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CN111989137A - 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法 - Google Patents

用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法 Download PDF

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CN111989137A
CN111989137A CN201980012818.6A CN201980012818A CN111989137A CN 111989137 A CN111989137 A CN 111989137A CN 201980012818 A CN201980012818 A CN 201980012818A CN 111989137 A CN111989137 A CN 111989137A
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leu leu
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丹尼尔·理查德·马歇尔
约翰娜·玛丽·恩格尔
道尔顿·金
罗伯特·A·福克曼
亚娜·雷什特尼亚克
奥列格·安德列夫
唐·恩格勒曼
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Cybercosa 1
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Abstract

用于治疗具有酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物以及包含所述化合物的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。

Description

用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合 物和方法
发明领域
本发明涉及用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的治疗性化合物和药物组合物及其使用和制造方法，所述疾病包括癌症、心血管疾病诸如中风和心肌梗塞以及长期神经变性疾病。
发明背景
缺氧和酸中毒是许多疾病过程(包括癌症)的生理标志。在癌症中，缺氧是负责实体瘤内酸性环境形成的一种机制。因此，必须从细胞中去除(例如，通过质子泵)氢离子，以保持细胞内的正常pH。作为氢离子的这种输出的结果，与正常细胞相比，癌细胞具有增加的跨细胞膜脂双层的pH梯度，并且在细胞外环境中具有较低的pH。
癌症是一组以细胞生长的异常控制为特征的疾病。仅在美国，癌症的年发病率估计就超过160万。虽然手术、放射疗法、化学疗法和激素被用来治疗癌症，但其仍然是美国第二大死亡原因。据估计，每年约有60万美国人死于癌症。
通过全身性施用药物试剂治疗人的癌症通常通过减缓或终止癌细胞特有的不受控制的复制来发挥作用。此类剂中的一类药物是DNA修复抑制剂。然而，这种减缓或终止不仅影响癌细胞的复制，而且还影响非癌细胞的复制，这导致这种癌症治疗众所周知的不期望的副作用。非常希望选择性地将此类剂递送至靶癌细胞，并最小化或避免由全身性施用引起的副作用。
PARP酶家族，包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)以及相关酶PARP-2和PARP-3(统称为“PARP”)，是修复(特别是通过碱基切除修复途径)DNA单链断裂的重要因素。如果单链断裂在DNA复制之前未被修复，那么双链断裂就可形成。双链断裂数量越来越多的细胞变得越来越依赖于其它修复途径，诸如同源重组，并且(如果单链断裂继续未修复)细胞死亡。
已开发了PARP抑制剂，并将其作为抗癌剂继续开发。因为这些抑制剂阻止了DNA单链断裂的修复，所以它们在癌症治疗中有多种作用。(例如，参见Nicola J.Curtin和RickyA.Sharma–“PARP Inhibitors for Cancer Treatment”,Cancer Drug Discovery andDevelopment，第83卷，Humana Press 2015.)。
PARP抑制剂可用于治疗比正常细胞更依赖PARP的癌症形式(所谓的“PARP敏感性”癌症)。例如，有利地用PARP抑制剂作为单一疗法或与其它剂组合结合治疗具有同源重组缺陷(HRD)(诸如涉及BRCA1和BRCA2基因的同源重组缺陷)的患者。由于受PARP抑制的细胞的DNA修复和存活在很大程度上依赖于HR，因此携带BRCA相关突变(表现出HRD)的患者非常适合用PARP抑制剂进行治疗。
尽管PARP抑制剂可用于治疗癌症，但所述化合物也表现出副作用。PARP副作用(包括严重的血液和胃肠道不良反应和潜在的致命急性髓细胞样白血病)是非常不期望的。
当全身性施用，其它抑制DNA修复的癌症治疗剂预期同样会表现出不期望的副作用。此类其它抑制DNA修复的癌症疗剂包括靶向蛋白激酶共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)、ATM-Rad3相关蛋白激酶(ATR)和核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DNA-PK的那些。如果通过这些机制起作用的化合物能够选择性地传递至肿瘤细胞，从而避免对正常细胞产生不期望的影响，那么癌症疗法将会受益匪浅。
此外，PARP抑制剂通过PARP在除了DNA修复之外的功能中的可能作用，诸如参与调节凋亡诱导因子(AIF)的线粒体到细胞核的移位或参与调节与炎症有关的蛋白质的表达，在治疗除了癌症以外的其它疾病(包括心血管和炎性疾病)中具有潜在的效用。(例如，参见Pacher和Szabo–“Role of Poly(ADP-ribose)polymerase 1(PARP-1)in CardiovascularDiseases:The Therapeutic Potential of PARP Inhibitors,Cardiovasc DrugRev.2007；25(3):235-260)。将PARP抑制剂优先递送至这些患病组织同样是有益的。
发明内容
本公开，除其它以外，提供了式(I)的化合物：
R8-Q-R7 (I)
或其药学上可接受的盐，其中构成变量是如本文所定义的。
广义上讲，本发明提供了(1)包含诸如通过含二硫化物的接头或在细胞内环境中会被切割的其它接头连接在一起的治疗性分子(例如，R7)和pH敏感性(或pH依赖性)肽(例如，R8)的化合物，(2)包含这些化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，(3)使用这些化合物和组合物治疗人和其它哺乳动物中涉及酸性和/或缺氧性细胞的疾病和疾患方法，和(4)制备所述化合物和组合物的方法，以及在所述方法中有用的中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开还提供了通过向需要治疗的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病或疾患的方法。本公开还提供了降低与施用电离辐射或细胞毒性剂相关的骨髓毒性的方法，该方法包括向人或其它哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物与电离辐射或细胞毒性剂的组合。
本公开还提供了本文所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。本公开还提供了本文所述的用于治疗的化合物。
本公开还提供了合成本公开的化合物的方法以及用于这些方法的中间体。
附图简述
图1显示了服用R8H-15和实施例12的BRCA-/-小鼠的肿瘤生长延迟。
图2显示了服用R8H-15和实施例12的BRCA-/-小鼠的生存率。
图3显示了服用R8H-16和实施例18的BRCA-/-小鼠的肿瘤生长延迟。
图4显示了实施例18和R8H-16的9天腹膜内施用对鼠DLD-1 BRCA2-/-异种移植物模型中肿瘤的多腺苷二磷酸核糖基化修饰的影响。
图5显示了在向裸鼠进行实施例12的静脉内施用或R8H-15的口服施用与替莫唑胺(TMZ)的口服施的组合后骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰。
图6显示了在向裸鼠腹膜内施用实施例18或R8H-16后骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰。
具体实施方式
本文提供了式(I)的化合物：
R8-Q-R7 (I)
或其药学上可接受的盐，其中：
R7是肽；
R8选自由以下组成的组：
Figure BDA0002627319680000051
Figure BDA0002627319680000061
Figure BDA0002627319680000071
Figure BDA0002627319680000081
Figure BDA0002627319680000091
Figure BDA0002627319680000101
Figure BDA0002627319680000111
Figure BDA0002627319680000121
Figure BDA0002627319680000131
Figure BDA0002627319680000141
Q选自由以下组成的组
Figure BDA0002627319680000151
Figure BDA0002627319680000161
Figure BDA0002627319680000171
Figure BDA0002627319680000181
Figure BDA0002627319680000191
Figure BDA0002627319680000201
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1，其中所述C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1
R13为H或C1-6烷基；
A是H或C1-4烷基；
Figure BDA0002627319680000211
为C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
[N,O,S]为NH、O或S；
[N,O]为NH或O；
[C,N,O]为CRXRY、NH或O；
每个RX和RY独立地选自H和C1-4烷基；
[AA]X为可被酶促作用裂解的肽；
S1为
Figure BDA0002627319680000212
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基、ORa2、CO2Ra2和OC(＝O)Ra2，其中所述C1-4烷基任选地被ORa2、CO2Ra2和OC(＝O)Ra2取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NO2和CO2CH3；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO2或CO2CH3取代；
Ra2为H或C1-4烷基；以及
n为0或1。
在一些实施方案中，Q的左手侧连接于R8，而Q的右手侧连接于R7。
在一些实施方案中，Q的二硫化物部分的硫原子为R7的半胱氨酸残基的一部分。
合适的用作R7的肽描述于例如美国专利第8,076,451号和第9,289,508号(其通过引用整体并入本文)，尽管可使用能够进行这种选择性插入的其它肽。其它合适的肽描述于例如Weerakkody等人，PNAS 110(15),5834-5839(2013年4月9日)中，所述文献也通过引用整体并入本文。不受理论束缚，据信R7肽响应于pH变化可逆地折叠并插入穿过细胞膜。R7肽可靶向酸性组织，并响应低的细胞外pH而使极性的细胞不渗透性分子选择性地跨细胞膜移位。在一些实施方案中，R7为能够选择性地跨细胞膜递送R8Q-的肽，所述细胞膜具有pH小于约6.0的酸性或缺氧性套层(mantle)。在一些实施方案中，R7为能够选择性地跨细胞膜递送R8Q-的肽，所述细胞膜具有pH小于约6.5的酸性或缺氧性套层。在一些实施方案中，R7为能够选择性地跨细胞膜递送R8Q-的肽，所述细胞膜具有pH小于约5.5的酸性或缺氧性套层。在一些实施方案中，R7为能够选择性地跨细胞膜递送R8Q-的肽，所述细胞膜具有pH在约5.0与约6.0之间的酸性或缺氧性套层。
在一些实施方案中，R7通过R7的半胱氨酸残基与Q连接。在一些实施方案中，半胱氨酸残基的硫原子可形成含二硫键的接头的二硫键的一部分。
在一些实施方案中，R7为包含以下序列中的至少一个的肽：
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1),
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)，和
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)；
Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO.4；Pv4)和
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQ ID No.5；Pv5)；
其中R7通过R7的半胱氨酸残基与Q连接。
在一些实施方案中，R7为包含以下序列中的至少一个的肽：
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1),
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)，和
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3),
其中R7通过R7的半胱氨酸残基与Q连接。
在一些实施方案中，R7为包含序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ IDNO.1；Pv1)的肽。
在一些实施方案中，R7为包含序列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQID NO.2；Pv2)的肽。
在一些实施方案中，R7为包含序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ IDNO.3；Pv3)的肽。
在一些实施方案中，R7为包含序列
Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO.4；Pv4)的肽。
在一些实施方案中，R7为包含序列
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQ ID NO.5；Pv5)的肽。
在一些实施方案中，R7为由序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)组成的肽。
在一些实施方案中，R7为由序列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ IDNO.2；Pv2)组成的肽。
在一些实施方案中，R7为由序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ IDNO.3；Pv3)组成的肽。
在一些实施方案中，R7为由序列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO.4；Pv4)组成的肽。
在一些实施方案中，R7为由序列
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQID NO.5；Pv5)组成的肽。
在一些实施方案中，R7为包含选自表1中所示的SEQ ID NO:6至SEQ ID NO:311的至少一个序列的肽。
在一些实施方案中，R7为由选自表1中所示的SEQ ID NO:6至SEQ ID NO:311的序列组成的肽。
表1.其它R7序列
Figure BDA0002627319680000251
Figure BDA0002627319680000261
Figure BDA0002627319680000271
Figure BDA0002627319680000281
Figure BDA0002627319680000291
Figure BDA0002627319680000301
Figure BDA0002627319680000311
Figure BDA0002627319680000321
Figure BDA0002627319680000331
Figure BDA0002627319680000341
Figure BDA0002627319680000351
Figure BDA0002627319680000361
在一些实施方案中，R7为具有10至50个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R7为具有20至40个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R7为具有20至40个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R7为具有10至20个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R7为具有20至30个氨基酸的肽。在一些实施方案中，R7为具有30至40个氨基酸的肽。
用于本发明的合适的治疗性分子(例如，R8)包括那些在全身性施用时由于它们可能对正常组织产生有害影响而具有不期望的副作用的分子。示例性治疗性分子是抑制DNA修复的化合物，诸如PARP、ATR、DNK-PK和ATM的抑制剂。这种抑制DNA修复的化合物可用于治疗癌症和其它其中期望抑制DNA修复的疾病。
三种PARP抑制剂(奥拉帕利、鲁卡帕里布(rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib))目前可商购获得，其它正在开发中，诸如AG-014699(Agouron/Pfizer),KU-0059436(KuDOS/AstraZeneca)、INO-1001(Inotek/Genentech)、NT-125(现为E-7449；Eisai；3H-哒嗪并[3,4,5-de]喹唑啉-3-酮、8-[(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,2-二氢-)、2X-121(2XOncology；3H-哒嗪并[3,4,5-de]喹唑啉-3-酮、8-[(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,2-二氢-)和ABT-888(Abbvie)。PARP抑制剂公开于(例如)美国专利第第6,100,283号、第6,310,082号、第6,495,541号、第6,548,494号、第6,696,437号、第7,151,102号、第7,196,085号、第7,449,464号、第7,692,006号、第7,781,596号、第8,067,613号、第8,071,623号和第8,697,736号(所述专利通过引用整体并入本文)中。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和甲基，并且R3、R4、R5和R6各自为氢。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和甲基。
在一些实施方案中，R1和R2各自为H。
在一些实施方案中，R3和R4各自为H。
在一些实施方案中，R5和R6各自为H。
在一些实施方案中，R9、R10、R11和R12各自独立选自H和甲基。
在一些实施方案中，能够裂解[AA]X的酶为组织蛋白酶B、基质金属蛋白酶(MMP)、DPPIV、糖蛋白、肽酶或半胱天冬酶。在一些实施方案中，[AA]x为具有二至十二(x为2至12)个氨基酸(AA)残基的肽。在一些实施方案中，[AA]x为具有二至十(x为2至10)个氨基酸(AA)残基的肽。在一些实施方案中，[AA]x为具有二至五(x为2至5)个氨基酸(AA)残基的肽。在一些实施方案中，[AA]x为具有六至九(x为6至9)个氨基酸(AA)残基的肽。在一些实施例中，[AA]x为具有三至八(x为3至8)全氨基酸(AA)残基的肽。
能够被蛋白质切割的肽接头(例如，[AA]X)描述于Yang,Y.,Acta PharmaceuticaSinica B 2011,1(3),143-159；Choi,K.,Theranostics 2012,2,156-178以及Anderson,C.,Ind.Eng.Chem.Res.2017,56,4761-5777中。
能够被DPPIV切割的肽接头(例如，[AA]X)描述于Diez-Torrubia,A.,J.Med.Chem.2010,53,559-572；Garcia-Aparicio,C.,J.Med.Chem.2006,49,5339-5351；Diez-Torrubia,A.,ChemMedChem 2012,7,618-628；Dahan,A.,Mol.Pharmaceutics 2014,11,4385-4394；Wickstrom,M.,Oncotarget 2017,8,66641-66655以及Simplicio,A.L.,Molecules,2008,13,519-547中。
能够被组织蛋白酶B切割的肽接头(例如，[AA]X)描述于Caculitan,N.,CancerRes.2017,77(24),7027-7037；Zhong,Y-J,International Journal of Oncology 2013,42,373-383以及Fan,P.,Drug Metabolism and Disposition 2016,44,1253-1261中。
能够被MMP(例如，MMP-9)切割的肽接头(例如，[AA]X)描述于Kalafatovic,D.,Biomaterials 98(2016),192-202；Kim,HS,Gene Therapy 2013,20,378-385以及Yao,W.,Trends in Pharmacological Sciences 2018,39,766-781中。
在一些实施方案中，[AA]X为-Pro_Gly-；-Val_Cit-,-Gly_Pro_Leu_Gly_Leu_Ala_Gly_Asp_Asp-,-Gly_Pro_GLeu_Gly_Val_Arg_Gly或-Ser_Ser_Lys_Leu_Gly-。
在一些实施方案中，S1为具有以下结构的基团：
Figure BDA0002627319680000381
在一些实施方案中，S1为具有以下结构的基团：
Figure BDA0002627319680000382
S1基团可以是可以被葡糖醛酸糖苷酶裂解的碳水化合物。此类碳水化合物基团在本领域中用作葡糖醛酸苷前药，并描述于Grinda,M.Med.Chem.Commun.2012,3,68-70；Herceg,V.,Biorganic Chemistry 2018,78,372-380；Adiyala P.,Bioorganic Chemistry2018,76,288-293以及Kolakowski,R.,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,7948-7951中。
本文还提供了式(I)的化合物：
R8-Q-R7 (I)
及其药学上可接受的盐，其中
R8为选自由以下组成的组的成员：
Figure BDA0002627319680000391
Figure BDA0002627319680000401
Figure BDA0002627319680000411
Figure BDA0002627319680000421
Figure BDA0002627319680000431
Figure BDA0002627319680000441
Q为选自由
Figure BDA0002627319680000442
Figure BDA0002627319680000451
组成的组的成员
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、任选地取代的C1-C4烷基、任选地取代的C1-C4烯基、任选地取代的C1-C4烷氧基、任选地被一个或两个C1-C4烷基取代基、卤基、硝基或羟基取代的氨基，其中[NH,O,S}表示连接NH、O或S部分，
以及
R7为能够以pH依赖性方式选择性地跨细胞膜递送R8Q的肽，所述细胞膜具有酸性或缺氧性套层。
在一些实施方案中，R7为选自由以下序列组成的组的成员：ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)、AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)，和
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)，
其中R7与Q通过半胱氨酸残基连接。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H和甲基，并且R3、R4、R5和R6各自为氢。
在一些实施方案中，R7为ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO.1；Pv1)。
在一些实施方案中，R7为AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO.2；Pv2)。
在一些实施方案中，R7为ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO.3；Pv3)。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure BDA0002627319680000461
Figure BDA0002627319680000471
Figure BDA0002627319680000481
Figure BDA0002627319680000491
本发明的分子可以例如用诸如荧光团、放射性同位素等的探针标记。在一些实施方案中，探针是荧光探针，诸如LICOR。荧光探针可包括在光激发时可以重新发射光的任何部分(例如，荧光团)。
氨基酸由IUPAC缩写如下表示：丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酰胺(Gln；Q)、谷氨酸(Glu；E)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)、缬氨酸(Val；V)。术语“Pv1”意指ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG，其为SEQ IDNo.1的肽。术语“Pv2”意指AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG，其为SEQ ID No.2的肽。术语“Pv3”意指ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG，其为SEQ ID No.3的肽。术语“Pv4”意指Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG，其为SEQ ID NO.4的肽。术语“Pv5”意指AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC，其为SEQ ID NO.5的肽。在本发明的化合物中，肽R7通过半胱氨酸部分连接至二硫化物接头。
术语“酸性和/或缺氧性套层”是指所述患病组织中具有低于7.0、优选低于6.5的pH的细胞的环境。酸性或缺氧性套层更优选具有约5.5的pH，最优选具有约5.0的pH。式(I)的化合物以pH依赖的方式插入穿过具有酸性和/或缺氧性套层的细胞膜，从而将R8Q插入细胞中，随后二硫化物接头被裂解以递送游离R8H。由于式(I)的化合物是pH依赖性的，因此它们仅在细胞周围存在酸性或缺氧性套层的情况下优先插入穿过细胞膜，而不穿过没有酸性或缺氧性套层的“正常”细胞的细胞膜。
如本文中所用，术语“pH敏感性”或“pH依赖性”是指肽R7或肽R7或本发明化合物跨细胞膜穿过细胞膜的插入方式，意指所述肽对具有酸性或缺氧性套层的细胞膜脂质双层的亲和力高于对中性pH下的脂脂质双层的亲和力。因此，当细胞膜脂质双层具有酸性或缺氧性套层(“患病”细胞)时，本发明的化合物优先插入穿过细胞膜，从而将R8Q插入细胞内部(从而如上所述递送R8H)，但当套层(细胞膜脂质双层的环境)不是酸性或缺氧性的(“正常”细胞)时，其不会插入穿过细胞膜。据信，这种优先插入是由于肽R7形成螺旋构型而实现的，这有利于膜的插入。
还应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供(尽管旨在组合所述实施方案，就如同以多种从属形式书写一样)。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或者以任何合适的子组合提供。因此，预期作为式(I)化合物的实施方案描述的特征可以以任何合适的组合进行组合。
在本说明书的不同地方，化合物的某些特征以组或范围的形式公开。这种公开具体地旨在包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地意图单独地公开(但不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“n-元的”，其中n为整数，通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，1,2,3,4-四氢萘为10元环烷基的实例。
在本说明书的各个地方，可以描述定义二价连接基团的变量。每个连接取代基特别地意图包括连接取代基的前向和后向形式。例如，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-，并旨在单独地公开每种形式。当结构需要连接基团时，将为该组列出的Markush变量理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团，并且该变量的Markush基团定义列出了“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”分别代表连接亚烷基或亚芳基。
术语“取代的”意指原子或一组原子正式取代氢作为与另一个基团连接的“取代基”。除非另有说明，否则术语“取代的”是指任何水平的取代，例如单-取代、二-取代、三-取代、四-取代或五-取代，只要允许这种取代。取代基是独立选择的，取代可位于任何化学可及的位置。应该理解，给定原子的取代受化合价的限制。应该理解，给定原子上的取代产生化学稳定的分子。短语“任选地取代的”是指未取代或取代的。术语“取代的”意指氢原子被除去或被取代基替代。单个二价取代基，例如氧代，可以替代两个氢原子。
术语“Cn-m”表示包括端点的范围，其中n和m为整数，并且表示碳的数量。实例包括C1-4、C1-6等。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于其中一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点所替代的烷烃。在一些实施方案中，烷基包含1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于其中一个C-H键被烯基与化合物的其余部分的连接点所替代的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分包含2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于其中一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点所替代的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分包含2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于其中两个C-H键被亚烷基与化合物的其余部分的连接点所替代的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷1,2-二基、2-甲基-丙基-1,3-二基等。
术语“氨基”指式为–NH2的基团。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可以写成C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指式为-C≡N的基团，其也可以写成-CN。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代基团为F。
如本文中所用，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。术语“Cn-m卤代烷基”是指具有n-m个碳原子和至少一个至最多{2(n至m)+1}个卤素原子的Cn-m烷基，所述卤素可以相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6或1至4个碳原子。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基是氟烷基。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“卤代烷氧基”是指式为-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基是如上定义的。术语“Cn-m卤代烷氧基”是指卤代烷氧基，其卤代烷基具有n至m个碳。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。
术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，当与碳连接时形成羰基，或与杂原子连接时形成亚砜或砜基团，或N-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基可以任选地被1或2个氧代(＝O)取代基取代。
涉及成环N原子的术语“氧化的”是指成环氮-氧化物。
涉及成环S原子的术语“氧化的”是指成环的磺酰基或成环的亚磺酰基。
术语“芳族的”是指具有一个或多个具有芳族特征的多不饱和环(即，具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n为整数)的碳环或杂环。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“芳基”是指芳族烃基团，其可以是单环或多环的(例如，具有2个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括，例如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5-14个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基为八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。
五元杂芳基环为具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。
六元杂芳基环为具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“环烷基”是指非芳族烃环体系(单环、双环或多环)，包括环化的烷基和烯基。术语"Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基为C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫代基团。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，与......具有共同的键)的芳族环的部分，例如，环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。可通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接包含稠合芳族环的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独使用或与其它术语结合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环体系，其可任选地包含一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷并且具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员的杂原子环成员。术语“杂环烷基”中包括单环的4-元、5-元、6-元和7-元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠环或桥环)或螺环体系。在一些实施方案中，杂环烷基为具有1、2或3个独立选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可被任选地氧化以形成氧代或硫代基团或其它氧化键联(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)或者氮原子可以被季铵化。杂环烷基可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基基团包含0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基基团包含0至2个双键。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，与......具有共同的键)的芳族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂
Figure BDA0002627319680000551
等的苯并或噻吩基衍生物。可通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)连接包含稠合芳族环的杂环烷基。杂环烷基的实例包括2吡咯烷基、吗啉代、氮杂环丁基和哌嗪基。
在某些地方，定义或实施方案是指特定的环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另有说明，否则这些环可以连接至任何环成员，只要不超过原子的化合价即可。例如，氮杂环丁烷环可以连接在环的任何位置，而氮杂环丁烷-3-基环连接在3-位。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。可以以光学活性或外消旋形式分离含有不对称取代的碳原子的本发明化合物。关于如何从光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体，C＝N双键等也可存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都涵盖在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，可将其作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的多种方法中的任一种来进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行分级重结晶，所述手性拆分酸是光学活性成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适拆分剂是，例如，光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α甲基苄胺(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘醇、去甲麻黄碱，麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上进行洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可以由本领域技术人员确定。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有(R)-构型。在其它实施方案中，所述化合物具有(S)-构型。在具有不止一个手性中心的化合物中，除非另有说明，否则化合物中的每个手性中心可以独立地为(R)或(S)。
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移而产生。互变异构形式包括质子互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚胺酸对、内酰胺-内酰胺对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可以占据杂环体系例如，1H-和3H-咪唑、1H--、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑的两个或更多个位置。互变异构形式可处于平衡中或通过适当的取代而被空间锁定成一种形式。
本发明的化合物还可包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明的化合物的一个或多个组成原子可用天然或非天然丰度的所述原子的同位素替代或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。例如，本发明的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替代或取代。在一些实施方案中，化合物包含两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个氘原子。将同位素包含到有机化合物中的合成方法是本领域已知的(Deuterium Labeling inOrganic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,ThorstenFey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765；The OrganicChemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011).同位素标记的化合物可用于各种研究，诸如NMR光谱、代谢实验和/或测定。
利用较重同位素诸如氘进行的取代可提供来由较大代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)产生的某些治疗有利方面，并且因此在一些情况下可为优选的。(A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。
如本文中所用，术语“化合物”意指包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。该术语还意指本发明的化合物(无论它们是如何制备的，例如通过生物过程(例如，代谢或酶转化)合成地制备的)或其组合。
所有化合物及其药学上可接受的盐可与其它物质诸如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)一起存在或可被分离出来。当处于固态时，本文描述的化合物及其盐可以以各种形式存在，并且可以例如采用溶剂化物(包括水合物)的形式。化合物可呈任何固态形式，诸如多晶型物或溶剂化物，因此，除非另有明确说明，否则本说明书中对化合物及其盐的提及应理解为涵盖所述化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”是指该化合物与形成或检测到该化合物的环境至少部分或基本上分离。部分分离可以包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在可靠的医学判断范围内的那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其适合用于与人类和动物的组织接触，而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相当。
如本文所用，表述“环境温度”和“室温”在本领域中是可以理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，其为约进行反应的房间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的水中或有机溶剂中或者二者的混合物中的适当碱或酸反应来制备；通常地非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适的盐的清单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)，第1418页，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。
如本领域所理解的，在结构式中使用符号
Figure BDA0002627319680000591
来表示键，所述键是包含它的部分与化合物的相邻部分的连接点。根据类似的惯例，侧链碳原子和它们所连接的氢原子可能不会被明确表示。因此，符号
Figure BDA0002627319680000592
代表甲基，符号
Figure BDA0002627319680000593
代表乙基，符号
Figure BDA0002627319680000594
代表环戊基，依此类推。分子或部分中取代基的取向由以下惯例表示：符号
Figure BDA0002627319680000595
代表其中基团从页面平面向读者突出的键，而符号
Figure BDA0002627319680000596
代表其中基团远离读者从页面平面后面突出的键，符号
Figure BDA0002627319680000597
代表其中基团具有不确定的取向(即，化合物是非对映体)的键。
除非另有说明，否则本说明书中在此使用的所有术语应以它们在本领域的已知的普通含义来理解。例如，“C1-4烷基”是含有1-4个碳的饱和脂肪族烃单价基，诸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基或叔丁基；“C1-4烷氧基”是具有末端氧的C1-4烷基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另有说明，否则所有烷基、烯基和炔基在结构上可能的情况下应理解为支链的或直链的、环化的或未环化的。其它更具体的定义如下：
术语“C1-n-烷基，”其中n为2至6的整数，单独地或与另一个基团组合地表示具有1至n个C原子的无环、饱和、支链或直链的烃基。例如，术语C1-5-烷基包括基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”，其中n为4至7的整数，单独地或与另一个基团组合地表示具有3至n个C原子的无环、饱和、直链烃基。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文中所用，术语“杂原子”应理解为意指除碳外的原子，诸如O、N、S和P。
在一些实施方案中，烷基或碳链、一个或多个碳原子可以任选地被杂原子O、S或N替代。应理解，如果N不表示为取代的，则其为NH，并且杂原子可替代支链或直链碳链中的末端碳原子或内部碳原子。此类基团可以如上所述被诸如氧代的基团取代，从而得到定义，诸如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰胺基和硫代(thioxo)。
在一些实施方案中，如本文中单独使用或与另一个基团组合地使用的的术语“芳基”表示含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，所述碳环芳族单环基团可进一步与第二5或6元碳环基团(其可以是芳族的、饱和的或不饱和的)稠合。芳基包括但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基和二氢萘基。
在一些实施方案中，术语“杂芳基”(有时缩写为“杂芳基(hetaryl)”)意指芳族5至6元单环杂芳基或芳族7至11元杂芳基双环环，其中至少一个环为芳族的，其中杂芳基环包含1-4个杂原子，诸如N、O和S。5至6元单环杂芳基环的非限制性实例包括呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基和嘌呤基。7至11元杂芳基双环杂芳基环的非限制性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二噁唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
如Q中所用，“芳基和杂芳基”的定义是如上所述的。它们优选为苯基或咪唑基，诸如以下部分，所述部分与[NH,O,S]结合，如下所述经历化学牺牲(immolation)以释放R8H。
Figure BDA0002627319680000611
在一些实施方案中，术语“杂环基”意指稳定的非芳族4-8元单环杂环基或稳定的非芳族6至11元稠合双环、桥联二环基或螺环杂环基。5至11元杂环由碳原子和选自氮、氧和硫的一个或多个、优选1至4个杂原子组成。杂环可以是饱和的或部分不饱和的。非芳族4-8元单环杂环基的非限制性实例包括四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂
Figure BDA0002627319680000612
基。非芳族6至11元稠合双环基团的非限制性实例包括八氢吲哚基、八氢苯并呋喃基和八氢苯并噻吩基。非芳族6至11元桥联双环基团的非限制性实例包括2-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11元螺环杂环基的非限制性实例包括7-氮杂-螺[3.3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基和7-氮杂-螺[3,4]辛烷基。术语“杂环基”包括或旨在包括所有可能的异构形式。
如本说明书中所用，术语“卤素”和相应的术语“卤代”应理解为意指溴、氯、氟或碘，或相应的溴代、氯代、氟代或碘代。定义为“卤代的”、“部分或完全卤代的”；部分或完全氟化的；“被一个或多个卤素原子取代的”包括，例如，在一个或多个碳原子上的单卤代、二卤代或三卤代衍生物。对于烷基，非限制性实例为-CH2CHF2、-CF3等。
本文所述的每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基或其类似物应理解为任选地部分或完全卤化。
如本文中所用，“氮”或“N”和“硫”或“S”包括氮和硫的任何氧化形式以及任何碱性氮的季铵化形式。例如，对于-S-C1-6烷基，除非另有说明，否则这应理解为包括-S(O)-C1-6烷基和-S(O)2-C1-6烷基，同样地，当Ra为苯基并且其中m为0、1或2时，-S-Ra可表示为苯基-S(O)m-。
除非另有说明，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包含互变异构体以及所有立体，光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋物，以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或任何前述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐和其溶剂化物，例如水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。在肽R7中，氨基酸可以是全部L构型、全部D构型或D构型与L构型的混合物。
本发明的化合物还包括它们的同位素标记的形式。本发明化合物的同位素标记形式与所述活性剂相同，只是所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的所述原子的原子质量或质量数不同的一个或多个原子所替代。容易商购可得并且可根据已良好建立的方法掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如,分别为2H(氘或“D”)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药或其药学上可接受的盐被认为在本发明的范围内。
本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物。术语“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或任何其它化合物，当向患者施用时，其能够(直接或间接)提供对本发明有用的化合物，或其药理活性代谢物或药理活性残留物。药理活性代谢物应理解为意指能够被酶促或化学代谢的任何本发明的化合物。这包括例如式(I)的羟基化或氧化衍生物化合物。
如本文中所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。例如，此类盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylates)、碳酸氢盐、酒石酸盐、溴化物/氢溴酸盐、依地酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylates)、乙烷二磺酸盐(ethanedisulfonates)、依托酸盐(estolates)乙磺酸盐(esylates)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamines)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionates)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonates)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoates)、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclates)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodides)、铵、苄星青霉素(benzathines)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。其它药学上可接受的盐可用来自金属如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的阳离子形成。(参见，例如，Pharmaceutical Salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的合适的于水中或于有机稀释剂(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中的碱或酸反应来制备。
除了上述那些外的例如可用于纯化或分离本发明的化合物的其它酸的盐(例如三氟乙酸盐)，也构成本发明的一部分。
另外，在本发明的范围内的是式(I)化合物的前药。前药包括那些在简单的化学转化后被修饰以产生本发明化合物的化合物。简单的化学转化包括水解、氧化和还原。具体而言，当向患者施用前药时，前药可被转化成上文公开的化合物，从而赋予所需的药理作用。通过保留摒除或排除任何这样的组(包括组内的任何子范围或子范围的组合)的任何单个成员的权利(所述权利可根据范围或以任何类似的方式要求保护)，可以出于任何原因要求保护少于本公开的完全量度(measure)。另外，通过保留摒除或排除任何单个取代基、类似物、化合物、配体、结构或其组或所要求保护的组的任何成员的权利，可以出于任何原因要求保护少于本公开的完全量度。
除非另有说明，否则术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”旨在包括多个备选方案，例如，至少一个。例如，“治疗剂”或“化合物”的公开内容分别意味着包括一种治疗剂或化合物，或者不止一种治疗剂或化合物的混合物或组合。
虽然组合物和方法是根据“包含”各种组分或步骤来描述的，但组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。例如，本文所述的药物组合物可包含(i)治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；或者，可基本上由所述(i)和(ii)的物质组成；或者可选地，可由所述(i)和(ii)的物质组成。
合成
本发明的化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备，并且可根据多种可能的合成路线(诸如下面方案中的那些)中的任一种来合成。
用于制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。在进行反应的温度(例如，可在从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内变化的温度)下，合适的溶剂可以基本上不与起始物质(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可在一种溶剂或不止一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，技术人员可为特定的反应步骤选择合适的溶剂。
本发明的化合物的制备可包括各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可容易地确定对保护和去保护的需要以及对合适的保护基团的选择。保护基团的化学描述于例如,Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297以及Wuts等人.,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，(Wiley,2006)中。
可根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段，诸如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见的)、质谱或通过色谱方法，诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)，来监测产物的形成。
以下方案提供了关于制备本发明的化合物的一般指导。本领域技术人员将理解，可使用有机化学的一般知识来改进或优化方案中所示的制备，以制备本发明的各种化合物。
式(I)的化合物可以例如使用如下方案所示的方法来制备。
如方案1所示，两侧为正交离去基团的中间体II可以与亲核R8H化合物反应，得到中间体III。然后，中间体III与参与二硫化物交换反应的含硫醇的肽(HS-R7)反应，得到最终化合物。下面描述合适的离去基团。
方案1：碳酸酯和氨基甲酸酯连接的化合物的合成
Figure BDA0002627319680000661
缩醛胺连接的化合物的合成如方案2所示。亲核R8H化合物与溴乙酸衍生物反应，得到中间体IV。将这种含酯的中间体在碱性条件下水解，得到中间体酸V。将所得的酸转化为酰基叠氮化物中间体，然后经历Curtius重排条件。相应的瞬态异氰酸酯被含羟基的中间体I捕获，得到中间体VII。然后，中间体VII与参与二硫化物交换反应的含硫醇的肽(HS-R7)反应，得到最终化合物。
方案2：缩醛胺连接的化合物的合成
Figure BDA0002627319680000671
缩醛胺连接的缀合物的替代合成如方案3所示。亲核R8-H可包含保护基团(PG)，与具有预安装的连接的离去基团2的AcO-半-缩醛胺氨基甲酸酯VIII反应，得到中间体IX。用除去保护基的条件处理该化合物，所得化合物VII与R7-SH反应，得到所需的缀合物。
方案3：缩醛胺连接的缀合物的合成2
Figure BDA0002627319680000672
缩醛胺连接的缀合物的另外的合成如方案4所示。使具有预安装的连接的离去基团2的伯氨基甲酸酯X与羰基化合物和对甲苯亚磺酸钠盐反应，得到氨基甲酸磺酰酯XI。这用具有保护基(PG)的亲核R8-H进行进一步处理，得到IX。如前所述处理该化合物，得到所需的缀合物。
方案4：缩醛胺连接的缀合物的合成3
Figure BDA0002627319680000681
方案5中显示了硫代丙酸酯连接的缀合物的示例性合成。使具有预先安装的离去基团1和2的丙酸二硫化物XII与亲核R8-H选择性反应，得到XII。使该化合物进一步与R7-SH反应以提供所需的缀合物。
方案5:硫代丙酸酯连接的缀合物的合成1
Figure BDA0002627319680000682
硫代丙酸酯连接的缀合物的替代合成如方案6所示。使硫代羰酸酯(Thionoester)XIV与亲核R8-H反应，得到丙酸硫醇XV。这种化合物参与二硫化物交换反应，得到XIII。用R7-SH处理该化合物以提供所需的缀合物。
方案6：硫代丙酸酯连接的缀合物的合成2
Figure BDA0002627319680000691
方案7中描述了对苯甲酸连接的缀合物的合成。对氨基苯甲酸醇XVI在氧下被选择性保护，得到XVII。然后该化合物在苯胺位置与II反应，得到氨基甲酸芳基酯XVIII。除去保护基团，得到游离OHXIX，将其用活化剂处理，得到含有正交离去基团的XX。XX与R8-H的反应得到XXI，然后与R7-SH反应，得到所需的缀合物。
方案7：对苯甲酸连接的缀合物的合成1
Figure BDA0002627319680000692
方案8中显示了对苯甲酸连接的缀合物的替代合成。使4-巯基苯甲酸醇XXII在二硫化物交换反应中反应，得到含有离去基团2的4-巯基苯甲酸醇二硫化物XXI。处理剩余的苯甲醇以得到活化的化合物XXIV。将该化合物进一步与亲核R8-H进行选择性反应，并将所得的XXV与R7-SH反应，以产生所需的缀合物。
方案8：对苯甲酸连接的缀合物的合成2
Figure BDA0002627319680000701
方案9中显示了邻苯甲酸连接的缀合物的合成。如先前针对方案8所述，使2-巯基苯甲酸醇XXVIII进行反应，得到所需的缀合物。
方案9：邻苯甲酸连接的缀合物的合成
Figure BDA0002627319680000711
方案10中显示了氨基酸苯甲酸氨基甲酸酯连接的缀合物的合成。可将对氨基苯甲酸/杂苯甲酸醇XVI选择性地偶联到N-保护的氨基酸或肽XXX，得到XXXI。可以除去保护基团，得到XXXII，然后使XXXII与II反应，得到具有安装的离去基团2的氨基甲酸酯XXXII。可使该醇选择性地反应，得到存在离去基团1的碳酸酯XXXIV。随后可用R8-H替代离去基团1，得到XXXV，使XXXV与R7-SH反应，得到所需的氨基酸苯甲酸氨基甲酸酯连接的缀合物。
方案10：氨基酸苯甲酸氨基甲酸酯连接的缀合物的合成
Figure BDA0002627319680000721
方案11中显示了氨基酸连接的缀合物的合成。使N-保护的氨基酸或肽XXX偶联到R8-H，得到XXXVI。可除去保护基团，得到XXXVII，随后将其与II反应，替代离去基团1，得到XXXVIII。然后可用R7-SH处理该中间体，得到缀合物。
方案11：氨基酸连接的缀合物的合成
Figure BDA0002627319680000731
方案12中显示了苯甲酸醇连接的葡糖醛酸苷缀合物的合成。可使2-硝基苯酚XXXIX与受保护的葡糖醛酸苷XL偶联，得到XLI。可在羰基处选择性还原该中间体，得到醇XLII，然后可还原硝基，得到苯胺XLIII。还可将该中间体进一步与丙酸衍生物XLIV偶联，得到含有离去基团2的酰胺XLV。然后可使XLV在醇处反应以安装离去基团2，得到XLVI。可用R8-H选择性替代离去基团1，得到XLVII。可除去葡糖醛酸苷上的保护基团，可使XLVIII与R7-SH反应，得到缀合物。
方案12：苯甲醇连接的葡糖醛酸苷缀合物的合成
Figure BDA0002627319680000741
通过用过量的谷胱甘肽(GSH)在缓冲液中处理该化合物，并在37℃下孵育，可实现最终化合物的裂解以释放R8H。将在所需时间过程中的反相HPLC分析用于跟踪裂解过程。
方案13：肽缀合物的裂解
Figure BDA0002627319680000742
肽R7可使用首先由Merrifield在J.A.C.S.，第85卷，第2149-2154页(1963)中描述的固相合成方法制备，尽管也可以采用其它本领域已知的方法。Merrifield技术是公知的，并且是制备肽的常用方法。固相肽合成的有用技术描述于诸如由Bodanszky编写的课本"Principles of Peptide Synthesis”，Springer Verlag 1984等的几本书中。这种合成方法涉及逐步将受保护的氨基酸添加到正在生长的肽链中，所述肽链通过共价键结合到固体树脂颗粒上。通过该方法，通过过滤除去试剂和副产物，从而消除了纯化中间体的必要性。该方法的一般概念依赖于链的第一个氨基酸通过共价键连接到固体聚合物，随后以逐步的方式一次一个地添加后续的受保护的氨基酸，直至所需的序列被组装。最后，从固体树脂载体上除去受保护的肽，并切割掉保护基团。
可将氨基酸连接至任何合适的聚合物。该聚合物必须不溶于所用的溶剂，必须具有稳定的物理形式以允许易于过滤，并且必须包含官第一个受保护的氨基酸可通过共价键牢固地连接于其的官能团。各种聚合物诸如纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯适用于此目的。
使用方法
本发明的另一方面是式(I)的化合物在治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病诸如癌症、中风、心肌梗塞或长期神经变性疾病方面的用途。在一些实施方案中，所述癌症是PARP-敏感性的。在一些实施方案中，所述癌症与ATM的异常表达或活性相关。在一些实施方案中，所述癌症与ATM的异常表达或活性相关。在一些实施方案中，所述癌症与DNA-PK的异常表达或活性相关。在一些实施方案中，所述癌症是BRCA突变乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是种系BRCA突变卵巢癌。
3.在这些治疗方法中，可将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一剂或与其它形式的疗法(诸如在癌症的情况下为电离辐射或细胞毒性剂)组合施用。在联合治疗中，如本领域技术人员将理解的，式(I)的化合物可在其它治疗方式之前、同时或之后施用。可在一段时间内将任一种治疗方法(单一剂或与其它形式的疗法组合)作为涉及多个剂量或治疗的治疗过程进行施用。本文还提供了降低与施用电离辐射或细胞毒性剂相关的骨髓毒性的方法，该方法包括向人或其它哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐与电离辐射或细胞毒性剂的组合。骨髓毒性的降低可以相对于将电离辐射或细胞毒性剂与R8H一起代替本发明的具有相同R8的化合物(例如，其中R8H化合物对应于本发明的R8-Q-R7化合物的质子化R8部分)施用时观察到的骨髓毒性。在一些实施方案中，可通过在骨髓组织中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰来测量毒性。在一些实施方案中，可根据总有核骨髓细胞来测量毒性。在一些实施方案中，细胞毒性剂可以是本文列出的那些中的任一种。在一些实施方案中，细胞毒剂是替莫唑胺(TMZ)。
可使用本公开的化合物治疗的癌症的实例包括但不限于骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜的癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病在内的慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱发的癌症在内的环境诱发的癌症，以及所述癌症的组合。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物治疗的癌症包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)。另外，本公开包括难治性或复发性恶性肿瘤，可使用本开的化合物抑制其生长。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物可治疗的癌症包括但不限于实体瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病，诸如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡性)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及上述癌症的组合。
在某些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法组合使用。可将所述剂与本发明化合物以单一剂型组合，或者可将所述剂作为单独的剂型同时或相继施用。在一些实施方案中，化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法，当与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐一起施用时，与当与相应的游离的抑制DNA修复的化合物(例如，R8-H)(诸如本文所述的PARP、ATR、DNK-PK或ATM的抑制剂)组合施用时相比，对患者的毒性较低，诸如通过表现出降低的骨髓毒性。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)诸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基密胺(triethylene-melamine)、三乙烯基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
与本发明的化合物组合使用的其它合适的剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地，以及其它化学疗法药物，诸如卡莫斯汀(BCNU)和顺铂；“达特茅斯疗法(Dartmouth regimen)”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC的组合；或替莫唑胺。还可将根据本发明的化合物与免疫疗法药物(包括细胞因子，诸如干扰素α、白介素2和肿瘤坏死因子(TNF))组合。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，诸如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、戊他汀和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括，例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)、诸如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(TAXOLTM)、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
可与本发明的化合物组合施用的其它细胞毒性剂包括，例如，奈韦滨(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛沙芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛沙芬。
同样合适的是细胞毒性剂，例如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；甲基苄肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；喃氟啶和造血生长因子。
一种或多种其它抗癌剂包括抗体治疗剂，诸如曲妥珠单抗(赫赛汀)、针对共刺激分子(诸如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗体或针对细胞因子(IL-10、TGF-α等)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，诸如针对趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，诸如佐剂或过继性T细胞转移。
可以与本发明化合物组合施用的抗癌疫苗包括，例如，树突细胞，合成肽，DNA疫苗和重组病毒。
与本发明的化合物组合使用的其它合适的剂包括化学疗法组合，诸如用于肺癌和其它实体瘤的基于铂的二联体(顺铂或卡铂加吉西他滨；顺铂或卡铂加多西他赛；顺铂或卡铂加紫杉醇；顺铂或卡铂加培美曲塞)或吉西他滨加紫杉醇结合的颗粒
Figure BDA0002627319680000791
本发明的化合物可与抗激素剂联合有效地治疗乳腺癌和其它肿瘤。合适的实例是抗雌激素剂，包括但不限于他莫昔芬和托瑞米芬；芳香酶抑制剂，包括但不限于来曲唑、阿那曲唑和依西美坦；肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)；孕激素(例如醋酸巨甾醇)和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群)。还可将用于治疗前列腺癌和其它癌症的合适的抗激素剂与本发明的化合物组合。这些包括抗雄激素，包括但不限于氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特；促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林；LHRH拮抗剂(例如地加瑞克)和雄激素受体阻断剂(例如安扎鲁胺)以及抑制雄激素产生的剂(例如阿比特龙)。
可将本发明的化合物与针对膜受体激酶的其它剂组合或按顺序与其它药剂联用，特别是对于已对靶向疗法产生了原发性或后天抗性的患者。这些治疗剂包括针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及针对与癌症相关的融合蛋白激酶(诸如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼和埃罗替尼，针对EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达科替尼、阿法替尼、拉匹替尼和来那替尼。针对EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗。可将c-Met抑制剂与本发明的化合物组合使用。这些c-Met抑制剂包括恩他珠单抗(onartumzumab)、tivantnib和INC-280。针对Abl(或Bcr-Abl)的剂包括伊马替尼、达沙替尼，尼洛替尼和泊那替尼，针对Alk(或EML4-ALK)的那些剂包括克唑替尼。
血管生成抑制剂与本发明的化合物组合，在一些肿瘤中可以是有效的。这些血管生成抑制剂包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其它治疗性蛋白包括贝伐单抗和阿柏西普。VEGFR激酶的抑制剂和其它抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、布立尼布(brivanib)和凡德他尼。
细胞内信号传导途径的激活在癌症中是很常见的，并且已将靶向这些途径的组分的剂与受体靶向剂结合以增强功效并降低抗性。可与本发明的化合物组合的剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR途径的抑制剂、Raf-MAPK途径的抑制剂、JAK-STAT途径的抑制剂以及蛋白质伴侣和细胞周期进程的抑制剂。
针对PI3激酶的剂包括但不限于托吡拉西布(topilaralisib)、依达拉西布(idelalisib)、布帕西布。可将mTOR的抑制剂诸如雷帕霉素、西罗莫司、坦罗莫司和依维莫司与本发明的化合物组合。其它合适的实例包括但不限于维罗非尼和达布拉非尼(Raf抑制剂)和曲美替尼、司美替尼和GDC-0973(MEK抑制剂)。还可将一种或多种JAK的抑制剂(例如，鲁索替尼、巴立替尼(baricitinib)、托法替尼)、Hsp90(例如，坦螺旋霉素)、细胞周期蛋白依赖性激酶(如帕博西利布)、HDAC(例如，帕比司他)、PARP(例如，奥拉帕利)和蛋白酶体(例如，硼替佐米、卡非佐米)与本发明的化合物组合。
安全有效地施用这些化学治疗剂中的大多数的方法是本领域技术人员已知的。另外，它们的施用描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用描述于“Physicians'DeskReference”(PDR，例如，1996年版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其公开内容通过引用并入本文，如同以其整体列出一样。
短语化合物(治疗剂、活性成分、药物等)的“治疗有效量”是指向需要疗法或治疗的受试者施用的化合物的量，根据用于待治疗的症状或疾患的临床上可接受的标准，所述化合物的量缓解症状、减轻疾患或减缓疾病状况的发作。例如，治疗有效量可以是在体外测定、体内动物测定或临床试验中已证明具有所需治疗效果的量。除许多其它因素以外，治疗有效量还可根据特定剂型、施用方法、治疗方案、特定疾病或待治疗的疾患、效益/风险比等而变化。
所述治疗有效量可从临床试验、动物模型或体外细胞培养测定中获得。在本领域中已知，可根据由动物模型或体外细胞培养测定法确定的有效量来计算适合人使用的有效量。例如，如由Reagan-Shaw等人，FASEB J.2008:22(3)659-61中报道的，“μg/ml”(基于体外细胞培养测定法的有效量)＝“mg/kg的体重/日”(针对小鼠的有效量)。此外，可基于小鼠的代谢速率为人的代谢速率6倍这一事实，从针对小鼠的有效量中计算出针对人的有效量。
作为使用式(I)的化合物作为单一疗法的治疗的实例，可向患有PARP依赖性癌症的患者(诸如患有BRCA突变乳腺癌、种系BRCA突变卵巢癌或输卵管癌的女性)，或向患有原发性腹膜癌、鳞状细胞肺癌或非小细胞肺癌的患者，或向患有中风、心肌梗塞或长期神经变性疾病的患者施用治疗有效剂量的式(I)的化合物(其中R8H是PARP抑制剂)。作为另一个实例，可向患者癌症的患者施用治疗有效剂量的式(I)的化合物(其中R8H为靶向蛋白激酶共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)、ATM-Rad3相关蛋白激酶(ATR)或核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DNA-PK的DNA修复抑制剂)，在所述癌症中，上述蛋白中的一种或多种的抑制在治疗上是有用的。
作为使用式(I)的化合物与细胞毒性剂组合进行治疗的实例，可向患有癌症的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物作为治疗方案的一部分，该治疗方案还涉及治疗有效量的电离辐射或细胞毒性剂。在该治疗方案的上下文中，术语“治疗有效”量应理解为意指在联合疗法中有效。癌症治疗领域的技术人员将理解如何调整剂量以达到最佳治疗效果。
类似地，本领域技术人员可以容易地确定用于治疗非癌性疾病或疾患(诸如心血管疾病)的本发明化合物的合适剂量。
如本文中所用，术语“治疗”包括施用化合物或组合物，所述化合物或组合物在受试者中，相对于未接受所述化合物或组合物的受试者，降低涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病(诸如癌症、中风、心肌梗塞或长期神经变性疾病)的频率，延迟其发作或减缓其症状的进展。这可包括以改善或稳定受试者的疾患的方式(例如，肿瘤生长的消退(对于癌症)或者在心肌梗塞、中风或类似的心血管疾病中减少或减轻心肌缺血再灌注损伤)逆转、减轻或阻止疾患的症状、临床体征或潜在病理。术语“抑制”或“减少”用于癌症，是指与未治疗的对照人群相比，抑制或减少人群中肿瘤生长(例如，减小肿瘤尺寸)的方法。
出于描述和公开例如出版物中描述的构建体和方法的目的，将本文提及的所有出版物(包括专利)通过引用并入本文，可将所述结构和方法与本文所述的公开内容结合使用。在整个本文中所论述的出版物仅针对它们在本申请提交日之前的公开内容而提供。
本文公开了几种类型的范围。当公开或要求保护任何类型的范围时，其目的是单独公开或要求保护该范围可以合理涵盖的每个可能的数字，包括该范围的端点以及其中所涵盖的任何子范围和子范围的组合。例如，当公开或要求保护活性成分的治疗有效量的范围时，其意图是单独公开或要求保护该范围可涵盖的每个可能的数字，与本文的公开内容一致。例如，通过公开化合物的治疗有效量可以在约1mg/kg至约50mg/kg(的受试者的体重)的范围内，目的是列举治疗有效量可以等于约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg、约30mg/kg、约31mg/kg、约32mg/kg、约33mg/kg、约34mg/kg、约35mg/kg、约36mg/kg、约37mg/kg、约38mg/kg、约39mg/kg、约40mg/kg、约41mg/kg、约42mg/kg、约43mg/kg、约44mg/kg、约45mg/kg、约46mg/kg、约47mg/kg、约48mg/kg、约49mg/kg或约50mg/kg。另外，治疗有效量可以在约1mg/kg至约50mg/kg范围内包括的任何子范围内(例如，所述量可在约2mg/kg至约10mg/kg的范围内)，并且这也包括在约1mg/kg与约50mg/kg之间的范围的任意组合(例如，所述量可在约1mg/kg至约5mg/kg或约20mg/kg至约35mg/kg的范围内)。同样，本文公开的所有其它范围应以类似于本实施例的方式解释。
制剂、剂型和施用
为了制备本发明的药物组合物，根据常规药物配制技术，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与药物载体紧密混合，所述载体可根据进行施用(例如，口服或肠胃外)所需的制剂形式而采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液的情况下为水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或载体，诸如在口服固体制剂例如粉末、胶囊和片剂的情况下为淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂容易施用，因此它们代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下明显使用固体药物载体。如果需要，可通过标准技术将片剂包糖衣或肠溶衣。对于肠胃外施用，载体通常将包含无菌水，尽管可以包含例如有助于溶解或用于防腐目的的其它成分。还可制备可注射的混悬剂，在该情况下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。药学和医学领域的技术人员将能够容易地确定用于待治疗的特定疾病或疾患的本发明的药物组合物的合适剂量。
实施例
如本文中所用，所有缩写、符号和惯例与在当代科学文献中使用的那些一致。参见，例如，Janet S.Dodd，编辑，The ACS Style Guide:A Manual for Authors andEditors，第2版，Washington,D.C.:American Chemical Society,1997。以下定义描述了本文使用的术语和缩写：
·盐水：饱和NaCl水溶液
·DCM：二氯甲烷
·TFA：三氟乙酸
·DIPEA：二异丙基乙胺
·DMA：二甲基乙酰胺
·DME：二甲氧基乙烷
·DMF：二甲基甲酰胺
·DMSO：甲基亚砜
·DTT：二硫苏糖醇
·MSD：质谱检测器
·Et2O：乙醚
·EtOAc：乙酸乙酯
·EtOH：乙醇
·HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓
·HOBt：1-羟基苯并三唑
·RP：反相
·HPLC：高效液相色谱
·IPA：异丙醇
·LAH：氢化铝锂
·N-BuLi：正丁基锂
·LC-MS：液相色谱-质谱
·LDA：二异丙基乙酰胺锂
·Me：甲基
·MeOH：甲醇
·MTBE：甲基叔丁基醚
·NMP：N-甲基吡咯烷
·Ph：苯基
·PNPC：对硝基苯基氯甲酸酯
·RT或rt：室温
·SFC：超临界流体色谱
·TBAI：碘化四丁基铵
·TBME：叔丁基甲基醚
·tBu：叔丁基
·THF：四氢呋喃
·TEA：三乙胺
·TMEDA：四甲基乙二胺
·GSH：谷胱甘肽
·GS：在硫上键合的谷胱甘肽
·LiOH：氢氧化锂
·DPPA：二苯基磷酰基叠氮化合物
·Sn(Bu)2(月桂酸)2：二月桂酸二丁基锡
·PBS：磷酸盐缓冲盐水
·ACN：乙腈
·AcOH：乙酸
·EEDQ：N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉
·DMAP：4-二甲基氨基吡啶
·EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HPLC方法
所有HPLC方法均使用反相条件：H2O/乙腈和TFA调节剂(0.05％)；流速：1mL/min：波长＝217nm。列条件如下所述：
A:Sunfire C18 150x4.6mm
B:Ace Equivalence 250x4.6mm
C:Sunfire C18 150x30mm
R8H中间体
购买了或如表2所示合成了整个实施例中使用的R8H基团。
表2：R8H中间体
Figure BDA0002627319680000871
Figure BDA0002627319680000881
Figure BDA0002627319680000891
Figure BDA0002627319680000901
Figure BDA0002627319680000911
接头
购买了本文中使用的接头或如下表3中所示合成所述接头：
表3：商购可得的接头
Figure BDA0002627319680000921
Figure BDA0002627319680000931
接头L4：(2R)-2-硫烷基丙-1-醇
Figure BDA0002627319680000941
步骤1:(2R)-2-乙酰基硫烷基丙酸甲酯
Figure BDA0002627319680000942
将硫代乙酸(2.24g，29.4mmol)和碳酸铯(7.98g，24.5mmol)溶解在40mL无水DMF中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加(2S)-2-氯丙酸甲酯(3.00g,24.5mmol)。然后将混合物再搅拌3h。添加二乙醚(150mL)和水(150mL)，并分离各层。用另外的醚洗涤水层，并将合并的有机物经Na2SO4干燥。浓缩有机层并通过柱色谱(SiO2，0-10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到3.50g，88％的(2R)-2-乙酰基硫烷基丙酸甲酯。
步骤2：(2R)-2-硫烷基丙-1-醇
Figure BDA0002627319680000943
在0℃下，将(2R)-2-乙酰基硫烷基丙酸甲酯(3.50g,21.6mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加到LAH(4.10g,108mmol)在THF(60mL)中的悬浮液中。添加完成后，将混合物在室温下搅拌3h。将所述反应物冷却至0℃，然后通过滴加2N HCl(～75mL)来猝灭反应。完成添加后，将混合物在室温搅拌1h。用CH2Cl2(5X100mL)萃取混合物，并用Na2SO4进行干燥。无需进一步纯化即可进行粗制(2R)-2-硫烷基丙烷-1-醇(1.60g，81％)。
接头XXII-2：(3-甲基-4-硫烷基-苯基)甲醇
Figure BDA0002627319680000951
步骤1:4-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002627319680000952
向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(0.20g，0.88mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.21g，0.96mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.32mL，1.80mmol)、Xantphos(0.005g，0.009mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5min。添加Pd(dba)3(0.008g,0.009mmol)，并将反应混合物在100℃加热6h。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并萃取到乙酸乙酯(20mL)中。有机层用氯化钠溶液(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，得到粗产物。通过快速色谱(SiO2,0-5％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到黄色液体的4-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-3-甲基苯甲酸甲酯(0.2g，62％收率)。MS m/z 367.1[M+H]+。
步骤2：4-巯基-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA0002627319680000961
将4-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-3-甲基苯甲酸甲酯(0.20g,0.54mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。添加乙醇钠(35wt.％,2mL)并将混合物在室温下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物用2N HCl(10mL)酸化并浓缩。将所得的残余物萃取到乙酸乙酯(20mL)中。有机层用水(20mL)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，得到为无色液体的4-巯基-3-甲基苯甲酸乙酯(80mg，80％收率)。MS m/z 197.1[M+H]+。
步骤3：(3-甲基-4-硫烷基-苯基)甲醇
Figure BDA0002627319680000962
向维持在0℃的4-巯基-3-甲基苯甲酸乙酯(0.60g，3.07mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中，缓慢添加1M的LAH在THF(7.80mL，7.80mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用水(20mL)淬灭。在淬灭期间使温度保持在20℃以下。淬灭完成后，用2N HCl将pH调节至2-3。将所得残余物萃取到乙酸乙酯(20mL)中，并将有机层用氯化钠溶液(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，得到粗产物。通过快速色谱(SiO2,0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到为无色液体的(3-甲基-4-硫烷基-苯基)甲醇(0.45g，90％收率)。MS m/z 153.0[M-H]-。
如下表4所示，以与接头XXII-2类似的方式合成XXII-3和XXII-4。
表4:其它接头
Figure BDA0002627319680000971
中间体
中间体I-1：2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇
Figure BDA0002627319680000972
向在40ml脱气的(N2)MeOH中的2-(2-吡啶基二硫烷基)吡啶(4.693g，21.3mmol)中，滴加2-硫烷基乙醇(0.498mL，7.10mmol)。将混合物在N2下搅拌2-20h。将混合物浓缩至干燥并直接纯化(SiO2,0-5％EtOAc/CH2Cl2)，得到3个级分；(F1混合SM A和产物；F2产物；F32-硫代吡啶/产物混合物)。将不纯的物质再次纯(SiO2,0-50％EtOAc/己烷)，得到1.17g，收率为88％的2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇。MS m/z实测值188.4[M+H]+
以与中间体I-1类似的方式制备表5中所示的以下中间体。
表5.中间体
Figure BDA0002627319680000981
Figure BDA0002627319680000982
中间体I-3：2-甲基-2-[(5-硝基-2-吡啶基)二硫烷基]丙-1-醇
Figure BDA0002627319680000983
将SO2Cl2(0.382mL,4.71mmol)在4℃下、于N2气氛下滴加到5-硝基吡啶-2-硫醇(668mg,4.28mmol)在无水DCM(15mL)中的搅拌悬浮液中。反应混合物从黄色悬浮液变为黄色溶液，并在搅拌下使其升温至室温2小时，然后浓缩混合物以提供黄色固体。将固体重新溶解在DCM(15mL)中，并在4℃下于N2气氛下用2-甲基-2-硫烷基-丙-1-醇(454mg,4.28mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液逐滴处理。使反应混合物升温至室温并搅拌20小时。通过LC/MS监测反应的所需产物质量。向混合物中添加50mL H2O，并用氢氧化铵溶液处理稀释的混合物。用50mL EtOAc稀释反应混合物，将其进行分配和分离。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到粗产物。将粗混合物纯化(SiO2,0-50％EtOAc/己烷)，得到721mg,收率为65％的2-甲基-2-[(5-硝基-2-吡啶基)二硫烷基]丙-1-醇。MS m/z实测值261.7[M+H]+。
中间体I-4：(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙-1-醇
Figure BDA0002627319680000991
向用N2脱气的40ml MeOH中的2-(2-吡啶基二硫烷基)吡啶(5.00g,22.7mmol)中滴加(2R)-2-硫烷基丙-1-醇(0.75g,8.14mmol)。将混合物在N2下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥，并直接加载到SiO2快速柱(flash column)上，并用0-50％的EtOAc/己烷洗脱，得到1.17g，71％的(2R)-2-(2-吡啶基二硫基)丙-1-醇。MS m/z实测值202.1[M+H]+
中间体I-5
Figure BDA0002627319680000992
以与中间体I-4类似的方式由L-5制备中间体I-5。
中间体I-6
Figure BDA0002627319680000993
以与中间体I-3类似的方式由接头L-6制备中间体I-6。
中间体XII的合成
表6.中间体XII
Figure BDA0002627319680001001
Int. R<sup>1</sup>,R<sup>2</sup> R<sup>3</sup>,R<sup>4</sup> R<sup>5</sup>,R<sup>6</sup> X MH+
XII-1 H,H H,H H,H H 230.0
中间体XII-1的合成：4-(2-吡啶基二硫烷基)丁酸
Figure BDA0002627319680001002
向20ml脱气的(N2)MeOH中的2-(2-吡啶基二硫烷基)吡啶(1120mg,5.08mmol)中滴加4-硫烷基丁酸(500mg,4.16mmol)。将混合物在N2下搅拌16h。将混合物浓缩至干燥并通过反相色谱(Sunfire C18,30x150mm,5-95％CH3CN/H2O,0.05％TFA)纯化，得到187mg,19.6％的4-(2-吡啶基二硫烷基)丁酸。MS m/z实测值230.0[M+H]+。
中间体XIX-1：N-[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001003
步骤1：4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯胺的合成
Figure BDA0002627319680001011
在30分钟内将(4-氨基苯基)甲醇(5.00g,40.6mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液滴加到叔丁基-氯-二甲基-硅烷(7.34g,48.7mmol)和咪唑(7.90mL,81.2mmol)在无水DMF(40mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物倒入水(400mL)中，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)洗涤合并的有机层，并经MgSO4干燥。真空除去挥发物后，通过柱色谱(SiO2,0-25％EtOAc/己烷)纯化残留物，得到4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯胺(7.91mg,33.3mmol，收率：82.1％)。
步骤2：2-(2-吡啶基二硫烷基)乙基N-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0002627319680001012
向2mL DMF中的碳酸(4-硝基苯基)2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(200mg,0.57mmol)中添加4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯胺(202mg,0.85mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(104mg,0.68mmol)和200mg活化的4A分子筛。将混合物搅拌18h。滤出固体，用2mLDMF漂洗硅藻土塞。将滤液浓缩至干燥，通过柱色谱(SiO2,0-50％EtoAc/己烷)纯化残留物，得到N-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(244mg,0.54mmol，收率：95.4％)。
步骤3：N-[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001021
将N-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯基]-氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(194mg,0.430mmol)溶解在2mL THF中，并在N2下冷却至0℃。添加HF-吡啶(780μL,8.89mmol)，并将溶液在0℃下继续搅拌1h。添加水(3mL)，用饱和NaHCO3中和反应，并用CH2Cl2(3X50mL)萃取。浓缩有机层并通过柱色谱(SIO2,0-75％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(2-吡啶基二硫烷基)乙基N-[4-(羟甲基)苯基]氨基甲酸酯(99.1mg,0.29mmol，收率：68.4％)。
中间体XXIII-1：[4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲醇
Figure BDA0002627319680001022
将1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(2.68g,12.1mmol)在AcOH:乙醇(5mL,1:10)溶剂的混合物中的搅拌溶液在N2下脱气。随后在20min内将4-巯基苯基)甲醇(0.74g,5.2mmol)滴加在AcOH/乙醇(5mL)溶剂的混合物中，并在室温下于N2气氛下搅拌12h。减压浓缩反应物，得到粗产物，通过柱色谱(SiO2,60-70％EtOAc/己烷)纯化所述粗产物，得到为无色液体的[4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲醇(800mg,61％收率)。
中间体XXIII-2：[3-甲基-4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲醇
Figure BDA0002627319680001031
用N2吹扫溶解在乙酸/乙醇(1:10,37mL)中的1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(1.10g,4.90mmol)的搅拌溶液5min。在20min的时间内向其中滴加4-巯基-3-甲基苯基)甲醇(0.51g,3.30mmol)在乙酸/乙醇(1:10,18mL)中的溶液。在室温下搅拌所得反应混合物16h。反应完成后，减压浓缩混合物，得到粗产物。通过快速色谱(SiO2,0-70％的EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，得到为无色液体的[3-甲基-4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲醇(0.69g,80％收率)。MS m/z实测值264.0[M+H]+。
中间体XXIII-3和XXIII-4
以与XXIII-2类似的方式制备表7中所示的中间体XXIII-3和XXIII-4。
表7.中间体XXIII
Figure BDA0002627319680001041
中间体 R<sup>5</sup>,R<sup>6</sup> R<sup>9</sup>,R<sup>10</sup>,R<sup>11</sup>,R<sup>12</sup> MH+
XXIII-3 H,H H,H,H,Me 264.2
XXIII-4 H,H Me,Me,H,H 278.0
来自中间体XXXII的中间体XXXIII
Figure BDA0002627319680001042
表8.中间体XXXIII
Figure BDA0002627319680001043
中间体XXXIII-1的合成：N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]-4-脲基-丁基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001051
向N2下的2mL无水DMF中的(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]氨基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-脲基-戊酰胺(100mg,0.264mmol)添加N,N-二异丙基乙胺(0.122mL,0.659mmol)和碳酸(4-硝基苯基)2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(92.9mg,0.264mmol)。将混合物在N2下搅拌16h。将混合物浓缩成固体。将粗残余物在SiO2柱(12g,0-10％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]-4-脲基-丁基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(149mg,0.251mmol，收率：95.4％)。MS m/z实测值593.2[M+H]+。
XLI-1的合成：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-甲酰基-2-硝基-苯氧基)四氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002627319680001052
如US 2017/0145044 A1中所述制备标题化合物。
XLII-1的合成：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-(羟基甲基)-2-硝基-苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002627319680001061
如WO 2011/066418 A1所述制备标题化合物。
XLIII-1的合成：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-氨基-4-(羟基甲基)苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002627319680001062
将(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-(羟基甲基)-2-硝基-苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯(361mg,0.74mmol)溶解在甲醇中，并向其中添加Pd/C(50.0mg,0.47mmol)，然后添加NaBH4(84.4mg,2.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。LC-MS表明已形成所需产物。通过硅藻土过滤反应混合物，然后用饱和NH4Cl进行淬灭。产物用DCM、EtOAc萃取，合并有机层。将它们用盐水洗涤并浓缩。将粗产物分成两半，一部分用RP HPLC(20-95％ACN/H2O)纯化，得到(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-氨基-4-(羟基甲基)苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯(180mg,0.40mmol,53.1％收率)。MS m/z实测值456.2[M+H]+。
XLV-1的合成：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[3-R10-2-R11-4-(羟基甲基)-6-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002627319680001071
向溶解在DCM中的3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酸(56.7mg,0.263mmol)中添加EEDQ(130mg,0.527mmol)，并在N2下搅拌20min。将(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-氨基-4-(羟基甲基)苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯(120mg,0.263mmol)溶解在DCM中并添加到混合物中搅拌过夜。LC-MS表明已形成所需产物。浓缩反应混合物，并通过反相色谱(20-95％ACN/H2O)进行纯化，得到63mg(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-(羟基甲基)-2-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯(63.0mg,0.0965mmol，收率：36.6％)。MS m/z实测值653.2[M+H]+。
中间体II-1：碳酸(4-硝基苯基)2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001072
在4℃下，向N2下的20ml CH2Cl2中的2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇(517mg,2.76mmol)中添加N,N-二异丙基乙胺(1.02mL,5.52mmol)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(834mg,4.14mmol)。将混合物在N2下搅拌16h。将混合物溶解在40mL EtOAc中，用20mL饱和NH4Cl进行淬灭。用2x20mL H2O和1x20mL饱和盐水洗涤混合物。通SiO2柱纯化粗混合物，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到碳酸(4-硝基苯基)2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(482mg,50％收率)。
中间体II-2、II-3和II-5
如下所示，使用适当的中间体I-2、I-3和I-5以与中间体II-1类似的方式制备中间体II-2、II-3和II-5：
表9.其它中间体
Figure BDA0002627319680001081
中间体 R<sup>1</sup>,R<sup>2</sup> R<sup>3</sup>,R<sup>4</sup> n R<sup>5</sup>,R<sup>6</sup> X MH+
II-2 Me-H(rac) H,H 0 --- H 367.1
II-5 H,Me H,H 0 --- H 367.1
II-3 Me,Me H,H 0 --- NO<sub>2</sub>
中间体II-4：(4-硝基苯基)[(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙基]碳酸酯
Figure BDA0002627319680001082
向N2下的THF中的(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙-1-醇(0.39g,1.94mmol)中添加吡啶0.16mL,1.94mmol)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(0.59g,2.91mmol)。将混合物在N2下搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释，用20mL饱和NH4Cl进行淬灭。将混合物用水和盐水洗涤，并浓缩有机层。通过柱色谱(SiO2,0-50％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到0.59g,83％的(4-硝基苯基)[(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙基]碳酸酯。MS m/z实测值367.1[M+H]+。
中间体II-6至II-9
如下表10中所示，以与中间体II-4类似的方式制备中间体II-6、II-7、II-8和II-9：
表10.其它中间体
Figure BDA0002627319680001091
Figure BDA0002627319680001092
中间体XXVII-1的合成
以与中间体XXII类似的方式制备中间体XXVII-1。
表11.中间体XXVII
Figure BDA0002627319680001101
Figure BDA0002627319680001102
中间体XX-1：碳酸(4-硝基苯基)[4-[2-(2-吡啶基二硫烷基)乙氧基羰基氨基]苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001103
向N2下的5ml CH2Cl2中的N-[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(136mg,0.41mmol)中添加DIPEA(0.15mL,0.81mmol)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(122mg,0.61mmol)。将混合物在N2下搅拌16h。将混合物溶解在20mL EtOAc中，用20mL饱和NH4Cl进行淬灭。用2x20mL H2O和1x20mL饱和盐水洗涤混合物。通过柱色谱(SiO2,0-25％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到碳酸(4-硝基苯基)[4-[2-(2-吡啶基二硫烷基)乙氧基羰基氨基]苯基]甲酯(44.2mg,0.09mmol，收率：21.8％)。
中间体XXIV-1：碳酸(4-硝基苯基)[4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001111
在0℃下，向(4-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基)甲醇(0.40g，1.60mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.65g，3.2mmol)、吡啶(0.25mL，3.20mmol)、催化量的DMAP(0.005g)。将混合物在室温下搅拌2h。用1.5N HCl溶液淬灭反应混合物。分离有机层，并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(SiO2，20-30％的EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到为无色液体的碳酸(4-硝基苯基)[4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲酯(600mg，91％收率)；MS m/z 415.0[M+H]+
中间体XXIV-2：(4-硝基苯基)碳酸[3-甲基-4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲基酯
Figure BDA0002627319680001112
在0℃下，向溶解在CH2Cl2(10mL)中的(3-甲基-4-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基)甲醇(0.69g，2.60mmol)的搅拌溶液添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.05g，5.2mmol)、吡啶(0.43mL，5.2mmol)和催化量的DMAP(0.005g)。将混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，用1.5N HCl淬灭反应混合物。分离有机层，用氯化钠溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，20-30％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(4-硝基苯基)碳酸[3-甲基-4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲酯(700mg，62％收率)。MS m/z 429.0[M+H]+。
如下表12中所示，以与中间体XXIV-1和XXIV-2类似的方式制备以下中间体：
表12.其它中间体
Figure BDA0002627319680001121
Figure BDA0002627319680001122
中间体XXVIII
表13.中间体XXVIII
Figure BDA0002627319680001123
Figure BDA0002627319680001124
以与中间体XXIV类似的方式制备中间体XXVIII-1。
中间体XXXIV
表14.中间体XXXIV
Figure BDA0002627319680001131
Figure BDA0002627319680001132
XXXIV-1的合成：(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-3-甲基-2-[2-(2-吡啶基二硫烷基)-乙氧基羰基氨基]丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001133
将N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基]-4-脲基-丁基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(149mg,0.251mmol)溶解于2mL无水DMF中，冷却至4℃。向其中添加碳酸双(4-硝基苯基)酯(153mg,0.503mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.0928mL,0.503mmol)。使混合物在2小时内升温至室温。通过LC-MS监测反应的进展。将混合物浓缩并纯化(25g SiO2,0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-3-甲基-2-[2-(2-吡啶基二硫烷基)乙氧基羰基氨基]丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]苯基]甲酯(139mg，收率：73.1％)。MS m/z实测值758.2[M+H]+。
XLVI-1的合成：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-R11-4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧基甲基]-6-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]-苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002627319680001141
将(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-(羟基甲基)-2-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯(102mg,0.15mmol)溶解于THF中，并向其中添加吡啶(0.02mL,0.19mmol)，然后添加氯甲酸(4-硝基苯基)酯(63.0mg,0.313mmol)。将反应混合物在N2下搅拌过夜。LC-MS表明反应完全。用100mL EtOAc稀释混合物，并用50mL饱和NH4Cl进行淬灭。用50mL饱和盐水洗涤混合物。将有机层用NaSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(50-100％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到(58.0mg,0.07mmol,45.4％)。MS m/z实测值818.2[M+H]+。
中间体III-1：2-(2-吡啶基二硫烷基)乙基碳酸[4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001151
向N2下的4mL无水DMF中的2-[4-(羟基甲基)苯基]-1～{H}-苯并咪唑-4-甲酰胺(150mg,0.561mmol)中添加N,N-二异丙基乙胺(0.207mL,1.12mmol)、DMAP(68.6mg,0.561mmol)和碳酸(4-硝基苯基)2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(241mg,0.684mmol)。将混合物搅拌16h，然后用50ml EtOAc稀释，并依次用1x20mL饱和NH4Cl、3x30mL饱和NaHCO3、3x30mLH2O和1x20mL饱和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。纯化(SiO2,50-100％EtOAc/己烷)粗残余物，得到260mg,收率为97％的2-(2-吡啶基二硫烷基)乙基碳酸[4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲酯。
中间体III-4：[N-[[4-(6-氟-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸[(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙基]酯
Figure BDA0002627319680001152
向HOBt(48.0mg,0.31mmol)、吡啶(0.11mL,1.31mmol)、精细研磨的分子筛
Figure BDA0002627319680001153
(250mg)和6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-9-酮磷酸酯(110mg,0.26mmol)在5mL无水DMF中的混合物中添加(4-硝基苯基)[(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙基]碳酸酯[中间体II-4](105mg,0.29mmol)。在室温下搅拌16h后，过滤掉分子筛，并真空除去溶剂。然后将残余物吸附到SiO2上并通过柱色谱(SiO2,0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到[(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙基]N-[[4-(6-氟-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸酯(115mg,80％收率)MS m/z 551.1(M+H)+。
中间体III-2、III-3以及III-5至III-15
如下表15中所示，以与中间体III-1和III-4类似的方式制备以下中间体。
表15.其它中间体
Figure BDA0002627319680001161
Figure BDA0002627319680001162
Figure BDA0002627319680001171
酯连接的中间体XIII
表16.中间体XIII
Figure BDA0002627319680001172
Int. R<sup>8</sup> R<sup>1</sup>,R<sup>2</sup> R<sup>3</sup>,R<sup>4</sup> R<sup>5</sup>,R<sup>6</sup> X MH+
XIII-1 R<sup>8</sup>H-1 H,H H,H H,H H 479.0
XIII-1的合成：4-(2-吡啶基二硫烷基)丁酸[4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001173
向4-(2-吡啶基二硫烷基)丁酸TFA盐(81.2mg,0.236mmol)、EDCHCl(47.8mg,0.250mmol)和DIEA(0.0986mL,0.576mmol)在2mLDMF中的混合物中添加2-[4-(羟基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(51.3mg,0.192mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LC-MS监测。将混合物浓缩并用SiO2色谱(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(83.1mg,0.17mmol，收率：90.4％)MS m/z实测值479.0[M+H]+。
中间体VII-1：N-[[(11S,12R)-7-氟-11-(4-氟苯基)-12-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氧代-2,3,10-三氮杂三环[7.3.1.05,13]十三碳-1,5,7,9(13)-四烯-10-基]甲基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001181
将2-[(11S,12R)-7-氟-11-(4-氟苯基)-12-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氧代-2,3,10-三氮杂三环[7.3.1.05,13]十三碳-1,5,7,9(13)-四烯-10-基]乙酰基叠氮化物V-1(170mg,0.367mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，并添加2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇(137mg,0.734mmol)。将反应加热至65℃持续2h。添加催化二月桂酸二丁基锡(40uL)，并将反应混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到3个峰。NMR表明峰2是所需产物。MALDI显示3个质量：624(所需产物)、646(产物+23)和380(BMN)。产量：80mg中间体VII-1：N-[[(11S,12R)-7-氟-11-(4-氟苯基)-12-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氧代-2,3,10-三氮杂三环[7.3.1.05,13]十三碳-1,5,7,9(13)-四烯-10-基]甲基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯。
中间体VII-2至VII-5
分别使用R8H-15和中间体II-4、II-5和II-6制备中间体VII-2、VII-3和VII-4。如表17中所示，使用R8H-17和中间体II-1制备中间体VII-5。
表17.其它中间体
Figure BDA0002627319680001191
Figure BDA0002627319680001192
中间体VII-6：N-[[6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-3-基]甲基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001193
步骤1：乙酸(((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)甲酯
Figure BDA0002627319680001194
向氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯(0.10g,0.43mmol)在乙酸(0.59mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(0.01g,0.47mmol)和乙酸酐(1.78mL)。将混合物在75℃下加热3h。反应完成后，用水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)进行萃取。用水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤合并的有机层。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(SiO2,40-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到为黄色液体的乙酸(((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)甲酯(120mg,70％)。MS m/z 303.3(M+H)+
步骤2：(4-(8-氟-1-氧代-6-((((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001201
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
Figure BDA0002627319680001202
向(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001203
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.05g,0.09mmol)在丙酮(1.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(0.06g,0.18mmol)，并在室温下在N2气氛下搅拌5min。然后添加乙酸(((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)甲酯(0.03g,0.09mmol)和DMF(0.1mL)，并在室温下进一步搅拌30min。用水(25mL)淬灭反应，然后用10％MeOH/CH2Cl2混合物(50mLx2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，使用60-70％的EtOAc/己烷混合物通过快速柱色谱纯化所述粗产物，得到(4-(8-氟-1-氧代-6-((((2-(吡啶-2基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001204
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(12mg,17％收率)；MS m/z 788.8(M+H)+。
步骤3：N-[[6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-3-基]甲基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001211
在室温下在N2下，将(4-(8-氟-1-氧代-6-((((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001212
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.15g,0.19mmol)与20％的于DMF(1.4mL)中的二乙胺一起搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥，并通过制备型-HPLC[柱：Inertsil ODS 3V(250mmX20mmX5mic)；流动相-A-0.1％的于H2O中的氨：流动相-B-ACN]纯化，得到为无色固体的N-[[6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-3-基]甲基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(30mg,28％收率)。MS m/z 566.4(M+H)+。
中间体VII-7：N-[1-[6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-3-基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001213
步骤1：(3-甲基-1-(苯基磺酰基)丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001214
向氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯(2.50g,0.01mol)在THF:水(19mL,1:1)中的搅拌溶液中添加对甲苯亚磺酸钠(1.93g,0.01mol)、3-甲基丁醛(1.26mL,0.01mol)，然后添加甲酸(2.5mL)。将混合物在室温下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干燥，然后通过快速柱色谱(SiO2,40-70％EtOAc/己烷)纯化，得到(3-甲基-1-(苯基磺酰基)丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯(1.7g,41％收率)。MS m/z 455.1[M+H]+。
步骤2：(4-(8-氟-6-(3-甲基-1-(((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)丁基)-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001221
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
Figure BDA0002627319680001222
在4h内向(4-(8-氟-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001223
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.5g,0.92mmol)和碳酸铯(0.89g,2.74mmol)在CH2Cl2:DMF(5:1,12mL)中的搅拌悬浮液中分批添加(3-甲基-1-(苯磺酰基)丁基)氨基甲酸2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙酯(0.80g,1.83mmol)。将混合物在室温下在N2下再搅拌2h。通过TLC监测反应。将反应混合物用水(25mL)和DCM(100mL)稀释。将有机层分离并用水、盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱(SiO2,90-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(4-(8-氟-6-(3-甲基-1-(((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)丁基)-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001224
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.35g,45％收率)。MS m/z 844.1[M+H]+。
步骤3：N-[1-[6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-3-基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001231
在室温下，在N2下，将(4-(8-氟-6-(3-甲基-1-(((2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙氧基)羰基)氨基)丁基)-1-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0002627319680001232
并[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(0.30g,0.355mmol)与10％的于DMF(1.4mL)中的哌啶一起搅拌20min。将反应混合物浓缩至干燥，然后用二乙醚研磨，得到无色固体。所得固体进一步通过制备型HPLC[柱:Inertsil ODS 3V(250mmX20mmX5mic)，流动相-A-0.1％的于H2O中的氨:流动相-B-ACN]纯化，得到N-[1-[6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-3-基]-3-甲基-丁基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(0.07g,30％收率)。MS m/z 622.0[M+H]+。
中间体XXI-1：N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4(13),5,7-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸[4-[2-(2-吡啶基二硫烷基)乙氧基羰基氨基]苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001233
向N2下的2mL无水DMF中的2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4(13),5,7-四氢-9-酮；磷酸(36.0mg,0.09mmol)中，添加DIPEA(0.03mL,0.18mmol)、DMAP(10.9mg,0.09mmol)和碳酸(4-硝基苯基)[4-[2-(2-吡啶基二硫烷基)乙氧基羰基氨基]苯基]甲酯(44.8mg,0.09mmol)。将所得混合物搅拌16h。将混合物用20ml EtOAc稀释，用1x20mL饱和NH4Cl、2x20mL饱和NaHCO3、3x30mL H2O和1x20mL饱和盐水洗涤。将混合物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2,0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗残余物，得到N-[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4(13),5,7-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸[4-[2-(2-吡啶基二硫烷基)乙氧基羰基氨基]苯基]甲酯(44.2mg,0.06mmol，收率：75.4％)。
中间体XXV-1：N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸[4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲酯
Figure BDA0002627319680001241
在N2下向2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4(13),5,7-四烯-9-酮；磷酸(1.00g,3.09mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.40mL,3.04mmol)、HOBt(0.21g,1.50mmol)和碳酸4-硝基苯基(4-(吡啶-2-基二硫烷基)苄基)酯(1.40g,3.40mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌16h。浓缩反应混合物，通过快速色谱(SiO2,0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到为无色固体的N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸[4-(2-吡啶基二硫烷基)苯基]甲酯(1.13g,59％收率)。MS m/z 599.0(M+H)+。
中间体XXV-2至XXV-5
如下表18中所示，使用适当的R8-H化合物和中间体XXIV-2至XXIV-5，以与中间体XXV-1类似的方式制备中间体XXV-2至XXV-5。
表18.其它中间体
Figure BDA0002627319680001251
Figure BDA0002627319680001252
由XXVII合成中间体XXVIX
表19.中间体XXVIX
Figure BDA0002627319680001253
Int. R<sup>8</sup> R<sup>1</sup>,R<sup>2</sup> R<sup>3</sup>,R<sup>4</sup> R<sup>5</sup>,R<sup>6</sup> X MH+
XXVIX-1 R<sub>8</sub>H-16 H,H H,H H,H H 599.1
以与中间体XXV-1类似的方式由中间体XXVIII-1制备中间体XXVIX-1。
来自XXXIV的中间体XXXV。
表20.中间体XXXV
Figure BDA0002627319680001261
Figure BDA0002627319680001262
以与中间体XXV-1类似的方式由中间体XXXIV-1制备中间体XXXV-1。
来自XXX的中间体XXXVII。
表21.中间体XXXVII
Figure BDA0002627319680001263
Figure BDA0002627319680001264
XXXII-1的合成：(2S)-1-(2-氨基乙酰基)-N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002627319680001271
步骤1.叔丁基-N-[2-[(2S)-2-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基-甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯的合成
将1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-羧酸(0.16g,0.59mmol)溶解在DMF中，并向其中添加1-羟基苯并三唑水合物(80.0％,114mg,0.59mmol)和EDC HCl(114mg,0.59mmol)。在室温下搅拌该溶液15min，然后添加6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-9-酮；磷酸(200mg,0.475mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL,2.37mmol)。然后将溶液加热至65℃过夜。LC-MS表明反应完全。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将粗N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸[1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基]酯(141mg,0.24mmol，收率：50.0％)按原样进行。MS m/z 478.2(M+H减去BOC)+。
步骤2.(2S)-1-(2-氨基乙酰基)-N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将叔丁基-N-[2-[2-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基-甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(141mg,0.24mmol)溶解在DCM中，并添加1mL的于二噁烷中的HCl(4.00M,0.12mL,0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表明反应完全。将反应混合物浓缩，并通过反相色谱(20-85％ACN/H2O)纯化，得到68mg的1-(2-氨基乙酰基)-N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(68.0mg,0.142mmol，收率：58.3％)。MS m/z 478.2(M+H)+。
中间体XXXVIII
表22.中间体XXXVIII
Figure BDA0002627319680001281
Figure BDA0002627319680001282
XXXVIII-1的合成：N-[2-[(2S)-2-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基-甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯
Figure BDA0002627319680001291
向2mL无水DMF中的1-(2-氨基乙酰基)-N-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基-吡咯烷-2-甲酰胺(68.0mg,0.142mmol)中添加DMAP(17.4mg,0.142mmol)、碳酸(4-硝基苯基)2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(50.2mg,0.142mmol)和N,N-二异丙基乙胺(27.6mg,0.214mmol)。将混合物搅拌16h，然后用50ml EtOAc稀释，用1x20mL饱和NH4Cl、3x30mL H2O和1x20mL饱和盐水洗涤。将混合物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在SiO2柱(0-3％MeOH/DCM)上纯化粗残余物，得到30mg N-[2-[2-[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基-甲基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(30.0mg,0.0434mmol，收率：30.5％)。MS m/z 691.2(M+H)+。
来自XLVI的中间体XLVIII
表23.中间体XLVIII
Figure BDA0002627319680001292
Figure BDA0002627319680001301
XLVII-1的合成：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[3-R10-2-R11-4-[[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基-甲基-氨基甲酰基]氧甲基]-6-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002627319680001302
向1-羟基苯并三唑水合物(13.0mg,0.0851mmol)、精细研磨的分子筛
Figure BDA0002627319680001303
(100mg)和6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-9-酮；磷酸(35.9mg,0.0851mmol)在2mL无水DMF中的混合物中添加(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-[(4-硝基苯氧基)羰基氧甲基]-2-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸甲酯(58.0mg,0.0709mmol)。在室温下搅拌16h后，滤出分子筛，真空除去溶剂。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将有机层用NaSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(0-3％MeOH/DCM)纯化粗残留物，得到35mg含少量未知杂质的(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-[[[4-(6-氟-9-氧代-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基-甲基-氨甲酰基]氧甲基]-2-[3-(2-吡啶基二硫烷基)丙酰基氨基]苯氧基]四氢吡喃-2-羧酸酯甲酯(43.0mg,0.0429mmol，收率：60.5％)。MS m/z1002.1(M+H)+。
缀合的化合物
实施例3
Figure BDA0002627319680001311
将一个含有PBS的8mL小瓶和一个含有DMF的8mL小瓶用鼓泡N2脱气1h。将肽变体3(“Pv3,”50.0mg,1.31e-5mol)置于单独的小瓶中。将脱气的1.0mL PBS和3.0mL的DMF的部分添加到碳酸[4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲酯2-(2-吡啶基二硫烷基)乙酯(18.9mg,3.92e-5mol)中。向混合物中添加CH3CO2H(0.05mL0.000873mol)。将混合物置于N2下并在室温下搅拌16h。用RP HPLC监测混合物的进展，直至起始肽和剩余的吡啶基二硫化物完全消耗(Ace Equivalence 250x4.6mm,50％等度，25min运行)。通过制备型RPHPLC(Sunfire 30x150mm；CH3CN/H2O(0.1％TFA)梯度，16min运行)纯化精反应混合物，得到28.6mg,收率为54％的实施例3。
实施例18
Figure BDA0002627319680001312
将两个单独的分别包含PBS和DMF的8mL小瓶用鼓泡N2脱气1h。将Pv1(50.0mg,0.02mmol)置于单独的小瓶中。向该小瓶中添加N-[[4-(6-氟-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04,13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-2-基)苯基]甲基]-N-甲基氨基甲酸[(2R)-2-(2-吡啶基二硫烷基)丙基]酯[中间体III-4](16.2mg,0.03mmol)、1.33mL PBS和4mL DMF，然后添加乙酸(4.2μL,0.08mmol)。将混合物置于N2下，并于室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(40-72％CH3CN/H2O,15min)纯化混合物，得到29.0mg,0.008mmol,53％的实施例18。
使用合适的中间体和肽，以与实施例18类似的方式制备以下化合物。
表24.实施例化合物
Figure BDA0002627319680001321
Figure BDA0002627319680001331
Figure BDA0002627319680001341
Figure BDA0002627319680001351
Figure BDA0002627319680001361
Figure BDA0002627319680001371
Figure BDA0002627319680001381
以与实施例18类似的方式由适当的VII中间体和肽制备以下化合物。
表25.实施例化合物
Figure BDA0002627319680001382
Figure BDA0002627319680001391
Figure BDA0002627319680001401
由中间体XII合成最终化合物
由中间体XII-1合成以下化合物。
表26.其它实施例
Figure BDA0002627319680001411
实施例32
Figure BDA0002627319680001412
由中间体XXI和肽Pv2合成实施例32。MS(Maldi-TOF)实侧值为4582.9。在条件3下，使用30-50％的乙腈水溶液纯化该化合物，在11min和8.3min洗脱。
由中间体XXV合成化合物
以与实施例18类似的方式由中间体XXV制备以下化合物。
表27.实施例化合物
Figure BDA0002627319680001413
Figure BDA0002627319680001421
由中间体XXV合成最终化合物
以与实施例18类似的方式，由中间体XXV合成以下化合物。
表28.实施例化合物
Figure BDA0002627319680001431
由中间体XXXV合成最终化合物
以与实施例18类似的方式，由中间体XXXV-1合成以下化合物。
表29.实施例化合物
Figure BDA0002627319680001432
由中间体XXXVIII合成最终化合物
以与实施例18类似的方式，由中间体XXXVIII-1合成以下化合物。
表30.实施例化合物
Figure BDA0002627319680001441
实施例A.化合物的裂解
Figure BDA0002627319680001442
向(2S)-2-氨基-5-[[(1R)-2-(羧甲基氨基)-2-氧代-1-(硫烷基甲基)乙基]氨基]-5-氧代-戊酸(4.90mg,0.0159mmol)中添加2mL 1M Tris HCl缓冲液(pH 7.0)，以产生8mM的溶液。将1mL该溶液的等分试样添加到实施例3(0.400mg,9.81x10-5mmol)中，以产生100μM的溶液。将该混合物在37℃下加热，其中每隔15分钟采集一个时间点，以测量缀合物的完整性。观察到缀合物的稳定损失，同时出现相当的2-[4-(羟基甲基)苯基]-1～{H}-苯并咪唑-4-甲酰胺。如通过MSD所观察/证实的，在60min时间点裂解完成。HPLC条件：ESIndustries Sonoma 4.6x50mm；5-100％CH3CN/H2O(0.1％TFA)；5.5min运行缀合物RT:3.71产物RT:2.24。
其它化合物也同样被裂解，得到合适的R8H分子。
如下文实施例B和C中所述，测定含有本发明的裂解的化合物的粗裂解溶液，以评估裂解的R8H的量。除了裂解的化合物以外，还对表2中列出的几种R8起始物质进行了测定。
实施例B.裂解的化合物的酶促测定1(PARP)
如下使用Trevigen的HT F Homogeneous PARP Inhibition Assay试剂盒(#4690-096-K)进行分析：在室温下，在黑色圆底96孔板中，将纯化的PARP酶在连续稀释的PARP抑制剂(例如，根据实施例A裂解的实施例的化合物)(一式两份)和1uM NAD存在的情况下孵育30分钟。向每个孔中添加等体积的循环混合物，将反应物在室温下孵育1小时。通过添加停止溶液来停止反应，并使用荧光(544nm激发和590nm发射)终点在BioTek Cytation 5平板读取器上读取平板。在GraphPad Prism中绘制结果，并在下文中给出。
表31.裂解的化合物的HT F均相PARP抑制测定
测定的化合物 IC<sub>50</sub>酶促测定1(nM)
R<sup>8</sup>H-1 96.8
实施例3(裂解的) 104
实施例6(裂解的) 202
例子7(裂解的) 111
实施例C.裂解的化合物的酶促测定2(PARP)
如下使用Trevigen的HT Universal Chemiluminescent PARP测定试剂盒(#4676-096-K)进行分析：在室温下，在含有结合的组蛋白的再水化的96孔条形孔中，将纯化的PARP酶在连续稀释的PARP抑制剂(例如，根据实施例A裂解的实施例的化合物)(一式两份)存在的情况下孵育10分钟。向每个孔中添加等体积的含有活化的DNA的1xPARP混合物，将反应物在室温下孵育1小时。将孔用1x PBS+0.1％Triton X-100洗涤两次，用PBS洗涤两次。添加50ul/孔的稀释的链霉抗生物素蛋白-HRP，并将孔在室温下孵育1小时。将孔用1x PBS+0.1％Triton X-100洗涤两次，并用PBS洗涤两次。取出液体，添加100ul/孔的1:1PeroxyGlow A/PeroxyGlow B，在BioTek Cytation 5平板读数器上使用发光纤维端点测量化学发光读数。在GraphPad Prism中绘制结果，并示于下面。
表32.裂解的化合物的HT通用化学发光PARP测定
Figure BDA0002627319680001461
Figure BDA0002627319680001471
实施例D.Elisa多腺苷二磷酸核糖基化修饰测定
在十二孔组织培养板上接种HeLa细胞，并在37℃下于5％CO2中孵育，以在第二天产生80％汇合的细胞单层。在37℃下，在所需pH下用三倍稀释系列的游离药物或缀合物处理所述单层1小时。吸出单层，每个孔接受150ul补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液。将板在冰上孵育10分钟，然后冷冻。解冻后，向裂解物中添加Mg，并在37℃下与DNA酶一起孵育90分钟。通过在4℃下以12,000xg离心5分钟来澄清样品，并将澄清的裂解物转移至干净的管中，使用BCA蛋白质测定法进行蛋白测定。
如下使用Trevigen的HT PARP体内药效学测定II(#4520-096-K)进行分析：将重复的25ul样品裂解物加载到预涂覆/预封闭的ELISA条形孔上，并同时与连续稀释的纯化的PAR标准品一起在4℃下孵育16h。将孔用PBST洗涤4次，并在室温下与50ul/孔的PAR多克隆检测抗体在抗体稀释剂中孵育2小时。将孔用PBST洗涤4次，并在室温下与50ul/孔的山羊抗兔IgG-HRP缀合物在抗体稀释剂中孵育1小时。将孔用PBST洗涤4次，与100ul/孔的1:1PARPPeroxyGlowA和PARP PeroxyGlow B一起孵育，并在BioTek Cytation 5上使用发光纤维端点进行读取。使用从标准曲线计算得出的值将结果绘制为原始发光单位或PAR(pg/ml)，并示于下面。
表33.多腺苷二磷酸核糖基化修饰测定结果
Figure BDA0002627319680001481
如先前所述在pH 7.4下处理细胞，并孵育16h。
表34.多腺苷二磷酸核糖基化修饰测定结果
Figure BDA0002627319680001482
Figure BDA0002627319680001491
实施例E.生长延迟测定
将细胞在在含有10％FBS的生长培养基中铺板在96孔黑色壁透明底的板(Griener)中，DLD-1WT细胞每孔2500个细胞，DLD-1BRCA2-/-每孔5000个细胞。使细胞在室温下粘附60分钟，然后返回到37℃，5％CO2培养箱中。24小时后，除去培养基，并用含有各种药物浓度的新鲜生长培养基替换。以一式三份添加每种药物浓度。未经药物处理的对照仅包含生长培养基。将细胞返回到培养箱。添加药物后96个小时，用4％多聚甲醛固定细胞20分钟，并用1ug/mL的Hoechst进行染色。将板在Cytation 5自动成像仪(BioTek)上成像，并使用CellProfiler(http://cellprofiler.org)对细胞进行计数。计算细胞生长延迟百分比，并使用GraphPad Prism绘制数据图。
表35.生长延迟测定概述
Figure BDA0002627319680001492
Figure BDA0002627319680001501
上述结果表明，当本发明的化合物在细胞内经历复制R8H的条件时，其被裂解以释放出游离的R8H，并且显示出对生物学靶标的抑制，在该特定的测定中所述生物学靶标为PARP。基于这些结果，本领域技术人员将容易地认识到本发明的化合物可用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病，特别是用于治疗PARP突变型癌症。
实施例F.体内肿瘤生长延迟
研究设计(R8H-15，实施例12)
雌性裸鼠在6周龄时到达该设施，并在一次性IVC笼养系统(Innovive)中的Alpha-Dri寝具上每笼饲养5只。在适应5-10天后，将DLD-1BRACA2-/-细胞在不含酚红的基质胶中以1:1稀释，然后将其以5x106个细胞/100μL的密度皮下植入每只小鼠的左胁。监测异种移植肿瘤的生长并每周两次获取测径器测量值。当异种移植物达到100mm3的最小体积每天一次向小鼠施用腹膜内(IP)剂量的媒介物、实施例12(6.4、20或50mg/kg)，或口服剂量的R8H-15(0.3mg/kg)，持续8天。给药后立即向所有小鼠施用10mg/kg的口服剂量的于20％葡萄糖中制备的替莫唑胺(TMZ)。每周两次获得测径器测量值以评估化合物对肿瘤生长的作用。在8天的给药期之后，继续监测肿瘤生长，持续另外7周(清除期)。如果体重减轻超过20％或肿瘤体积增加到原始尺寸的4倍，则对小鼠实施安乐死。将卡普兰-迈耶尔分析用于根据死亡或从研究中移除来评估生存率。
研究设计(R8H-16，实施例18)
雌性裸鼠在6周龄时到达该设施，并在一次性IVC笼养系统(Innovive)中的Alpha-Dri寝具上每笼饲养5只。在适应5-10天后，将DLD-1BRACA2-/-细胞在不含酚红的基质胶中以1:1稀释，然后将其以5x106个细胞/100μL的密度皮下植入每只小鼠的左胁。监测异种移植肿瘤的生长并每周两次获取测径器测量值。当异种移植物达到100mm3的最小体积时，每天一次向小鼠施用腹膜内(IP)剂量的媒介物、实施例18(8.8、17.7或44.2mg/kg)或R8H-16(1、2、5mg/kg)，持续8天。给药后立即向所有小鼠施用10mg/kg的口服剂量的于20％葡萄糖中制备的替莫唑胺(TMZ)，持续5天。每周两次获得测径器测量值以评估化合物对肿瘤生长的作用。在8天的给药期之后，继续监测肿瘤生长，持续另外8天(清除期)。如果体重减轻超过20％或肿瘤体积增加到原始尺寸的4倍，则对小鼠实施安乐死。
用于植入的DLD-1BRCA2-/-细胞制剂(R8H-15，实施例12；R8H-16，实施例18)
将基质胶在4℃下于冰上解冻过夜，然后准备用于DLD-1BRCA2-/-细胞植入，并在所有准备步骤中均保持在冰上。在准备植入之前，将细胞传代1至3天。根据需要每2-3天更换生长培养基以维持细胞活力。在植入当天，对细胞进行胰蛋白酶化，用完全培养基洗涤细胞，并通过以1200rpm离心5分钟沉淀细胞。倒出上清液，将细胞用无菌PBS洗涤3次，并通过离心沉淀。在最后的离心过程中，使用锥虫蓝排除法测定活力。将细胞以5x106个细胞/50μL的浓度重悬于无菌PBS中。植入前，将细胞与基质胶1:1混合以获得5x106个细胞/100μL的终浓度。将基质胶/细胞混合物保持在锥形管中的冰上，直至用于植入。
DLD-1BRCA2-/-细胞植入(R8H-15，实施例12；R8H-16，实施例18)
将保持锥形管中的冰上的基质胶/DLD-1BRCA2-/-细胞(5x106个细胞/100μL)抽入装有无菌27-规针的无菌1cc注射器中。将多余的基质胶/细胞混合物排回到锥形管中，使每个注射器中的注射体积为100μL。将充满的注射器保持在冰上直至植入，以避免注射器中基质胶聚合。将细胞皮下植入每只小鼠的左胁，并且在可触知的异种移植物发展后，每周两次获得测径器测量值。当异种移植物达到100mm3的最小体积时，进行复合评估。
化合物施用(R8H-15，实施例12)
如上所述，在于PBS中的8％PEG400+2％Tween 80中制备腹膜内剂量为6.4、20和50mg/kg的实施例12，并且每天施用一次，持续8天。以12mL/kg的体积(每25g小鼠300μL)向小鼠给药。在0.5％甲基纤维素中制备口服剂量为0.3mg/kg的R8H-15(BMN673)，每天以10mL/kg(每25g小鼠250μL)的体积施用一次，持续8天，以进行比较。化合物施用立即向所有小鼠施用10mg/kg的口服剂量的于20％葡萄糖中的替莫唑胺(TMZ)。
化合物施用(R8H-16，实施例18)
将实施例18溶解在100％二甲基亚砜(DMSO)中，得到0.1mg/μL的原液。通过用1950μL由PBS中的8％PEG400+2％Tween 80组成的媒介物分别稀释14、29或72μL的原液，每天新鲜制备8.83、17.66或44.15mg/kg的腹膜内(IP)剂量。将剂量涡旋以达到均匀的悬浮液，并且每天一次以12mg/mL(每25g小鼠300μL)的浓度施用，持续8天。每天，将2.5mg R8H-16悬浮在6mL的由于PBS中的8％PEG400+2％Tween 80组成的媒介物中。将悬浮液超声处理10分钟，产生均匀的5mg/kg腹膜内剂量，用媒介物将其进一步稀释5倍和2.5倍，分别产生1mg/kg和2mg/kg的剂量。将所有剂量涡旋，并且每天一次以12mL/kg(每25g小鼠300μL)的浓度施用，持续8天。通过将70mg化合物悬浮于14mL的20％葡萄糖媒介物中，每天新鲜制备50mg/kg的替莫唑胺(TMZ)的口服剂量。将最终5mg/mL的剂量超声处理15分钟，直至获得均匀的悬浮液。在实施例18或R8H-16施用后，立即以10mL/kg(每25g小鼠250μL)每天一次向小鼠口服施用TMZ，持续5天。
肿瘤生长
监测肿瘤的生长，并在8天的给药期内每周两次获得测径器测量值，以评估化合物对抗肿瘤生长率的功效。停止给药后，生长测量又持续了7周。当肿瘤体积超过其原始尺寸的4倍时，将小鼠从研究中移除。
统计学分析
将方差分析(ANOVA)用于测试组之间的显著差异。将事后Bonferroni多重比较测试分析用于确定平均值之间的显著差异。所有统计分析均使用Graph Pad Prism 7.03软件完成。将卡普兰-迈耶尔分析用于根据死亡或从研究中移除(当体积减轻超过初始体重的20％时)来评估生存率。
图1显示了服用R8H-15和实施例12的BRCA-/-小鼠的肿瘤生长延迟。
图2显示了服用R8H-15和实施例12的BRCA-/-小鼠的生存率。
图3显示了服用R8H-16和实施例18的BRCA-/-小鼠的肿瘤生长延迟。
实施例G.肿瘤的多腺苷二磷酸核糖基化修饰
研究设计(R8H-16，实施例18)
雌性裸鼠在6周龄时到达该设施，并在一次性IVC笼养系统(Innovive)中的Alpha-Dri寝具上每笼饲养5只。将人DLD-1BRACA2-/-细胞在不含酚红的基质胶中以1:1稀释，并以5x106个细胞/100μL的密度皮下植入每只小鼠的左胁。每周两次获得测径器测量值，并且当异种移植物达到250mm3的最小体积时开始治疗。将腹膜内(IP)剂量的实施例18(8.83、17.66或44.15mg/kg)或R8H-16(2或10mg/kg)于8％PEG400+2％Tween 80的媒介物中进行施用，每天一次，持续9天。还向小鼠施用了口服剂量的20％葡萄糖。第8剂在第9剂之前约12小时于晚上施用。在第9剂施用后2小时收集血清和组织样品。在肿瘤和骨髓中确定了化合物针对多腺苷二磷酸核糖基化修饰的作用。
化合物施用(R8H-16，实施例18)
将实施例18溶解在100％二甲基亚砜(DMSO)中，产生0.1mg/μL的原液。通过用1800μL的由于PBS中的8％PEG400+2％Tween 80组成的媒介物分别稀释13、26或66μL的原液，来每天新鲜制备8.8、17.7或44.2mg/kg的腹膜内(IP)剂量。将剂量涡旋以获得均匀的悬浮液。通过将5mg的R8H-16悬浮在6mL的由于PBS中的8％PEG400+2％Tween 80组成的媒介物中，来每天新鲜制备10mg/kg的R8H-16的腹膜内(IP)剂量。将剂量涡旋以获得均匀的悬浮液。通过用媒介物以1:5稀释10mg/kg的剂量来制备2mg/kg的IP剂量。以12mL/kg(每25g小鼠300μL)的体积施用实施例18或R8H-16的腹膜内(IP)剂量，每天给药一次，持续9天。
组织收集(R8H-16，实施例18)
采血后，在麻醉下通过颈椎脱位对小鼠实施安乐死。切取异种移植肿瘤，称重，并用手术刀刀片将其切成小块。将随机的100mg肿瘤样品收集在冷冻管中，在液氮中快速冷冻，并在-80℃下储存，直至处理。在肿瘤匀浆中进行多腺苷二磷酸核糖基化修饰测量。
肿瘤匀浆(R8H-16，实施例18)中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰
将冷冻的肿瘤样品在含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(1mg/mL)的RIPA缓冲液中匀浆，并使300μL的等分试样达到1％的SDS终浓度。将样品在100℃下加热5分钟，在冰上淬灭，并通过以14,000x g离心5分钟来进行澄清。将肿瘤样品在RIPA/HALT缓冲液中以1:10稀释，以使用Pierce Rapid Gold BCA蛋白质测定试剂盒进行蛋白定量。将样品在样品缓冲液中稀释至200μg/mL(10μg/孔)，并将50μL等分试样(10μg/孔)装载在预涂覆/预封闭的ELISA条形孔上。在4℃孵育16小时后，将样品用PBST(1L PBS+1mL Tween 20)洗涤4次，并在室温下与50μL PAR检测抗体一起孵育2小时。将样品用PBST洗涤4次，并在室温下与50μL山羊抗兔IgG-HRP缀合物一起孵育1小时。在用PBST进行最终4次洗涤后，向每个样品中添加100μL的PeroxyGlowTM，并在BioTek Cytation 5上使用发光纤维端点和条形孔板定义测定发光。
图4显示了实施例18和R8H-16的9天腹膜内施用对鼠DLD-1BRCA2-/-异种移植物模型中肿瘤的多腺苷二磷酸核糖基化修饰的影响。
实施例H.骨髓选择性
研究设计(R8H-15，实施例12)
雌性裸鼠在6周龄时到达该设施，并在一次性IVC笼养系统(Innovive)中的Alpha-Dri寝具上每笼饲养5只。在适应5-10天后，将DLD-1BRACA2-/-肿瘤细胞以1:1稀释在不含苯酚红的基质胶中，将其以5x106个细胞/100μL的密度皮下植入每只小鼠的左胁。监测肿瘤生长并每周两次获得测径器测量值。当肿瘤达到100mm3的最小体积时，每天一次单独地或与0.3mg/kg的口服剂量的R8H-15或10mg/kg的静脉内剂量的实施例12结合地，向小鼠施用50mg/kg的口服剂量的替莫唑胺(TMZ)，持续2天。在第3天，通过在麻醉下使颈椎脱位来对饲养的小鼠实施安乐死，并切取肿瘤，称重并在液氮中速冻。取出股骨，并用PBS将骨髓挤出到50mL锥形管中，以通过离心分离骨髓细胞。通过骨髓细胞计数以及通过多腺苷二磷酸核糖基化修饰的抑制(如通过Elisa测定的)来评估骨髓毒性。通过Elisa多腺苷二磷酸核糖基化修饰测定确定化合物对抗肿瘤细胞活力的功效。
研究设计(R8H-16，实施例18)
雌性裸鼠在6周龄时到达该设施，并在一次性IVC笼养系统(Innovive)中的Alpha-Dri寝具上每笼饲养5只。将人DLD-1BRACA2-/-细胞在不含酚红的基质胶中以1:1稀释，并以5x106个细胞/100μL的密度皮下植入每只小鼠的左胁。每周两次获得测径器测量值，并且当异种移植物达到250mm3的最小体积时开始治疗。将腹膜内(IP)剂量的实施例18(8.83、17.66或44.15mg/kg)或R8H-16(2或10mg/kg)于8％PEG400+2％Tween 80的媒介物中进行施用，每天一次，持续9天。还向小鼠施用了口服剂量的20％葡萄糖。在第9剂之前约12小时，于晚上施用第8剂。在第9剂施用后2小时收集血清和组织样品。在骨髓中确定了化合物针对多腺苷二磷酸核糖基化修饰的作用。
化合物施用(R8H-15，实施例12)
将5mg实施例12溶解在50μL的100％二甲基亚砜(DMSO)中，产生0.1mg/μL的原液。通过用2475μL无菌PBS稀释25μL原液来制备最终的10mg/kg静脉内剂量。将剂量轻轻混合以产生澄清的可注射的1mg/mL给药溶液。每天一次通过尾静脉注射以10mL/kg(每20g鼠标200μL)施用剂量，持续2天。结合口服50g/kg剂量的替莫唑胺向小鼠给药。通过将1.5mg化合物悬浮在5mL的10％二甲基乙酰胺(DMAc)+6％Solutol+84％PBS中来制备3mg/kg的口服剂量的R8H-15。在媒介物中以1:10进一步稀释将该悬浮液。将最终的0.3mg/kg剂量超声处理15分钟，直到获得均匀的0.3mg/mL悬浮液。每天一次以10mL/kg(每20g小鼠200μL)结合口服50mg/kg剂量的替莫唑胺向小鼠给药，持续2天。
化合物施用(R8H-16，实施例18)
化合物施用是如实施例F的化合物施用(R8H-16，实施例18)部分中所述的。
骨髓收集(R8H-15，示例12)
收集肿瘤后，取出股骨，并通过用安装在装有RPMI+2％胎牛血清(FBS)的5cc注射器上的23-规针冲洗骨，将骨髓挤出到50mL锥形管中。通过轻轻移液将骨髓匀浆，并通过100μm尼龙筛网过滤器进行过滤。通过在4℃下以1200rpm离心5分钟来沉淀骨髓细胞。将细胞用5mL PBE(PBS+0.2％牛血清白蛋白+2mM EDTA)洗涤，并如上所述通过离心将其重新沉淀。将细胞重悬于3mL 1X RBC裂解缓冲液中，并在室温下孵育2-5分钟。添加PBE至终体积为25mL，并通过离心沉淀细胞。将细胞重悬于5mL PBE中，使其通过40μm尼龙筛网过滤器，通过离心收集所述细胞。将细胞重悬于1mL PBE中。在准备进行多腺苷二磷酸核糖基化修饰分析之前，在TC-20细胞计数器(Biorad)上使用锥虫蓝排除法测定细胞浓度和活力。细胞计数后，通过在4℃下以1200rpm(300rcf)离心5分钟来沉淀1.5mL骨髓细胞。收集上清液，并于-80℃下储存以用于药物浓度的可能分析。通过在4℃下以1200rpm(300rcf)离心5分钟来沉淀剩余的2.5mL细胞。将沉淀的细胞在含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(每106个细胞100μL缓冲液)中进行裂解，并于-20℃下储存以测量骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰(如通过Elisa多腺苷二磷酸核糖基化修饰测定法测定的)。
骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰(R8H-15，实施例12)
将在第3天从股骨分离的骨髓细胞在含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液中进行了裂解。使匀浆的样品达到1％SDS终浓度，在100℃下加热5分钟，在冰上淬灭，并通过在4℃下以12,000×g离心5分钟来进行澄清。使用Trevigen的HT PARP体内药效学分析II进行多腺苷二磷酸核糖基化修饰分析。简言之，将重复的10μg样品以50μL体积于样品缓冲液中装载到预涂覆/预封闭的ELISA条形孔中，并在4℃下同时与连续稀释的纯化的PAR标准品一起孵育16小时。将孔用PBST洗涤4次，并在室温下与50μL/孔的PAR多克隆检测抗体在抗体稀释剂中孵育2小时。将孔用PBST洗涤4次，并在室温下与50μL/孔的山羊抗兔IgG-HRP缀合物在抗体稀释剂中孵育1小时。将孔用PBST洗涤4次，与100μg/孔的1:1PARP PeroxyGlow A和PARP PeroxyGlow B一起孵育，并在BioTek Cytation 5上使用发光纤维端点进行读取。使用从标准曲线计算得出的值将数据绘制为PAR(pg/mL)。
骨髓采集(R8H-16，实施例18)
收集肿瘤后，取出股骨，并通过用安装在装有PBS+2％胎牛血清(FBS)的5cc注射器上的23-规针冲洗骨，将骨髓挤出到50mL锥形管中。骨髓通过轻轻移液进行均质化，并通过100μm尼龙筛网过滤器进行过滤，以及通过在4℃下以1200rpm离心5分钟来沉淀细胞。在室温下，用3mL裂解缓冲液裂解红细胞2分钟。添加PBS至终体积为25mL，并如上所述通过离心来重新沉淀细胞。将细胞沉淀物悬浮于5mL PBS中，并在TC-20细胞计数器(BioRad)上通过锥虫蓝排除法评估细胞计数。将来自每个样品的2.5x106个细胞的亚组收集到微量离心管中以测量多腺苷二磷酸核糖基化修饰。
骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰(R8H-16，实施例18)
将骨髓细胞(2.5x106个细胞/沉淀)在500μL的RIPA/HALT缓冲液中进行了裂解，并在定期涡旋的条件下在冰上孵育15分钟。使细胞裂解物达到1％的SDS终浓度，在100℃下加热5分钟，然后在冰上淬灭。通过在4℃下以14,000xg离心5分钟来去除细胞碎片，并将沉淀的细胞以250,000个细胞/50μL的浓度重悬于缓冲液中。将骨髓细胞样品被加载至预涂覆/预封闭的ELISA条形孔中，并在4℃下孵育16小时。将样品用PBST(1L PBS+1mL Tween 20)洗涤4次，并在室温下与50μL PAR检测抗体一起孵育2小时。将样品用PBST洗涤4次，并在室温下与50μL山羊抗兔IgG-HRP缀合物一起孵育1小时。在用PBST进行最终4次洗涤后，向每个样品中添加100μL的PeroxyGlowTM，并在BioTek Cytation 5上使用发光纤维端点和条形孔板定义测定发光。
统计学分析
将方差分析(ANOVA)用于测试组之间的显著差异。将事后Bonferroni多重比较测试分析用于确定平均值之间的显著差异。所有统计分析均使用Graph Pad Prism 7.03软件完成。
图5显示了在向裸鼠进行实施例12的静脉内施用或R8H-15的口服施用与替莫唑胺(TMZ)的口服施的组合后骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰。
图6显示了在向裸鼠腹膜内施用实施例18或R8H-16后骨髓细胞中的多腺苷二磷酸核糖基化修饰。
根据上文的描述，除本文所述的那些之外的对本发明的各种修改对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。此类修改也旨在落在所附权利要求书的范围之内。本申请中引用的每个参考文献，包括但不限于所有专利、专利申请和出版物，均通过引用整体并入本文。
序列表
<110> 赛博克萨公司(Cybrexa, Inc.)
<120> 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法
<130> 43236-0003WO1
<150> 62/758,264
<151> 2018-11-09
<150> 62/613,931
<151> 2018-01-05
<160> 311
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys Gly
20 25
<210> 2
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 2
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Cys Gly
35
<210> 3
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 3
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Asp Ala Asp Glu Cys Gly
20 25 30
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 乙酰化的
<400> 4
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 5
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 5
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys
35
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：pH敏感性膜多肽
<400> 6
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 7
<211> 35
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：野生型pH敏感性膜多肽
<400> 7
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 8
<211> 36
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：野生型pH敏感性膜多肽
<400> 8
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 9
<211> 35
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：野生型pH敏感性膜多肽
<400> 9
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 10
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 10
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 11
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 11
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 12
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 12
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 13
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 13
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 14
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 14
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 15
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 16
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 16
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Cys Thr
35
<210> 17
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 17
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 18
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 18
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 19
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 19
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Gly Thr
35
<210> 20
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 20
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 21
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 21
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 22
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 22
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 23
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 23
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 24
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 24
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
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35
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 25
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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<210> 26
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 26
Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
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35
<210> 27
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 27
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 28
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 28
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 29
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 29
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 30
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 30
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
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35
<210> 31
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 31
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 32
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 32
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 33
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 33
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
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35
<210> 34
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 34
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
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35
<210> 35
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 35
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 36
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 36
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
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<210> 37
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 37
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
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35
<210> 38
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 38
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp
20 25 30
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<210> 39
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 39
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 40
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 40
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 41
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 41
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly
20 25 30
<210> 42
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 42
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly
20 25 30
<210> 43
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 43
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 44
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 45
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 45
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 46
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 46
Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu
20 25 30
Cys Ala
<210> 47
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 47
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 48
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 48
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Cys Leu
20
<210> 49
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 49
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu
20
<210> 50
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 50
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 51
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 51
Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 52
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 52
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 53
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 53
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp
20
<210> 54
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 54
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 55
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 55
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 56
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 56
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 57
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 57
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 58
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 58
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Thr
35
<210> 59
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 59
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 60
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 60
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Cys Thr
35
<210> 61
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 61
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 62
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 62
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 63
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 63
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 64
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 64
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Cys Thr
35
<210> 65
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 65
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 66
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 66
Ala Cys Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 67
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 67
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 68
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 68
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 69
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 69
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 70
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 70
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 71
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 71
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 72
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 72
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 73
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 73
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly
20 25 30
<210> 74
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 74
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 75
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 75
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 76
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 76
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly
20 25 30
<210> 77
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 77
Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu
20 25 30
Cys Ala
<210> 78
<211> 36
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：野生型pH敏感性膜多肽
<400> 78
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 79
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 79
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 80
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 80
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Cys Leu
20
<210> 81
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 81
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu
20
<210> 82
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 82
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu
20
<210> 83
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 83
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 84
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 84
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp
20 25
<210> 85
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 85
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu
20 25
<210> 86
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 86
Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp
20
<210> 87
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 87
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 88
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 88
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp
20
<210> 89
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 89
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 90
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 90
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 91
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 91
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Trp
20
<210> 92
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 92
Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Trp
20
<210> 93
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 93
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 94
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 94
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 95
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 95
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 96
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 96
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 97
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 97
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 98
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 98
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 99
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 99
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Thr
35
<210> 100
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 100
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 101
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 101
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 102
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 102
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 103
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 103
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 104
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 104
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 105
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 105
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 106
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 106
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 107
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 107
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 108
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 108
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 109
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 109
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 110
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 110
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 111
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 111
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 112
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 112
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 113
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 113
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 114
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 114
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 115
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 115
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 116
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 116
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Gly Thr
35
<210> 117
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 117
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 118
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 118
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 119
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 119
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 120
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 120
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 121
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 121
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 122
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 122
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 123
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 123
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Gly Thr
35
<210> 124
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 124
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 125
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 125
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 126
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 126
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 127
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 127
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 128
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 129
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 130
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1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 131
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 132
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
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35
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 133
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 134
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 135
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 136
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
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35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 137
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 138
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 139
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Lys(罗丹明)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
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<400> 143
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 144
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 145
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35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 146
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1 5 10 15
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 147
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1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 148
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1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 149
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 150
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 151
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35
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<211> 38
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<220>
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<220>
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35
<210> 153
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<222> (37)..(37)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
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<400> 154
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 155
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 156
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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35
<210> 157
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 157
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<400> 158
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 159
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 160
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 161
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
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Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
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35
<210> 163
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 163
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
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20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 164
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 165
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
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20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 166
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 166
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 167
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 167
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 168
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 168
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 169
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 169
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 170
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 170
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Gly Thr
35
<210> 171
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 171
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 172
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 172
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 173
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 173
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 174
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 174
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 175
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 175
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 176
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 176
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
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20 25 30
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35
<210> 177
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 177
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 178
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 178
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 179
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 179
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 180
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 181
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 182
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 183
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 184
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 185
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 186
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 187
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 188
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 188
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 189
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 190
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 190
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 191
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 192
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 192
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 193
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 194
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 195
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
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35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 196
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
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<211> 38
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 197
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 198
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 198
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
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Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 199
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 200
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 200
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 201
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 201
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1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
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35
<210> 202
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 202
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
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35
<210> 203
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 203
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1 5
<210> 204
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Lys(罗丹明)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Cys(鬼笔环肽)
<400> 204
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 205
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 205
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 206
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Cys(鬼笔环肽)
<400> 206
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 207
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Lys(罗丹明)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Cys(鬼笔环肽)
<400> 207
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 208
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Lys(罗丹明)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Cys(鬼笔环肽)
<400> 208
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 209
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 209
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val
20 25 30
Asp Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 210
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 210
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 211
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 211
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 212
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 212
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Asp Tyr Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 213
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 213
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 214
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 214
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 215
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 215
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 216
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 216
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 217
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 217
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 218
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 218
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 219
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Lys(罗丹明)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Cys(鬼笔环肽)
<400> 219
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 220
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 220
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 221
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 221
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 222
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 222
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 223
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 223
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 224
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 224
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Phe
20
<210> 225
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 225
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 226
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 226
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Thr
35
<210> 227
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 227
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 228
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 228
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 229
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 229
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 230
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 230
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Cys Thr
35
<210> 231
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 231
cctcttacct cagttaca 18
<210> 232
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 232
cctcttacct cagttaca 18
<210> 233
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 233
cctcttacct cagttaca 18
<210> 234
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 234
cctcttacct cagttaca 18
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 235
cctctgacct catttaca 18
<210> 236
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 236
cctcttacct cagttaca 18
<210> 237
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 237
cctctgacct catttaca 18
<210> 238
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(18)
<223> 肽核酸
<400> 238
cctcttacct cagttaca 18
<210> 239
<211> 38
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：pH敏感性膜多肽
<400> 239
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 240
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 240
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Trp Leu Phe Thr
1 5 10 15
Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly
20 25 30
<210> 241
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 241
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly
20 25 30
<210> 242
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 242
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Cys Thr
35
<210> 243
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 243
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Thr
35
<210> 244
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 244
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 245
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 245
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 246
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 246
Ala Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly
20 25 30
<210> 247
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 247
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 248
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 248
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 249
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 249
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 250
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 250
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Cys Thr
35
<210> 251
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 251
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys
20 25 30
Gly Thr
<210> 252
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 252
Ala Glu Asp Gln Asn Asp Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu
20 25 30
Cys Gly Thr
35
<210> 253
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 253
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 254
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 254
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 255
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 255
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 256
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 256
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly
20 25 30
<210> 257
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 257
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Cys
35
<210> 258
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 258
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys
20 25 30
<210> 259
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 259
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys
20 25 30
<210> 260
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 260
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 261
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 261
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 262
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 262
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 263
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 263
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 264
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 264
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp
20 25
<210> 265
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 265
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu
20 25
<210> 266
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 266
Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp
20
<210> 267
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 267
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 268
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 268
Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 269
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 269
Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 270
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 270
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp
20
<210> 271
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 271
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 272
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 272
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 273
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 273
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 274
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 274
Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu
20 25 30
Cys Ala
<210> 275
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 275
Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Glu Ala Glu Glu Thr
35
<210> 276
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 276
Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Pro
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Glu Ala Glu Glu Thr
35
<210> 277
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 277
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Cys Thr
35
<210> 278
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 278
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 279
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 279
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 280
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 280
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Thr
35
<210> 281
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 281
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Thr
35
<210> 282
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 282
Cys Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Asp Ala Asp Glu Thr
35
<210> 283
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 283
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 284
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 284
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 285
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 285
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Gly Thr
35
<210> 286
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 286
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly
20 25 30
<210> 287
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 287
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Cys Gly
20 25 30
<210> 288
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 288
Ala Lys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys
20 25
<210> 289
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 289
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp
20 25
<210> 290
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 290
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu
20 25
<210> 291
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 291
Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp
20
<210> 292
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 292
Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 293
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 293
Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 294
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 294
Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Glu Ala Glu Glu Thr
35
<210> 295
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 295
Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Pro
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Glu Ala Glu Glu
35
<210> 296
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 296
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 297
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 297
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Phe
20
<210> 298
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 298
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 299
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 299
Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Trp
20
<210> 300
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 300
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Gln Ala Glu Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 301
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 301
Ala Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 302
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 302
Ala Lys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 303
<211> 38
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：野生型pH敏感性膜多肽
<400> 303
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly Gly
35
<210> 304
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Ala或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ala, Asp或Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Gln或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Arg或Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Tyr或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Ala, Asp或Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Asp, Asn, Glu, His, Lys, Ala或Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Trp或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> Thr或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Pro, Gly或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Leu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> Asp, Leu, Asn, Glu, His, Lys或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Leu, Asp或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Asp或Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Asp或Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Glu或Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> Gly或Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> Gly或Cys
<400> 304
Xaa Xaa Glu Xaa Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu
1 5 10 15
Phe Thr Xaa Xaa Leu Leu Leu Xaa Xaa Xaa Ala Leu Leu Val Xaa Ala
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Gly
35
<210> 305
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 可以存在或可以不存在
<400> 305
Asp Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu
20 25 30
Val Asp Ala Asp Glu Gly Thr Lys Gly Gly
35 40
<210> 306
<211> 38
<212> PRT
<213> 未知的(Unknown)
<220>
<223> 未知的描述：野生型pH敏感性膜多肽
<400> 306
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly Gly
35
<210> 307
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Gly, Asp或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly, Asp或Cys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Gln或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Arg或Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Tyr或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Ala, Asp或Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Asp, Asn, Glu, His, Lys, Ala或Trp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Trp或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> Thr或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Pro, Gly或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Leu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> Asp, Leu, Asn, Glu, His, Lys或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Leu, Asp或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Asp或Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Asp或Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Glu或Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> Gly或Cys
<400> 307
Xaa Xaa Glu Xaa Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu
1 5 10 15
Phe Thr Xaa Xaa Leu Leu Leu Xaa Xaa Xaa Ala Leu Leu Val Xaa Ala
20 25 30
Xaa Xaa Xaa Thr Gly Gly
35
<210> 308
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 可以存在或可以不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> Lys, Cys或不存在
<400> 308
Asp Gly Gly Glu Gln Asn Asp Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu
20 25 30
Leu Val Asp Ala Asp Glu Gly Cys Thr Xaa Gly Gly
35 40
<210> 309
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成多肽，其在肽的CYS残基37处被修饰，具有连接到氨基-鬼笔环肽的氮的S-S-接头
<400> 309
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 310
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> Cys残基30用与2-氨基鬼笔环肽连接的S-S接头修饰，Lys残基29用与罗丹明连接的烷基接头修饰，丙氨酸残基1用COCH3基团修饰。
<400> 310
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Trp Leu Phe Thr
1 5 10 15
Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly
20 25 30
<210> 311
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成肽
<400> 311
Gly Leu Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Glu Gly Leu Leu Gly
1 5 10 15
Leu Pro Leu Gly Leu Leu Glu Gly Leu Trp Leu Gly Leu Glu Leu Glu
20 25 30
Gly Asn

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物：
R8-Q-R7 (I)
或其药学上可接受的盐，其中：
R7是肽；
R8选自由以下组成的组：
Figure FDA0002627319670000011
Figure FDA0002627319670000021
Figure FDA0002627319670000031
Figure FDA0002627319670000041
Figure FDA0002627319670000051
Figure FDA0002627319670000061
Figure FDA0002627319670000071
Figure FDA0002627319670000081
Figure FDA0002627319670000091
Figure FDA0002627319670000101
Figure FDA0002627319670000111
Q选自由以下组成的组：
Figure FDA0002627319670000112
Figure FDA0002627319670000121
Figure FDA0002627319670000131
Figure FDA0002627319670000141
Figure FDA0002627319670000151
Figure FDA0002627319670000161
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11和R12各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1，其中所述C1-4烷基、C1-4烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R1和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1、2或3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基独立地选自卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1和NRc1C(O)NRc1Rd1
R13为H或C1-6烷基；
A为H或C1-4烷基；
Figure FDA0002627319670000171
为C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；
[N,O,S]为NH、O或S；
[N,O]为NH或O；
[C,N,O]为CRXRY、NH或O；
每个RX和RY独立地选自H和C1-4烷基；
[AA]X为可被酶促作用裂解的肽；
S1为
Figure FDA0002627319670000181
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-4烷基、ORa2、CO2Ra2和OC(＝O)Ra2，其中所述C1-4烷基任选地被ORa2、CO2Ra2和OC(＝O)Ra2取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NO2和CO2CH3；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被OH、CN、NO2或CO2CH3取代；
Ra2为H或C1-4烷基；以及
n为0或1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为能够选择性地跨细胞膜递送R8Q-的肽，所述细胞膜具有pH小于约6.0的酸性或缺氧性套层。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是包含以下序列中的至少一个的肽：
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO:1；Pv1)；
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO:2；Pv2)；
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO:3；Pv3)；
Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO:4；Pv4)；和
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQ ID No.5；Pv5)；
并且其中R7通过R7的半胱氨酸残基与Q连接。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是包含以下序列中的至少一个的肽：
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO:1；Pv1)，
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO:2；Pv2)，和
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO:3；Pv3)，
并且其中R7通过R7的半胱氨酸残基与Q连接。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为包含以下序列的肽：ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(SEQ ID NO:1；Pv1)。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为包含以下序列的肽：AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(SEQ ID NO:2；Pv2)。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为包含以下序列的肽：ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(SEQ ID NO:3；Pv3)。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为包含以下序列的肽：Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(SEQ ID NO:4；Pv4)。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为包含以下序列的肽：
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(SEQ ID No.5；Pv5)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H和甲基，并且R3、R4、R5和R6各自为H。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H和甲基。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为H。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自为H。
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6各自为H。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9、R10、R11和R12各自独立地选自H和甲基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中能够裂解[AA]X的所述酶是组织蛋白酶B、MMPXX、DPPIV、糖蛋白、肽酶或半胱天冬酶。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中[AA]x为具有二至十个氨基酸残基的肽。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中[AA]X为-Pro_Gly-；-Val_Cit-、-Gly_Pro_Leu_Gly_Leu_Ala_Gly_Asp_Asp-、-Gly_Pro_GLeu_Gly_Val_Arg_Gly或-Ser_Ser_Lys_Leu_Gly。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中S1为具有以下结构的基团：
Figure FDA0002627319670000211
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自：
Figure FDA0002627319670000212
Figure FDA0002627319670000221
Figure FDA0002627319670000231
Figure FDA0002627319670000241
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Figure FDA0002627319670000331
Figure FDA0002627319670000341
Figure FDA0002627319670000351
Figure FDA0002627319670000361
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种在需要这种治疗的患病的人或其它哺乳动物中治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述患病的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或疾患选自癌症、中风、心肌梗塞和长期神经变性疾病。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症是PARP敏感性的。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症与ATM的异常表达或活性相关。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症与DNA-PK的异常表达或活性相关。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症为BRCA突变乳腺癌。
29.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症为种系BRCA突变卵巢癌。
30.如权利要求23所述的方法，所述方法还包括向所述患病的人或其它哺乳动物施用治疗有效量的电离辐射或细胞毒性剂。
31.一种降低与施用电离辐射或细胞毒性剂相关的骨髓毒性的方法，所述方法包括向人或其它哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与所述电离辐射或细胞毒性剂的组合。
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