SE514128C2 - Användning av en glukokortikoid för framställning av ett läkemedel för behandling av glomerulonefrit - Google Patents

Description

(514128 Olika behandlingar av glomerulonefrít är kända. Exempelvis har substanser som verkar på immunsystemet, t.ex Cyklofosfarnid, Azatioprin och Cyklosporin använts.

Glukokortikoider har även använts (huvudsakligen prednison eller prednisonace- tat), som kan administreras oralt eller genom venínfusion (5,6). Olyckligtvis orsakar dessa behandlingar allvarliga sidoeffekter och är inte speciellt effektiva. Andra föreslagna behandlingar inkluderar ACE inhibitorer (7), polyomättade fettsyra- preparat (8) och vitamin E (9). Behandlingsresultaten för dessa terapier för IgA- nefropati har varit nedsläende och man har ansett att en effektiv behandling mot progressiv IgA-nefropati i princip saknas (10). Av detta skäl utvecklar ett väsentligt antal patienter med lgA-nefropati, 20-30 % till sist njurinsufficiens och uremi (l-4).

Den tillgängliga behandlingen av uremi är idag dialys eller njurtransplantation.

Njurtransplantationspatienter, som har transplanterats på grund av uremi bero- ende på glomerulonefrit lider ofta av återfall av glomerulonefrit i transplantatet och därefter en gradvis förlust av transplantatfunktionen (1 1, 12). Detta är vanligt hos patienter som tidigare lidit av lgA-nefropati. Idag ñnns ingen effektiv behandling mot återfall av glomerulonefrit i ett transplantat.

Glukokortikoider, som används vid lgA-nefropati och andra typer av glomerulonefrit- karaktäriseras av en väsentlig gastrointestinal absorption efter oral administration i syfte att utöva en direkt effekt på cirkulerande leukocyter och celler, som infiltrerat njuren och njurtransplantatet och ger således en systemisk effekt. En sådan syste- misk effekt ästadkommes även om glukokortikoider administreras som intravenös infusion. Systemisk administration av glukokortikoider kan ha inflytande på utfallet av IgA-nefropati i vissa fall.

Det har överraskande visat sig att en glukokortikoid substans som har en minimal systemisk effekt men som företrädesvis utövar sin effekt i tarmkanalen i en viss del av tarmen (den nedre tredjedelen av tunntarmen och den övre fjârdedelen av grov- tarmen) effektivt kontrollerar IgA nefropati i en nativ njure eller i ett njurtrans- plantat. Man skulle inte vänta sig att behandlingen av en synbart frisk tarm har effekt pä en inflammerad njure. Denna upptäckt representerar ett genombrott för behandlingen av glomerulonefrit eftersom den har fördelen av att reducera allvarliga .514 128 3 sidoeffekter i kroppen inklusive efiekt på skelett, metabolism och muskler som orsakas av systemiska glukokortikoider.

Sammanfattning av uppfinningen Enligt uppfinningen tillhandahålles användningen av en glukokortikoidsubstans som har en minimal systemisk effekt vid framställning av ett läkemedel för oral eller rektal administration till användning vid behandling av glomerulonefrit.

Enligt uppfinningen tillhandahålles ytterligare ett sätt för behandling av en patient som lider av glomerulonefrit, som innefattar att man oralt eller rektalt till patienten administrerar en terapeutiskt effektiv mängd av en glukokortikoidsubstans som har minimal systemisk effekt.

Enligt uppfinningen tillhandahålles ytterligare en farmaceutisk komposition innefattande en glukokortikoidsubstans som har en minimal systemisk effekt för oral eller rektal administration tillsammans med ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel, en adjuvant eller bärare, vilken komposition skall användas för behandling av glomerulonefrit.

Detalierad beskrivning av uppfirmingen Uppfinningen användes företrädesvis för behandling av en patient som lider av akut eller kronisk glomerulonefrit. Glomerulonefñt kan uppdelas i undergrupper såsom membranös glomerulonefrit, fokal segmental proliferativ glomerulonefrit, diffus mesangioproliferativ glomerulonefrit, endokapillär- eller extrakapillär proliferativ glomerulonefrit, beroende på var inflammationen är belägen. Denna uppfinning användes företrädesvis för behandling av glomerulonefrit av IgA nefropati-typ. Upp- finningen är speciellt lämplig för behandling av patienter som lider av glomerulo- nefrit (speciellt IgA nefropati), har transplanterats och lider av återfall av glomerulo- _ nefrit (speciellt IgA nefropati) i den transplanterade njuren. :^\ l m! 514 128 4 Glukokortikoiden, som användes i föreliggande uppfinning är företrädesvis en som har en första passage-metabolism av minst 90 % för minimering av den systemiska effekten. Den första passagemetabolismen av en glukokortikoidsubstans kan bestämmas med användning av den metod som tidigare beskrivits (13). Mera före- draget år den budesonid, refleponid eller derivat därav, beklometasondipropionat, beklometasonmonoproprionat, ciclesonid, tipredan, flunisolid, triarncinolonacetonid eller fluticasonpropionat. Budenosid, som är en 16, 17-butylidendioxi-l1ß,21-di- hydroxipregna- 1 ,4-dien-3,20-dion föredras särskilt.

Glukokortikoidsubstansen administreras i allmänhet, när den administreras oralt, i form av tabletter, piller, kapslar, sirap, pulver eller granulat och när den adrni- nistreras rektalt är den i form av skum, suppositorier eller lavemang.

Glukokortikoidsubstansen kan administreras som den är eller som en farmaceutisk kombination i kombination med ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel, en adjuvant eller en bärare. Speciellt föredragna är kompositioner som inte innehåller material med förmåga att orsaka en negativ, t.ex en allergisk reaktion.

Glukokortikoidsubstansen kan blandas med en adjuvant eller en bärare, t.ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse såsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, ett bindemedel såsom gelatin eller polyvinyl- pyrrolidon och ett Smörjmedel såsom magnesiumstearat, kalciumstearat, poly- etylenglykol, vaser och / eller parafñn och därefter pressas till tabletter. Om belagda tabletter erfordras kan kärnorna, som framställts som beskrivits ovan, beläggas med en koncentrerad sockerlösning som kan innehålla t.ex gummi arabikum, gelatin, talk och / eller titandioxid. Alternativt kan tabletterna belâggas med en lämplig polymer upplöst i ett lätt flyktigt organiskt lösningsmedel. Tabletterna har företrädesvis en enterisk beläggning för att möjliggöra frigöring av glukokortikoid- substansen i nedre tunntarmen. Lämpliga kapslar kan beredas med användning av de metoder som beskrivits i EP-A-502092, WO 97/ 27843 eller WO 95/ 08232.

För framställningen av mjukgelatinkapslar kan glukokortikoidsubstansen blandas med t.ex. en vegetabilisk olja eller polyetylenglykol. l-lårdgelatinkapslar kan inne- 514128 5 hålla granuler av substansen varvid de ovan nämnda konstituentema för tabletter, t.ex laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse, cellulosaderivat eller gelatin användes. Även flytande eller halvfasta formuleringar av glukokortikoidsubstansen kan fyllas i hàrdgelatirikapslarna.

Vätskeberedningar för oral applikation kan vara i form av siraper eller suspen- sioner, exempelvis lösningar innehållande glukokortikoidsubstansen varvid resten är socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Valfria sådana vâtskepreparat kan innehålla färgämnen, aromatiseringsmedel, sackarin och karboximetylcellulosa som förtjockriingsmedel eller andra konstituenter kända för fackmän på området.

Rektala lavemangsfonnuleringar kan vara i form av enkla suspensioner av gluko- kortikoidsubstansen i en farmaceutiskt godtagbar bärare eller kan vara i form av en rektal skumformulering, exempelvis såsom beskrivits i EP-A-468555.

Glukokortikoidsubstansen administreras företrädesvis vid en dos av från 0,5 till 40 mg, mera föredraget från 0,5 till 20 mg, mest föredraget från 1 till 10 mg, an- tingen som en enkel dos eller i uppdelade doser, 2 till 4 gånger per dag. Den farma- ceutiska kompositionen för oral administration som användes enligt föreliggande uppfinning bör företrädesvis framställas på så. sätt att glukokortikoidsubstansen frigöres under passagen av den nedre tredjedelen av tunntarmen och den övre ljärdedelen av grovtarmen. Detta är för att få en hög lokal koncentration av gluko- kortikoidsubstansen i dessa delar av tarmen så att glukokortikoidsubstansen utövar sin effekt, företrädesvis på väggarnai tarmen i dessa delar av tarmen.

Uppfinnjngen åskådliggöres genom följande exempel vari budesonid administre- rades oralt med användning av en EntocortTM-preparat (tablettform) till patienter som lider av IgA-nefiopati i nativ njure eller njurtransplantat.

JH lll: l MHN m l mun w mn 514 128 Exempel 1 1982 insjuknade en 52 år gammal man med tecken på njurstörningar, vilket indikerades genom proteinuri och röda blodceller i urinen. Efter njurbiopsi och histologisk analys av njurvâvnad fick han diagnosen IgA-nefropati. Han behand- lades med olika antihypertensiva mediciner men proteinurin ökade och 1990 hade han utvecklat njurinsuñiciens och senare detta år utvecklade han urerni som i sin tur nödvändiggjorde dialysbehandling. 1993 fick han en njure från en avliden person. Den transplanterade njuren fungerade tillfredsställande under de första 24 månaderna och patienten behandlades med glukokortikoidsubstans med systemisk effekt (prednisolon) liksom med ett immunosuppressivt läkemedel (Cyklosporin). 1995 detekterades de första tecknen på njurstömingar i den transplanterade njuren med ökad proteinuri och reducerad njurfunktion mätt genomförândringar i serum-kreatinkoncentrationerna. Efter njurbiopsi av transplantatet följt av histo- logisk analys visade det sig att våvnaden var påverkad av IgA-nefropati. Vid detta stadium initierades behandling med budesonid (Entocort, 9 mg/ dag). Innan behandlingen började visade han en avsevärd proteinuri (3,1 g albumin/ dag; normalt värde 0,3 g/ dag) och en reducerad renal filtreringskapacitet (serumkreatin 264 pmol/l; normalt område 80-115 umol / 1). Efter behandling med budesonin förbättrades proteinurin och njurfunktionens signifikant såsom visas i tabell l.

Tabell l ' Tid (veckor) U-albumin (mg/ 24h) S-ktreatinin (umol / 1) O 3089 264 6 624 2 13 12 347 203 Exempel 2 Hos en 29 år gammal patient (kvinna) med IgA-nefropati, visade histologisk undersökning av materialet från en njurbiopsi oregelbunden utvidgning mesangium och en lätt ökning av mesangial matris, men ingen cellulâr proliferation. Hon hade 514 128 7 tidigare behandlats med immunosuppressiva- och antihypertensiva läkemedel men utan framgång avseende förbättring av renalfunktionen eller minslming av protein- uri. Behandling med budesonid (9 mg/ dag) initierades och efter tre månaders behandling detekterades en 50 %-ig reduktion av proteinuri såsom visas i tabell 2.

Tabell 2 Tid (veckor) U-albumin (mg / 24h) S-kreatinin (pmol /1) O 899 85 6 745 75 12 42 1 74 Exempel 3 En 47 år gammal patient (man) med IgA nefiropati diagnostiserades i augusti 1996.

Histologisk undersökning av materialet från njurbiopsi visade en lätt till moderat utvidgning av mesangium, lätt ökning av mesangial matrix och en lätt mesangial proliferation. Dessutom förelåg fokal kronisk inflamrnation i interstitium och fokal fibrosis och partiell atrofisk tubuli förekom. Behandling med budesonid (9 mg/ dag) initierades och efter 12 veckors behandling reducerades proteinurin och njurfunk- tionen (serumlueatinin) förbättrades såsom visas i tabell 3.

Tabell 3 Tid (veckor) U-albumin (mg / 2411) S-kreatinin (umol/l) O 1349 147 6 1050 142 l 2 1067 1 29 _514 128 Exempel 4 En 37 år gammal patient (man) med IgA nefropati hos vilken histologisk under- sökning av njurbiopsi visade att 2/ 15 glomeruli var sklerotiska och övrig glomeruli hade mesangiala proliferativa förändringar. En lâtt fokal interstitiell fibros och tubulår atrofi kunde även demonstreras. Behandling med budesonid (9 mg / dag) initierades och efter 12 veckors behandling reducerades proteinurin och njurfunk- tionen var i princip oförändrad såsom visas i tabell 4.

Tabell 4 - Tid (veckor) U-albumin (mg/ 24h) S-lcreatinin (umol / 1) 0 1244 1 16 6 964 1 13 12 1078 1 12 Exempel 5 En 52 år gammal patient (kvinna) med lgA nefropati hos vilken den histologiska undersökningen av materialet från njurbiopsi visade väsentliga segmentella sklerotiska förändringar i 2-4/ 15 glomeruli och lätta mesangiala proliferativa förändringar i resten av glomeruli. En lätt interstitiell fibros och tubulår atrofi förekom även. Behandling med budesonid (9 mg/ dag) initierades och efter 12 veckors behandling reducerades proteinurin och njurfunktíonen förbättrades eventuellt såsom visas i tabell 5. 5-14 128 9 Tabell 5 Tid (veckor) U-albumin (mg / 24h) S-lcreatinin (umol / 1) O 634 106 6 5 16 107 12 43 1 100 Exempel 6 En 26 år gammal patient (man) med IgA-nefropati studerades före och under behandlingen med budesonid (9 mg/ dag). Efter 12 veckors behandling hade proteinurin reducerats såsom visas i tabell 6.

Tabell 6 Tid (veckor) U-albumin (mg / 24h) S-kreatinin (pmol /1) O 1 449 91 6 1398 97 1 2 1 100 90 Exempel 7 Hos en 27 år gammal patient (kvinna) med IgA-nefropati visade histologisk undersökning av materialet från renal biopsi en oregelbunden utvidgning av mesangium och en fokal ökning av mesangial matrix och en lätt mesangial proliferation. Interstítium, tubuli och kärl hade normalt utseende. Behandling med budesonid (9 mg/ dag) initierades och efter 12 veckors behandling hade proteinurin reducerats såsom visas i tabell 7. l HH l-lll l AHUI 514 128 10 Tabell 7 Tid (veckor) U-albumin (mg / 24h) S-kreatinin (pmol / 1) O 3 l l 82 6 2 12 8 1 l 2 1 67 8 1 Exempel 8 Hos en 36 år gammal patient (man) med IgA-nefiropati visade histologisk undersökning av materialet från renal biopsi att 14/28 glomeruli var helt och hållet sklerotiska och i resten av glomeruli fanns en utvidgning av mesangium och en lätt mesangial proliferation och en ökning av mesangial matrix. Fokal fibros hittades även i interstitium. Behandling med budesonid (9 mg/ dag) initierades och efter 6 veckors behandling hade proteinurin reducerats och njurfunktionen förbättrats såsom visas i tabell 8.

Tabell 8 Tid (veckor) U-albumin (mg/24h) S-lneatinin (pmol /1) 0 829 171 6 596 152 -514 128 /1 Referenser . Alarmaatine et al. Clin Nephrol 34 (2): 45, 1990.

. Lai et al. Int J ArtifOrgans 17 (9): 457, 1994.

. Scheínman et al. Nephron 75: 251, 1997.

. Shu et al. Clin Nephrol 44: 86, 1995.

. Goomanos et al. NDT 10: 1173, 1995.

. Schmidt et al. Curr Op Nephrol Hypertension 5: 552, 1996 . Donadio et al. NEJM 3: 1194, 1994.

. Trachtman et al. Ped Res 40: 620, 1996. 10. Feehally et al. Curr Op Nephrol Hypertension 5: 442, 1996. 11. Frohnert et al. Clin Transpl ll: 127, 1997. 12. Odum et al. NDT 9: 309, 1994. 13. Andersson P et al. Xenobiotica 17:5, 1987.

OOONQM-ÄOJIOH . Clarkson et al. In Diseases of the Kidney, Braun 85 Co, 1988, sid 2061-2090.

Claims (11)

||.l J 514 128 12 Patentkrav

1. Användning av en glukokortikoid med en första passage-metabolism i levern av minst 90 % för minimering av de systemiska effekterna för framställning av ett läkemedel för behandling av glomerulonefrit, genom oral eller rektal administration av en farmakologiskt effektiv mängd därav för frigöring i tarmen.

2. Användning enligt patentkrav 1, vari glukokortikoiden våljes från budesonid, rofleponid, beklometason-monopropionat, beklometason-dípropionat, ciklesonid, tipredan, flunisolid, triamcinolonacetonid och flutikasonproprionat.

3. Användning enligt patentkrav 2, vari glukokortikoiden är budesonid.

4. Användning enligt något av patentkraven l till 3 vari den dagliga farmakologiskt effektiva mängden är från 0,1 mg till 40 mg, företrädesvis 0,5 mg till 20 mg, mera föredraget 1 mg till 10 mg, administrerat som en enkel dos eller i uppdelade doser 2 till 4 gånger dagligen.

5. Användning enligt något av patentkraven 1-4 vari läkemedlet är utformat för oral adxninistration.

6. Användning enligt patentkrav 5 av läkemedlet i en form vald från tabletter, piller, kapslar, pulver, sirap, lösningar och granuler och vari de fasta formerna innefattar en bärare och en enterisk beläggning.

7. Användning enligt patentkrav 16 vari läkemedlet är i form av en kapsel inne- fattande mikrokapslar. g_51_4 128 /3

8. Användning enligt patentkrav 5 till 7 vari nämnda farmakologiskt effektiva mängden av glukokortilcoiden frigöres vid passagen av den nedre tredjedelen av tunntarmen och den övre fiârdedelen av grovtannen.

9. Användning enligt något av patentkraven 1-4 vari läkemedlet är avsett för rektal administration.

10. Användning enligt patentkrav 9 vari läkemedlet väljes bland lavemang, supposi- torier och skum.

11. ll. Användning enligt något av patentkraven 1 till 10 av för framställning av ett läkemedel för behandling av IgA nefropati i en nativ njure eller ett njurtransplantat.