DE19513048A1 - Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate - Google Patents
Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-DerivateInfo
- Publication number
- DE19513048A1 DE19513048A1 DE19513048A DE19513048A DE19513048A1 DE 19513048 A1 DE19513048 A1 DE 19513048A1 DE 19513048 A DE19513048 A DE 19513048A DE 19513048 A DE19513048 A DE 19513048A DE 19513048 A1 DE19513048 A1 DE 19513048A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- hydrogen atom
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 22
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 8
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKAXNNODRCZMFC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC1=CC=2N=C(S)NC=2C=C1N1C=CC=C1 QKAXNNODRCZMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WHAGSNVVBXOIGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3-methylpyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1C WHAGSNVVBXOIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWHRIFFWSCCFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,5-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CN=C(CCl)C(C)=C1OCC(F)(F)F JXWHRIFFWSCCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMOHUQCAFWWAD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(2-ethoxyethoxy)-3-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOCCOC1=CC=NC(CCl)=C1C ICMOHUQCAFWWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLVJMHSXDBCOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-5-pyrrol-1-yl-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=2N=C(Cl)NC=2C=C1N1C=CC=C1 MSLVJMHSXDBCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYUDHAGHXBRBJH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-pyrrol-1-ylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC(F)=C1N1C=CC=C1 RYUDHAGHXBRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HTNUCKDQVIZWMJ-UHFFFAOYSA-N 7(alpha)-Hydroxy-1,3-dioxo-friedelan Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2C31CC13CCC3(C)C(C(CCC(=C)C(C)C(O)=O)C)CCC3(C)C1CC2 HTNUCKDQVIZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- HTNUCKDQVIZWMJ-AMIGDOOGSA-N C[C@H](CCC(=C)[C@@H](C)C(O)=O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H]4[C@]5(C[C@@]35CC[C@]12C)CCC(=O)C4(C)C Chemical compound C[C@H](CCC(=C)[C@@H](C)C(O)=O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@@H]3CC[C@@H]4[C@]5(C[C@@]35CC[C@]12C)CCC(=O)C4(C)C HTNUCKDQVIZWMJ-AMIGDOOGSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023799 Large intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001072332 Monia Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 244000104547 Ziziphus oenoplia Species 0.000 description 1
- 235000005505 Ziziphus oenoplia Nutrition 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000011799 hole material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Pyrrolyl-6-
halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolderivate, die
als Wirkstoff zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und
Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden. Genauer
betrifft die vorliegende Erfindung neue 5-Pyrrolyl-6-
halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolderivate, die
durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden:
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, in der
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegeben enfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅- Fluoralkyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegeben enfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅- Fluoralkyl-, Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren Verfahren
zur Herstellung oben beschriebener Verbindungen der all
gemeinen Formel (I) sowie pharmazeutische Zusammensetzun
gen zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölf
fingerdarmgeschwüren, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) als aktiven Bestandteil enthalten.
Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sind gastrointesti
nale Erkrankungen, welche durch verschiedene Faktoren,
wie mentalem Streß, einer Diät, Verzehr von Reizwirkun
gen auslösenden Lebensmitteln etc., hervorgerufen werden
und die hauptsächlich in der unteren Speiseröhre, dem
Magen oder im Duodenum auftreten. Wenn im Dünndarm eine
Magenmembran vorliegt, so können außerdem durch von dort
sekretiertem Magensaft nur sehr selten Ulzera im Duodenum
entstehen. Die Ursachen peptischer Ulzera lassen sich
hauptsächlich in zwei Fälle unterscheiden, sie bestehen
zum einen in einer Erhöhung von Angriffsfaktoren, wie
Magensäure oder Pepsin, zum anderen in einer Abschwächung
protektiver Faktoren, die gegen diese Angriffsfaktoren
gerichtet sind. Allgemein ist bekannt, daß die Hauptursa
che duodenaler Ulzera in der Stärkung eines Angriffsfak
tors besteht und Magengeschwüre im wesentlichen durch die
Reduzierung protektiver Faktoren verursacht werden, ob
wohl sich die Ursachen von Magengeschwüren je nach An
griffsort etwas unterscheiden.
Zur Zeit werden üblicherweise die folgenden Therapeutika
zur Behandlung peptischer Ulzera verwendet, z. B. Antaci
da zur Neutralisierung von Magensäure, gegen Pepsin ge
richtete Mittel, Mittel zum Schutz der Magenschleimhaut,
anticholinerge Wirkstoffe zur Hemmung der Magensekretion,
parasympatholytische Wirkstoffe, H₂-Rezeptor-An
tagonisten, Protonenpumpen-Inhibitoren etc. Gegenwärtig,
seitdem bekannt geworden ist, daß Antacida und über das
ZNS wirkende Ulkusmittel bei Langzeitanwendungen eine nur
unbefriedigende therapeutische Wirkung zeigen und sogar
gegenteilige Effekte bewirken können, hat die Verwendung
von H₂-Rezeptor-Antagonisten als Mittel zur Behandlung
von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren wegen ihres
neuen Wirkungsmechanismus zugenommen.
Außerdem hat das kürzlich gefundene 5-Methoxy-2-[[(4-
methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl]sulfinyl]-1H-
benzimidazol (Generischer Name: Omeprazol) der allgemei
nen Formel (A) eine gute Wirksamkeit als Ulkusmittel
gezeigt, da es einen gegenüber konventionellen H2-Rezep
tor-Antagonisten, wie Cimetidin, Famotidin, Ranitidin,
Nizatidin, Roxatidin u. a., überlegenen Effekt aufwies
(siehe U.S. Patent Nr. 4,255,431; 4,337,257; 4,508,905
und 4,758,579; Britisches Patent Nr. 2,134,523; Europäi
sches Patent Nr. 0,005,129 und 0,268,956). Im Hinblick
auf seinen Wirkungsmechanismus ist Omeprazol im Gegensatz
zu herkömmlichen H2-Rezeptor-Antagonisten ein spezifi
scher Protonenpumpen-Inhibitor, der die H⁺,K⁺-ATPase-
Protonenpumpe in der Magenschleimhaut blockiert, so daß
die Magensaftsekretion auf ihrer Endstufe gehemmt wird.
Darüber hinaus besitzt Omeprazol im Vergleich zu herkömm
lichen Gastritismitteln den Vorteil einer erhöhten Ver
weilzeit. Dementsprechend ist Omeprazol in verschiedenen
Zubereitungsformen weit verbreitet.
Die vorliegende Erfindung wurde über einen langen Zeit
raum hinweg ausführlich untersucht, um ein Mittel gegen
Ulzera zu entwickeln, das eine dem Omeprazol ähnliche
Benzimidazol-Struktur besitzt, jedoch eine gegenüber
Omeprazol überlegene Wirksamkeit gegen Ulzera aufweist.
Als Ergebnis wurden oben beschriebene, neue Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) synthetisiert. Mit der Er
kenntnis, daß Verbindungen der Formel (I) eine gegenüber
Omeprazol überlegene Wirksamkeit gegen Ulzera besitzen,
wurde die vorliegende Erfindung nun vervollständigt.
Somit ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue 5-Pyrrolyl-
6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate
der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), die als
Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und
Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden, zur Verfügung
zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der
Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer 5-
Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-
Derivate der Formel (I).
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und
Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren,
welche ein neues 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-
pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivat der Formel (I)
als aktiven Bestandteil enthalten.
Bislang wurden einige der offenkundigen Aufgaben der
Erfindung aufgezeigt. Diese sollten lediglich einige der
einschlägigen Eigenschaften und Anwendungsmöglichkeiten
der Erfindung verdeutlichen. Viele weitere nützliche
Effekte können durch eine anders gestaltete Auslegung der
offenbarten Erfindung erzielt werden oder, indem die Er
findung im Rahmen der Offenbarung modifiziert wird. Dem
entsprechend können auch über den in den Ansprüchen fest
gelegten Anwendungsbereich der Erfindung hinaus andere
Gegenstände sowie ein tieferes Verständnis der Erfindung
umfaßt werden, soweit auf die in ihrer bevorzugten Aus
führungsform beschriebene Erfindung Bezug genommen wird.
Die erste Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung
von neuen 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsul
finylbenzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, in der
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluoralkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluoralkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Ein weiterer Erfindungsgegenstand besteht in einem Ver
fahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I)
und deren Salzen, worin X, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die
oben angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekenn
zeichnet, daß
- (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung aufweisen und L ein Halogenatom, eine veresterte Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, oder
- (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, t für 1 oder 2 steht und M ein Alkali metall darstellt, mit einer Verbindung der allge meinen Formel (V) worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird, oder
- (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird, oder
- (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird.
Eine dritte Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaf
fung einer gegen Ulkus wirkenden Zusammensetzung, welche
ein neues 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinyl
benzimidazol-Derivat der oben beschriebenen allgemeinen
Formel (I) enthält.
Zum einen betrifft die vorliegende Erfindung neue 5-
Pyrrolyl- 6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-
Derivate der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluoralkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluoralkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)
sind solche, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₄-Alkenyl-, C₃-C₁₀- Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist, C₂-C₅-Fluoralkylrest mit 3 bis 8 Fluoratomen oder Phenylrest darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄- Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, O(CH₂)n-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und sich das Sauerstoff atom in der Position R₃ befindet.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₄-Alkenyl-, C₃-C₁₀- Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist, C₂-C₅-Fluoralkylrest mit 3 bis 8 Fluoratomen oder Phenylrest darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄- Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, O(CH₂)n-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und sich das Sauerstoff atom in der Position R₃ befindet.
Die bevorzugte Bedeutung des oben genannten R₆ umfaßt
C₂-C₄-Alkenylreste, beispielsweise 1-Propenyl-, 3-Bute
nyl- oder deren Isomere, das Beispiel eines C₃-C₁₀-Cyclo
alkyls umfaßt nicht substituierte und substituierte Cy
cloalkylreste, beispielsweise Cyclopropyl, 2-Methylcyclo
propyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diethylcyclopropyl,
2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-
Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, 2,2-Dime
thylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl,
Cyclodecyl, etc. Außerdem umfaßt das Beispiel des mit
einem "Phenylrest, der mit einem oder mehreren Halogen
atomen substituiert ist oder mit einem C₁-C₄ Alkyl- oder
Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit Halogenatomen substi
tuiert ist", Phenyl, (o-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder
p-)Ethylphenyl, 2-Ethyltolyl-, 4-Ethyl-o-tolyl, 5-Ethyl
m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder
p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-ethyl
phenyl, (2,3,4-, 2,3,6- oder 2,4,5-) Trimethylphenyl,
(o-, m- oder p-)Fluorphenyl, (4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-
p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, (o-, m- oder
p-)Trifluormethylphenyl, 4-Fluor-2, 5-xylyl, 4-Chlor-2-
propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-
xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,5-)Dichlorphenyl,
4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-) Chlor-2-fluorphenyl,
(o-, m- oder p-)Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)
Ethoxyphenyl, (4- oder p-(4- oder 5-))Chlor-2-methoxy
phenyl oder 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenyl. Das
Beispiel des "C₂-C₅ Fluoralkylrestes" umfaßt 2,2,2-
Trifluorethyl-, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, 2,2,3,3-
Tetrafluorpropyl-, 1-(Trifluormethyl)-2,2,2-tri
fluorethyl-, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl-,
2,2,3,3,4,4,5,5-Oktafluorpentylreste etc. Zur Bedeutung
des Substituenten Y ist mit dem Begriff "Halogenatom" ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom etc. gemeint.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) umfassen diejenigen, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeu tet,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Ethoxyethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy- oder 3,3,3,2,2- Pentafluorpropoxyrest darstellt,
R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
R₅ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeu tet,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Ethoxyethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy- oder 3,3,3,2,2- Pentafluorpropoxyrest darstellt,
R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
R₅ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet.
Höchst bevorzugt sind außerdem erfindungsgemäße Verbin
dungen der Formel (I) , worin
X für SO steht,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder Ethoxyrest darstellt und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten.
X für SO steht,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder Ethoxyrest darstellt und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung be
steht in einem Verfahren zur Herstellung der neuen
Verbindungen der oben beschriebenen Formel (I).
Erfindungsgemäß lassen sich Verbindungen der Formel (I)
durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer
Verbindung der Formel (III) in einem organischen
Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base herstellen, wie
in dem folgenden Reaktionsschema (A) gezeigt wird.
In obigem Reaktionsschema sind Y, R₁ R₂ R₃, R₄ und R₅ wie
oben in Formel (I) beschrieben definiert und L bedeutet
ein Halogenatom oder eine veresterte Hydroxy- oder
Acyloxygruppe.
In der Reaktion nach obigem erfindungsgemäßen Reaktions
schema (A) kann als Lösungsmittel ein übliches organi
sches Lösungsmittel geeignet sein, beispielsweise ein
niederes Alkanol, wie Methanol, Ethanol etc., Aceton,
Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril,
Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zu denen gegebe
nenfalls Wasser hinzugegeben wird. Die Reaktionstempera
tur liegt allgemein im Bereich von etwa 0°C bis 150°C,
bevorzugt im Bereich von etwa 50°C bis 100°C.
Als Base können in dieser Reaktion Hydroxide, Carbonate
oder Hydride von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder
tertiäre Amine verwendet werden, beispielsweise Natrium
hydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Calciumcarbo
nat, Natriummethylat, Natriumhydrogencarbonat, Kalium
hydrid, Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin, Ethyldiiso
propylamin etc.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können durch
Oxidation einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer ge
eigneten Menge eines Oxidationsmittels hergestellt wer
den, wie in obigem Reaktionsschema (A) gezeigt. In diesem
Fall kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) je nach
Art und Menge des eingesetzten Oxidationsmittels entweder
ein Sulfoxid (-SO-) oder ein Sulfon (-SO₂-) sein.
Als Oxidationsmittel können hierfür m-Chlorperoxibenzoe
säure, Wasserstoffperoxid, Peroxyessigsäure, Trifluor
peroxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxy
maleinsäure, Vanadiumpentaoxid, salpetrige Säure, Ozon,
Distickstofftetraoxid, Iodosobenzol, N-Halogensuccinimid,
1-Chlorbenzotriazol, t-Butylhypochlorit, Diazabicyclo-
[2,2,2]-oktan, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangan
dioxid, Chromsäure, Cerammoniumnitrat, Brom, Chlor, Sul
furylchlorid etc. verwendet werden.
Vorzugsweise kann diese Reaktion in einem inerten Lö
sungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol,
einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder
Methylenchlorid, Aceton etc.
Hierbei liegt die Reaktionstemperatur allgemein zwischen
-70°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,
vorzugsweise zwischen -50°C und -20°C.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können auch
durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit
einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden, wie
in folgendem Reaktionsschema (B) gezeigt wird:
In obigem Reaktionsschema sind
Y, R₁ R₂ R₃, R₄ und R₅ wie in obiger Verbindung der Formel (I) definiert,
t bedeutet 1 oder 2, und
M stellt ein Alkalimetall dar.
Y, R₁ R₂ R₃, R₄ und R₅ wie in obiger Verbindung der Formel (I) definiert,
t bedeutet 1 oder 2, und
M stellt ein Alkalimetall dar.
Die Reaktion gemäß Reaktionsschema (B) kann vorzugsweise
in einem üblichen inerten Lösungsmittel ausgeführt
werden. Zu diesem Zweck sind Lösungsmittel geeignet, wie
sie im Zusammenhang mit Reaktionsschema (A) aufgeführt
wurden. Außerdem wird die Reaktion im allgemeinen bei
einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C durchgeführt,
vorzugsweise am Siedepunkt des hierin verwendeten
Lösungsmittels.
Verbindungen der Formel (V), die in dem Verfahren nach
Reaktionsschema (B) als Ausgangsmaterial zur Herstellung
einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) ver
wendet werden, können durch Reaktion eines Pyridin-N-
Oxid-Zwischenproduktes mit einem üblichen Chlorierungs
mittel wie Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid etc.
hergestellt werden.
Außerdem lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen der
Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der Formel
(VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) herstellen,
wie in folgendem Reaktionsschema C gezeigt wird.
In obigem Reaktionsschema sind Y, R₁ R₂ R₃, R₄ und R₅ wie
in obiger Verbindung der Formel (I) bezeichnet.
Die Reaktion nach oben dargestelltem Reaktionsschema (C)
zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der
Formel (I) kann unter im wesentlichen identischen
Bedingungen verlaufen, wie sie in der Reaktion nach
Reaktionsschema (A) aufgeführt wurden.
Darüber hinaus kann eine nach obigem Verfahren herge
stellte Verbindung der Formel (Ia) unter gleichen
Bedingungen wie in obigem Reaktionsschema (A) oxidiert
werden, um ein erfindungsgemäßes Sulfon oder Sulfoxid der
Formel (I) darzustellen.
Alternativ lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen der
Formel (I) durch die Reaktion einer Verbindung der Formel
(VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in einem
polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure
herstellen, wie in dem folgenden Reaktionsschema (D)
dargestellt ist.
In obigem Reaktionsschema sind Y, R₁ R₂ R₃, R₄ und R₅ wie
in obiger Verbindung der Formel (I) definiert.
In der Reaktion gemäß Reaktionsschema (D) kann das polare
Lösungsmittel auch Wasser enthalten. Die Reaktion wird
vorzugsweise am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt.
Verbindungen der Formel (Ia), die gemäß obigem Reaktions
schema (C) oder (D) hergestellt wurden, können in glei
cher Weise wie in Reaktionsschema (A) oxidiert werden, um
ein erfindungsgemäßes Sulfon oder Sulfoxid der Formel (I)
darzustellen.
Die in den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzten Ausgangsverbindungen sind bekannt und können
nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), die durch das oben beschrie
bene erfindungsgemäße Verfahren dargestellt wurden, kön
nen durch übliche Aufarbeitungsverfahren abgetrennt und
aufgereinigt werden oder können nach üblichen Verfahren
in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können
zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Zwölffinger
darmgeschwüren eingesetzt werden. Die Verbindungen der
Formel (I) besitzen eine dem bekannten Gastritismittel
Omeprazol ähnliche chemische Struktur und weisen daher
einen dem Omeprazol ähnlichen pharmakologischen Wirkungs
mechanismus auf. Wie jedoch durch in vitro und in vivo
Studien gezeigt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) eine stärkere pharmakologi
sche Wirksamkeit als Omeprazol. Darüber hinaus zeigten
die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in den
pharmakologischen Toxizitätsuntersuchungen keine wesent
liche akute, cardiovaskuläre oder auf das ZNS gerichtete
Toxizität.
Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) hervorragende Ulkusmittel mit einer über
legenen pharmakologischen Wirksamkeit gegenüber allen
bisher bekannten Anti-Ulkus-Mitteln und einer ebenfalls
verlängerten Wirkungsdauer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können
entweder peroral oder parenteral verabreicht werden. Die
bevorzugte Applikationsform ist peroral.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können
entweder selbst oder in Form ihrer pharmazeutisch ver
träglichen Salze verabreicht werden. Übliche Beispiele
derartiger Salze von Verbindungen der Formel (I) beinhal
ten Säureadditionssalze und Alkalimetallsalze. Als Alka
limetallsalze werden das Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithi
umsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz oder das Alkylaminsalz
genannt. Als Säuren, die mit Verbindungen der Formel (I)
ein Säureadditionssalz bilden, werden Sulfonsäure, Phos
phorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascor
binsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztrauben
säure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure,
p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure,
Ambonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Toluolsul
fonsäure, Naphtylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Kampfersul
fonsäure, Chinasäure, o-Methylenmandelsäure, Benzolsul
fonsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Pikrin
säure, d-o-Tolylweinsäure etc. aufgeführt.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können in
Form von pharmazeutisch verträglichen Formulierungen
verabreicht werden, die unter Verwendung pharmazeutisch
verträglicher Zusätze und geeigneter Träger in einer dem
Fachmann bekannten Weise hergestellt werden. Obwohl der
artige Rezepturen verschiedene pharmazeutisch verträgli
che Zubreitungsformen beinhalten, wie Kapseln, Tabletten,
Suppositorien, Zubereitungsformen mit verzögerter Frei
setzung, Dragees, Sirupe oder injizierbare Lösungen, ist
die Kapsel- oder Tablettenform bevorzugt zu verabfolgen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in
Beimischungen mit üblichen Excipienten verwendet werden,
d. h. pharmazeutisch verträglichen organischen oder anor
ganischen Trägersubstanzen zur parenteralen, enteralen
(z. B. oralen) Verabfolgung, die nicht nachteilig mit den
Wirkstoffen reagieren. Übliche pharmazeutisch verträgli
che Trägersubstanzen umfassen Wasser, Salzlösungen, Alko
hole, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Lactose,
Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Kiesel
säure, viskoses Paraffin, Parfümöl, Fettsäuremono- und -di
glyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxyme
thylcellulose, Polyvinylpyrrolidon etc., ohne darauf
beschränkt zu sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen
können sterilisiert und, gegebenenfalls mit Hilfsstoffen,
z. B. Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren,
Salzen zur Regulierung des osmotischen Drucks, Puffer
substanzen, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder Aro
mastoffen etc., welche nicht nachteilig mit dem Wirkstoff
reagieren, gemischt werden. Sie können auch mit anderen
Wirkstoffen, z. B. Vitaminen, kombiniert werden.
Sofern eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I)
einem erwachsenen Patienten zur Prophylaxe und Behandlung
eines Magen- und Zwölffingerdarmgeschwürs verabreicht
wird, kann die Tagesdosis an verschiedene Faktoren, wie
Erkrankungsgrad, Geschlecht, Alter und der Konstitution
des Patienten etc., angepaßt werden, wobei sie jedoch im
allgemeinen im Bereich von 0,05 bis 10 mg, vorzugsweise
0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht liegt. Die Tagesdosis der
Verbindung der Formel (I) kann in einer Einzeldosis oder
in Teildosen verabfolgt werden.
Die vorliegende Erfindung soll genauer durch die
nachfolgenden Beispiele illustriert werden. Es sollte
jedoch berücksichtigt werden, daß die vorliegende
Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt werden
kann.
5 g (21,43 mmol) 5-(1H-Pyrrol-1-yl)-6-fluor-2-mercapto
benzimidazol und 1,89 g (2 Gew.äqu.) Natriumhydroxid
wurden sukzessive in 200 ml Methanol gelöst. Zu der
erhaltenen Lösung wurden 4,46 g (1 Gew.äqu.) 4-Methoxy-3-
methyl-2-chlormethylpyridin-Hydrochlorid zugegeben und
die Mischung anschließend 3 Stunden lang bei 50 bis 60°C
gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung
filtriert, um anorganische Präzipitate zu entfernen. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, um
das Lösungsmittel zu entfernen. Anschließend wurde der
Rückstand mit Ethylacetat, Hexan und Ether auskristalli
siert, so daß 7,14 g (Ausbeute: 86,8%) der Titelverbindung
erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 150°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
6 g (16,29 mmol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbin
dung wurden in 200 ml Aceton gelöst und anschließend auf
-40°C gekühlt. Hierzu wurde langsam eine Lösung von
4,69 g m-Chloroperoxybenzoesäure (50-60%) in 30 ml Aceton
zugetropft und die Mischung 30 Minuten lang gerührt,
wobei eine Temperatur von -40°C eingehalten wurde. Nach
Abschluß der Reaktion wurde zu der Reaktionsmischung
Hexan gegeben, um das Produkt auszukristallisieren, das
anschließend abfiltriert und einige Male mit Ether gewa
schen wurde. Es wurden 5,92 g (Ausbeute: 94,6%) der Titel
verbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 170°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
Die Verbindungen 3, 4, 5, 7, 8 und 9, die in den nach
folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt sind, wurden nach
dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 dargestellt.
3 g (12,86 mmol) 5-(1H-pyrrol-1-yl)-6-fluor-2-mercapto
benzimidazol und 1,13 g (2 Gew.äqu.) Natriumhydroxid
wurden sukzessive in 150 ml Methanol gelöst. Zu der
erhaltenen Lösung wurden 3,42 g (1 Gew.äqu.) 4-(2-Ethoxy
ethoxy)-3-methyl-2-chlormethylpyridin-Hydrochlorid zuge
geben. Anschließend ließ man die Mischung 3 Stunden lang
bei 50 bis 60°C reagieren. Nach Entfernen des Lösungsmit
tel unter vermindertem Druck, wurde das erhaltene Produkt
in 150 ml Chloroform aufgenommen und anschließend auf
-40°C gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurde langsam m-
Chlorperoxybenzoesäure (1 Gew.äqu.) zugetropft und die
Mischung anschließend 30 Minuten lang gerührt, wobei eine
Temperatur von -40°C eingehalten wurde. Anschließend
wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter
vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) gerei
nigt. Es wurden 2,94 g (Ausbeute: 51,8%) der Titelverbin
dung erhalten.
Schmelzpunkt: 84°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 1,1 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,7-20 4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 1,1 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,7-20 4,9 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
3 g (12,86 mmol) 5-(1H-Pyrrol-1-yl)-6-fluor-2-mercapto
benzimidazol und 1,13 g (2 Gew.äqu.) Natriumhydroxid wur
den sukzessive in 150 ml Methanol gelöst. Zu der erhalte
nen Lösung wurden 3,73 g (1 Gew.äqu.) 4-(2,2,2-Trifluor
ethoxy)-3,5-dimethyl-2-chlormethylpyridin-Hydrochlorid
zugegeben. Anschließend ließ man die Mischung 3 Stunden
lang bei 50°C bis 60°C reagieren. Nach Entfernung des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das
erhaltene Produkt in 150 ml Chloroform gelöst und an
schließend auf -40°C gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung
wurde langsam m-Chlorperoxybenzoesäure (1 Gew. äqu.)
zugetropft. Anschließend wurde die Mischung 30 min lang
gerührt, wobei eine Temperatur von -40°C eingehalten
wurde, mit Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalz
lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck
wurde der Rückstand mit Ethylacetat, Ether und Hexan
auskristallisiert. Es wurden 4,38 g (Ausbeute: 76,0%) der
Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 190-192°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 6H), 4,6 (q, 2H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (s, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 6H), 4,6 (q, 2H), 4,7-4,9 (dd, 2H), 6,2 (t, 2H), 7,1 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (s, 1H)
Die in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten
Verbindungen 11 bis 14 wurden nach dem in Beispiel 4
aufgeführten Verfahren hergestellt.
4 g (15,31 mmol) 5-(1H-2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-6-fluor-2-
mercaptobenzimidazol und 1,35 g (2 Gew.äqu.) Natrium
hydroxid wurden sukzessive in 200 ml Methanol gelöst. Zu
der erhaltenen Lösung wurden 3,18 g (1 Gew. äqu.) 4-
Methoxy-3-methyl-2-chlormethylpyridin Hydrochlorid zuge
geben. Anschließend ließ man die Mischung 3 Stunden lang
bei 50°C bis 60°C reagieren. Nach Entfernung des Lösungs
mittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene
Produkt in 200 ml Chloroform gelöst und anschließend auf
-40°C gekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurde nun
langsam m-Chlorperoxybenzoesäure (1 Gew.äqu.) zugetropft.
Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, wobei eine
Temperatur von -40°C eingehalten wurde. Nach Entfernen
des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung bei 40°C
unter reduziertem Druck wurde der Rückstand einer Säulen
chromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) unterzogen. Es
wurden 4,23 g (Ausbeute: 67,1%) der Titelverbindung
erhalten.
Schmelzpunkt: 112°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 1,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 1,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,6-4,8 (dd, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H)
Die in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten
Verbindungen 15 bis 23 wurden nach dem in Beispiel 5
aufgeführten Verfahren hergestellt.
1,3 g (3,38 mmol) der in Beispiel 2 synthetisierten Ver
bindung wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, an
schließend wurden 1,35 g (1 Gew.äqu.) Natriumhydroxid,
gelöst in 10 ml Wasser, hinzugefügt. Die Mischung wurde
sodann 20 min lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde
abgetrennt, einige Male mit Methylenchlorid gewaschen und
anschließend lyophilisiert; es wurden 1,12 g (Ausbeute:
81,8%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 232-234°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 1,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 1,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, 1H)
Die Natriumsalze weiterer Verbindungen der Formel (I)
wurden nach dem in Beispiel 6 aufgeführten Verfahren
hergestellt.
5 g (18,59 mmol) 2-(Lithiummethylsulfinyl)-5-(1H-pyrrol-1-
yl)-6-fluor-benzimidazol wurden in 200 ml Benzol gelöst
und anschließend 2,93 g (1 Gew.äqu.) 2-Chlor-(4-methoxy-3-
methyl)-pyridin zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2
Stunden lang unter Rückfluß gekocht und filtriert, um
Lithiumchlorid zu entfernen. Nachdem das Lösungsmittel
aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck
entfernt war, wurde das Rohprodukt in Ethylacetat
aufgenommen und anschließend mit Ether auskristallisiert,
Es wurden 5,82 g (Ausbeute: 81,5%) der Titelverbindung
erhalten.
Schmelzpunkt: 170°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7-4,8 (dd, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H)
6 g (35,5 mmol) 4-Methoxy-3-methyl-2-thiomethylpyridin
wurden in einer Lösung von 1,56 g (1,1 Gew.äqu.) Natrium
hydroxid in 250 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen
Lösung wurden 8,36 g (1 Gew.äqu.) 2-Chlor-5-(1H-pyrrol-1-
yl)-6-fluor-1H-benzimidazol zugegeben und die Mischung
anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach
dem das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter
vermindertem Druck entfernt war, wurde das Produkt mit
Ether auskristallisiert. Es wurden 10,85 g (Ausbeute:
83,0%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 150°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
5,58 g (26,18 mmol) 2-[[2-(4-Methoxy-3-methyl)pyridinyl]
methylthio]ameisensäure und 5 g (1 Gew.äqu.) 5-(1H-Pyrrol-
1-yl)-6-fluor-2,3-diaminobenzol wurden 40 Minuten lang in
150 ml 4N Salzsäure unter Rückfluß gekocht. Die Reak
tionsmischung wurde abgekühlt und anschließend mit Am
moniakwasser neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde mit
Aktivkohle behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um
das Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand mit
Ether auskristallisiert. Es wurden 2,75 g (Ausbeute:
28,6%) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 150°C
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
¹H-NMR δ [DMSO-d₆]: 2,2 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (t, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (bs, 2H), 8,3 (d, 1H)
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der entspre
chenden Verbindungen der Formel (I), die im wesentlichen
nach den Verfahren der obigen Beispielen 1 bis 9 her
gestellt wurden, sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
Die gegen Ulkus wirksamen Effekte der oben beschriebenen
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurden
anhand verschiedener Versuche gezeigt und umfassen die
Hemmung der Enzymaktivität, die Hemmwirkung auf die
Magensaftsekretion und Magensäure sowie die Bestimmung
des ED₅₀ etc. Die Verfahrensbeispiele und Versuchs
ergebnisse sind im folgenden aufgeführt.
Durch ein in vitro Testverfahren konnte die Hemmung der
H⁺/K⁺-ATPase durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel (I) gezeigt werden.
In diesem Test wurde Omeprazol [5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-
3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol]
als Kontrollsubstanz eingesetzt.
Einem Kaninchen wurde die Magenschleimhaut entnommen und
anschließend wurde die Mikrosomenfraktion, die als H⁺/K⁺-
ATPase-Quelle für den Enzymtest verwendet wurde, durch
Ultrazentrifugation bei 77000 xg abgetrennt. 60 µg H⁺/K⁺-
ATPase wurden mit der Probe (einer erfindungsgemäßen Ver
bindung) 5 min. lang bei 37°C vorinkubiert. Anschließend
wurden 4 mM ATP als Substrat sowie 4 mM Mg⁺⁺ und 20 mM K⁺
als Cofaktoren hinzugegeben. Daraufhin wurde die Menge
des entstandenen anorganischen Phosphors spektro
photometrisch bei 660 nm bestimmt und nach der Methode von
Lowry in Proteingehalt umgerechnet. Die Konzentration der
Verbindung, welche die Enzymaktivität zu 50% inhibierte,
d. h. der IC₅₀, wurde aus den Prozentwerten der Hemmung
der Enzymaktivität nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode
aus 3 bis 5 Teströhrchen mit verschiedenen Probenkonzen
trationen berechnet. Die Resultate hierzu sind in der
nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt.
Als zweiter in-vivo Test wurden Versuche zur Hemmung der
Magensaftsekretion und Magensäure mit Ratten nach der
Shay-Methode durchgeführt und die Ergebnisse mit einer
Normal-Kontrollgruppe sowie einer Omeprazol-Kontroll
gruppe verglichen. Die genaue Versuchsdurchführung
verlief folgendermaßen:
Man ließ männliche SD-Ratten (200+20 g) 24 Stunden lang, mit Ausnahme von Wasser, fasten und anästhesierte die Tiere anschließend mit Ether. Der Bauchraum der Ratten wurde eröffnet und der Pylorus abgebunden. Die Testver bindungen wurden in 0 bis 5% CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert oder gelöst und in das Duodenum injiziert. Nachdem der Bauch abgesaugt wurde, ließ man die Ratten 5 Stunden lang liegen und tötete sie anschließend mit Ether. Den Ratten wurde der Magen entnommen und der Magensaft aufgefangen. Der Magensaft wurde 10 min lang bei 10000 xg und 4°C zentrifugiert, um Niederschläge zu entfernen. Die Magensaftmenge und -säure wurden bestimmt, indem mit 0,02 N NaOH durch eine Endpunktsbestimmung auf pH 7,0 der gesamte Säureausstoß berechnet wurde.
Man ließ männliche SD-Ratten (200+20 g) 24 Stunden lang, mit Ausnahme von Wasser, fasten und anästhesierte die Tiere anschließend mit Ether. Der Bauchraum der Ratten wurde eröffnet und der Pylorus abgebunden. Die Testver bindungen wurden in 0 bis 5% CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert oder gelöst und in das Duodenum injiziert. Nachdem der Bauch abgesaugt wurde, ließ man die Ratten 5 Stunden lang liegen und tötete sie anschließend mit Ether. Den Ratten wurde der Magen entnommen und der Magensaft aufgefangen. Der Magensaft wurde 10 min lang bei 10000 xg und 4°C zentrifugiert, um Niederschläge zu entfernen. Die Magensaftmenge und -säure wurden bestimmt, indem mit 0,02 N NaOH durch eine Endpunktsbestimmung auf pH 7,0 der gesamte Säureausstoß berechnet wurde.
Die Ergebnisse hierzu sind in den nachfolgenden Tabellen
4 und 5 dargestellt.
Wie man den obigen Versuchsergebnissen entnehmen kann,
zeigen von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) die Verbindungen 2, 5, 16 und 20 eine gegenüber dem
bekannten Anti-Ulkusmittel Omeprazol ähnliche oder über
legene Enzymhemmung. Insbesondere zeigt die erfindungs
gemäße Verbindung 16 unter den Verbindungen der Formel
(I) eine sehr starke Hemmung der Magensaftsekretion und
einen starken säuremindernden Effekt. Inzwischen ist die
Verbindung 2 als sehr leicht und in hohen Ausbeuten
synthetisierbar beschrieben worden, obwohl ihre gegen
Ulzera wirksamer Effekt der von Omeprazol sehr ähnlich
ist.
Zum Vergleich sind die ED₅₀-Werte der Verbindungen 2, 16
und Omeprazol in der nachfolgenden Tabelle 6 aufgeführt.
Fünf Wochen alte ICR-Mäuse (männlich und weiblich) wurden
eine Woche lang in einem Brutkasten gehalten. Tiere, die
5 ausreichend an Gewicht zugenommen hatten, wurden zufällig
ausgewählt und in diesem Versuch eingesetzt. Die den
Versuchstieren zu verabreichende Menge wurde auf Grund
lage einer Maximaldosis von 5000 mg/kg mit dem üblichen
Faktor 1,5 angesetzt.
Pulverige Testverbindungen wurden in 0,5% Methylcellulose
suspendiert und mittels einer 1 ml Spritze oral verab
reicht. Die genaueren Applikationsbedingungen sind
nachfolgend beschrieben.
In dem oben aufgeführten Versuch erhielt die Kontroll
gruppe lediglich 0,5% Methylcellulose.
Die klinischen Symptome und der durch die Verabfolgung
5 der Testverbindungen bewirkte Tod der Versuchstiere
wurden unmittelbar nach Applikation der Testsubstanzen
und über den gesamten Versuchszeitraum hinweg
verfolgt.
Veränderungen des Körpergewichts wurden dreimal auf
gezeichnet, d. h. am Tag der Verabfolgung, eine Woche
nach der Verabfolgung und am Tage des Versuchendes.
Nach Versuchsabschluß wurden alle Versuchstiere mit
Ether getötet und die durch die Versuchssubstanzen
hervorgerufenen Veränderungen an inneren und äußeren
Organen festgestellt.
Bei allen männlichen und weiblichen Ratten der Gruppe
der Verbindung 2 und der Omeprazolgruppe konnten keine
spezifischen abnormen klinischen Symptome bis zu einer
Maximaldosis von 5000 mg/kg Körpergewicht festgestellt
werden.
Im Vergleich zur Kontrollgruppe (0,5% CMC-Gruppe)
konnte bei den Versuchstieren keine signifikante
Veränderung des Körpergewichts festgestellt werden.
Die Veränderungen des Körpergewicht s der Versuchstiere
werden in den nachfolgenden Tabellen 7-1 und 7-2
aufgeführt.
Bei der Autopsie konnten an den überlebenden Tieren
der Gruppe der Verbindung 2 und der Omeprazolgruppe
keine spezifischen Abnormitäten festgestellt werden.
Um die Sicherheit der Verbindung 2 abzuschätzen, wurde
die akute orale Toxizität der Verbindung 2 an männlichen
und weiblichen ICR-Mäusen bestimmt, wobei Omeprazol als
Kontrollverbindung verwendet wurde. Die Ergebnisse lauten
folgendermaßen:
- (1) Unter Berücksichtigung der klinischen Symptome, der Mortalitätsrate und der Autopsiebefunde wird die akute Toxizität der Verbindung 2 gleich sehr gering wie beim Omeprazol eingestuft.
- (2) Es konnte abgeschätzt werden, daß die LD₅₀-Werte der Verbindung 2 und von Omeprazol oberhalb von 5000 mg/kg Körpergewicht liegen.
- (3) Aus den Ergebnissen der akuten Toxizitätsstudien kann die Verbindung 2 als sehr sicher eingestuft werden.
Die nach obigem akuten Toxizitätstest an Mäusen bestimm
ten LD₅₀-Werte der Verbindung 2 und von Omeprazol sind in
der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Obwohl die vorliegende Erfindung in ihrer bevorzugten
Ausführungsform bis zu einem gewissen Grade in ihren
Einzelheiten dargelegt wurde, wird Wert darauf gelegt,
daß die in der vorliegenden Beschreibung bevorzugte
Ausführungsform nur exemplarisch sein soll, so daß eine
Vielzahl von Veränderungen in den Details der
Gestaltungsformen, Verbindungen und Teilanordnungen
gemacht werden können, ohne dabei vom Erfindungsgedanken
oder dem Schutzbereich der Erfindung abzuweichen.
Claims (11)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenen falls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluor alkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂) ₅-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenen falls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluor alkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂) ₅-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch
1, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₄-Alkenyl-, C₃-C₁₀- Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist, C₂-C₅-Fluoralkylrest mit 3 bis 8 Fluoratomen oder Phenylrest darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄- Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und sich das Sauerstoff atom in der Position R₃ befindet.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₄-Alkenyl-, C₃-C₁₀- Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C₁-C₄- Alkylrest substituiert ist, C₂-C₅-Fluoralkylrest mit 3 bis 8 Fluoratomen oder Phenylrest darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄- Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und sich das Sauerstoff atom in der Position R₃ befindet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch
2, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Ethoxyethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy- oder 3,3,3,2,2- Pentafluorpropoxyrest darstellt,
R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
R₅ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet.
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Ethoxyethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy- oder 3,3,3,2,2- Pentafluorpropoxyrest darstellt,
R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und
R₅ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch
3, worin
X für SO steht,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder Ethoxyrest darstellt und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten.
X für SO steht,
Y ein Fluoratom bedeutet,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder Ethoxyrest darstellt und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I)
und seiner Salze, worin
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluoralkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Schwefelatom oder einen Rest SO oder SO₂ bedeutet,
Y ein Halogenatom darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₈-Alkyl-, -SR₆-, -N(R₇)₂-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Methyl piperazin-1-yl-, 1-Pyrrolidinylrest oder eine Gruppe der Formel -OR₆ oder -O(CH₂)m-Z darstellt, worin
R₆ einen C₁-C₄-Alkyl-, C₂-C₄-Alkenyl-, einen gegebenenfalls substituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-, C₂-C₅-Fluoralkyl- oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, wobei jeder davon unabhängig mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C₁-C₄-Alkyl- oder -Alkoxyresten substituiert ist, die gegebenenfalls Halogenatome tragen,
R₇ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formel -O(CH₂)p-OR₈, -O(CH₂)q-R₉ oder -O(CH₂)rO(CH₂)s-OR₁₀ darstellt, worin
p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnen,
r und s unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und
R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bezeichnet und
R₄ und R₅ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkylrest darstellen oder, sofern R₄ und R₅ zusammen mit den dem Pyridinring benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring schließen, R₄ und R₃ oder R₃ und R₅ einen Rest -CH=CH-CH=CH-, -O(CH₂)n-, -O(CH₂)nO-, -CH₂(CH₂)n- oder -OCH=CH- bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
- (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung
aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III)
worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung
aufweisen und L ein Halogenatom, eine veresterte
Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, in einem
organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base
umgesetzt wird,
oder - (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung
aufweisen, t für 1 oder 2 steht und M ein Alkali
metall darstellt, mit einer Verbindung der allgemei
nen Formel (V)
worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung
aufweisen, umgesetzt wird,
oder - (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung
aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (VII)
worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung
aufweisen, umgesetzt wird,
oder - (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) worin Y, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktionsvariante (a) zur Umsetzung einer
Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der
Formel (III) in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C ausgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Reaktionsprodukt der Formel (I), worin X ein
Schwefelatom bedeutet, weiter oxidiert wird, um eine
Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, worin X eine
SO- oder SO₂-Gruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die Oxidationsreaktion bei einer Temperatur von
-70°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die Oxidationsreaktion in Chloroform, Methylen
chlorid oder Aceton als Lösungsmittel ausgeführt wird
und das entstandene Produkt anschließend durch
langsame Temperaturerhöhung auf Normaltemperatur oder
durch Zugabe von Hexan, Cyclohexan, Ether und Petrol
ether auskristallisiert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktionsvariante (b) zur Umsetzung einer
Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der
Formel (V) in einem Temperaturbereich von 0°C bis
120°C ausgeführt wird.
11. Gegen Ulzera wirkende Zusammensetzung, die eine
wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I)
worin X, Y, R₁, R2, R₃, R₄ und R₅ die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung aufweisen oder eines von deren
pharmazeutisch verträglichen Salzen als aktiven
Bestandteil enthält zusammen mit pharmazeutisch ver
träglichen Trägern, Zusatzstoffen oder Excipienten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940032612A KR0142815B1 (ko) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19513048A1 true DE19513048A1 (de) | 1996-06-05 |
| DE19513048C2 DE19513048C2 (de) | 2002-11-21 |
Family
ID=19400183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19513048A Expired - Fee Related DE19513048C2 (de) | 1994-12-02 | 1995-03-29 | Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554631A (de) |
| JP (1) | JP2650869B2 (de) |
| KR (1) | KR0142815B1 (de) |
| DE (1) | DE19513048C2 (de) |
| FR (1) | FR2727680B1 (de) |
| GB (1) | GB2295614B (de) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0179401B1 (ko) * | 1994-02-28 | 1999-03-20 | 송택선 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100299562B1 (ko) * | 1998-12-29 | 2001-11-22 | 우재영 | 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립 |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| AU2403802A (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-27 | Banyu Pharma Co Ltd | Benzimidazole derivatives |
| KR100467100B1 (ko) * | 2002-03-20 | 2005-01-24 | 일양약품주식회사 | 2-[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리디닐]메틸설피닐-5-(1Ｈ-피롤-1-릴)-1Ｈ-벤즈이미다졸 또는 이의 Ｎа염을 함유하는주사제의 제조방법 |
| AU2003254282A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
| WO2009010937A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| US20100093747A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Erica Brook Goodhew | Method of inducing negative chemotaxis |
| EP2352374B1 (de) * | 2008-10-29 | 2014-09-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neue cyclische benzimidazolderivate als antidiabetika |
| AU2010235726B2 (en) * | 2009-04-09 | 2012-01-19 | Link Genomics, Inc. | Pyridine thio derivative, and pharmaceutical composition which contains same and has anti-Helicobacter pylori action |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255431A (en) * | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| GB2134523A (en) * | 1983-02-11 | 1984-08-15 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| EP0268956A2 (de) * | 1986-11-13 | 1988-06-01 | Eisai Co., Ltd. | Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4758579A (en) * | 1984-06-16 | 1988-07-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1994
- 1994-12-02 KR KR1019940032612A patent/KR0142815B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-09 GB GB9504714A patent/GB2295614B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-21 US US08/408,167 patent/US5554631A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 FR FR9503699A patent/FR2727680B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 DE DE19513048A patent/DE19513048C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-10 JP JP7083801A patent/JP2650869B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255431A (en) * | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| EP0005129B1 (de) * | 1978-04-14 | 1981-04-29 | Aktiebolaget Hässle | Substituierte Pyridylsulfinylbenzimidazole, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| US4337257A (en) * | 1978-04-14 | 1982-06-29 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| US4508905A (en) * | 1978-04-14 | 1985-04-02 | Aktiebolaget Hassle | Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines |
| GB2134523A (en) * | 1983-02-11 | 1984-08-15 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| US4758579A (en) * | 1984-06-16 | 1988-07-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors |
| EP0268956A2 (de) * | 1986-11-13 | 1988-06-01 | Eisai Co., Ltd. | Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The Merck Index, 11.Aufl., S.6799 (1989) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2727680A1 (fr) | 1996-06-07 |
| GB2295614B (en) | 1998-05-27 |
| GB2295614A (en) | 1996-06-05 |
| US5554631A (en) | 1996-09-10 |
| JP2650869B2 (ja) | 1997-09-10 |
| FR2727680B1 (fr) | 1997-01-10 |
| DE19513048C2 (de) | 2002-11-21 |
| GB9504714D0 (en) | 1995-04-26 |
| JPH093064A (ja) | 1997-01-07 |
| KR960022505A (ko) | 1996-07-18 |
| KR0142815B1 (ko) | 1998-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69418461T2 (de) | Neue 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazol-derivate | |
| DE3789536T2 (de) | Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| EP0134400B1 (de) | Anti-sekretorische, Fluoralkoxy-substituierte Pyridylmethylthio-(oder sulfinyl-)benzimidazole | |
| EP0080602A1 (de) | Substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0001279A1 (de) | Imidazolderivate deren Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
| DD252375A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten | |
| DE19513048C2 (de) | Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate | |
| JPH05507713A (ja) | 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 | |
| DE3533331A1 (de) | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0772593B1 (de) | Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien | |
| DE3509333A1 (de) | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer | |
| DD262230A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von 4,5-dihydro-oxazolen | |
| DE3415971A1 (de) | Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0201094A2 (de) | Neue Derivate von Thieno[2,3-d]-imidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE4027592A1 (de) | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen | |
| EP0706523B1 (de) | Substituierte arylthioalkylthiopyridine | |
| WO1989011479A1 (fr) | Nouveaux composes fluores d'alkoxyde | |
| EP0683776B1 (de) | Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien | |
| EP0882048B1 (de) | 3-alkylimidazopyridine | |
| EP0138034B1 (de) | Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
| AT392788B (de) | Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DD290192A5 (de) | Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung | |
| EP0250436B1 (de) | Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung | |
| EP0772611A1 (de) | Piperazinothiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20111001 |