m, 1H), 2,36–2,46 (m, 1H), 2,83–2,93 (m, 1H), 3,16–3,26 (m, 1H), 3,48–3,57 (m, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,42–4,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,958 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₃₁N₄O₃ 447,2391 (M + H)⁺, gefunden 447,2377;
Anal. (C₂₆H₃₀N₄O₃·0,5 H₂O, 0,75 TFA) C, H, N.
Beispiel 219: {1-[4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzyl]pyrrolidin-3-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 39,8 mg (9%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,36 (s, 9H), 1,54–1,66 (m, 1H), 1,97–2,11 (m, 1H), 2,24–2,33 (m, 1H), 2,52–2,59 (m, 1H), 2,71–2,81 (m, 1H), 3,49–3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,86–3,97 (m, 2H), 4,42–4,49 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,91 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,968 min;
HRMS berechnet für C₂₆H₃₂N₅O₃ 461,2519 (M + H)⁺, gefunden 461,2500;
Anal. (C₂₆H₃₁N₅O₃·0,5 Aceton) C, H, N.
Beispiel 220: 1-(4-Pyrrol-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Zu einer Lösung von 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]-azulen-6-on (32,4 mg, 0,09 mmol, Beispiel 171) in 2 ml CH₂Cl₂ wurden bei 0°C Iodbenzol (41,4 mg, 0,19 mmol) und Azidotrimethylsilan (25 μl, 0,19 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 20,1 mg (55%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,46–3,54 (m, 2H), 4,40–4,46 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,05 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 7,32–7,37 (m, 3H), 7,81–7,90 (m, 4H), 8,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,349 min;
HRMS berechnet für C₂₁H₁₉N₄O 443,1553 (M + H)⁺, gefunden 443,1558;
Anal. (C₂₁H₁₈N₄O·0,5 Aceton, 0,45 TFA) C, H, N.
Beispiel 221: (S)-1-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8-methyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(221c) (S)-3-Methyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Eine Suspension von 10,1 g des Zwischenprodukts b' (38,4 mmol, Beispiel 2), (S)-(–)-1,2-Diaminopropandihydrochlorid (5,65 g, 38,4 mmol) und DIEA (22 ml, 126 mmol) in 130 ml DMSO wurden 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde dann im Vakuum eingeengt. Zu dem entstehenden rohen Öl wurden 200 ml 1,0 M NaHSO₄ zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde dann mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 2 bis 5% MeOH/CH₂Cl₂ eluiert wurde, was 3,60 g (42%) eines gelb-orangen Feststoffs ergab.
Schmelzpunkt = 215–216°C;
IR (KBr) 3360, 3179, 3040, 2922, 1654, 1599, 1510, 1451, 1438, 1387, 1263, 1193, 1113, 1092, 891, 740, 647 cm¹;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,35 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,50–3,90 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 6,77 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 8,34–8,46 (m, 2H), 9,04 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,351 min;
LRMS (m/z) 222 (M + H);
Anal. (C₁₀H₁₁N₃O₃) C, H, N.
(221a) (S)-1-(4-Hydroxymethylphenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Eine Probe von (S)-3-Methyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on (2,00 g, 9,04 mmol) wurde wie in Beispiel 2 reduziert, außer dass MeOH als Lösungsmittel verwendet wurde. Das entstehende Diamin wurde zu Benzylalkohol 221a cyclisiert, wie in Beispiel 19 beschrieben. Es wurden 2,30 g (82% Gesamtausbeute) erhalten.
Schmelzpunkt = 268–270°C;
IR (KBr) 3199, 1654, 1482, 1438, 1389, 1332, 750 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,19 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 3,80–3,94 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,45 (dd, 1 H, J = 13,0, 7,8 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,85–7,93 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 3,3 Hz);
HPLC Rt = 2,543 min;
LRMS (m/z) 308 (M + H);
Anal. (C₁₈H₁₇N₃O₂) C, H, N.
(221b) (S)-1-(4-Chlormethylphenyl)-8-methyl-8 9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Benzylalkohol 221a wurde in rohes Benzylchlorid 221b umgewandelt, wie in Beispiel 171 beschrieben.
HPLC Rt = 3,233 min.
(221) Titelverbindung
Diese Verbindung wurde aus Chlorid 221b und dem geeigneten Amin wie in Beispiel 171 beschrieben synthetisiert. Es wurden 61,7 mg (20%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,16–1,24 (m, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,83–3,89 (m, 1H), 4,27–4,49 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85–7,89 (m, 2H), 8,28 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,471;
LRMS (m/z) 335 (M + H);
Anal. (C₂₀H₂₂N₄O·0,6 H₂O) C, H, N.
Beispiel 222: (S)-8-Methyl-1-(4-methylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 221b und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 87,9 mg (35%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,16–1,23 (m, 3H), 2,60–2,65 (m, 3H), 3,81–3,94 (m, 1H), 4,21–4,31 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,88–7,95 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,315 min;
LRMS (m/z) 321 (M + H);
Anal. (C₁₉H₂₀N₄O·2,0 TFA) C, H, N.
Beispiel 223: (S)-1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 221b und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 173 mg (63%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,17–1,24 (m, 3H), 3,84–3,93 (m, 1H), 4,01–4,19 (m, 4H), 4,24–4,53 (m, 2H), 4,57-4,63 (m, 2H), 5,97 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,89–7,93 (m, 2H), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,34 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,554 min;
LRMS (m/z) 359 (M + H);
Anal. (C₂₂H₂₂N₄O·0,5 H₂O, 2 TFA) C, H, N.
Beispiel 224: 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on-Hydrochloridsalz
ALLGEMEINE METHODE ZUR AMINSALZBILDUNG
Zu einer Lösung von 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yimethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]-azulen-6-on (Beispiel 171) (40 mg, 0,12 mmol) in 5 ml MeOH wurde 0,10 n HCl (1,13 ml, 0,12 mmol) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand aus Acetonitril und Wasser lyophilisiert. Es wurden 39,4 mg (84%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50–3,59 (m, 2H), 3,88–4,12 (m, 4H), 4,42–4,57 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 7,37 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,75–7,84 (m, 2H), 7,86–7,98 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H), 11,41 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,527 min;
LRMS (m/z) 345 (M + H);
Anal. (C₂₁H₂₀N₄O·1,0 HCl, 1,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 225: 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on-Maleatsalz
Die Verbindung wurde aus 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on [Beispiel 171] und Maleinsäure unter Verwendung des in Beispiel 224 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 42,3 mg (75%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,51–3,59 (m, 2H), 3,90–4,07 (m, 4H), 4,43–4,55 (m, 4H), 5,94 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,34 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,68–7,75 (m, 2H), 7,86–7,98 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H), 10,65 (br s, 2H);
HPLC Rt = 2,521 min;
LRMS (m/z) 345 (M + H);
Anal. (C₂₁H₂₀N₄O·1,0 C₄H₄O₄, 1,5 H₂O) C, H, N.
Beispiel 226: 1-[4-(25-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on-Methansulfonsäuresalz
Diese Verbindung wurde aus 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on [Beispiel 171] und Methansulfonsäure unter Verwendung des in Beispiel 224 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 42,3 mg (75%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 3,52–3,58 (m, 2H), 3,90–4,14 (m, 4H), 4,43–4,60 (m, 4H), 5,96 (s, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86–7,92 (m, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,45 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,525 min;
LRMS (m/z) 345 (M + H);
Anal. (C₂₁H₂₀N₄O·1,0 CH₄O₃S, 1,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 227: 4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)benzonitril
Diese Verbindung wurde aus dem Diamin-Zwischenprodukt g (von Beispiel 2) und 4-Cyanobenzaldehyd mit dem in Beispiel 19 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 316,7 mg (57%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,49–3,58 (m, 2H), 4,44–4,52 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89–7,96 (m, 2H), 8,06 (m, 4H), 8,45 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,842 min;
LRMS (m/z) 289 (M + H);
Anal. (C₁₇H₁₂N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 228 bis 229: 1-{4-[1-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl)-3-methylbutyl)phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(228) 1-[4(1-Hydroxy-3-methylbutyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Diamin-Zwischenprodukt g (von Beispiel 2) und 4-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)benzaldehyd [hergestellt aus Isobutylmagnesiumbromid und Terephthalaldehydmonodiethylacetal gemäß dem Verfahren von Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] mit dem in Beispiel 19 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 8,36 g (91%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,89–0,95 (s, 6H), 1,34–1,44 (m, 1H), 1,53–1,64 (m, 1H), 1,66–1,79 (m, 1H), 3,48-3,57 (m, 2H), 4,42–4,49 (m, 2H), 4,64–4,70 (m, 1H), 5,21 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,41 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,171 min;
LRMS (m/z) 350 (M + H);
Anal. (C₂₁H₂₃N₃O₂) C, H, N.
(229a) 1-[4-(1-Chlor-3-methylbutyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 228 und Thionylchlorid mit dem in Beispiel 171 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 8,36 g (91%) erhalten.
LRMS (m/z) 368 (M + H).
(229) Titelverbindung
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 229a und 6 Äquivalenten 3-Pyrrolin mit dem in Beispiel 171 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass auf 60°C erhitzt wurde. Es wurden 83,3 mg (30%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,11–1,25 (m, 1H), 1,59–1,76 (m, 2H), 3,35–3,68 (m, 7H), 4,42–4,52 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,79–7,89 (m, 4H), 8,42 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,034 min;
LRMS (m/z) 401 (M + H);
Anal. (C₂₅H₂₈N₄O·0,3 H₂O) C H, N.
Beispiel 230: 1-[4-(3-Methyl-1-pyrrolidin-1-ylbutyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 229a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 229 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 118 mg (43%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,10–1,25 (m, 1H), 1,57–1,79 (m, 6H), 2,21–2,33 (m, 2H), 2,52–2,57 (m, 2H), 3,32–3,38 (m, 1H), 3,49–3,58 (m, 2H), 4,43–4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,89 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,029 min;
LRMS (m/z) 403 (M + H);
Anal. (C₂₅H₃₀N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 231: 1-[4-(Dimethylaminomethylbutyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 229a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 229 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 85,1 mg (33%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,28–1,39 (m, 1H), 1,56–1,67 (m, 1H), 1,69–7,80 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 3,40–3,49 (m, 1H), 3,50–3,58 (m, 2H), 4,44–4,51 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,84–7,90 (m, 2H), 8,42 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,869 min;
LRMS (m/z) 377 (M + H);
Anal. (C₂₃H₂₈N₄O·0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 232: 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on-Methansulfonsäuresalz
Die Verbindung wurde aus 1-[4-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-4-fluor-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on [Beispiel 177] und Methansulfonsäure unter Verwendung des in Beispiel 224 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 577,9 mg (90%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3H), 3,54–3,60 (m, 2H), 4,03–4,15 (m, 4H), 4,44–4,50 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 10,6, 2,6 Hz), 7,75–7,81 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), J = 8,3 Hz), 8,63 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,813 min;
LRMS (m/z) 363 (M + H);
Anal. (C₂₁H₁₉FN₄O·1,0 CH₄O₃S, 0,25 H₂O) C, H, N.
Beispiel 233: (S)-8-Methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Die Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 221b und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wurde. Es wurden 50 mg (11 %) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,20 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,68–1,87 (m, 4H), 2,43–2,57 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,95 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 4,2 Hz);
LRMS (m/z) 361 (M + H);
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O·0,2 H₂O) C, H, N.
Beispiel 234: (S)-8-Methyl-1-(4-pyrrol-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Bildung von Beispiel 223 isoliert. Es wurden 50 mg (3%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,78–3,90 (m, 1H), 4,27 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz), 5,22 (s, 2H), 6,06 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,30–7,39 (m, 3H), 7,79–7,92 (m, 4H), 8,29 (d, 1H, J = 4,31 (Hz);
HRMS berechnet für C₂₂H₂₁N₄O 357,1710 (M + H)⁺, gefunden 357,1711.
Beispiel 235: (S)-1-(4-Chlorphenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus (S)-3-Methyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on und 4-Chlorbenzaldehyd hergestellt über eine Reduktion und Cyclisierung, wie in Beispiel 221 beschrieben. Es wurden 35 mg (7%) erhalten.
Schmelzpunkt = 244–246°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,20 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 3,77–3,93 (m, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 13,0, 7,9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82–7,96 (m, 4H), 8,33 (br s, 1H);
HPLC Rt = 3,217 min;
LRMS (m/z) 312 (M + H);
Anal. (C₁₇H₁₄ClN₃O) C, H, Cl, N.
Beispiel 236: (R)-1-(4-Chlorphenyl)-8-methyl-8,9-dihvdro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(236a) (R)-3-Methyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Diese Verbindung ist das Enantiomer von Zwischenprodukt 221c von Beispiel 221, hergestellt auf gleiche Weise. Es wurden 2,14 g (29%) erhalten.
HPLC Rt = 3,379 min.
(236) Titelverbindung
Diese Verbindung, das Enantiomer von Beispiel 235, wurde aus (R)-3-Methyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on und 4-Chlorbenzaldehyd, wie in Beispiel 235 beschrieben, hergestellt. Es wurden 210 mg (37%) erhalten.
LRMS (m/z) 312 (M + H);
Anal. (C₁₇H₁₄ClN₃O·0,10 CH₂Cl₂, 0,05 Hexan) C, H, Cl, N.
Beispiel 237: (R)-1-(4-Chlorphenyl)-8-hydroxymethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(237a) (R)-3-Benzyloxymethyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on
Eine Suspension von 2,23 g Zwischenprodukt b' (8,57 mmol, Beispiel 2) ((R)-2-Amino-1-benzyloxymethylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (2,40 g, 8,56 mmol) und DIEA (2,5 ml, 14,4 mmol) in 50 ml DMA wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Zu dem rohen Ansatz wurden 500 ml 1,0 M NaH₂PO₄ zugegeben und die wässrige Phase mit 1:1 Et₂O/Hexan (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde dann mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 5% t-BuOMe/(1:1 CH₂Cl₂/Hexan) eluiert wurde, was 3,81 g (97%) 2-((R)-3-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonylaminopropylamino)-3-nitrobenzoesäuremethylester als gelbes Öl lieferte [erstes Zwischenprodukt].
IR (KBr) 3314, 2977, 1715, 1694, 1606, 1531, 1505, 1366, 1348, 1260, 1165, 1120, 741 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,41 (s, 9H), 3,08–3,21 (m, 2H), 3,47–3,58 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (br s, 1H), 4,43-4,54 (m, 2H), 4,92 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,24–7,36 (m, 5H), 7,96–8,05 (m, 2H), 8,57 (br s, 1H);
HPLC Rt = 5,030 min;
HRMS berechnet für C₂₃H₂₉N₃NaO₇ 482,1903 (M + Na)⁺, gefunden 482,1901;
Anal. (C₁₀H₁₁N₃O₃) C, H, N.
Die Boc-Schutzgruppe wurde entfernt, indem der Ester mit etwa 75 ml 1:1 TFA/CCl₄ 2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt wurde. Der Ansatz wurde dann eingeengt, in 250 ml Phosphatpuffer mit pH 7 suspendiert und das Amin mit CHCl₃ (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, was 3,25 g rohes Amin als hellgelben Feststoff ergab. [HRMS berechnet für C₁₈H₂₂N₃O₅ 360,1559 (M + H)⁺, gefunden 360,1557.] Diese Verbindung wurde zum Endprodukt cyclisiert, indem sie über Nacht in 150 ml Toluol am Rückfluss erhitzt wurde. Das Einengen ergab 2,33 g von 237a als rotorangen Feststoff.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,60–3,75 (m, 3H), 4,46–4,56 (m, 2H), 6,76 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20–7,36 (m, 5H), 8,21–8,34 (m, 3H), 8,79 (br s, 1H);
HPLC Rt = 4,441 min;
LRMS (m/z) 328 (M + H);
Anal. (C₁₇H₁₇N₃O·0,60 H₂O) C, H, N.
(237b) (R)-8-Benzyloxymethyl-1-(4-chlorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14523
Diese Verbindung wurde hergestellt aus (R)-3-Benzyloxymethyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4] diazepin-5-on und 4-Chlorbemaldehyd über eine Reduktion und Cyclisierung, wie in Beispiel 221 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,62 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,96–4,05 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,46–4,60 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,18–7,39 (m, 5), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 7,7, 0,8 Hz);
HPLC Rt = 4,228 min;
HRMS berechnet für C₂₄H₂₁ClN₃O₂ 418,1322 (M + H)⁺, gefunden 418,1334;
Anal. (C₂₄H₂₀ClN₃O₂) C, H, Cl, N.
(237) Titelverbindung
Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 237b (0,21 g, 0,50 mmol) in 7,5 ml CH₂Cl, wurde bei 0°C eine Lösung von Borontribromiddimethylsulfidkomplex (1,0 M in CH₂Cl₂, 2,5 ml, 2,5 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt unter Erwärmen auf Raumtemperatur. Der Ansatz wurde eingeengt und überschüssiges Reagenz durch Zugabe von 10 ml 1,0 M LiOH, 15 ml Et₂O und 2 ml MeOH abgesättigt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung in 75 ml 1,0 M KH₂PO₄ gegossen und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde dann mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 2,5 bis 5% MeOH/CH₂Cl₂, eluiert wurde, was 70 mg (40%) eines grauweißen Feststoffs ergab.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,30–3,78 (m, 3H), 4,40–4,57 (m, 2H), 5,02 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 1,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,85–7,97 (m, 4H), 8,16 (br d, 1H, J = 3,9 Hz);
HPLC Rt = 2,822 min;
HRMS berechnet für C₁₇H₁₅ClN₃O₂ 328,0853 (M + H)⁺, gefunden 328,0825;
Anal. (C₁₇H₁₄ClN₃O₂·0,15 CH₂Cl₂) C, H, Cl, N.
(237c) (R)-8-Bronunethyl-1-(4-chlorphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Bildung von Beispiel 237 isoliert. Es wurden 80 mg (40%) als grauweißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,38–3,57 (m, 2H), 4,06–4,17 (m, 1H), 4,50 (dd, 1H, J = 13,3, 1,2 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 13,3, 6,7 Hz), 6,65 (br s, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52–7,74 (m, 4H), 8,02 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz);
HPLC Rt = 3,506 min;
LRMS (m/z) 390 (M + H).
Beispiel 238: (R)-1-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-8-hydroxymethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(238a) R)-B-Benzyloxymethyl-1-(4-hydroxymethylphenyl)-8,9-dihdro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14536
Diese Verbindung wurde hergestellt aus (R)-3-Benzyloxymethyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepin-5-on und 4-Hydroxymethylbenzaldehyd über eine Reduktion und Cyclisierung, wie in Beispiel 237 beschrieben.
IR (KBr) 3293, 2925, 1654, 1602, 1482, 1115, 750 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,09 (br s, 1H), 3,56–3,66 (m, 2H), 3,95–4,04 (m, 1H), 4,37–4,60 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,51 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,20–7,38 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz);
HPLC Rt = 3,330 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₄N₃O₃ 414,1818 (M + H)⁺, gefunden 414,1822.
(238b) (R)-8-Benzyloxymethyl-1-(4-chlormethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Benzylalkohol 238a und Thionylchlorid hergestellt, wie in Beispiel 171 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,60–3,68 (m, 2H), 3,97–4,06 (m, 1H), 4,38–4,60 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,20–7,40 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz);
HPLC Rt = 3,953 min;
HRMS berechnet für C₂₅H₂₂ClN₃O₂ 432,1473 (M + H)⁺, gefunden 432,1457;
Anal. (C₂₅H₂₂ClN₃O₂·0,50 H₂O) C, H, N.
(238c) (R)-1-(4-Chlormethylphenyl)-8-hydroxymethyl-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 238b (1,35 g, 3,12 mmol) in 75 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurde fester Borontrichloridimethylsulfidkomplex (2,75 g, 15,3 mmol) auf einmal zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Ansatz wurde durch Zugabe von 400 ml Phosphatpuffer mit pH 7 und 200 ml Et₂O abgeschreckt. Nach Rühren über Nacht wurde die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Es wurden 680 mg (64%) eines grauweißen Feststoffs erhalten.
HPLC Rt = 2,904 min;
LRMS (m/z) 342 (M + H).
(238) Titelverbindung
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 238c und Dimethylamin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wurde. Es wurden 85,1 mg (33%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,30 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,86–3,95 (m, 2H), 3,97–4,08 (m, 1H), 4,48–4,62 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,60 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,254 min;
HRMS berechnet für C₂₀H₂₃N₄O₂ 351,1821 (M + H)⁺, gefunden 351,1821.
Beispiel 239: (R)-8-Hydroxymethyl-1-{4-[(methylphenethylamino)methyl]phenyl}-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 238c und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 238 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 15,0 mg (15%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,33 (s, 3H), 2,66–2,90 (m, 4H), 3,60 (br s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,84–4,07 (m, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 7,16–7,33 (m, 5H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 8,52 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,917 min;
HRMS berechnet für C₂₇H₂₉N₄O₂ 441,2285 (M + H)⁺, gefunden 441,2286.
Beispiel 240: (R)-8-Hydroxymethyl-1-(4-methylaminomethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 238c und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 238 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 31,5 mg (32%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,33 (s, 3H), 3,32–3,77 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,45–4,56 (m, 2H), 5,05 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, 7 = 7,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,86–7,95 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 3,5 Hz);
HPLC Rt = 2,119 min;
LRMS (m/z) 328 (M + H);
Anal. (C₁₉H₂₀N₄O₂·0,30 CH₂Cl₂) C, H, N.
Beispiel 241: (R)-8-Hydroxymethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 238c und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 238 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 78 mg (72%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,73 (s, 4H), 2,50 (s, 4H), 3,30–3,78 (m, 5H), 4,42–4,58 (m, 2H), 5,04 (br s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,15 (br s, 1H);
HPLC Rt = 2,375 min;
LRMS (m/z) 377 (M + H);
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O₂·0,20 H₂O) C, H, N.
Beispiel 242: [4-(6-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-1-yl)phenyl]acetonitril
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a, KCN und katalytischem KI unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 78 mg (72%) erhalten.
IR (KBr) 3197, 3071, 2932, 2253, 1661, 1600, 1485, 1460, 1390, 1310, 1218, 1088, 824, 760 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,48–3,58 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,43–4,52 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86–7,95 (m, 4H), 8,43 (t, 1H, J = 5,6 Hz);
HPLC Rt = 2,689 min;
HRMS berechnet für C₁₈H₁₅N₄O 303,1240 (M + H)⁺, gefunden 303,1248;
Anal. (C₁₈H₁₄N₄O·0,50 H₂O) C, H, N.
Beispiel 243: 1-[4-(2,5-Dimethyl-2,5-dihydropyrrol-1-ylmethy)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 171a und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 80 mg (17%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆, racemische Mischung von cis- und trans-Isomeren) δ 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 3,50-4,03 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,62–5,77 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50–7,60 (m, 2H), 7,77–7,93 (m, 4H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 2,611 min;
LRMS (m/z) 373 (M + H);
Anal. (C₂₃H₂₄N₄O·0,10 H₂O) C, H, N.
Beispiel 244: 1-[4-(2,5-Dimethylpyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Bildung von Beispiel 243 gewonnen. Es wurden 15 mg (3%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,11 (s, 6H), 3,47–3,58 (m, 2H), 4,39–4,48 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78–7,93 (m, 4H), 8,41 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 3,613 min;
HRMS berechnet für C₂₃H₂₃N₄O 371,1866 (M + H)⁺, gefunden 371,1863.
Beispiel 245: 1-[4-(1-Dimethylaminoethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(245a) 1-[4-(1-Hydroxyethyl)phenyl]-8 9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14657
Diese Verbindung wurde aus dem Diamin-Zwischenprodukt g (von Beispiel 2) und 4-(1-Hydroxyethyl)-benzaldehyd [hergestellt aus Methylmagnesiumbromid und Terephthalaldehydmonodiethylacetal gemäß dem Verfahren von Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] gemäß dem in Beispiel 19 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 1,60 g (42%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,86 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,48–3,60 (m, 2H), 4,43–4,52 (m, 2H), 4,78–4,89 (m, 1H), 5,30 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,93 (m, 2H), 8,43 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
LRMS (m/z) 308 (M + H);
Anal. (C₁₈H₁₇N₃O₂) C, H, N.
(245b) 1-[4-(1-Chlorethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 245a und Thionylchlorid mit dem in Beispiel 171 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 0,85 g (70%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,38 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,48–3,60 (m, 2H), 4,42–4,525 (m, 2H), 5,47 (q, 1H, J = 6,7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,97 (m, 4H), 8,46 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 3,280 min;
Anal. (C₁₈H₁₆ClN₃O) C, H, Cl, N.
(245) Titelverbindung
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 245b und Dimethylamin gemäß dem in Beispiel 171 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass auf 80°C erhitzt wurde. Es wurden 69 mg (77%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,32 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,15 (s, 6H), 3,34–3,44 (m, 1H), 3,47–3,60 (m, 2H); 4,43-4,52 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 2,461 min;
LRMS (m/z) 335 (M + H);
Anal. (C₂₀H₂₂N₄O) C, H, N.
Beispiel 246: 1-[4-(1-Pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 245b und dem geeigneten Amin unter Verwendung des in Beispiel 245 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Es wurden 118 mg (66%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,63–1,75 (m, 4H), 2,28–2,55 (m, 4H), 3,23–3,38 (m, 3H), 3,47–3,60 (m, 2H), 4,43–4,52 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,85–7,93 (m, 2H), 8,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 2,683 min;
LRMS (m/z) 361 (M + H);
Anal. (C₂₂H₂₄N₄O) C, H, N.
Beispiel 247: 1-[4-(2-Phenyl-1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
(247a) 1-[4-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus dem Diamin-Zwischenprodukt g (von Beispiel 2) und 4-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)benzaldehyd (Hulin et al., J. Med. Chem. 35, 1853 (1992)] mit dem in Beispiel 19 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 9,30 g (96%) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,95 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,40–4,52 (m, 2H), 4,88 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,43 (br s, 1H), 7,13–7,30 (m, 5H), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86–7,94 (m, 2H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 3,263 min;
LRMS (m/z) 384 (M + H);
Anal. (C₂₄H₂₁N₃O₂·0,50 H₂O) C, H, N.
(247b) 1-[4-(1-Chlor-2-phenylethyl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 247a und Thionylchlorid mit dem in Beispiel 171 verwendeten Verfahren hergestellt. Es wurden 3,53 g (75%) erhalten.
HPLC Rt = 3,871 min;
LRMS (m/z) 402 (M + H).
(247c) 1-[4-((E)-Styryl)phenyl]-8,9-dihydro-7H-2,7,9α-triazabenzo[cd]azulen-6-on AG-14660
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt während der Herstellung von Beispiel 247b gebildet.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3,50–3,60 (m, 2H), 4,46–4,57 (m, 2H), 7,28–7,47 (m, 6H), 7,63–7,95 (m, 8H), 8,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 3,929 min;
LRMS (m/z) 366 (M + H);
Anal. (C₂₄H₁₉N₃O·0,10 H₂O) C, H, N.
(247) Titelverbindung
Diese Verbindung wurde aus Zwischenprodukt 247b und Pyrrolidin mit dem in Beispiel 245 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Chloroform als Lösungsmittel verwendet wurde. Es wurden 40 mg (11 %) erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,63–1,76 (m, 4H), 2,34–2,68 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J = 12,9, 10,0 Hz), 3,30–3,40 (m, 1H), 3,48–3,62 (m, 3H), 4,35–4,46 (m, 2H), 6,93–7,39 (m, 8H), 7,66–7,90 (m, 4H), 8,41 (t, 21H, J = 5,7 Hz);
HPLC Rt = 3,120 min;
LRMS (m/z) 437 (M + H);
Anal. (C₂₈H₂₈N₄O) C, H, N.
PARP-Enzymhemmungsassay
Die PARP-Enzym hemmenden Aktivitäten der Verbindungen wurden untersucht, wie von Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529–8535) und Marsischky et al. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247–3254) beschrieben, mit kleineren Modifikationen wie folgt. Proben (50 μl), die 20 nM gereinigtes PARP-Protein, 10 μg/ml DNAse I-aktivierte Kälberthymus-DNA (Sigma), 500 μM NAD⁺, 0,5 μCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO und verschiedene Konzentrationen von Testverbindungen enthielten, wurden in Probepuffer (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM Tris(carboxyethyl)phosphin·HCl) bei 25°C 5 Minuten lang inkubiert. Unter diesen Bedingungen war die Reaktionsrate bis zu 10 Minuten lang linear. Die Reaktion wurde durch Zugabe eines gleichen Volumens von eiskalter 40%iger Trichloressigsäure zu den Proben gestoppt, die dann 15 Minuten auf Eis inkubiert wurden. Die Proben wurden dann in eine Bio-Dot-Mikrofiltrationsvorrichtung (BioRad) überführt, durch Whatman-GF/C-Glasfaserfilterpapier filtriert, dreimal mit 150 μl Waschpuffer (5% Trichloressigsäure, 1% anorganisches Pyrophosphat) gewaschen und getrocknet. [³²P]ADP-Riboseeinbau in das säureunlösliche Material wurde quantitativ ausgewertet unter Verwendung eines PhosphorImager (Molecular Dynamics) und von ImageQuant Software. Die Hemmungskonstanten (K_i) wurden durch nicht lineare Regressionsanalyse unter Verwendung der Geschwindigkeitsgleichung für kompetitive Hemmung (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100–125) berechnet. Im Fall von sehr eng bindenden Inhibitoren wurden 5 nM Enzym verwendet und der Ansatz 25 Minuten bei 25°C inkubiert. Die K_i-Werte für eng bindende Inhibitoren wurden berechnet unter den von Sculley et al. beschriebenen Gleichung (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44–53).
Cytotoxizitätspotenzierungsassay
A549-Zellen (ATCC, Rockville, MD) wurden in 96-Napfzellkulturplatten (Marke Falcon, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 bis 24 Stunden vor der Versuchsmanipulation gesät. Die Zellen wurden dann mit einer Testverbindung (oder einer Kombination von Testverbindungen, falls angegeben) jeweils in einer Konzentration von 0,4 μM entweder 3 Tage oder 5 Tage lang behandelt. Am Ende der Behandlung wurde die relative Zellzahl bestimmt entweder mit MTT-Assay oder mit SRB-Assay. Für den MTT-Assay wurden 0,2 μg/μl MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) jedem Napf einer Platte zugegeben und die Platte in einem Zellkulturinkubator 4 Stunden lang inkubiert. Metabolisiertes MTT in jedem Napf wurde mit 150 μl DMSO (Sigma Chemical Co.) unter Schütteln solubilisiert und mit einem Wallac 1420 Victor-Plattenlesegerät (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) bei 540 nm quantitativ ausgewertet. Für den SRB-Assay wurden Zellen mit 10% Trichloressigsäure (Sigma Chemical Co.) 1 Stunde bei 4°C fixiert. Nach intensivem Waschen wurden die fixierten Zellen 30 Minuten mit 0,4% Sulforhodamin B (SRB, Sigma Chemical Co.) in 1% Essigsäure (Sigma Chemical Co.) angefärbt. Ungebundenes SRB wurde mit 1% Essigsäure weggewaschen. Dann wurden die Kulturen luftgetrocknet und gebundener Farbstoff mit 10 mM ungepufferter Tris-Base (Sigma Chemical Co.) unter Schütteln solubilisiert. Der gebundene Farbstoff wurde fotometrisch mit dem Wallac Victor-Plattenlesegerät bei 515 nm gemessen. Das Verhältnis des Werts für die OD (optische Dichte) einer mit Verbindung behandelten Kultur zu dem OD-Wert einer mit Blindprobe behandelten Kultur ausgedrückt in Prozent wurde verwendet, um die Cytotoxizität einer Verbindung quantitativ auszuwerten. Die Konzentration, bei der eine Verbindung 50% Cytotoxizität verursacht, wird als IC₅₀ bezeichnet. Um die Potenzierung der Cytotoxizität von Topotecan oder Temozolomid durch Testverbindungen quantitativ auszuwerten, wird ein dimensionsloser Parameter, PF₅₀, verwendet und definiert als Verhältnis der IC₅₀ von Topotecan oder Temozolomid allein zu der IC₅₀ von Topotecan oder Temozolomid in Kombination mit einer Testverbindung. Für die Verbindungen der Erfindung wurden die PF₅₀-Werte durch Test mit Topotecan bestimmt.
Die Hemmungskonstanten (K_i-Werte) und Cytotoxizitätspotenzierungsparameter (PF₅₀-Werte), wie sie für beispielhafte Verbindungen bestimmt wurden, sind in Tabelle 1 unten dargestellt.

Anmerkung: ND = nicht bestimmt

Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf beispielhafte und bevorzugte Ausführungsformen und Beispiele beschrieben, wobei der Fachmann aber erkennt, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen offensichtlich sind, die sich durch Routineversuche ohne vom Sinn und Schutzbereich der Erfindung abzuweichen, ergeben. Die Erfindung sollte daher nicht als durch die vorhergehende detaillierte Beschreibung beschränkt angesehen werden, sondern wird durch die beigefügten Ansprüche und deren Äquivalente definiert.

Claims

Verbindung der Formel
worin X O oder S ist; Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe, oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹ Cyano; eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino, und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; eine Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; C(O)R¹², worin R¹² H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR¹⁹ oder NR²¹R²² ist, wobei R¹⁹, R²¹ und R²² jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; OR¹³, wobei R¹³ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; S(O)_nR¹⁶, worin n 0, 1 oder 2 ist und R¹⁶ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder NR²³R²⁴ ist, worin R²³ und R²⁴ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; oder NR¹⁷R¹⁸ ist, wobei R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; C(O)R²⁰¹, wobei R²⁰¹ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind oder S(O)₂NR²⁵R²⁶, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on,9-chlor-5,6-dihydro-2-(phenylmethyl) ausgeschlossen ist.
Verbindung der Formel
worin X O oder S ist; Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, wobei R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit Substituenten mono- oder disubstituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H; einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1, wobei R⁴ H oder Halogen ist.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1, wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils H sind.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1, wobei X Sauerstoff ist.
Verbindung der Formel
worin Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino-, Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, und Heteroaryloxygruppen, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkoxy-, Aryloxy- und Heteroaryloxygruppen unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Nitro und Amino; R¹⁴ H oder Halogen ist; und R¹⁵ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 6, wobei R¹¹ mono- oder disubstiuiertes Phenyl ist.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1 mit einer PARP-hemmenden Aktivität entsprechend einer K_i von 10 μM oder weniger in einem PARP-Enzymhemmungsassay.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 1 mit einer Cytotoxizitätspotenzierungsaktivität entsprechend einem PF₅₀ von mehr als 1 in einem Cytotoxizitätspotenzierungsassay.
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
oder pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung der Formel
worin Z O oder S ist; X O oder S ist; R² Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus: H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; und R⁹ H oder Alkyl ist außer, dass R⁹ nicht H ist, wenn R⁵ oder R⁶ Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 11, wobei R² Methyl ist und R⁹ unabhängig H oder Methyl ist, R⁴ H oder Halogen ist, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils H sind und X Sauerstoff ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend (a) eine wirksame Menge eines PARP-hemmenden Mittels ausgewählt aus einer Verbindung der Formel
worin X O oder S ist; Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹ Cyano; eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; eine Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; C(O)R¹², worin R¹² H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR¹⁹ oder NR²¹R²² ist, wobei R¹⁹, R²¹ und R²² jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; OR¹³, wobei R¹³ H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; S(O)_nR¹⁶, worin n 0, 1 oder 2 ist und R¹⁶ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder NR²³R²⁴ ist, worin R²³ und R²⁴ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; oder NR¹⁷R¹⁸ ist, wobei R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; C(O)R²⁰¹, wobei R²⁰¹ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; oder S(O)₂NR²⁵R²⁶ wobei R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹ R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon, wobei Imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-7(4H)-on,9-chlor-5,6-dihydro-2-(phenylmethyl) ausgeschlossen ist und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für das PARP-hemmende Mittel.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität.
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
worin X O oder S ist; Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroarylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹ Cyano; eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; eine Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; C(O)R¹², worin R¹² H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR¹⁹ oder NR²¹R²² ist, wobei R¹⁹, R²¹ und R²² jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; OR¹³, wobei R¹³ H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; S(O)_nR¹⁶, worin n 0, 1 oder 2 ist und R¹⁶ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; oder NR²³R²⁴ ist, worin R²³ und R²⁴ unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; oder NR¹⁷R¹⁸ ist, wobei R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder S(O)₂NR²⁵R²⁶ wobei R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on,9-chlor-5,6-dihydro-2-(phenylmethyl) ausgeschlossen ist.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 2 mit einer PARP-hemmenden Aktivität entsprechend einer K_i von 10 μM oder weniger in einem PARP-Enzymhemmungsassay.
Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat nach Anspruch 2 mit einer Cytotoxizitätpotenzierungsaktivität entsprechend einem PF₅₀ von mehr als 1 in einem Cytotoxizitätspotenzierungsassay.
Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats, wie in Anspruch 2 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität.
Verbindung der Formel
worin X O oder S ist; Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹ Cyano; eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; eine Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; C(O)R¹², worin R¹² H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR¹⁹ oder NR²¹R²² ist, wobei R¹⁹, R²¹ und R²² unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; OR¹³, wobei R¹³ H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; S(O)_nR¹⁶, worin n 0, 1 oder 2 ist und R¹⁶ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder NR²³R²⁴ ist, worin R²³ und R²⁴ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; oder NR¹⁷R¹⁸ ist, wobei R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; C(O)R²⁰¹, wobei R²⁰¹ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind oder S(O)₂NR²⁵R²⁶ wobei R²⁵ und R²⁶ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵⁰ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on,9-chlor-5,6-dihydro-2-(phenylmethyl) ausgeschlossen ist.
Verbindung der Formel
worin X O oder S ist; Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁷ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder mit Substituenten mono- oder disubstituiert ist ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro und Amino und Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- und Heteroaryloxygruppen, die unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl und Alkylcarbonyl; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt Sind aus: H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe; und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵¹ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; wobei dann, wenn Y CR³ ist, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ nicht alle H sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel
worin Y N oder CR³ ist, wobei R³ H; Halogen; Cyano; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist oder -C(W)-R²⁰ ist, wobei W O oder S ist und R²⁰ H; OH; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR²⁷R²⁸ ist, wobei R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; -CR²⁹=N-R³⁰ ist, wobei R²⁹ H oder eine Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl-, O-Aryl-, S-Alkyl- oder S-Arylgruppe ist und R³⁰ H, OH, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, O-Alkyl- oder O-Arylgruppe oder NR³¹R³² ist, worin R³¹ und R³² jeweils unabhängig H, OH oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; R¹¹ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkoxy-, Aryloxy- und Heteroaryloxygruppen, wobei die Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alkoxy-, Aryloxy- und Heteroaryloxygruppen unsubstituiert sind oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Cyano, Nitro und Amino; R¹⁴ H oder Halogen ist; und R¹⁵ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel
worin Z O oder S ist; X O oder S ist; R² H oder Alkyl ist; R⁴ H, Halogen oder Alkyl ist; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe und -C(O)-R⁵⁰, wobei R⁵⁰ H, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder OR⁵⁰ oder NR⁵²R⁵³ ist, wobei R⁵¹, R⁵² und R⁵³ jeweils unabhängig H oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind; und R⁹ H oder Alkyl ist, außer dass R⁹ nicht H ist, wenn R⁵ oder R⁶ Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie in Anspruch 20 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der PARP-Enzymaktivität.
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung ein einzelnes Stereoisomer ist.