MXPA02004358A - Cristales de inhibidor del intercambiador de sodio hidrogeno tipo 1. - Google Patents

Abstract

Cristales inhibidores de NHE-1, procedimientos de uso de tales cristales inhibidores del NHE-1 y composiciones farmaceuticas que contienen tales cristales inhibidores del NHE-1; los cristales inhibidores del NHE-1 son utiles para reducir la lesion en los tejidos originada por una isquemia en los tejidos.

Description

CRISTALES DE INHIBIDOR DEL INTERCAMBIADO!* DE SODIO- HIDROGENO TIPO 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno tipo 1 (NHE-1) y, en particular, a los cristales de dichos inhibidores. Las lesiones isquémicas en el miocardio pueden presentarse en pacientes no hospitalizados, así como en procedimientos perioperatorios y pueden conducir al desarrollo de muerte súbita, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva. Existe una necesidad médica no satisfecha de prevenir o minimizar las lesiones isquémicas de miocardio, en particular, el infarto de miocardio perioperatorio. Se prevé que dicha terapia salve vidas y reduzca las hospitalizaciones, mejore la calidad de vida y reduzca los costes totales de asistencia sanitaria de pacientes de alto riesgo. La cardioprotección farmacológica reducirá la incidencia y progresión del infarto de miocardio y la disfunción del miocardio que se produce en estos procedimientos quirúrgicos (el entorno periperatorío). Además de reducir las lesiones en el miocardio y mejorar la función miocárdica después de una isquemia en pacientes con enfermedad isquémica cardiaca, la cardioprotección también reducirá la incidencia de la morbididad y mortalidad cardíacas debidas al infarto de miocardio y a disfunciones en pacientes "de riesgo" (tales como mayores de 65 años, con intolerancia al ejercicio, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes mellitus, hipertensión) que requieren cirugía no cardíaca. El mecanismo o mecanismos responsables de la lesión en el miocardio observada después de la isquemia y la reperfusión no se comprende totalmente. Una serie de publicaciones han descrito el uso de derivados de guanidina por su utilidad en el tratamiento de, por ejemplo, arritmias. Una reciente publicación de solicitud de patente, el documento PCT/IB99/00206, publicado como documento WO99/43663 el 2 de septiembre de 1999, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia, describe una serie de inhibidores de NHE-1 que incluyen [5- ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guan¡dina. La publicación expone además que "las sales preferidas del compuesto inmediatamente son las sales mono- y di-mesilato". La solicitud de documento PCT/JP97/04650 publicada el 25 de junio de 1998 describe compuestos N-[(heteroarilo de cinco miembros sustituido)]guanidina que se describen por su utilidad como inhibidores del intercambio Na+/H+ y, por consiguiente, por ser eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades tales como hipertensión, arritmia, angina de pecho, infarto de miocardio, arterioesclerosis y complicaciones de la diabetes. Así, existe una evidente necesidad y búsqueda continua en este campo de la técnica de compuestos para el tratamiento de la isquemia de miocardio perioperatoria y, en consecuencia, de nuevas formas cristalinas de tales compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un cristal de Fórmula I Como alternativa, la sal anterior se denomina sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1 -quinolin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)-guanidina. Otro aspecto de esta invención se refiere a una forma cristalina anhidra de la sal de Fórmula I Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma A de la sal de Fórmula I que tiene las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en el cuadro III. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma A de la sal de Fórmula I que tiene el modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 1.

Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma D de la sal de Fórmula I que tiene las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en el cuadro II. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina anhidra Forma D de la sal de Fórmula I que tiene el modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 2. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina hemihidratada de la sal de Fórmula I que tiene las distancias d por difracción de rayos X mostradas más adelante en el cuadro IV. Otro aspecto de esta invención se refiere a la forma cristalina hemihidratada de la sal de Fórmula I que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 3. En el presente texto, incluyendo los procedimientos, composiciones farmacéuticas, combinaciones y estuches siguientes, se hace referencia a un cristal de Fórmula I. Aunque se sobreentiende que el cristal está en solución, la forma cristalina no está presente (al contrario por ejemplo de una formulación de comprimido seca), se pretende que los procedimientos, composiciones farmacéuticas, combinaciones y estuches siguientes incluyan un procedimiento o formulación resultante de dicho cristal (por ejemplo, administrar una solución I.V. preparada a partir del cristal). Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que padece una enfermedad o trastorno en el que interviene NHE-1, administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en los tejidos, o inducir la protección de los tejidos) originada por isquemia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Los tejidos isquémicos preferidos tomados individualmente o en grupo son aquellos en los que el tejido isquémico es tejido cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar, estomacal, del músculo esquelético, del bazo, pancreático, nervioso, de la médula espinal, el tejido retinal, la vasculatura o el tejido intestinal. Un tejido isquémico especialmente preferido es el tejido cardíaco. Se prefiere especialmente que los cristales se administren para prevenir una lesión isquémica miocárdica perioperatoria. Con preferencia, los cristales de esta invención se administran de forma profiláctica. La lesión isquémica puede producirse durante el trasplante de un órgano, bien en el órgano o en el paciente. Preferiblemente, los cristales de la invención se administran antes, durante y/o poco después de la cirugía cardiaca o no cardíaca.

En un aspecto es esta invención, se administra localmente un cristal de Fórmula I. Una dosis preferida varía de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día de un cristal de Fórmula I. Una dosis especialmente preferida varía de aproximadamente 0.01 a 50 mg kg/día de cristales de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para reducir la lesión en el tejido miocárdico (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en el tejido, o inducir la protección del tejido) durante la cirugía (por ejemplo, cirugías de injerto con desviación de la arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares, angioplastía coronaria percutánea transluminal (PTCA), trasplante de órganos u otras cirugías no cardíacas) que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para reducir la lesión en el tejido miocárdico (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en el tejido, o inducir la protección del tejido) en pacientes que presentan episodios isquémicos cardíacos en curso (por ejemplo, síndromes coronarios agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o isquémicos cerebrales en curso, (por ejemplo, apoplejía), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento crónico para reducir la lesión en el tejido miocárdico (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en el tejido, o inducir la protección del tejido) en un paciente con enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, infarto de miocardio previo o angina inestable previa) o pacientes que tienen un riesgo elevado de infarto de miocardio (por ejemplo, edad superior 65 años y dos o más factores de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria), que Comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para prevenir la lesión isquémica, que comprende la administración oral crónica a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades cardiovasculares, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la arteriosclerosis, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la hipertensión, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la arritmia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la angina de pecho, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la hipertrofia cardíaca, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades renales, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar complicaciones diabéticas, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la restenosis, que comprende administrar a un mamífero (por _«-l-*-MB*- ^-.t-*l.« * ^«..i -t-to-Mrt-d-*. ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades de proliferación celular, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar procesos cancerosos, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades fibróticas, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la nefroelclerosis glomerular, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar hipertrofias o hiperplasias en órganos, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la fibrosis pulmonar, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. 5 Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos isquémicos cerebrales, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento 10 para tratar el aturdimiento miocárdico, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de una cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar la disfunción miocárdica, que comprende administrar a un 15 mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades cerebrovasculares, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad 20 terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar hipertrofias o hipeflasias en órganos, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para reducir la lesión en los tejidos resultantes de la isquemia, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto más de esta invención son combinaciones de un cristal de Fórmula I y otros compuestos como los descritos más adelante. Otro aspecto más de esta invención se refiere a cantidades terapéuticamente eficaces de una composición farmacéutica que comprende un cristal de Fórmula I y un agente cardiovascular y al uso de dicha composición para reducir la lesión en los tejidos resultantes de la isquemia en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varones o hembras). Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en los tejidos, o inducir la protección de los tejidos) originada por, o que se podría originar por isquemia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) a. un cristal de Fórmula I; y b. un agente cardiovascular teniendo las cantidades de los compuestos primero y sigundo como resultado un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención es un estuche que comprende: a. en una primera forma de dosificación unitaria, un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b. en una segunda forma de dosificación unitaria, un agente cardiovascular y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria, tendiendo las cantidades de los compuestos primero y segundo como resultado un efecto terapéutico. En las composiciones de combinación, procedimientos de combinación y estuches anteriores, los agentes cardiovasculares son preferiblemente, por ejemplo, ß-bloqueantes (por ejemplo, acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propanoiol, sotalol), bloqueadores de los canales del calcio (por ejemplo, amiodipino, nifedipino, nisoldipino, nitredipino, verapamilo), agentes que abren los canales del potasio, adenosina, agonistas de la adenosina, inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, enalapril), nitratos (por ejemplo, dinitrato de isosorbida, 5- mononitrato de isosorbida, trinitrato de glicerilo), diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida, indapamida, piretanida, xipamida), glicósidos (por ejemplo, digoxina, metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo, tPA), inhibidores plaquetarios (por ejemplo, reopro), aspirina, dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina o agonistas del receptor de la adenosina A3. Esta invención se refiere también a una composición de combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal Fórmula I; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la glucógeno forforilasa; y/u opcionalmente un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico, Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para reducir la lesión en los tejidos (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en ios tejidos) originada por, o que se podría originar por isquemia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal de Fórmula I; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, teniendo las cantidades de los compuestos primero y segundo como resultado un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención es un estuche que comprende: a. en una primera forma de dosificación unitaria, un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b. en una segunda forma de dosificación unitaria, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria, teniendo las cantidades de los compuestos primero y segundo como resultado un efecto terapéutico. En las composiciones de combinación, procedimientos de combinación y estuches anteriores, los inhibidores de la glucógeno fosforilasa preferidos son [(1S)-(R)-hidroxi-dimetilcarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, {(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbomoil)-metil3-2-fenil-etil}- amida del ácido 5,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico, {(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil]- amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, (( 1 S)-{(R)-hidroxi-[(2-hidroxi-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbomoil]- metil}-2-fenil-etil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, {(1S)-[(R)-hidroxi-(metil-piridin-2-il-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}- amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ((1S)-{(R)-hidroxi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-carbamoil]-metil}-2- fenil-etil)-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, clorhidrato de [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)- 3-oxo-propil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-3-oxo-propil]- amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-isoxazolodin-2-il-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ((1 S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[1 ,2]oxazinan-2-il-3-oxo-propil)-am?da del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo- propilj-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo- propilj-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo- propil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, (( 1 S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1 S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxHico, [2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5- cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5- cloro-1H-indol-2-carboxílico, [( 1 S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [2-(1,1-dioxo-tiazolodin-3-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-ctoro- 1 H-indol-2-carboxílico, (2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida del ácido 5-cloro-1H~indol-2- carboxílico, [(1S)-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-ami a del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1 S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-tiazolidin-3-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro- 1 H-indol-2-carboxílico, [(1S)-(2-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1h-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, [(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, [(1 S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-azetidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico y [(1S)-bencil-2-(4-hidroxiimino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico. Esta invención se refiere también a una composición de combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal de Fórmula I; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa; y/u opcionalmente un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un procedimiento para reducir la lesión de los tejidos (por ejemplo, prevenir sustancialmente la lesión en los tejidos, o inducir la protección de los tejidos) originada por, o que se podría originar por isquemia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano varón o hembra) a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un cristal de Fórmula I; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, teniendo las cantidades de los compuestos primero y segundo como resultado un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención es un estuche que comprende: a. en una primera forma de dosificación unitaria, un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b. en una segunda forma de dosificación unitaria, un inhibidor de la aldosa reductasa y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c. medios para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria, teniendo las cantidades de los compuestos primero y segundo como resultado un efecto terapéutico. En las composiciones de combinación, procedimientos de combinación y estuches anteriores, un inhibidor preferido de la aldosa reductasa es el zopolrestat: 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)-2-benzotiazoliljmetil- del ácido 1-ftalazinacético. Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para la reducción de la lesión en los tejidos originada por isquemia, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de Fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "reducción" se pretende que incluya la prevención parcial o la prevención parcial o la prevención que, aunque mayor que la que se produciría de no tomar el compuesto o de tomar un placebo, es inferior al 100% de la prevención prácticamente total. La expresión "lesión resultante de isquemia" tal y como se emplea en la presente memoria se refiere a trastornos directamente asociados con una reducción del flujo sanguíneo en los tejidos, por ejemplo, debido a un coágulo a la obstrucción de los vasos sanguíneos que suministran la sangre al tejido en cuestión y que tiene como resultado, entre otros, un menor transporte de oxígeno a dicho tejido, una reducción del rendimiento del tejido, disfunción y/o necrosis del tejido. Como alternativa, cuando pueden ser cuantitativamente adecuados ei flujo sanguíneo o la perfusión del órgano, la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre o el medio de perfusión del órgano pueden ser reducida, por ejemplo, en un entorno hipóxico, de modo que se reduce el suministro de oxígeno al tejido y se origina una reducción del rendimiento del tejido, la disfunción del tejido y/o la necrosis del tejido. Los términos "tratar", "trato" o "tratamiento" tal como se usan en la presente memoria incluyen el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y el paliativo. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal deberán ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para sus receptores. Tal y como se usan en la presente memoria, las expresiones "disolvente inerte para la reacción" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, reaccionantes, intermedios o productos de forma que afecten adversamente al rendimiento del producto deseado. Es conocido que el compuesto de esta invención puede existir como una forma marcada con radioisótopos, es decir, el compuesto puede contener uno o más átomos que tienen una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico encontrados normalmente en la naturaleza. Radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 1 C, 32P, 35S, 18F y 36CI respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se encuentra un compuesto de esta invención que contiene estos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos. Los radioisótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Se puede preparar de forma general un compuesto de Fórmula I marcado con radioisótopos por procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia. De forma conveniente, tales compuestos marcados con radioisótopos pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o los ejemplos siguientes, sustituyendo un reaccionante sin marcador isotópico por un reactivo marcado con radioisótopos fácilmente disponible. A partir de la memoria descriptiva y reivindicaciones que describen la invención serán evidentes otras características y ventajas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un modelo de difracción de rayos X en polvo característico que muestra que la forma A, sal monomesilato de N-(5- ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina anhidra, es cristalina (Eje vertical: intensidad (CPS); Eje horizontal (dos theta (grados)). La figura 2 es un modelo de difracción de rayos X en polvo característico que muestra que la forma D, sal monomesilato de N-(5- ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina anhidra, es cristalina (Eje vertical: intensidad (CPS); Eje horizontal (dos theta (grados)). La figura 3 es un modelo de difracción de rayos X en polvo característico que muestra que la forma C, sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina hemihidratada, es cristalina (Eje vertical: intensidad (CPS); Eje horizontal (dos theta (grados)).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, los cristales de esta invención se pueden preparar por procedimientos que incluyen procesos análogos a los conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Ciertos procedimientos para fabricar los cristales de esta invención se proporcionan como característica adicional de la invención y se ilustran mediante el siguiente esquema de reacción. En la sección experimental se describen otros procedimientos.

ESQUEMA I Conforme al esquema I, se combina el compuesto de Fórmula II n un exceso de compuesto de Fórmula III (dimetilacetal de N,N- dimetilamida) opcionalmente en presencia de un catalizador ácido como ácido p-toluenosulfónico, en estado puro, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C durante un período de aproximadamente una a aproximadamente cinco horas, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C durante un período de aproximadamente una a aproximadamente dos horas, para preparar el compuesto de Fórmula IV. Esta reacción se puede llevar a cabo también en acetato de etilo. El compuesto de Fórmula IV se cicla con un compuesto de Fórmula V en un disolvente inerte como etanol, preferiblemente en presencia de una base de amina como trietilamina a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente la temperatura de reflujo (78°C) durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente cuatro horas para formar el compuesto pirazol de Fórmula VI. Esta reacción se puede llevar a cabo en acetato de etilo y metanol. El pirazol de Fórmula VI se hidroliza con una base como hidróxido sódico en un disolvente como metanol, convenientemente a temperatura ambiente o preferiblemente a temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo) durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente cinco horas, para preparar el ácido de Fórmula Vil. Por lo general, se acopla el ácido de Fórmula Vil con guanidina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Un agente de acoplamiento adecuado es aquel que transforma un ácido carboxílico en una especie reactiva que forma una unión amida al reaccionar con una amina. El agente de acoplamiento puede ser un reaccionante que efectúe esta condensación en un procedimiento de un solo paso cuando se mezcla conjuntamente con el ácido carboxílico y la guanidina. Reaccionantes de acoplamiento ejemplo son clorhidrato de 1-(3-dimetílaminopropil)-3- etilcarbodiimida-hidroxibenzotriazol (EDC/HOBT), diciclohexil- carbodiimida/hidroxibenzotriazol (HOBT), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2- dihidroquinolina (EEDQ) y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico a una temperatura de aproximadamente -20° a aproximadamente 50°C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, en presencia de guanidina en exceso como base. Disolventes ejemplo incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida y cloroformo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente de acoplamiento es un agente que convierte el ácido carboxílico en un intermedio activado que se aisla y/o se forma en una primera etapa y que se deja reaccionar con guanidina en una segunda etapa. Ejemplos de tales agentes de acoplamiento y de intermedios activados son cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido, fluoruro cianúrico para formar un floruro de ácido, o cloroformiato de alquilo, como cloroformiato de isobutilo o isopropenilo, o anhídrido propanofosfónico (anhídrido del ácido propanofosfónico, PPA) (con una base de amina terciaria) para formar un anhídrido mixto del ácido carboxílico, o carbonildiimidazol para formar un acilimidazol. Si el agente de acoplamiento es cloruro de oxalilo, es ventajoso emplear una pequeña cantidad de dimetilformamida como disolvente común con otro disolvente (cotno diclorometano) para catalizar la formación del cloruro de ácido. Este derivado de ácido activado puede acoplarse mezclando éste con el intermedio en un disolvente apropiado junto con una base apropiada. Las combinaciones de disolvente/base apropiadas son, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida o acetonitrilo o mezclas de los mismos en presencia de guanidina en exceso como base. Otras combinaciones disolvente/base apropiadas incluyen agua o un alcohol C1-C5 o una mezcla de los mismos junto con un disolvente común como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano y una base como hidróxido sódico, de litio o potásico en cantidad suficiente para consumir el ácido liberado en la reacción. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada de disolventes y temperaturas son conocidos por los técnicos en la materia o se pueden determinar fácilmente de la bibliografía. Estas y otras condiciones ejemplo útiles para el acoplamiento de ácidos carboxílicos se describen en Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín 1984; y The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross y J. Meienhofer), volúmenes 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983). En una modalidad preferida, se activa el ácido de Fórmula Vil con un exceso de cloruro de tionilo (por ejemplo de 3 a 6 equivalentes) en un disolvente aprótico como tolueno a uria temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 90°C durante un período de aproximadamente quince minutos a aproximadamente dos horas, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente 75°C durante un período de aproximadamente una a aproximadamente dos horas. El cloruro de ácido activado de Fórmula VIII resultante en tetrahidrofurano anhidro se combina con clorhidrato de guanidina en exceso y una solución acuosa de una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido sódico) en tetrahidrofurano (por ejemplo, hidróxido sódico) en tetrahidrofurano anhidro a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 10°C durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente tres horas con calentamiento hasta temperatura ambiente durante la última hora para preparar el compuesto de Fórmula IX. El compuesto de Fórmula IX se combina con ácido metanosulfónico en un disolvente aprótico, preferiblemente una mezcla de acetona y 1-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente de aproximadamente en 90% a aproximadamente un 60% de acetona, siendo el resto 1-metii-2-pirrolidinona, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, seguido por agitación a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C durante un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 6 horas, preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas en ausencia de luz.

Preferiblemente, los sólidos se vuelven a suspender en acetona durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 18 horas. La formación de la sal también se puede llevar a cabo en tetrahidrofurano. Con esta elección de disolvente, se prefiere una resuspensión en etanol al 95%. Los materiales de partida y reaccionantes para los compuestos anteriormente descritos también están disponibles de manera asequible o se pueden sintetizar fácilmente por los técnicos en la materia usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, algunos de los compuestos usados en la presente memoria están relacionados, o derivan de compuesto encontrados de forma natural, en los que existe un gran interés científico y necesidad comercial y, por consiguiente, tales compuestos están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía o se preparan fácilmente de otras sustancias disponibles corrientemente por procedimientos que se citan en la bibliografía. Se pueden preparar una forma (D) cristalina anhidra del compuesto de esta invención combinando una solución en acetona de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)-guanidina y N-metilpirrolidona con ácido metanosulfónico a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas, de forma típica, seguida por agitación con enfriamiento hasta una temperatura de aproximadamente 5°C, preferiblemente inferior a 10°C. Disolventes alternativos incluyen disolventes orgánicos como metanol, etanol e isopropanol. Según sea lo más apropiado, el producto se filtra y se seca al vacío a 55-60°C durante un período de 24 a 72 horas hasta que el contenido de disolvente sea inferior o igual al 0.5% determinado por cromatografía de gases. Se pueden preparar una forma (A) cristalina anhidra del compuesto de esta invención a partir de la forma D cristalina anterior batiendo de nuevo (es decir, mezclando una suspensión de material parcialmente disuelto) en acetona a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente a temperatura ambiente, con agitación, durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, de forma típica seguido por secado a una temperatura de aproximadamente 30°C a una temperatura de aproximadamente 60°C. Los disolventes alternativos incluyen disolventes inertes como acetonitrilo, acetato de etilo y tetrahidrofurano. Se pueden preparar una forma (C) cristalina hemihidratada del compuesto de la invención a partir de la forma A pura al 90% (que probablemente contiene la sal dimesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-iMH-pirazol-4-carbonil)-guanidina como impureza) batiendo de nuevo en etanol o isopropanol/agua a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente con agitación. De forma típica, el intervalo varía de aproximadamente un 85% a aproximadamente un 95% de etanol y de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% de agua. Preferiblemente, la relación varía de un 91% a un 9% de etanol/agua. Los disolventes alternativos incluyen disolventes orgánicos/agua como acetonitft?o, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, con un 5% a un 10% de agua. El cuadro 1 siguiente detalla propiedades importantes de cuatro formas de la sal mesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina: amorfa; las dos formas cristalinas anhidras (A y B) y la forma cristalina hemihidratada.

CUADRO 1 Los técnicos en la materia reconocerán que la sal de Fórmula i puede existir en diversas formas tautómeras. Tales formas tautómeras se consideran todas como parte de esta invención. Por ejemplo, están incluidas en esta invención todas las formas tautómeras del resto carbonilguanidina de la sal de Fórmula I.

Como segundo compuesto (agente activo) de esta invención para terapias de combinación se puede usar cualquier inhibidor de la aldosa reductasa. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa a sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. Dicha inhibición se determina fácilmente por los técnicos en la materia conforme a los siguientes ensayos (J. Malone, Diabetes. 29: 861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Los técnicos en la materia conocerán una serie de inhibidores de la aldosa reductasa. Se puede usar una cantidad de inhibidor de la aldosa reductasa que es eficaz para las actividades de esta invención. De forma típica, una dosificación eficaz para los inhibidores de la aldosa reductasa varía en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de 0.1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dosis únicas o divididas. Como segundo compuesto de esta invención se puede usar cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa. El término inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduzca, retarde o elimine la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática conocida en la actualidad de la glucógeno fosforilasa es ia degradación de glucógeno por catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y fosfato inorgánico a glucosa-1 -fosfato y una macromolécula de glucógeno que es un resto glucosilo menor que la macromolécula de glucógeno original (dirección de avance de la gl?cogenolisis). Dichas acciones se determinan fácilmente por los técnicos en la materia conforme a ensayos normalizados. En las siguientes solicitudes de patente internacional publicadas se incluyen una serie de estos compuestos: publicación de solicitud PCT NO 96/39394 y WO96/39385. Sin embargo, los técnicos en la materia conocerán otPos inhibidores de la glucógeno fosforilasa. En general, una dosificación eficaz de inhibidor de la glucógeno fosforilasa para las composiciones farmacológicas de combinación de esta invención, por ejemplo, las actividades que reducen la lesión isquémica de las combinaciones que contienen los compuestos inhibidores de la glucógeno fosforilasa de esta invención, varía en el intervalo de 0.005 a 50 mg/kg/día, preferiblemente, de 0.01 a 25 mg/kg/día y, lo más preferible, de 0.1 a 15 mg/kg/día. Los técnicos en la materia reconocerán que, combinados con los cristales de esta invención, se pueden usar también otros agentes cardiovasculares, por ejemplo, ß-bloqueantes (por ejemplo, acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propanolol, sotalol), bloqueadores de los canales del calcio (por ejemplo amlodipino, nifedipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo), inhibidores de la ECA (por ejemplo, captopril, enalapril), nitratos (por ejemplo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, trinitrato de glicerilo), diuréticos (por ejemplo, hidroclorotiazida, indapamida, piretanida, xipamida), glicósidos (por ejemplo, digoxina, metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo, tPA), inhibidores plaquetarios (por ejemplo, reopro), aspirina, dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina, inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, Zopolrestat) y agonistas del receptor de la adenosina A3. Los cristales de la presente invención inhiben el sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+) y, por tanto, son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades causadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+), por ejemplo, enfermedades cardiovasculares [por ejemplo, arteriosclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia debida a infarto de miocardio, arritmia después de una PTCA o después de trombolísis y similares), angina de pecho, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda, hipertrofia cardíaca y similares), restenosis después de una PTCA, choque (por ejemplo, choque hemorrágico, choque por endotoxina y similares)], enfermedades renales (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, insuficiencia renal aguda isquémica y similares), trastornos de los órganos asociados a isquemia o a reperfusión isquémica [(por ejemplo, trastornos asociados a reperfusión isquémica del músculo cardíaco, insuficiencia renal aguda o trastornos inducidos por tratamientos quirúrgico tales como cirugías de injerto con desviación de la arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares, trasplantes de órganos, cirugías no cardíacas o angíoplastía coronaria percutánea transluminal (PTCA)], enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica y similares), trastornos isquémicos cerebrales (por ejemplo, trastornos asociados a infarto cerebral, trastornos causados después de una apoplejía cerebral como secuelas o edema cerebral). Los cristales de esta invención se pueden usar también como agentes para la protección del miocardio durante cirugías de injerto con desviación de la arteria coronaria percutánea transluminal (PTCA), trasplante de órganos o cirugías no cardíacas. Preferiblemente, los cristales de esta invención se pueden usar como agentes para la protección del miocardio antes, durante o después de cirugías de injerto con desviación de la arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares, angioplastía coronaria percutánea transluminal (PTCA), trasplante de órganos o cirugías no cardíacas. Preferiblemente, los cristales de esta invención se pueden usar como agentes para la protección del miocardio en pacientes que presenten episodios isquémicos cardíacos (síndromes coronarios agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o isquémicos cerebrales (por ejemplo, apoplejía) en curso. Preferiblemente, los cristales de esta invención se pueden usar como agentes para la protección crónica del miocardio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, infarto de miocardio anterior o angina inestable) o en pacientes que tienen un alto riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, una edad superior a 65 años o dos o más factores de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria).

Además, los cristales de esta invención son notables por su potente efecto inhibidor de la proliferación de células, por ejemplo, la proliferación de células de fribroblasto y la proliferación de células del músculo liso de los vasos sanguíneos. Por esta razón, los cristales de esta invención son valiosos como agentes terapéuticos para usar en enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria y se pueden, por tanto, usar como agentes contra las complicaciones finales de la diabetes, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, nefroesclerosis, glomerular, hipertrofias o hiperplasias en órganos, en particular, hiperplasia o hipertrofia de la próstata, fibrosis pulmonar, complicaciones diabéticas o estenosis recurrente después de un procedimiento de PTCA, o enfermedades provocadas por lesiones en las células endoteliales. La utilidad de los cristales de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, como las detalladas en la presente memoria, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) por ejemplo, la protección del miocardio durante cirugía o la protección del miocardio en pacientes que presentan episodios isquémicos cardíacos o cerebrales en curso o cardioprotección crónica en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada, se demuestra por la actividad de tos cristales de esta invención en ensayos preclínicos de cardioprotección convencionales [véase el ensayo in vivo en Klein H., et al., Circulation 92:912-917 (1995); el ensayo del corazón aislado en Scholz, W. et al., Cardiovascular _. ^mH^n^ ^ __. ¿ »> g Í ^Research 29:260-268 (1995); el ensayo antiarrítmico en Yasutake M. et al., Am., J. Physiol., 36.H2430-H2440 (1994); el ensayo de RMN en Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996)]. Tales ensayos también proporcionan un medio mediante el cual se pueden comparar las actividades de los cristales de esta invención con las actividades de otros cristales conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo a los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. La administración de los cristales de esta invención puede realizarse por cualquier procedimiento que libere un cristal de esta invención preferentemente en el tejido deseado (por ejemplo, en los tejidos hepático y/o cardíaco). Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal y similares. Por lo general, los cristales de la presente invención se pueden administrar en una única dosis (por ejemplo, una vez al día) o en varias dosis o mediante infusión constante en, por ejemplo, una solución salina isotónica. Los cristales de esta invención son útiles, por ejemplo, para reducir o minimizar las lesiones efectuadas directamente en cualquier tejido que pueda ser susceptible de lesión isquémica/por reperfusión (por ejemplo, el tejido cardíaco, cerebral, pulmonar, renal, hepático, estomacal, del músculo esquelética, retinal) como resultado de un episodio isquémico (por ejemplo, infarto de miocardio). El compuesto activo se emplea de forma útil por tanto profilácticamente para prevenir, es decir, para detener o contener (de forma anticipada O profiláctica), la lesión tisular (por ejemplo, en el tejido miocárdico) en pacientes que tienen riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia de miocardio). Por lo general, los cristales de esta invención se administran por vía oral, o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). También puede estar indicada la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente sufre trastornos gastrointestinales o cuando la medicación se aplica mejor sobre la superficie de un tejido u órgano, como determinará el médico encargado. La cantidad y momento de administración de los cristales dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del criterio del médico encargado. Así, debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones dadas a continuación son una pauta y el médico puede aumentar o reducir las dosificaciones de fármaco para conseguir el tratamiento que considere más apropiado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico deberá valorar una serie de factores tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedad previa, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad cardiovascular). Así, por ejemplo, en un modo de administración, los cristales de esta invención se pueden administrar justo antes de la cirugía cardíaca (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas anteriores a la cirugía), durante o después de la cirugía cardíaca (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas posteriores a la cirugía) cuando exista riesgo de isquemia de miocardio. En un modo especialmente preferido se administra una infusión con una dosis de carga de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg durante aproximadamente un minuto a aproximadamente una hora antes de la cirugía, seguida por una infusión constante de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día durante los períodos restantes anteriores a la cirugía, durante la cirugía y posterior a la cirugía, incluyendo por ejemplo, un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 días después del tratamiento quirúrgico. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar de forma crónica a diario. Para la protección isquémica se usa con una cantidad de cristales de esta invención que sea eficaz. Una dosificación preferida varía de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día del cristal de esta invención. Una dosis especialmente preferida varía de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg/día del cristal de esta invención- Los cristales de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los cristales de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los cristales de esta invención se pueden administrar individualmente o en conjunto en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para administración oral, una composición farmacéutica puede adoptar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato sódico, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con disgregantes como almidón y preferiblemente, almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, efectos de preparar comprimidos, frecuentemente son muy útiles los agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsuífato sódico y el talco. Como cargas, se emplean composiciones sólidas de un tipo similar también en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas; incluyendo los materiales preferidos a este respecto también la lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos. A efectos de administración parenteral, se pueden emplear soluciones, por ejemplo, en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Si fuera necesario, tales soluciones acuosas pueden tamponarse apropiadamente, y el diluyente líquido hacerse en primer lugar isotónico con solución salina glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas a efectos de inyección Í t»>* * 'L.. intravenosa, intramuscular/subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia. A efectos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica) se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas diluidas estériles (normalmente a una concentración de aproximadamente un 0.1% a aproximadamente 5%), por lo demás, semejantes a las soluciones parenterales anteriores. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán evidentes para los técnicos en la materia a la luz de esta descripción. En Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15a Edición (1975) pueden encontrarse ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas conforme a la invención pueden contener, por ejemplo, de un 0.0001% a un 95% del compuesto o compuestos de esta invención. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de cristal o cristales conforme a la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto que se esté tratando. Los cristales de esta invención se administrarán por lo general en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulaciones son meramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En las siguientes formulaciones, "ingrediente activo" se refiere a un compuesto o compuestos (cristal o cristales) de esta invención.

Formulación 1 : Cápsulas de gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsuia) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón, Farmacopea Nacional 0-650 Polvo de almidón fluido 0-50 Fluido de silicona 350 centistokes 0-15 Se prepara una formulación de comprimido usado los siguientes ingredientes: Formulación 2: Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25-100 Celulosa, microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, pirólisis 10-650 Acido esteárico 5-15 Los componentes se mezclan y se prensan para formar comprimidos. Como alternativa, se preparan comprimidos que contienen, cada uno, 0.25-100 mg de ingredientes activos, como se indica a continuación: Formulación 3: Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (solución al 10% en agua) 4 Carboximetilcelulosa sódica 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla E.U.A. no. 45 y se mezclan minuciosamente. La solución polivinilpirrolidona se mezcla con polvos resultantes y la mezcla después se pasa a través de un tamiz de malla E.UA. No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50°C-60°C y se pasan a través de un tamiz de malla E.U.A. No. 18. Seguidamente, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla E.U.A. No. 60, se añaden a los granulos que, después de mezclar, se prensan en una máquina de comprimidos para producir comprimidos. Se preparan suspensiones que contienen, cada una, 0.25-"íO0 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, como se indica a continuación: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.25-100 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 ml Aromatizante c.v. Colorante c.v. Agua purificada, c.s.p. d ml \a^^ _m^_ _m_ __ _^_ ^_m El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla E.U.A. No. 45 y se mezcla con la caroximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasa uniforme. La solución de ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua como para producir el volumen necesario. Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 74.00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría hasta 30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. Seguidamente, se introduce la cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvula en el recipiente. Se preparan supositorios como se indica a continuación: Formulación 6: Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla E.U.A. No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. A continuación, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

Se prepara una formulación intravenosa como sigue.

Formulación 7: Solución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Solución salina isotónica 1.000 ml La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente. El ingrediente activo anterior también puede ser una combinación de agentes.

EJEMPLO 1 Se calentaron a 75°C durante 1.5 horas en nitrógeno 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (15 g, 106 mmol, 1 equiv) y dimetilacetal de N, V-dimetilformamida (14.7 ml, 111 mmoles, 1.05 equiv). El aceite naranja resultante se enfrió entonces hasta temperatura ambiente. El análisis por TLC (Cromatografía en Capa Fina) (EtOAc/hexanos 1 :1 ) indicó la desaparición del material de partida y la aparición de una mancha pequeña menos polar y una mancha mayor más polar (3-ciclopropil-2-dimetilenamino-3-oxopropanoato de metilo). La mezcla bruta se usó tal cual en la etapa siguiente.

EJEMPLO 2 Se diluyó con etanol (250 ml) el 3-ciclopropil-2-dimetilenamino-3- oxoproponoato de metilo bruto (20.9 g, 106 mmoles, 1.07 equiv). Se añadieron secuencialmente trietilamina (34.4 ml, 247 mmoles, 2.5 equív), seguido por quinolin-5-il-hidrazina (22.9 g, 98.6 mmoles, 1 equiv). Se observó una ligera generación de gas tras la adición de la quinolin-5-il-hidrazina. La mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo (78°C) en nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se hizo homogénea y muy oscura después de aproximadamente 3 minutos de calentamiento. La mezcla se enfrió seguidamente hasta temperatura ambiente. El análisis por TLC (EtIAc/hexanos 1 :1) indicó una mancha ligeramente menos polar (éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico). El espectro de masas APCI (Ionización Química a Presión Atmosférica) indicó también el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró seguidamente. Se añadió EtOAc (300 ml) y HCl 0.1 N (400 ml) al residuo. Esta emulsión se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un lecho de Celite® para separar los sólidos. La mezcla bifásica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 0.1 N (2x300 ml), luego se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Se añadió al residuo éter isopropílico caliente (80 ml). La solución turbia resultante se agitó durante 2 minutos. A continuación se añadieron hexanos (125 ml). Los sólidos se dejaron granular durante toda la noche. Los sólidos se recogieron por filtración proporcionando el producto el éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico como un polvo naranja amarillento (20.8 g 72% en las dos etapas).

EJEMPLO 3 Se añadió NaOH 2N (54.5 ml, 109 mmoles, 1.6 equiv) a una solución del éster metílico del ácido 5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carboxílico (20 g, 68.2 mmoles, 1 equiv) en MeOH (120 ml). La solución resultante se calentó a reflujo (65°C) durante 1.5 horas en nitrógeno y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El análisis por TLC (EtOAc/hexanos 1:1) indicó la desaparición del material de partida. El metanol se eliminó a vacío con calentamiento suave (35°C) en un evaporador rotatorio. La capa acuosa básica se lavó con EtOAc (2x100 ml). La capa acuosa básica resultante se acidificó lentamente hasta pH 1 ó 2 con HCl concentrado. El producto precipitó durante la acidificación. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se recogieron los sólidos por filtración. Los sólidos se lavaron con HCl 1N (2x25 ml) y se secaron proporcionando el ácido como sólido pardo pálido (18.8 g, 99%).

EJEMPLO 4 Se añadió cloruro de tionilo (32.6 ml, 448 mmoies, 5 equiv) a una suspensión agitada del ácido 5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1 H-pirazol-4- carboxílico (25 g, 89.5 mmoles, 1 equiv) en tolueno (250 ml). La suspensión resultante se calentó a 75°C durante 1.5 horas en nitrógeno. La mezcla de reacción permaneció heterogénea en todo momento. El cloruro de ácido sólido se recogió por filtración. El sólido castaño se lavó con tolueno (3x50 ml) y se secó a vacío. Se enfrió una suspensión de cloruro de ácido de THF (250 ml) hasta 0°C. Se añadió una solución de clorhidrato de guanidina (17.1 g, 179 mmoles, 2 equiv) y NaOH 2N (224 ml, 448 mmoles, 5 equiv) mediante un embudo de adición con sistema de goteo durante 5-10 minutos en nitrógeno. La acción se hizo homogénea y bifásica tras añadir la solución acuosa de guanidina básica. La mezcla se agitó a 0°C con un calentamiento lento durante 1 hora hasta temperatura ambiente y luego durante otra hora más a temperatura ambiente. El análisis por TLC (diclorometano/metanol 4:1) indica la aparición de una mancha más polar (de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H- pirazol-4-carbonil) guanidina) y pequeñas cantidades del material ácido de partida. El THF se eliminó a vacío con un calentamiento suave (35°C), lo que produjo la precipitación del producto. La capa acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para permitir la granulación del producto. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2x50 ml) y se secó. El color del producto osciló entre blanquecino y pardusco. Este lote fue de color pardusco. Una nueva suspensión en MeOH (125 ml) durante 30 minutos proporcionó el producto deseado, N-(5-ciclopropil-1 -quinolin-5-il-1 H-pirazol-4-carbon?l)-guanidina (22.6 g, 79% de rendimiento) como un sólido de color castaño, pálido.

EJEMPLO 5 Se suspendió en acetona (30.8 kg) la N-(5-ciclopropil-1-quinolín-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)-guanidina (3.08 kg, 9.61 moles, 1 equiv.). Se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (12.3 kg) para obtener una solución homogénea. Se usaron otros 4.8 kg de acetona para lavar en las sucesivas etapas (filtración sin especificaciones). La solución de reacción se calentó hasta 50°C. Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (0.83 kg, 8.65 mmoles, 0.9 equiv) en acetona (8.3 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 55^. La suspensión que se obtuvo se agitó a 50°C durante 1 ó 2 horas, luego se enfrió y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetona y luego se secó proporcionando la sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina (3.24 kg, 81%) como un sólido blanquecino. El producto se secó a vacío proporcionando un cristal anhidro que tenía las siguientes propiedades (forma D). Microscopía: lámina birrefringente/ecuante Grado de cristalinidad: total cristalino Higroscopía: no higroscópico Apariencia: sólido cristalino blanquecino Punto de fusión: 215°C (temperatura de inicio a 5°C/min) Las distancias d por difracción de rayos X se presentan en el cuadro II siguiente.

CUADRO II Forma D Ánodo: Cu - longitud de onda 1:1.54056, longitud de onda 2: 1.54439 (intensidad relativa: 0.500). Intervalo 1- Acoplado: 3.000 a 40.000. Magnitud de la progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00. Ancho de modulación: 0.300. umbral: 1.0.

EJEMPLO 6 Se añadieron 123 litros (3.8 volúmenes) de acetona a 3.165 kg del producto del ejemplo 5. La suspensión se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y los sólidos se secaron a 50 . El producto era un cristal anhidro (3.145 kg, 99%) (forma A) que tenía las siguientes propiedades. Microscopía: birrefringente ecuante. Grado de cristalinidad: totalmente cristalino Higroscopía: no higroscópico Apariencia: sólido cristalino blanco Punto de fusión: 228°C (temperatura de inicio a 5°C/min) Las distancias d por difracción de rayos X se presentan en el cuadro III siguiente. ¿ii.? ^^_a.^..^.^^ CUADRO III Forma A Ánodo: Cu - longitud de onda 1 :1.54056, longitud de onda 2: 1.5443 (intensidad relativa: 0.500). Intervalo 1 - Acoplado: 3.000 a 40.000. Magnitud de la progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00. Ancho de modulación: 0.300. Umbral: 1.0.

EJEMPLO 7 Se añadió etanol (EtOH que contenía aproximadamente 9% de agua) a 0.25 g de 1 ml de una muestra de una pureza aproximada del 90% de la forma A pura (posiblemente contenía dimesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)guanidina como impureza). La suspensión se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró seguidamente y el sólido se secó a 50°C a vacío durante 90 minutos, proporcionando un cristal hemihidratado (forma C) que tenía las siguientes propiedades. Microscopía: birrefringente ecuante. Grado de cristalinidad: totalmente cristalino Apariencia: sólido cristalino color crema Punto de fusión: 140°C-170°C, desolvatación, 209°C (temperatura de inicio a 5°C/min) Las distancias d por difracción de rayos X se presentan en el cuadro IV siguiente.

CUADRO IV Forma C Ánodo: Cu - longitud de onda 1 :1.54056, longitud de onda 2: 1.54439 (intensidad relativa: 0.500). gttÉÜÜ _\¿^t^?^ _^ M___ ___t?í^^ Intervalo 1 - Acoplado: 3.000 a 40.000. Magnitud de la progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00. Ancho de modulación: 0.300. Umbral: 1.0.

Habiendo descrito la invención como antecede se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. itriiJáiiiti-iniiii ¡i r^ m_ ____ ___- _^_M_ _ ^¡_tt_Í_MítM_tflí ¿¿¿^¿li .

Claims (38)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina de una sal de Fórmula

2.- Un cristal que es la sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1- quinolin-5-il-1H-pírazol-4-carbonil)-guanidina.

3.- El cristal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es la sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1- quinolin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)-guanidina anhidra.

4.- El cristal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es la sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1- quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina anhidra (D), que tiene el siguiente modelo de difracción de rayos X: Forma D: Ánodo: Cu - longitud de onda 1 :1.54056, longitud de onda 2: 1.54439 (intensidad relativa: 0.500), Intervalo #1 - Acoplado: 3.000 a 40.000. Progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00. Ancho de modulación: 0.300. Umbral: 1.0 Hfi ?f Tf ? sJ**~ ~ .-. ^. t,^ !..»^ - ^^^^^¿^^Ml mi

5.- El cristal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es la sal monomesilato de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5-il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina anhidra (A), que tiene el siguiente modelo de difracción de rayos X: Forma A: Ánodo: Cu - longitud de onda 1:1.54056, longitud de onda 2: 1.5443 (intensidad relativa: 0.500), Intervalo 1 - Acoplado: 3.000 a 40.000. Magnitud de la progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00. Ancho de modulación: 0.300. Umbral: 1.0.

6.- El cristal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es el hemihidrato de monomesilato de N-(5- ciclopropil-1-quinolin-5-il-1 H-pirazol-4-carbonil)-guanidina.

7.- Un método para preparar el cristal de la reivindicación 4, que comprende combinar una solución en acetona de N-(5-ciclopropil-1-quinolin-5- il-1H-pirazol-4-carbonil)-guanidina y N-metilpirrolidona con ácido metansulfónico a una temperatura de aproximadamente 30"C a aproximadamente 60°C, seguido por el enfriamiento hasta una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 35°C.

8.- Un método para preparar el cristal de la reivindicación 5, que comprende batir de nuevo el cristal anhidro forma (D) en acetona a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, teniendo dicho cristal anhidro forma D el siguiente modelo de difracción de rayos X; Forma D: Ánodo: CU - longitud de onda 1 :1.54056, longitud de onda 2:1.54439 (intensidad relativa: 0.500). Intervalo 1 - acoplado: 3.000 a 40.000. Magnitud de la progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00 Ancho de modulación: 0.300. Umbral: 1.0

9.- Un método para preparar el cristal de la reivindicación 6, que comprende batir de nuevo el cristal anhidro forma A en etanol o isopropanol/agua a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, teniendo dicho cristal anhidro forma A, el siguiente modelo de difracción de rayos X: Forma A: Ánodo: Cu - Longitud de onda 1 :1.54056, longitud de onda 2: 1.5443 (intensidad relativa: 0.500). Intervalo 1 - Acoplado: 3,000 a 40,000. magnitud de la progresión: 0.040: Tiempo de la progresión: 1.00. ancho de modulación: 0.300. Umbral: 1.0.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el intervalo varía de aproximadamente un 85% a aproximadamente un 95% de etanol y de aproximadamente 5% a aproximadamente un 15% de agua.

11.- El hemihidrato del monomesilato de [5-ciclopropil-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina.

12.- El uso de un cristal como se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para la elaboración de una composición farmacéutica para reducir la lesión en los tejidos originada por isquemia o hipoxia en un mamífero.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el tejido es tejido cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar, estomacal, dei músculo esquelético, del bazo, pancreático, nervioso, de la médula espinal, el tejido retinal, la vasculatura o el tejido intestinal.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica provee de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del cristal de la fórmula I al mamífero por día.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el mamífero es un ser humano varón o hembra.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido cardíaco.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido cerebral.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido hepático.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido renal.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido pulmonar.

21.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido estomacal.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido de músculo esquelético.

23.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido del bazo.

24.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido pancreático.

25.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho tejido es tejido retinal.

26.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica se provee de forma profiláctica.

27.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse antes de la cirugía.

28.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse antes de la cirugía cardíaca.

29.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse durante la cirugía.

30.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse durante la cirugía cardíaca.

31.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse dentro de las veinticuatro horas siguientes a la cirugía. í I

32.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse dentro de las veinticuatro horas siguientes a la cirugía cardíaca. Jé *

33.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la *5 ^ % * f 5 lesión en el tejido originada por isquemia es una lesión isquémica y se produce durante el trasplante de un órgano,

34.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse para prevenir una lesión isquémica miocárdica perioperatoria. 10

35.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un cristal de la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

36.- Una composición farmacéutica para reducir la lesión en el tejido originada por isquemia o por hipoxia, que comprende una cantidad 15 terapéuticamente eficaz de un cristal de la reivindicación 1 y un vehículo, * excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. *

37.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse antes, durante y después de la cirugía. 20

38.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica puede administrarse antes, durante y después de la cirugía cardíaca.