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DE60011924T2 - Ciclesonidhaltige wässrige Arzneizusammensetzung - Google Patents

Ciclesonidhaltige wässrige Arzneizusammensetzung Download PDF

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DE60011924T2
DE60011924T2 DE60011924T DE60011924T DE60011924T2 DE 60011924 T2 DE60011924 T2 DE 60011924T2 DE 60011924 T DE60011924 T DE 60011924T DE 60011924 T DE60011924 T DE 60011924T DE 60011924 T2 DE60011924 T2 DE 60011924T2
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water
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Yoshihisa Iwakuni-shi NISHIBE
Kazuya Hino-shi TAKANASHI
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Takeda GmbH
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Altana Pharma AG
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine ciclesonidhaltige wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Arzneimitteltherapie, die Ciclesonid und Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wobei das Ciclesonid in Form von festen Teilchen in einem wäßrigen Medium dispergiert ist. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine ciclesonidhaltige wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung mit einer hervorragenden Ciclesoniddispergierbarkeit während der Herstellung, verglichen mit herkömmlichen wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Stand der Technik
  • Man geht davon aus, daß wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzungen, die Ciclesonid in Form von festen Teilchen dispergiert in einem wäßrigen Medium enthalten, eine nützliche Arzneimittelform darstellen, aus Gründen, zu denen die folgenden zählen: 1) es ist nicht erforderlich, Ciclesonid vollständig aufzulösen, 2) die Verabreichung kann zur Behandlung von lokalen Erkrankungen wie Erkrankungen der Nasenschleimhaut, der Augen und der Epidermis direkt durch Sprühen und so weiter auf die betroffene Stelle erfolgen, und 3) sie sind leichter zu schlucken als Tabletten oder Granulate und so weiter.
  • Liegt Ciclesonid in einem wäßrigen Medium vor, so ist die Verbindung schlecht zu benetzen und bildet leicht Aggregate. Im Stand der Technik wurden die Zugabe eines Netzmittels wie Polysorbat 80 und kräftiges Rühren und so weiter während der Herstellung zum Zwecke der Dispergierung von Arzneimitteln mit solchen Eigenschaften in einem wäßrigen Medium in einem stabilen Zustand eingesetzt.
  • Die Verbesserung der Arzneimitteldispergierbarkeit von wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein Arzneimittel in Form von festen Teilchen dispergiert in einem wäßrigen Medium enthalten, durch Zusatz eines Polymers auf Cellulosebasis ist in der Patentschrift WO99/37286 von Morishima et al. offenbart. Dieses Patent betrifft jedoch die Redispergierung eines Arzneimittels, das sich während der Lagerung abgesetzt hat, und unterscheidet sich fundamental von der vorliegenden Erfindung, durch die die Nachteile der Migration von Ciclesonid in beim kräftigen Rühren während der Herstellung gebildete Blasen und der Adsorption von Ciclesonid an den Wänden des Produktionsgeräts überwunden werden. Außerdem beträgt die Konzentration des Polymers auf Cellulosebasis in der Patentschrift von Morishima et al. 0,0001 bis 0,003%, und man kann als Polymer auf Cellulosebasis anstelle von Hydroxypropylmethylcellulose Methylcellulose verwenden, und es ist weiterhin die Zugabe eines nichtionischen Tensids erforderlich. Es ist nicht leicht, aus diesem Patent die vorliegende Erfindung abzuleiten, bei der sich der optimale Wert für die Hydroxypropylmethylcellulosekonzentration auf 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% beläuft, wobei kein Tensid erforderlich ist.
  • WO 99/25359 stellt ein Verfahren zur Sterilisierung einer pulverförmigen Form eines Glucocorticosteroids, sterile Glucocorticosteroide, sterile glucocorticosteroidhaltige Formulierungen und deren Verwendung zur Behandlung eines allergischen und/oder entzündlichen Nasenleidens bereit.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Während der Herstellung von wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen sind zum Dispergieren des Ciclesonids hohe Scheerkräfte erforderlich, und die wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzung muß kräftig gerührt werden. Das Ciclesonid wandert in die hierbei gebildeten Blasen. Da dies zu einer erhöhten Ciclesonidkonzentration im oberen Teil der wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzung, die höher ist als die im unteren Teil, führt, schwankt die Ciclesonidkonzentration der so hergestellten wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen. Außerdem verringert sich die Rückgewinnungsrate aufgrund der Adsorption von Ciclesonid an den Wänden und so weiter des Produktionsgeräts.
  • Diese Schwankungen in der Ciclesonidkonzentration und die Adsorption von Ciclesonid an dem Produktionsgerät wurden durch den Zusatz von Netzmitteln wie Polysorbat 80, die im Stand der Technik zur Anwendung gelangten, kaum verbessert. Im Gegenteil, es kam zu einer vermehrten Bildung von Blasen, was weitere Schwankungen der Ciclesonidkonzentration zur Folge hatte.
  • Es besteht daher ein beträchtlicher Bedarf, eine wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzung zu entwickeln, bei der sowohl Schwankungen der Ciclesonidkonzentrationen während der Produktion als auch verminderte Ciclesonidrückgewinnungsraten vermieden werden können.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzung, bei der sowohl Schwankungen der Ciclesonidkonzentration während der Produktion als auch verminderte Ciclenosidrückgewinnungsraten vermieden werden.
  • Als Ergebnis eingehender Untersuchungen zur Lösung der obigen Probleme haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß sich eine wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzung bereitstellen läßt, bei der sowohl Schwankungen der Ciclesonidkonzentrationen während der Produktion als auch verminderte Ciclesonidrückgewinnungsraten vermieden werden, indem man eine wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzung verwendet, die Ciclesonid und Hydroxypropylmethylcellulose enthält, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung, die Ciclesonid und Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wobei das Ciclesonid in Form von festen Teilchen in einem wäßrigen Medium dispergiert ist.
  • Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung
  • Es ist wesentlich, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Ciclesonid enthält, wobei auch wasserlösliche, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Arzneimittel, bei denen es sich nicht um Ciclesonid handelt, zugesetzt werden können. Konkrete Beispiele hierfür schließen Vasokonstriktoren, Bronchodilatoren, antiallergische Mittel und Expektorantien ein.
  • Wenngleich für die vorliegende Erfindung verwendbare Ciclesonidteilchen von beliebiger Größe sein können, so sind sie doch vorzugsweise im Bereich von 10 nm bis 100 μm und besonders bevorzugt im Bereich von 10 nm bis 10 μm.
  • Als erfindungsgemäß verwendbare wasserunlösliche oder schlecht wasserlösliche Substanz können beliebige Substanzen eingesetzt werden, ein bevorzugtes Beispiel ist jedoch eine Cellulose und ein besonders bevorzugtes Beispiel ist kristalline Cellulose.
  • Erfindungsgemäß beläuft sich die Konzentration an in Form von festen Teilchen in einem wäßrigen Medium vorliegender wasserunlöslicher Substanz und/oder schlecht wasserlöslicher Substanz vorzugsweise auf 0,3 Gew.-% oder mehr und besonders bevorzugt auf 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung.
  • Darüber hinaus kann man der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung auch eine wäßrige Polymersubstanz zusetzen. Konkrete Beispiel hierfür schließen Propylenglykolalginat, Pektin, Pektin mit niedrigem Methoxygruppengehalt, Guar Gum, Gummi arabicum, Carrageenan, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Xanthan und Hydroxypropylcellulose ein, und besonders bevorzugte Beispiele schließen Carboxymethylcellulose-Natrium, Polyethylenglykol und Hydroxypropylcellulose ein. Darüber hinaus ist kristalline Cellulose/Carmellose-Natrium ein Beispiel für eine erfindungsgemäß verwendbare Kombination dieser wasserlöslichen Substanzen und wasserunlöslichen Substanzen, die aus einer Mischung von Carboxymethylcellulose-Natrium und kristalliner Cellulose besteht. Weiterhin beläuft sich bei der Zugabe dieser wasserlöslichen Polymersubstanzen die Konzentration der Substanz vorzugsweise auf 1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bezogen auf die wasserunlösliche Substanz und/oder die schlecht wasserlösliche Substanz.
  • Die wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzung der vorliegenden Erfindung muß weiterhin Hydroxypropylmethylcellulose enthalten. Diese kann von einer beliebigen Spezifikation sein, ein konkretes Beispiel ist jedoch Hydroxypropylmethylcellulose 2910.
  • Wenngleich die Hydroxypropylmethylcellulose in einer beliebigen Konzentration vorliegen kann, so beträgt die Konzentration jedoch vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-% und am meisten bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Zusammensetzung.
  • Es ist möglich, wenngleich dies für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich ist, ein Netzmittel zuzusetzen; konkrete Beispiele hierfür schließen Polysorbat 80, Glycerinmonostearat, Polyoxylstearat, Lauromacrogol, Sorbitanoleat und Saccharosefettsäureester ein.
  • In der vorliegenden Erfindung kann man zur Steuerung des osmotischen Drucks eine Substanz zur Steuerung des osmotischen Drucks (ein den osmotischen Druck steuerndes Mittel) zusetzen; konkrete Beispiele hierfür schließen Natriumchlorid und wasserlösliche Zucker wie Glucose ein, wobei es sich bei Glucose um ein besonders bevorzugtes Beispiel handelt.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete wirksame Menge an Ciclesonid kann entsprechend der Art und dem Schweregrad der betreffenden Krankheit sowie dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten und so weiter festgelegt werden.
  • Die Konzentration an Ciclesonid in der vorliegenden Erfindung beträgt vorzugsweise von 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-% und besonders bevorzugt von 0,05 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung.
  • Zum Dispergieren einer wasserunlöslichen Substanz und/oder einer schlecht wasserlöslichen Substanz in einem wäßrigen Medium bei der Herstellung einer wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzung in der vorliegenden Erfindung kann man sich eines beliebigen Verfahrens bedienen; ein konkretes Beispiel ist ein Verfahren, bei dem man einen Homomixer einsetzt.
  • Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften, des Aussehens oder des Geruchs und so weiter der Formulierung kann man der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung je nach Bedarf bekannte antiseptische Mittel, Mittel zum Einstellen des pH-Werts, Konservierungsstoffe, Puffer, Farbstoffe, geruchskorrigierende Mittel und so weiter zusetzen. Antiseptische Mittel schließen beispielsweise Benzalkoniumchlorid ein, Mittel zum Einstellen des pH-Werts schließen beispielsweise Salzsäure und Natriumchlorid ein, Konservierungsstoffe schließen beispielsweise Ascorbinsäure ein, Puffer schließen beispielsweise Phosphorsäure und deren Salze ein, Farbstoffe schließen beispielsweise Roten Farbstoff Nr. 2 ein und geruchskorrigierende Mittel schließen beispielsweise Menthol ein.
  • Gemäß der wie oben beschriebenen vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige pharmazeutische Ciclesonidzusammensetzung bereitgestellt, bei der sowohl Schwankungen der Ciclesonidkonzentrationen während der Produktion als auch verminderte Ciclesonidrückgewinnungsraten effektiver als bei den wäßrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen aus dem Stand der Technik vermieden werden. Diese Effekte führen auch zu einer verbesserten Qualität sowie, aufgrund der höheren Rückgewinnungsrate, zu reduzierten Produktionskosten.
  • Die vorliegende Erfindung ist somit sowohl hinsichtlich der Qualität als auch der Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung von wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen von extrem hoher Bedeutung.
  • Beispiele
  • Im folgenden wird die vorliegende Erfindung durch ihre Beispiele erläutert.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Ciclesonid wurde von Byk Gulden Co. hergestellt, das kristalline Cellulose/Carmellose-Natrium von Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (AvicelTM RC-A591NF), Hydroxypropylmethylcellulose 2910 von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (TC-5RWTM oder Metrose 60SH-4000TM), Polysorbat 80 von Nippon Surfactant Co., Ltd. und das Sorbitantrioleat von Nikko Chemical Co., Ltd. Als Homomixer wurde ein von Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd. hergestellter ROBOMICSTM verwendet.
  • Beispiel 1
  • Die die unten aufgeführten Komponenten enthaltenden wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen wurden im 300-ml-Maßstab durch Verarbeiten mit einem Homomixer hergestellt. Mit dem Homomixer wurde 30 Minuten lang bei 6000 U/min behandelt.
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Unmittelbar nach dem Verarbeiten der Zusammensetzungen 1 bis 5 mit dem Homomixer wurden die wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen aus den oberen und unteren Teilen der Emulgiertanks entnommen, worauf die Ciclesonidkonzentrationen durch HPLC quantifiziert wurden. Der Wert für den oberen Teil des Emulgiertanks wurde berechnet, indem man die Ciclesonidkonzentration im unteren Teil des Emulgiertanks gleich 100% setzte.
  • Im Anschluß daran wurden die Ciclesonidkonzentrationen der aus dem Emulgiertank zurückgewonnenen wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen durch HPLC quantifiziert, und die Ciclesonidrückgewinnungsraten wurden auf Grundlage des aus der eingetragenen Menge berechneten theoretischen Wertes für die Ciclesonidkonzentration bestimmt.
  • Diese Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Die die unten aufgeführten Komponenten enthaltenden wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen wurden im 300-ml-Maßstab durch Verarbeiten mit einem Homomixer hergestellt. Mit dem Homomixer wurde 30 Minuten lang bei 6000 U/min behandelt.
  • Zusammensetzung (6)
    • Ciclesonid: 0,1 Gew.-% kristallines Cellulose/Carmellose-Natrium: 1,7 Gew.-% Polysorbat 80: 0,1 Gew.-%
  • Zusammensetzung (7)
    • Ciclesonid: 0,1 Gew.-% kristallines Cellulose/Carmellose-Natrium: 1,7 Gew.-% Sorbitantrioleat: 0,1 Gew.-%
  • Unmittelbar nach dem Verarbeiten der Zusammensetzungen 6 und 7 mit dem Homomixer wurden die wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen aus den oberen und unteren Teilen der Emulgiertanks entnommen, worauf die Ciclesonidkonzentrationen durch HPLC quantifiziert wurden. Der Wert für den oberen Teil des Emulgiertanks wurde berechnet, indem man die Ciclesonidkonzentration im unteren Teil des Emulgiertanks gleich 100% setzte.
  • Im Anschluß daran wurden die Ciclesonidkonzentrationen der aus dem Emulgiertank zurückgewonnenen wäßrigen pharmazeutischen Ciclesonidzusammensetzungen durch HPLC quantifiziert, und die Ciclesonidrückgewinnungsraten wurden auf Grundlage des aus der eingetragenen Menge berechneten theoretischen Wertes für die Ciclesonidkonzentration bestimmt.
  • Diese Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Bei den Zusammensetzungen 2, 3 und 5, die 0,1 bis 1 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose 2910 enthielten, waren die Ciclesonidkonzentrationen im Emulgiertank unmittelbar nach der Verarbeitung mit dem Homomixer einheitlich, und die Rückgewinnungsraten betrugen nahezu 100%. Darüber hinaus beliefen sich die Rückgewinnungsraten im Fall der Zusammensetzugen 1 und 4, die 0,01 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose 2910 enthielten, auf nahezu 100%, wenngleich die Ciclesonidkonzentrationen im Emulgiertank unmittelbar nach dem Verarbeiten mit dem Homomixer etwas uneinheitlich waren. Im Gegensatz dazu war im Fall der Zusammensetzung 6, die 0,1 Gew.-% Polysorbat 80 enthielt, die Ciclesonidkonzentration im oberen Teil des Emulgiertanks unmittelbar nach der Verarbeitung mit dem Homomixer um mehr als 30% höher als im unteren Teil. Darüber hinaus nahm die Rückgewinnungsrate um etwa 20% ab. Im Fall von Zusammensetzung 7, die 0,1 Gew.-% Sorbitantrioleat enthielt, war die Ciclesonidkonzentration im oberen Teil des Emulgiertanks unmittelbar nach der Verarbeitung mit dem Homomixer um mehr als 40% höher als im unteren Teil, und die Rückgewinnungsrate nahm um mehr als die Hälfte ab.
  • Ausgehend von diesen Ergebnissen wurde festgestellt, daß es durch die Verwendung einer Hydroxypropylmethylcellulose enhaltenden Zusammensetzung möglich war, sowohl Schwankungen in der Ciclesonidkonzentration während der Herstellung als auch eine Abnahme der Rückgewinnungsrate von Ciclesonid zu vermeiden.

Claims (14)

  1. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Ciclesonid und Hydroxypropylmethylcellulose, dadurch gekennzeichnet, daß das Ciclesonid in einem wäßrigen Medium in Form von festen Teilchen dispergiert ist.
  2. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulosekonzentration, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-% beträgt.
  3. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulosekonzentration, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-% beträgt.
  4. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulosekonzentration, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-% beträgt.
  5. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulosekonzentration, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.-% beträgt.
  6. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, weiterhin enthaltend eine oder mehrere Arten einer wasserunlöslichen Substanz und/oder einer Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.
  7. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wasserunlöslichen Substanz und/oder der Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit um eine Cellulose handelt.
  8. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Cellulose um kristalline Cellulose handelt.
  9. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, weiterhin enthaltend eine wasserlösliche Polymersubstanz.
  10. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wasserlöslichen Polymersubstanz um eine oder mehrere Arten ausgewählt aus der aus Polyethylenglykol, Propylenglykolalginat, Pektin, Pektin mit niedrigem Methoxygruppengehalt, Guar Gum, Gummi arabicum, Carrageenan, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Xanthan und Hydroxypropylcellulose bestehenden Gruppe handelt.
  11. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wasserlöslichen Substanz um Carboxymethylcellulose-Natrium handelt.
  12. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wasserlöslichen Substanz um Polyethylenglykol handelt.
  13. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wasserlöslichen Substanz um Hydroxypropylcellulose handelt.
  14. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kombination einer wasserunlöslichen Substanz und einer wasserlöslichen Polymersubstanz vorliegt, bei der es sich um kristalline Cellulose/Carmellose-Natrium handelt.
DE60011924T 1999-10-20 2000-10-20 Ciclesonidhaltige wässrige Arzneizusammensetzung Expired - Lifetime DE60011924T2 (de)

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