DE60012208T2

DE60012208T2 - Type 1 inhibitorkristalle als inhibitoren des natrium-protonen austauschs

Info

Publication number: DE60012208T2
Application number: DE60012208T
Authority: DE
Inventors: Robinson Lyle BROSTROM; Joseph Terrence Eastern Point Road Groton CONNOLLY; Jane Zheng LI; L. Susan ORRILL; K. Bharat SHAH
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-09
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2020-10-10
Also published as: CA2389020A1; AP2002002493A0; WO2001030759A2; IL148581A0; CO5271714A1; PA8505501A1; MXPA02004358A; WO2001030759A3; DE60012208D1; BG106729A; CN1384829A; HUP0204009A3; NZ517738A; CN1205205C; KR20020040918A; SI1224179T1; SV2002000209A; HRP20020366A2; PT1224179E; HK1048472B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Inhibitoren des Natrium-Wasserstoffaustausches vom Typ 1 (NHE-1) und insbesondere Kristalle von solchen Inhibitoren.
Myokardiale(r) ischämischer Schaden bzw. ischämische Schäden können bei ambulanten Patienten sowie auch bei perioperativen Handlungen auftreten und sie können zur Entwicklung eines plötzlichen Todes, eines myokardialen Infarkts oder eines kongestiven Herzversagens führen. Es besteht ein bislang noch nicht gelöstes medizinisches Bedürfnis nach der Verhinderung oder der Minimierung von myokardialem ischämischem Schaden bzw. myokardialen ischämischen Schäden und insbesondere eines perioperativen myokardialen Infarkts. Man weiß, dass eine derartige Therapie lebensrettend sein kann und stationäre Behandlungen verringern kann, sowie dazu imstande ist, die Lebensqualität zu steigern und die Gesamtkosten für medizinische Versorgung von Patienten mit hohem Risiko zu verringern.
Ein pharmakologischer Herzschutz würde das Auftreten und den Verlauf eines myokardialen Infarkts und Dysfunktionen, die bei diesen chirurgischen Handlungen (perioperativ) auftreten, verringern. Zusätzlich zu einer Verringerung von myokardialem Schaden bzw. myokardialen Schäden und zu einer Verbesserung der post-ischämischen myokardialen Funktion bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen würde ein Herzschutz auch das Auftreten einer kardialen Morbidität und Mortalität aufgrund eines myokardialen Infarkts und einer Dysfunktion bei Risikopatienten (z.B. solchen, die älter als 65 Jahre sind, wenig Bewegung haben, Koronararterien-Erkrankungen haben, Diabetes mellitus haben und Bluthochdruck haben), die nicht-kardiale Operationen haben müssen, verringern.
Der Mechanismus bzw. die Mechanismen, die für myokardialen Schaden bzw. myokardiale Schäden, beobachtet nach einer Ischämie, und Reperfusion verantwortlich sind, sind derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt.
Eine Vielzahl von Druckschriften hat die Verwendung von Guanidinderivaten zur Behandlung von z.B. Arrhythmien, beschrieben.
In einer kürzlich veröffentlichten Patentanmeldung, PCT/IB99/00206, veröffentlicht als WO-Dokument 99/43663 am 2. September 1999, auf die hierin Bezug genommen wird, wird eine Vielzahl von NHE-1-Inhibitoren mit Einschluss von [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin beschrieben. In dieser Publikation wird auch gesagt, dass "bevorzugte Salze der unmittelbar vorstehend beschriebenen Verbindung die Mono- oder Dimesylatsalze sind".
Die Anmeldung PCT/JP97/04650, veröffentlicht am 25. Juni 1998, beschreibt N-[(substituierte fünfgliedrige Heteroaryl)]guanidin-Verbindungen, die als Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Austausches verwendbar sein sollen und die folglich zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, wie Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina pectoris, myokardialem Infarkt, Arteriosklerose und Komplikationen von Diabetes, wirksam sein sollen.
Es besteht daher eindeutig ein Bedürfnis sowie eine fortlaufende Forschung auf diesem Gebiet des Stands der Technik nach Verbindungen für die Behandlung der perioperativen myokardialen Ischämie und demgemäß nach neuen Kristallformen von solchen Verbindungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft einen Kristall der Formel I
Alternativ wird das oben angegebene Salz auch als N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Monomesylatsalz, bezeichnet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform des Salzes der Formel I.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform A des Salzes der Formel I mit dem in untenstehender Tabelle III angegebenen Röntgenbeugungs-d-Abständen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform A des Salzes der Formel I mit den in 1 gezeigten Röntgenpulverbeugungsmuster.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform D des Salzes der Formel I mit den in untenstehender Tabelle II angegebenen Röntgenbeugungs-d-Abständen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine wasserfreie Kristallform D des Salzes der Formel I mit dem in 2 angegebenen Röntgenpulverbeugungsmuster.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Hemihydrat-Kristallform des Salzes der Formel I, die vorzugsweise die in untenstehender Tabelle IV angegebenen Röntgenbeugungs-d-Abstände hat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Hemihydrat-Kristallform des Salzes der Formel I mit dem in 3 gezeigten Röntgenpulverbeugungsmuster.
In diesem Text wird mit Einschluss der folgenden Verwendungszwecke, der pharmazeutischen Präparate, der Kombinationen und der Kits auf einen Kristall der Formel I Bezug genommen. Obgleich es bekannt ist, dass, wenn sich ein Kristall in Lösung befindet, die Kristallform nicht vorhanden ist (was im Gegensatz beispielsweise zu einer trockenen Tablettenzubereitung steht) sollen doch die folgenden Anwendungszwecke, pharmazeutischen Präparate, Kombinationen und Kits eine Verwendung oder eine Zubereitung einschließen, die von einem solchen Kristall herrühren (z.B. eine aus dem Kristall hergestellte Lösung für die i.v.-Verabreichung).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugetiers (z.B. des Menschen) mit einer durch NHE-1 hervorgerufenen Erkrankung oder Zustand.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Gewebeschädigung (z.B. zur in erheblicher Weise erfolgenden Verhinderung von Gewebeschädigung mit Einschluss eines Gewebeschutzes), resultierend von einer Ischämie bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Bevorzugte ischämische Gewebe, individuell oder als eine Gruppe genommen, sind solche, bei denen das ischämische Gewebe Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Darm-, Skelettmuskel-, Milz-, Pankreas-, Nerven-, Rückenmark-, Retinagewebe, das Gefäßsystem oder Darmgewebe ist.
Ein besonders bevorzugtes ischämisches Gewebe ist das Herzgewebe.
Es wird besonders bevorzugt, dass das Arzneimittel dazu verwendet wird um perioperativen myokardialen ischämischen Schaden bzw. perioperative myokardiale ischämische Schäden zu verhindern.
Vorzugsweise soll das Arzneimittel prophylaktisch verabreicht werden.
Die ischämische Schädigung kann während einer Organtransplantation entweder in dem Organ oder in dem Patienten auftreten.
Vorzugsweise soll das Arzneimittel vor, während und/oder kurz nach Herzoperationen oder anderen Operationen als Herzoperationen verabreicht werden.
Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung wird das Medikament lokal verabreicht.
Eine bevorzugte Dosis sind etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag eines Kristalls der Formel I. Eine besonders bevorzugte Dosis sind etwa 0,01 bis 50 mg/kg/Tag eines Kristalls der Formel I.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Schädigung des myokardialen Gewebes (z.B. um in erheblichem Ausmaß eine Schädigung des Gewebes zu verhindern, mit Einschluss eines Gewebeschutzes) während Operationen (z.B. Bypass-Operationen von Koronararterien (CABG), Gefäßoperationen, einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), einer Organtransplantation oder anderen nicht das Herz betreffenden Operationen) bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Schädigungen des myokardialen Gewebes (z.B. um in erheblichem Ausmaß eine Schädigung des Gewebes zu verhindern, mit Einschluss eines Gewebeschutzes) bei Patienten mit andauernden Zuständen (akuten Koronarsyndromen, z.B. myokardialer Infarkt oder instabile Angina) oder mit zerebralen ischämischen Zuständen (z.B. Schlaganfall) zu verringern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Schädigungen des myokardialen Gewebes z. B. um im erheblichen Ausmaß eine Schädigung des Gewebes zu verhindern, mit Einschluss eines Gewebeschutzes bei einem chronisch kranken Patienten mit diagnostizierter koronarer Herzerkrankung (z.B. einem vorhergegangenen myokardialen Infarkt oder instabiler Angina) oder Patienten mit einem hohen Risiko für einen myokardialen Infarkt (z.B. solche mit einem Alter von >65 und zwei oder mehreren Risikofaktoren für koronare Herzerkrankungen).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung von ischämischen Beschädigungen durch dauerhafte orale Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von kardiovaskularen Erkrankungen bei einem Säugertier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arteriosklerose bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arrhythmien bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina pectoris bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer kardialen Hypertrophie bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nierenerkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Komplikationen von Diabetes bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Restenose bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen einer Zellproliferation bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer glomerulären Nephrosklerose bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Organhypertrophien oder einer Hyperplasie bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Lungenfibrose bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zerebralen ischämischen Störungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von myokardialen Betäubungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer myokardialen Dysfunktion bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Kristalls der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen bei einem Säugetier (z.B. einer Frau oder einem Mann).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verringerung von Gewebebeschädigungen, die von einer Ischämie herrühren, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen eines Kristalls der Formel I mit anderen Verbindungen, wie untenstehend beschrieben.
Die Erfindung betrifft weiterhin therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen Kristall der Formel I und ein kardiovaskuläres Mittel und insbesondere eine solche Zusammensetzung zur Verringerung von von Gewebeischämie herrührenden Gewebebeschädigungen in Säugetieren (z.B. Menschen, männlich oder weiblich).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von

a. einem Kristall der Formel I; und
b. ein kardiovaskulären Mittel

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit, umfassend:

a. einen Kristall der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosisform;
b. ein kardiovaskuläres Mittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c. Einrichtungen bzw. Mittel um die genannte erste und zweite Dosisform aufzunehmen, wobei die Mengen der ersten und der zweiten Verbindung einen therapeutischen Effekt ergeben.

In den obigen Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsmethoden und Kits sind die kardiovaskulären Mittel vorzugsweise z.B. β-Blocker (z.B. Acebutolol, Atenolol, Bopindolol, Labetolol, Mepindolol, Nadolol, Oxprenol, Pindolol, Popranolol, Sotalol), Calciumkanalblocker (z.B. Amlopidin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapimil), Kaliumkanalöffner, Adenosin, Adenosinagonisten, ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril), Nitrate (z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Glyceryltrinitrat), Diuretika (z.B. Hydrochlorthiazid, Indapamid, Piretanid, Xipamid), Glycoside (z.B. Digoxin, Metildigoxin), Thrombolytika (z.B. tPA), Plättchenaggregationsinhibitoren (z.B. Reopro), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin oder Adenosin-A₃-Rezeptor-Agonisten.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend:

eine erste Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung ein Kristall der Formel I ist;
eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung ein Glycogenphosphorylase-Inhibitor ist; und/oder gegebenenfalls
einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung

a. einer ersten Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung ein Kristall der Formel I ist; und
b. einer zweiten Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung ein Glycogenphosphorylase-Inhibitor ist,

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit, umfassend:

a. einen Kristall der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosisform;
b. einen Glycogenphosphorylase-Inhibitor und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c. Einrichtungen bzw. Mittel um die genannte erste und zweite Dosisform aufzunehmen, wobei die Mengen der ersten und der zweiten Verbindungen einen therapeutischen Effekt ergeben.

Bei den oben genannten Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverfahren und Kits sind bevorzugte Glycogenphosphorylase-Inhibitoren:

5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-((R)-hydroxydimethylcarbamoylmethyl)-2-phenyl-ethyl]amid,
5,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy(methoxymethylcarbamoyl)methyl]-2-phenylethyl}amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy(methoxymethylcarbamoyl)methyl]-2-phenylethyl}amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-{(R)-hydroxy[(2-hydroxyethyl)methylcarbamoyl]methyl}-2-phenylethyl)amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure{(1S)-[(R)-hydroxy(methylpyridin-2-ylcarbamoyl)methyl]-2-phenylethyl}amid
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-{(R)-hydroxy{methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)carbamoyl]methyl}-2-phenylethyl)amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]amidhydrochlorid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-3-oxopropyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxopropyl)amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxopropyl)amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-(1,1-dioxothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure(2-oxo-2-thiazolidin-3-ylethyl)amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(4-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-thiazolidin-3-yl)ethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-(2-fluorbenzyl)-2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid,
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyiminoazetidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid und
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure[(1S)-benzyl-2-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]amid.

Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend:

eine erste Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung ein Kristall der Formel I ist,
eine zweite Verbindung, wobei die genannte zweite Verbindung ein Aldosereduktase-Inhibitor ist; und/oder gegebenenfalls
einen pharmazeutisch Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von

a. einer ersten Verbindung, wobei die genannte erste Verbindung ein Kristall der Formel I ist; und
b. einer zweiten Verbindung, wobei die genante zweite Verbindung ein Aldosereduktase-Inhibitor ist,

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Kit, umfassend:

a. einen Kristall der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosisform;
b. einen Aldosereduktase-Inhibitor und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c. Einrichtungen bzw. Mittel um die genannte erste und zweite Dosisform aufzunehmen, wobei die Mengen der ersten und der zweiten Verbindung einen therapeutischen Effekt ergeben.

Bei den obigen Kombinationszusammensetzungen, Kombinationsverfahren und Kits ist ein bevorzugter Aldosereduktase-Inhibitor Zopolrestat: 1-Phthalazinessigsäure, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Exzipiens.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verringerung von Gewebeschäden, die von einer Ischämie herrühren, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Exzipiens umfassen.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Verringerung" soll zusätzlich zu einer im Wesentlichen totalen Verhinderung auch eine teilweise Verhinderung einschließen oder einer Verhinderung, obgleich sie größer ist als eine solche, die ohne Einnehmen einer Verbindung oder beim Einnehmen eines Plazebos resultieren würde, geringer als 100% ist.
Die hierin verwendete Bezeichnung "eine von einer Ischämie herrührende Schädigung" bedeutet Krankheitsbilder, die in direktem Zusammenhang mit einem reduziertem Blutfluss in das Gewebe stehen und die beispielsweise auf ein Blutgerinnsel oder eine Obstruktion der Blutgefäße, die dem betreffenden Gewebe Blut zuführen, zurückzuführen sind und die unter anderem zu einem vermindertem Sauerstofftransport in ein solches Gewebe, zu einem verschlechterten Gewebeverhalten, zu einer Dysfunktion des Gewebes und/oder einer Nekrose führen. Alternativ kann, wo der Blutfluss oder die Organperfusion quantitativ angemessen sein kann, die Kapazität des Bluts oder des Organ-perfundierenden Mediums für das Befördern von Sauerstoff vermindert sein und zwar z.B. in einer solchen hypoxischen Umgebung, dass die Sauerstoffzufuhr in das Gewebe verringert ist, und woran sich ein verschlechtertes Verhalten des Gewebes, eine Dysfunktion des Gewebes und/oder eine Gewebenekrose anschließt.
Die hierin verwendete Bezeichnung "behandelnd", "behandeln" oder "Behandlung" schließt eine präventive (z.B. prophylaktische) und palliative Behandlung ein.
Unter "pharmazeutisch annehmbar" ist zu verstehen, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, das Exzipiens und/oder das Salz mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sein muss und für den Empfänger nicht schädlich sein darf.
Die hierin verwendeten Bezeichnungen "Reaktions-inertes Lösungsmittel", "inertes Lösungsmittel" bedeuten ein Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln, das sich mit den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien, den Zwischenprodukten oder Produkten in einer Weise, die die Ausbeute des gewünschten Produktes in nachteiliger Weise beeinträchtigen könnte, nicht umsetzt.
Naturgemäß kann die Verbindung dieser Erfindung in einer radiomarkierten Form vorliegen, d.h. die Verbindung kann ein oder mehrere Atome mit einer Atommasse oder einer Massenzahl, unterschiedlich von der Atommasse oder der Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, enthalten. Radioisotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor schließen ³H, ¹⁴C, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl ein. Eine Verbindung gemäß dieser Erfindung, die solche Radioisotope und/oder Radioisotope von anderen Atomen enthält, liegt innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Tritiierte, d.h. ³H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. ¹⁴C-Radioisotope, werden im Hinblick auf ihre leichte Herstellbarkeit und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Eine radiomarkierte Verbindung der Formel I kann im Allgemeinen nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Zweckmäßig können solche radiomarkierten Verbindungen dadurch hergestellt werden, dass die in den untenstehenden Schemen und/oder Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen unter Ersatz eines leicht erhältlichen radiomarkierten Reagenses für das nicht-radiomarkierte Reagens durchgeführt werden.
Weitere Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben, ersichtlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 ist ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster, das zeigt, dass das wasserfreie N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Monomesylatsalz, der Form A kristallin ist. (Vertikale: Intensität (CPS); Horizontale: zwei theta (Grad)).
Die 2 ist ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster, das zeigt, dass das wasserfreie N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Monomesylatsalz, der Form D kristallin ist. (Vertikale: Intensität (CPS); Horizontale: zwei theta (Grad)).
Die 3 ist ein charakteristisches Röntgenpulverbeugungsmuster, das Hemihydrat N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Monomesylatsalz, der Form C. (Vertikale: Intensität (CPS); Horizontale: zwei theta (Grad)).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Im Allgemeinen können die Kristalle dieser Erfindung durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren einschließen, die denjenigen, die in der Chemie bekannt sind, insbesondere im Licht der hierin gegebenen Beschreibung, analog sind. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kristalle werden als weitere Merkmale der Erfindung gegeben und durch das folgende Reaktionsschema illustriert. Weitere Verfahren werden im experimentellen Teil beschrieben.
SCHEMA I
Entsprechend dem Schema I wird die Verbindung der Formel II einem Überschuss der Verbindung der Formel III (N,N-Dimethylamiddimethylacetal), gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, unter reinen Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 110°C und über einen Zeitraum von etwa einer bis etwa fünf Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 80°C, über einen Zeitraum von etwa einer bis etwa zwei Stunden, kombiniert um die Verbindung der Formel IV herzustellen. Diese Reaktion kann genauso gut auch in Ethylacetat durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel IV wird mit einer Verbindung der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa Rückflusstemperatur (78°C) über einen Zeitraum von etwa einer Stunde bis etwa vier Stunden cyclisiert um eine Pyrazolverbindung der Formel VI zu bilden. Diese Reaktion kann auch in Ethylacetat und Methanol durchgeführt werden.
Das Pyrazol der Formel VI wird mit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. Rückflusstemperatur) über einen Zeitraum von etwa einer Stunde bis etwa fünf Stunden hydrolysiert um die Säure der Formel VII herzustellen.
Im Allgemeinen wird die Säure der Formel VII mit Guanidin in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels gekuppelt. Ein geeignetes Kupplungsmittel ist ein solches, das eine Carbonsäure in eine reaktive Verbindung umwandelt, die bei der Umsetzung mit einem Amin eine Amidverknüpfung bildet.
Das Kupplungsmittel kann ein Reagens sein, das diese Kondensation in einem Eintopfverfahren beim Zusammenmischen mit der Carbonsäure und dem Guanidin bewirkt. Beispielhafte Kupplungsmittel sind 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochloridhydroxy-benzotriazol (EDC/HOBT), Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol (HOBT), 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,3-dihydrochinon (EEDQ) und Diethylphosphorylcyanid. Die Kupplung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C und über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 48 Stunden in Gegenwart von überschüssigem Guanidin als Base durchgeführt. Beispielhafte Lösungsmittel schließen Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylforamid und Chloroform oder Gemische davon ein.
Das Kupplungsmittel kann ein Mittel sein, die die Carbonsäure in ein aktiviertes Zwischenprodukt umwandelt, das in einer ersten Stufe isoliert und/oder gebildet wird und das man in einer zweiten Stufe mit dem Guanidin reagieren lässt. Beispiele für solche Kupplungsmittel und aktivierte Zwischenprodukte sind Thionylchlorid oder Oxalylchlorid um das Säurechlorid zu bilden, Cyanurfluorid um ein Säurefluorid zu bilden oder ein Alkylchloroformiat, wie Isobutyl- oder Isopropenylchloroformiat, oder Propanphosphonsäureanhydrid (Propanphosphonsäureanhydrid, PPA) (mit einer tertiären Aminbase) um ein gemischtes Anhydrid der Carbonsäure zu bilden, oder Carbonyldiimidazol um ein Acylimidazol zu bilden. Wenn das Kupplungsmittel Oxalylchlorid ist, dann ist es von Vorteil, eine geringe Menge von Dimethylformamid als Co-Lösungsmittel mit einem anderen Lösungsmittel (wie Dichlormethan) einzusetzen um die Bildung des Säurechlorids zu katalysieren. Dieses aktivierte Säurederivat kann gekuppelt werden, indem das Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einer geeigneten Base vermischt wird. Geeignete Lösungsmittel/Basen-Kombinationen sind z.B. Dichlormethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Gemische davon in Gegenwart von überschüssigem Guanidin als Base. Weitere geeignete Lösungsmittel/Basen-Kombinationen schließen Wasser oder einen ((C₁-C₅)Alkohol) oder ein Gemisch davon zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und einer Base, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, in einer ausreichenden Menge um die bei der Reaktion freigesetzte Säure zu verbrauchen, ein. Die Verwendung dieser Kupplungsmittel und die geeignete Auswahl der Lösungsmittel und der Temperaturen sind dem Fachmann gut bekannt oder sie können ohne weiteres aus der Literatur entnommen werden. Diese und andere beispielhafte Bedingungen, die für die Kupplung von Carbonsäuren anwendbar sind, werden in Houben-Weyl, Bd. XV, Teil II, E. Wunsch, Hrsg., G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart; M Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; und The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (Hrsg. E. Gross und J. Meienhofer), Bd. 1–5 (Academic Press, NY 1979–1983) beschrieben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Säure der Formel VII mit einem Überschuss an Thionylchlorid (z.B. 3 bis 6 Äquivalente) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 90°C über einen Zeitraum von etwa fünfzehn Minuten bis etwa zwei Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 75°C über einen Zeitraum von etwa einer bis zwei Stunden aktiviert.
Das resultierende aktivierte Säurechlorid der Formel VII wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit überschüssigem Guanidinhydrochlorid und einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base (z.B. Natriumhydroxid) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 10°C über einen Zeitraum von etwa einer Stunde bei etwa drei Stunden unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur im Verlauf der letzten Stunde kombiniert um die Verbindung der Formel IX herzustellen.
Die Verbindung der Formel IX wird mit Methansulfonsäure in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Aceton und 1-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise etwa 90% bis etwa 60% Aceton, Rest 1-Methyl-2-pyrrolidinon, bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 80°C über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde kombiniert, gefolgt von einem Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 30°C über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa 5 Stunden in Abwesenheit von Licht. Vorzugsweise werden die Feststoffe in Aceton etwa 6 bis etwa 18 Stunden lang wiederaufgeschlämmt. Die Salzbildung kann auch in Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Bei dieser Auswahl des Lösungsmittels wird eine 95%ige Ethanol-Wiederaufschlämmung bevorzugt.
Die Ausgangsmaterialien und die Reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen sind gleichfalls leicht erhältlich oder sie können vom Fachmann unter Anwendung herkömmlicher Methoden der organischen Synthese leicht synthetisiert werden. So sind z.B. viele der hierin verwendeten Verbindungen mit Verbindungen, die in der Natur gefunden werden, verwandt oder sie leiten sich davon ab. Bei den Letztgenannten besteht ein großes wissenschaftliches Interesse und ein großtechnischer Bedarf und demgemäß sind viele derartige Verbindungen im Handel erhältlich oder sie werden in der Literatur beschrieben oder sie werden leicht aus anderen, üblicherweise erhältlichen Substanzen durch Literaturverfahren hergestellt.
Eine wasserfreie kristalline Form (D) der Verbindung dieser Erfindung kann hergestellt werden, indem eine Acetonlösung von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin und N-Methylpyrrolidinon mit Methansulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 50°C, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 10 Stunden kombiniert wird, typischerweise gefolgt von einem Rühren unter Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 5°C, vorzugsweise weniger als 10°C. Alternative Lösungsmittel schließen organische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, ein. Wenn angemessen, wird das Produkt filtriert und im Vakuum bei 55°C bis 60°C 24 bis 72 Stunden lang getrocknet, bis der durch Gaschromatographie bestimmte Gehalt an Lösungsmittel 0,5% oder kleiner ist.
Eine wasserfreie kristalline Form (A) der erfindungsgemäßen Verbindung kann aus der obigen kristallinen Form der Form (D) hergestellt werden, indem ein Wiederaufschlämmen (d.h. ein Vermischen einer Suspension von teilweise gelöstem Material) aus Aceton bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden durchgeführt wird, typischerweise gefolgt von einem Trocknen bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 60°C. Alternative Lösungsmittel schließen inerte Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat und Tetrahydrofuran, ein.
Eine Hemihydrat-Kristallform (C) der erfindungsgemäßen Verbindung kann aus einer 90% reinen Form A (die möglicherweise N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonylguanidin, Dimesylatsalz, als eine Verunreinigung enthält, hergestellt werden, indem ein Wiederaufschlämmen in Ethanol oder Isopropano/Wasser bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise unter Rühren durchgeführt wird. Typischerweise ist der Bereich etwa 85% bis etwa 95% Ethanol und etwa 5% bis etwa 15% Wasser. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis 91 % bis 99% Ethano/Wasser. Alternative Lösungsmittel schließen organisch/wässrige/Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, mit 5% bis 10% Wasser ein.
In der folgenden Tabelle 1 sind wichtige Eigenschaften für vier Formen des N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Monomesylatsalzes, detailliert dargestellt, nämlich: die amorphe Form; die zwei wasserfreien kristallinen Formen (A und D); und die Hemihydrat-Kristallform.
TABELLE 1
Für den Fachmann wird ersichtlich, dass das Salz der Formel I in mehreren tautomeren Formen existieren kann. Alle solche tautomeren Formen werden als Teil der Erfindung angesehen. So sind z.B. alle tautomeren Formen der Carbonylguanidingruppierung des Salzes der Formel I in dieser Erfindung eingeschlossen.
Jeder beliebige Aldosereduktase-Inhibitor kann als zweite Verbindung (aktives Mittel) gemäß dieser Erfindung für Kombinationstherapien eingesetzt werden. Die Bezeichnung Aldosereduktase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die Bioumwandlung von Glucose zu Sorbit, katalysiert durch das Enzym Aldosereduktase, hemmen. Eine solche Hemmung kann vom Fachmann leicht unter Anwendung von Standardassays bestimmt werden (J. Malone, Diabetes, 29:861–864, 1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Dem Fachmann ist eine Vielzahl von Aldosereduktase-Inhibitoren bekannt.
Es kann eine Menge des Aldosereduktase-Inhibitors eingesetzt werden, die für die Aktivitäten dieser Erfindung wirksam ist. Typischerweise liegt eine wirksame Dosis für die Aldosereduktase-Inhibitoren gemäß der Erfindung im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen und vorzugsweise im Bereich von 0,1 mg/kg/Tag bis 20 mg/kg/Tag in Einzeldosen oder in aufgeteilten Dosen.
Alle beliebigen Glycogenphosphorylase-Inhibitoren können als zweite Verbindung gemäß der Erfindung eingesetzt werden. Die Bezeichnung Glycogenphosphorylase-Inhibitoren bezieht sich auf alle beliebigen Substanzen oder Mittel oder alle beliebigen Kombinationen von Substanzen und/oder Mitteln, die die enzymatische Wirkung der Glycogenphosphorylase verringern, verzögern oder eliminieren. Die derzeit bekannte enzymatische Wirkung der Glycogenphosphorylase ist der Abbau von Glycogen durch Katalyse der reversiblen Reaktion eines Glycogen-Makromoleküls und eines anorganischen Phosphats zu Glucose-1-phosphat und einem Glycogen-Makromolekül, das um einen Glucosylrest kürzer ist als das ursprüngliche Gly cogen-Makromolekül (Vorwärtsrichtung der Glycogenolyse). Solche Wirkungen werden vom Fachmann leicht anhand von Standardassays bestimmt. Eine Vielzahl dieser Verbindungen wird in den folgenden publizierten internationalen Patentanmeldungen genannt: publizierte PCT-Anmeldungen WO 96/39384 und WO 96/39385. Jedoch sind dem Fachmann auch andere Glycogenphosphorylase-Inhibitoren bekannt.
Im Allgemeinen liegt eine wirksame Dosis des Glycogenphosphorylase-Inhibitors für die erfindungsgemäßen pharmakologischen Kombinationszusammensetzungen, z.B. für die Aktivität zur Verringerung von ischämischen Schäden oder Kombinationen, die den Glycogenphosphorylase-Inhibitor-Verbindungen der Erfindung enthalten, im Bereich von 0,005 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 25 mg/kg/Tag und am meisten bevorzugt 0,1 bis 15 mg/kg/Tag.
Für den Fachmann wird ersichtlich, dass auch andere kardiovaskuläre Mittel, z.B. β-Blocker (z.B. Acebutolon, Atenolol, Bopindolol, Labetolol, Mepindolol, Nadolol, Oxprenol, Pindolol, Propanolol, Sotalol), Calciumkanalblocker (z.B. Amlodipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil), ACE-Inhibitoren (z.B. Captopril, Enalapril), Nitrate (z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Glyceryltrinitrat), Diuretika (z.B. Hydrochlorthiazid, Indapamid, Piretanid, Xipamid), Glycoside (z.B. Digoxin, Metildigoxin), Thrombolytika (z.B. tPA), Plättchenaggregationsinhibitoren (z.B. Reopro), Aspirin, Dipyridamol, Kaliumchlorid, Clonidin, Prazosin, Aldosereduktase-Inhibitoren (z.B. Zopolrestat) und Adenosin-A₃-Rezeptor-Agonisten zusammen mit den erfindungsgemäßen Kristallen eingesetzt werden können.
Die Kristalle gemäß der vorliegenden Erfindung hemmen das Natrium/Protonen(Na+/H+)-Austauschtransportsystem und sie sind daher als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel für Krankheiten, bewirkt durch Beschleunigung des Natrium/Protonen(Na+/H+)-Austauschtransportsystems, z.B. von kardiovaskulären Erkrankungen [wie Arteriosklerose, Bluthochdruck, Arrhythmie (z.B. ischämische Arrhythmie, auf einen myokardialen Infarkt zurückzuführende Arrhythmie, Arrhythmie nach PTCA oder nach Thrombolyse, etc.), Angina pectoris, kardialer Hypertrophie, myokardialem Infarkt, Herzversagen (z.B. kongestivem Herzversagen, akutem Herzversagen, kardialer Hypertrophie, etc.)], Restenose nach PCTA, Schockzuständen (z.B. hämorrhagischem Schock, Endotoxin-Schockl, etc.)], Nierenkrankheiten (wie Diabetes mellitus, diabetischer Nephropathie, ischämischem akutem Nierenversagen, etc.), mit Ischämie oder ischämischer Reperfusion einhergehenden Organstörungen [(wie Störungen, die mit einer ischämischen Reperfusion des Herzmuskels einhergehen, akutes Nierenversagen oder Störungen, bewirkt durch eine chirurgische Behandlung, wie eine chirurgische Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Gefäßoperationen, Organtransplantation, nicht-kardiale chirurgische Eingriffe oder einer perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA)], zerebrovaskuläre Krankheiten (wie ischämischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall, etc.), zerebro-ischämische Störungen (wie mit einem zerebralen Infarkt einhergehende Störungen, Störungen, bewirkt nach einem zerebralen Schlaganfall als Folgeerscheinungen oder zerebrales Ödem) geeignet. Die erfindungsgemäßen Kristalle können auch als Mittel für den myokardialen Schutz während Koronararterien-Bypass-Transplantations(CABG)-Operationen, Gefäßoperationen, einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), einer Organtransplantation oder nicht das Herz betreffende chirurgische Eingriffe verwendet werden.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Kristalle als Mittel für den myokardialen Schutz vor, während oder nach den Koronararterien-Bypass-Transplantations(CABG)-Operationen, den Gefäßoperationen, der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), der Organtransplantation oder nicht das Herz betreffende operative Eingriffe eingesetzt werden.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Kristalle als Mittel für den myokardialen Schutz bei Patienten mit andauernden kardialen (akuten koronaren Syndromen, z.B. myokardialem Infarkt oder instabiler Angina) oder mit zerebral-ischämischen Erscheinungen (z.B. Schlaganfall) verwendet werden.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Kristalle als Mittel für den chronischen myokardialen Schutz bei Patienten mit diagnostizierten koronaren Herzerkrankungen (z.B. einem vorhergehenden myokardialen Infarkt oder einer instabilen Angina) oder Patienten mit hohem Risiko für einen myokardialen Infarkt (z.B. älter als 65 Jahre und zwei oder mehrere Risikofaktoren für koronare Herzerkrankungen) eingesetzt werden.
Zusätzlich hierzu sind die erfindungsgemäßen Kristalle wegen ihres stark hemmenden Effekts auf die Proliferation von Zellen, z.B. die Proliferation von Fibroblasten-Zellen, und die Proliferation von Zellen der glatten Muskulatur der Blutgefäße nennenswert. Aus diesem Grunde stellen die erfindungsgemäßen Kristalle wertvolle therapeutische Mittel zur Verwendung bei Krankheiten dar, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und sie können daher als anti-atherosklerotische Mittel und als Mittel gegen späte Komplikationen der Diabetes oder krebsartige Erkrankungen, fibrotische Erkrankungen, wie pulmonärer Fibrose, hepatischer Fibrose oder renaler Fibrose, glomerularer Nephrosklerose, organischen Hyperthrophien oder Hyperplasien, insbesondere Hyperplasie oder Hypertrophie der Prostata, pulmonäre Fibrosen, diabetische Komplikationen oder eine wiederkehrende Striktur nach PTCA oder Erkrankungen, bewirkt durch Beschädigungen der endothelialen Zellen.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Kristalle als medizinische Mittel für die Behandlung von Erkrankungen, wie hierin detailliert beschrieben, bei Säugetieren (z.B. Menschen), beispielsweise für einen myokardialen Schutz während chirurgischen Eingriffen oder einen myokardialen Schutz von Patienten mit andauernden kardialen oder zerebralen ischämischen Vorkommnissen oder für den chronischen Herzschutz von Patienten mit diagnostizierten Koronar-Herzerkrankungen, wird durch die Aktivität der erfindungsgemäßen Kristalle bei herkömmlichen präklinischen Herzschutzassays [vergleiche den in vivo-Assay in Klein, H. et al., Circulation 92:912–917 (1995); den Assay am isolierten Herz in Scholz, W. et al., Cardiovascular Research 29:260–268 (1995); den antiarrhythmischen Assay in Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36:H2430–H2440 (1994); den NMR-Assay in Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765–775 (1996)] demonstriert. Solche Assays liefern auch die Mittel, wodurch die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Kristalle mit den Aktivitäten von anderen bekannten Kristallen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind dazu verwendbar um die Dosisniveaus in Säugetieren mit Einschluss von Menschen bei der Behandlung von solchen Erkrankungen festzulegen.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kristalle kann nach jeder beliebigen Methode erfolgen, die einen erfindungsgemäßen Kristall bevorzugt dem gewünschten Gewebe (z.B. dem Leber- und/oder Herzgewebe) zuführt. Diese Methoden schließen orale Wege, parenterale Wege, intraduodenale Weg etc. ein. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Kristalle in einer Einzel- (z.B. einmal täglich) oder in Mehrfachdosen oder auf dem Wege über eine konstante Infusion in beispielsweise einer isotonischen Kochsalzlösung verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Kristalle sind beispielsweise dazu geeignet, den Schaden, der direkt einem Gewebe, das für einen Ischämie/Reperfusionsschaden (z.B. Herz, Gehirn, Lunge, Niere, Leber, Darm, Skelettmuskeln, Retina) als Ergebnis eines ischämischen Vorkommnisses (z.B. eines myokardialen Infarkts) empfänglich ist, zu verringern oder zu minimieren. Der Wirkstoff wird daher gewöhnlich prophylaktisch eingesetzt um Gewebeschäden (z.B. des myokardialen Gewebes) bei Patienten, die ein ischämisches Risiko haben (z.B. myokardiale Ischämie) zu verhindern, d.h. diesen gegenüber (prospektiv oder prophylaktisch) unempfindlich zu machen oder dagegen anzukämpfen.
Im Allgemeinen werden die Kristalle dieser Erfindung oral oder parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedulär) verabreicht. Es kann auch eine topische Verabreichung indiziert sein, z.B. dann, wenn der Patient an gastrointestinalen Störungen leidet oder wenn die Medikation am besten an der Oberfläche eines Gewebes oder eines Organs, wie von dem behandelnden Arzt bestimmt, angewendet wird.
Die Menge und die Zeitwahl der Verabreichung der Kristalle hängt naturgemäß von dem zu behandelnden Patienten, vom Schweregrad des Krankheitszustands, von der Art und Weise der Verabreichung und von der Beurteilung des behandelnden Arztes ab. Daher stellen wegen der Schwankungen von Patient zu Patient die unten angegebenen Dosiswerte eine Richtlinie dar und der Arzt kann Dosen des Arzneimittels auswählen um eine Behandlung zu erreichen, die der Arzt als angemessen für den Patienten ansieht. Unter Berücksichtigung des Ausmaßes der gewünschten Behandlung muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren, wie das Alter des Patienten, das Vorliegen einer Vorerkrankung sowie das Vorhandensein von anderen Erkrankungen (z.B. einer kardiovaskulären Erkrankung) in ausgewogener Weise berücksichtigen.
So können z.B. bei einer Verabreichungsweise die Kristalle gemäß dieser Erfindung kurz vor dem kardialen chirurgischen Eingriff (d.h. innerhalb von 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff), während oder nach einer Herzoperation (z.B. innerhalb von 24 Stunden nach der Operation), wenn ein Risiko einer myokardialen Ischämie besteht, verabreicht werden. Gemäß einer besonders bevorzugten Art und Weise wird eine Infusion mit einer Ladungsdosis von etwa 1 mg bis etwa 300 mg über einen Zeitraum von etwa einer Minute bis etwa einer Stunde vor der Operation verabreicht, gefolgt von einer konstanten Infusion von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag über die restlichen Voroperations-, Operations- und Nachoperationsperioden mit Einschluss von beispielsweise etwa 2 bis etwa 7 Tagen einer nach-chirurgischen Behandlung verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dauerhaft täglich verabreicht werden.
Es wird eine Menge der erfindungsgemäßen Kristalle eingesetzt, die für einen ischämischen Schutz wirksam ist. Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,001 bis 100 mg/kg/Tag erfindungsgemäße Kristalle. Eine besonders bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,01 bis 50 mg/kg/Tag erfindungsgemäße Kristalle.
Die erfindungsgemäßen Kristalle werden im Allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens einen der Kristalle gemäß dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst. Die erfindungsgemäßen Kristalle können individuell oder miteinander in jeder beliebigen herkömmlichen oralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Dosisform verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten, enthaltend verschiedene Exzipientien, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Maniokstärke und bestimmten Silicatkomplexen zusammen mit Bindemitteln, wie Poylvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi akazia, eingesetzt. Zusätzlich sind Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oftmals für Tablettierungszwecke sehr gut geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden gleichfalls als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet. In diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien schließen auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, dann können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßstoffen, Aromatisierungsmitteln, Färbemitteln, Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln sowie mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
Für die Zwecke einer parenteralen Verabreichung können Lösungen, beispielsweise in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol, angewendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Solche wässrigen Lösungen können erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel wird zuerst mit genügend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht. Diese wässrigen Lösungen sind insbesondere geeignet für die Zwecke einer intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injizierung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle leicht durch dem Fachmann gut bekannt Standardtechniken erhältlich.
Zum Zwecke der transdermalen (z.B. topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile, wässrige oder teilweise wässrige Lösungen (gewöhnlich mit einer Konzentration von etwa 0,1 % bis 5%), die ansonsten den oben beschriebenen parenteralen Lösungen ähnlich sind, hergestellt.
Methoden zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge des Wirkstoffs sind bekannt oder sie werden im Lichte dieser Offenbarung dem Fachmann ersichtlich. Was Beispiele von Herstellungsverfahren von pharmazeutischen Zusammensetzungen betrifft, so wird auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975), verwiesen.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können z.B. 0,0001% bis 95% der Verbindungen) dieser Erfindung enthalten. In jedem Fall enthält die zu verabreichende Zusammensetzung oder die Zubereitung eine wirksame Menge des erfindungsgemäßen Kristalls bzw. der erfindungsgemäßen Kristalle um die Erkrankung/den Zustand des zu behandelnden Patienten zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Kristalle werden im Allgemeinen in einer geeigneten Zubereitung verabreicht. Die folgenden Beispiele von Zubereitungen sind nur illustrativ und sie sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht einschränken.
In den folgenden Zubereitungen bedeutet "Wirkstoff' eine Verbindung bzw. Verbindungen (einen Kristall bzw. Kristalle) gemäß dieser Erfindung.
Zubereitung 1: Gelatinekapseln Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Eine tablettenförmige Zubereitung wird unter Verwendung der nachstehend angegebenen Bestandteile hergestellt:
Zubereitung 2: Tabletten
Die Komponenten werden vermengt und zu Tabletten verpresst.
Alternativ werden Tabletten, jeweils enthaltend 0,25–100 mg Wirkstoff, wie folgt hergestellt:
Zubereitung 3: Tabletten
Der Wirkstoff, die Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite Nr. 45 mesh (U.S.) geleitet und gründlich miteinander vermischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit dem resultierenden Pulver vermischt und dann wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 14 mesh (U.S.) geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, zuvor durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite Nr. 60 (U.S.) hindurchgeleitet, werden dann zu dem Granulat gegeben. Danach wird das Ganze nach dem Vermischen auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpresst.
Suspensionen, jeweils enthaltend 0,25–100 mg Wirkstoff pro 5 ml Dosis, werden wie folgt hergestellt:
Zubereitung 4: Suspensionen
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von Nr. 45 mesh (U.S.) durchgeleitet und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, das Aromatisierungsmittel und das Färbemittel werden mit einem kleinen Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird genügend Wasser zugefügt um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Zubereitung 5: Aerosol
Der Wirkstoff mit dem Ethanol vermischt und das Gemisch wird zu einem Teil des Treibmittels 22 gegeben, abgekühlt auf 30°C und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter eingeleitet und mit dem restlichen Treibmittel verdünnt. Dann werden die Ventileinheiten an dem Behälter befestigt.
Suppositorien werden wie folgt hergestellt:
Zubereitung 6: Suppositorien
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite Nr. 60 mesh (U.S.) hindurchgeleitet und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die unter Anwendung der minimalen erforderlichen Erwärmung zuvor aufgeschmolzen worden waren, suspendiert. Dann wird das Gemisch in eine Suppositorium-Form mit einer nominalen Kapazität von 2 g eingegossen und abkühlen gelassen.
Eine Zubereitung für die intravenöse Injektion wird wie folgt hergestellt:
Die Lösung der obigen Bestandteile wird intravenös einem Patienten verabreicht.
Der oben genannte Wirkstoff kann auch eine Kombination von Mitteln sein.
BEISPIEL 1
Methyl-3-cyclopropyl-3-oxopropanoat (15 g, 106 mmol, 1 Äquiv.) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (14,7 ml, 111 mmol, 1,05 Äquiv.) wurden 1,5 h lang unter N₂ auf 75°C erhitzt. Das orange Öl wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die DC-Analyse (1:1 EtOAc/Hexane) zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials und das Erscheinen eines kleineren weniger polaren Fleckens sowie eines hauptsächlich erscheinenden polareren Fleckens (Methyl-3-cyclopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoat). Das Rohgemisch wurde so wie es war in der nächsten Stufe eingesetzt.
BEISPIEL 2
Rohes Methyl-3-cyclopropyl-2-dimethylenamino-3-oxopropanoat (20,9 g, 106 mmol, 1,07 Äquiv.) wurde mit Ethanol (250 ml) verdünnt. Triethylamin (34,4 ml, 247 mmol, 2,5 Äquiv.), gefolgt von Chinolin-5-ylhydrazin (22,9 g, 98,6 mmol, 1 Äquiv.) wurde der Reihe nach hinzugesetzt. Es wurde eine geringfügige Gasentwicklung nach Zugabe des Chinolin-5-ylhydrazins beobachtet. Das resultierende heterogene Gemisch wurde unter N₂ 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde nach etwa 3minütigem Erhitzen homogen und sehr dunkel. Hierauf wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die DC-Analyse (1:1 EtO-Ac/Hexane) zeigte einen geringfügig weniger polaren Flecken (5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonsäuremethylester). Das APCI-Massenspektrum zeigt ebenfalls , das gewünschte Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurden EtOAc (300 ml) und 0,1 N HCl (400 ml) gegeben. Diese Emulsion wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch ein Kissen von Celite^® filtriert um Feststoffe zu entfernen. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 0,1N HCl (2 × 300 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde heißer Isopropylether (80 ml) gegeben. Die trübe Lösung wurde 2 min lang gerührt. Dann wurden Hexane (125 ml) zugesetzt. Die Feststoffe wurden über Nacht granulieren gelassen. Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wodurch das Produkt der 5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonsäuremethylester als gelb-oranges Pulver (20,8 g, 72% über 2 Stufen) erhalten wurde.
BEISPIEL 3
Zu einer Lösung von 5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazo1-4-carbonsäuremethylester (20 g, 68,2 mmol, 1 Äquiv.) in MeOH (120 ml) wurde 2N NaOH (54,5 ml, 109 mmol, 1,6 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 h lang unter N₂ am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die DC-Analyse (1:1 EtOAc/Hexane) zeigte das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Das Methanol wurde im Vakuum unter mildem Erwärmen (35°C) an einem Rotationsverdampfer entfernt. Die basische wässrige Schicht wurde dann mit EtOAc (2 × 100 ml) gewaschen. Die resultierende wässrige Schicht wurde langsam mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1–2 angesäuert. Das Produkt fiel während des Ansäuerns aus. Die Aufschlämmung wurde 0,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden Feststoffe durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe wurden mit 1N HCl (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch die Säure als hellbrauner Feststoff (18,8 g, 99%) erhalten wurde.
BEISPIEL 4
Zu einer gerührten Suspension von 5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonsäure (25 g, 89,5 mmol, 1 Äquiv.) in Toluol (250 ml) wurde Thionylchlorid (32,6 ml, 448 mmol, 5 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 1,5 h lang unter N₂ auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch blieb die ganze Zeit hindurch heterogen. Das feste Säurechlorid wurde durch Filtration gesammelt. Der lohfarbene Feststoff wurde mit Toluol (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Eine Suspension des Säurechlorids in THF (250 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Guanidinhydrochlroid (17,1 g, 179 mmol, 2 Äguiv.) und 2N NaOH (224 ml, 448 mmol, 5 Äquiv.) wurde mittels eines Zugabetropftrichters im Verlauf von 5–10 min unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe einer basischen wässrigen Lösung von Guanidin homogen und zweiphasig. Das Gemisch wurde bei 0°C unter langsamem Erwärmen im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur und dann 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die DC-Analyse (4:1 Dichlormethan/Methanol) zeigte das Erscheinen eines polareren Fleckens (N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin und von Spuren der Ausgangsmaterialsäure. Das THF wurde im Vakuum unter mildem Erwärmen (35°C) entfernt, was zur Ausfällung des Produkts führte. Die wässrige Schicht wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt um das Produkt granulieren zu lassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet. Die Farbe des Produkts lag im Bereich von cremefarben bis mittelbraun. Dieser Ansatz war mittelbraun. Die Wiederauf schlämmung in MeOH (125 ml) über einen Zeitraum von 30 min lieferte das gewünschte Produkt, nämlich N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin (22,6 g, 79% Ausbeute) als hell lohfarbenen Feststoff.
BEISPIEL 5
N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin (3,08 kg, 9,61 mol, 1 Äquiv.) wurde in Aceton (30,8 kg) suspendiert. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (12,3 kg) wurde zugegeben um eine homogene Lösung zu erhalten. Weitere 4,8 kg Aceton wurden dazu verwendet um vorwärts zu spülen (spezielle freie Filtration). Die Reaktionslösung wurde auf 50°C erwärmt. Eine Lösung von Methansulfonsäure (0,83 kg, 8,65 mol, 0,9 Äquiv.) in Aceton (8,3 kg) wurde unter Halten der Temperatur unterhalb von 55°C zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1-2 Stunden lang bei 50°C gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton gespült und dann getrocknet, wodurch N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Monomesylatsalz (3,24 kg, 81%), als cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde dann im Vakuum getrocknet und lieferte einen wasserfreien Kristall mit den folgenden Eigenschaften (Form D).

Mikroskopie: doppelbrechendes Plättchen/Equant
Kristallinitätsgrad: voll kristallin
Hygroskopizität: nicht-hygroskopisch
Aussehen: cremefarbener kristalliner Feststoff
Schmelzpunkt: 215°C (Einsetztemperatur bei 5°C/min)

Die Röntgenbeugungs-d-Abstände sind in folgender Tabelle II zusammengestellt.
TABELLE II Form D
BEISPIEL 6
Zu 3,165 kg des Produkts von Beispiel 5 wurden 123 Liter (3,8 Volumina) Aceton gegeben. Die Aufschlämmung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe wurden bei 50°C getrocknet. Das Produkt war ein wasserfreier Kristall (3,145 kg, 99%) (Form A) mit den folgenden Eigenschaften:

Mikroskopie: doppelbrechendes Equant
Kristallinitätsgrad: voll kristallin
Hygroskopizität: nicht-hygroskopisch
Aussehen: weißer kristalliner Feststoff
Schmelzpunkt: 228°C (Einsetztemperatur bei 5°C/min)

Die Röntgenbeugungs-d-Abstände sind in folgender Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III Form A
BEISPIEL 7
Zu 0,25 Gramm von 1 ml einer ungefähr 90% reinen Probe der Form A (möglicherweise enthaltend N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin, Dimesylat, als Verunreinigung) wurde Ethanol zugesetzt (das Ethanol enthielt ~9% Wasser). Die Aufschlämmung wurde etwa 21 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde die Aufschlämmung filtriert und der Feststoff wurde bei 50°C im Vakuum 90 Minuten lang getrocknet, wodurch ein Hemihydrat-Kristall (Form C) mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde:

Mikroskopie: doppelbrechendes Equant
Kristallinitätsgrad: voll kristallin
Hygroskopizität: nicht-hygroskopisch
Aussehen: cremefarbener kristalliner Feststoff
Schmelzpunkt: 140°C – 170°C Desolvatisierung, 209°C (Einsetztemperatur bei 5°C/min)

Die Röntgenbeugungs-d-Abstände sind in folgender Tabelle IV zusammengestellt
Tabelle IV Form C

Claims

Kristalline Form eines Salzes der Formel I
Kristall nach Anspruch 1, nämlich das wasserfreie Monomesylatsalz von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin.
Kristall nach Anspruch 1, nämlich die Form D des wasserfreien Monomesylatsalzes von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin mit dem folgenden Röntgenbeugungsspektrum. Form D
Kristall nach Anspruch 1, nämlich die Form A des wasserfreien Monomesylatsalzes von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin mit dem folgenden Röntgenbeugungsspektrum. Form A
Kristall nach Anspruch 1, nämlich das Monomesylathemihydrat von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin.
Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Anspruch 3, umfassend die Vereinigung einer Aceton-Lösung von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin und N-Methylpyrrolidinon mit Methansulfonsäure bei einer Tem peratur von etwa 30°C bis etwa 60°C und anschließendes Abkühlen auf etwa Umgebungstemperatur.
Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Anspruch 3, umfassend die Vereinigung einer Aceton-Lösung von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin und N-Methylpyrrolidinon mit Methansulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 60°C und anschließendes Abkühlen auf eine Temperatur von weniger als etwa 10°C.
Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Anspruch 3, umfassend die Vereinigung einer Aceton-Lösung von N-(5-Cyclopropyl-1-chinolin-5-yl-1H-pyrazol-4-carbonyl)guanidin und N-Methylpyrrolidinon mit Methansulfonsäure bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 60°C und anschließendes Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 5°C.
Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Anspruch 4, umfassend das Wiederaufschlämmen der wasserfreien Kristallform D nach Anspruch 3 in Aceton bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
Verfahren zur Herstellung des Kristalls nach Anspruch 5, umfassend das Wiederaufschlämmen der wasserfreien Kristallform A nach Anspruch 4 in Ethanol/Wasser oder Isopropanol/Wasser bei einer Temperatur von etwa 20°C bis 25°C.
Verfahren nach Anspruch 8, worin Ethanol/Wasser verwendet wird und das Verhältnis etwa 85% bis etwa 95% Ethanol und etwa 5% bis etwa 15% Wasser beträgt.
Monomesylathemihydrat von [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin.
Verwendung eines Kristalls nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Gewebeschädigungen in einem Säugetier, die von Ischämie oder Hypoxie herrührt.
Verbindung nach Anspruch 13, worin das Gewebe Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Darm-, Skelettmuskel-, Milz-, Pankreas-, Nerven-, Rückenmark-, Retinagewebe, das Gefäßsystem oder Darmgewebe ist.
Verwendung nach Anspruch 14, worin die Menge des Kristalls der Formel I ausreichend ist für eine Dosis von etwa 0,01 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag.
Verwendung nach Anspruch 15, worin das Säugetier ein weiblicher oder männlicher Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel prophylaktisch verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel vor einer Operation verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel vor einer Herzoperation verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel während der Operation verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel während einer Herzoperation verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel innerhalb von 24 Stunden nach der Operation verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin der Gewebsschaden, der von Ischämie herrührt, ein ischämischer Schaden ist und während einer Organtransplantation auftritt.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel verabreicht werden soll, um eine perioperative myokardiale ischämische Verletzung zu verhindern.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verringerung von Gewebeschädigung, die von Ischämie oder Hypoxie herrührt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Kristalls nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel vor, während und nach der Operation verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 16, worin das Arzneimittel vor, während und nach einer Herzoperation verabreicht werden soll.
Kristall nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel.