DE60010710T2

DE60010710T2 - Hautpflegemittel

Info

Publication number: DE60010710T2
Application number: DE60010710T
Authority: DE
Inventors: Simon Bedford ALALUF; Anthony Vincent Bebington RAWLINGS
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2020-07-12
Also published as: DE60010710D1; EP1200055A1; CA2391344A1; CN1376048A; CN1220481C; TWI275406B; AU5984200A; ES2220489T3; EP1200055B1; MXPA02000950A; JP4828062B2; GB9918023D0; US6423325B1; ZA200200308B; KR100904573B1; JP2003535026A; KR20020047101A; WO2001008653A1; AU767643B2; ATE266385T1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft örtliche Zusammensetzungen zum Auftragen auf menschliche Haut und deren Verwendung beim Verbessern des Zustands und Aussehens von Haut.
Hintergrund der Erfindung
Haut verschlechtert sich durch dermatologische Störungen, Umwelteinfluss (Wind, Klimaanlage, Zentralheizung) oder durch den normalen Alterungsprozess (zeitliches Altern), der durch das Aussetzen von Haut der Sonne beschleunigt werden kann (Lichtalterung). In den letzten Jahren hat die Forderung nach kosmetischen Verfahren zum Verbessern des Aussehens und Zustands und insbesondere zum Umkehren, Vermindern oder Vorbeugen von sichtbaren Anzeichen von faltiger, gealterter und/oder lichtgeschädigter Haut stark zugenommen.
Verbraucher suchen zunehmend nach „Anti-Alterungs"-Kosmetikprodukten, die die sichtbaren Anzeichen des zeitliches Alterns und der Lichtschädigung von Haut, wie Falten, Linien, Herabhängen, Hyperpigmentierung und Altersflecken, umkehren, behandeln oder verzögern.
Collagen, das vorherrschende Hautmatrixprotein, ist dafür bekannt, der Haut Spannkraft zu verleihen. Es ist auf dem Fachgebiet auch bekannt, dass die Anteile von Collagen in der Haut mit gealterter und/oder lichtgeschädigter Haut stark abnehmen. Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass die Anteile vom Collagen Typ I in Haut mit dem Alter und/oder mit erhöhter Lichtschädigung abnehmen (beispielsweise Lavker, R. J. Inv. Derm., (1979), 73, 79–66; Griffiths et al. N. Eng. J. med (1993) 329, 530–535). Die Verminderung der Collagenspie gel in der Haut ist folglich mit einer Abnahme der Spannkraft der Haut unter Verursachung von Falten und Schlaffheit verbunden.
Es ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, dass Retinsäure ein starker Antialterungswirkstoff ist und Hautreparatur bei lichtgeschädigter Haut induziert. Es wurde gezeigt, dass Faltenzurückhaltung und Hautreparatur nach örtlicher Behandlung von Haut mit Retinsäure durch neue Collagenablagerung und Synthese in der Haut sich erhöht (beispielsweise, Griffiths et al. N. Eng. J. med (1993) 329, 530–535). Es wird weitestgehend akzeptiert, dass Verfestigen der dermalen Matrix durch Erhöhen des Collagenspiegels in der Haut unter Verwendung von Retinsäure Antialterung/dermale Repaturvorteile bereitstellt.
JP05271046 beschreibt eine Hautzusammensetzung, die eine ungesättigte Fettsäure mit 18 bis 22 Kohlenstoffatomen und zwei oder weiteren ungesättigten Bindungen, wie Linolsäure und Arachidonsäure, und ein Polyphenol enthält. Diese Zusammensetzung ist für das Aufhellen der Haut verwendbar.
Die Verwendung von Ölen, die reich an Petroselinsäure sind, in Hautpflegezusammensetzungen als ein feuchthaltendes Mittel wurde in EP-A-0709084 beschrieben.
Die Verwendung von Fettsäuren, einschließlich Petroselinsäure in kosmetischen Formulierungen zum Behandeln des Haars, ist bekannt. EP-A-116439 beschreibt Haartonika, die Fettsäuren, wie Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure und Arachidonsäure, zum Lindern von Schuppenbildung und zum Stimulieren des Haarwuchses einschließen.
EP-A-0615753 beschreibt eine örtliche Zusammensetzung, umfassend Dihomo-γ-linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure und Docohexaensäure, die für die Verwendung durch Raucher, um die Krankheitswirkungen des Rauchens abzuschwächen, geeignet ist.
EP-A-0888773 beschreibt die Verwendung von Petroselinsäure in kosmetischen Zusammensetzungen zur örtlichen oder oralen Anwendung, um Entzündung der Haut und Schleimhaut zu behandeln.
XP-002152331 beschreibt ein Öl, umfassend Palmitinsäure, Petroselinsäure, Ölsäure und Linolensäure, zur Verwendung in Kosmetika.
FR-A-2648347 beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung, die α-Linolensäure, Eicosapentaensäure und Docohexaensäure umfassen kann.
EP-A-0304603 beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung zur örtlichen Verabreichung, die polyungesättigte Fettsäuren, wie Eicosapentaensäure und Docohexaensäure, umfasst.
GB-A-2202146 beschreibt eine hautregenerierende kosmetische Zusammensetzung, die Selen enthaltende Algen und polyungesättigte Fettsäuren, wie Eicosapentaensäure und Docohexaensäure, umfasst.
EP-0640581 beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung, umfassend ein endermisches Nährmaterial, das ein verseiftes Produkt von Docohexaensäure oder einem Derivat davon umfasst.
FR-A-0659755 beschreibt eine kosmetische und dermatologische Zusammensetzung, die Phospholipidderivate von Fettsäuren, wie α- und γ-Linolensäure, Eicosapentaensäure und Docohexaensäure, umfasst.
WO-A-99/47110 beschreibt die Verwendung von Petroselinsäure bei der Herstellung von örtlichen Zusammensetzungen zum Verbessern des Zustands und Aussehen von Haut.
WO-A-00/15179 beschreibt eine Zusammensetzung, umfassend eine α-Hydroxysäure und Petroselinsäure.
XP-002152332 beschreibt ein konzentriertes Gemisch von Eicosapentaensäureethylester und Docosahexaensäureethylester für die Behandlung von psoriatischen Patienten.
Wir haben nun gefunden, dass wirksame Behandlung und Vorbeugung von normalen, jedoch kosmetisch unerwünschten Hautzuständen aufgrund von zeitlichem Altern oder Lichtal tern, wie Falten, Linien, Herunterhängen, Hyperpigmentierung und Altersflecken, durch die Auftragung der kosmetischen Zusammensetzungen auf die Haut, welche eine spezielle Kombination von zwei Lipidkomponenten umfasst, erhalten werden kann.
Der vorstehend erörterte Stand der Technik offenbart nicht die spezielle synergistische Kombination einer ersten Lipidkomponente, ausgewählt aus Petroselinsäure oder Docosahexaensäure zusammen mit einer zweiten Lipidkomponente, noch die Verwendung einer solchen speziellen Kombination zum Behandeln von alternder Haut.
Kurzdarstellung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine örtliche Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:

(a) ein erstes Lipid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Petroselinsäure und Derivaten davon;
(b) ein zweites Lipid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Linolsäure, konjugierter Linolsäure und Gemischen davon und
(c) einen dermatologisch verträglichen Träger.

Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein kosmetisches Verfahren zum Bereitstellen von mindestens einem kosmetischen Hautpflegevorteil, ausgewählt aus: Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, trockener, gealterter und/oder lichtgeschädigter Haut, Verstärken von Collagenspiegeln in der Haut, Verstärken von Decorinspiegeln in der Haut, Erhöhen von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder -festigkeit; wobei das Verfahren Auftragen einer örtlichen Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, auf die Haut umfasst, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Bereitstellen von mindestens einem Hautpflegevorteil, ausgewählt aus Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, gealterter, trockener und/oder lichtgeschädigter Haut, Verstärken von Collagenspiegeln in der Haut, Verstärken von Decorinspiegeln in der Haut, Erhöhen von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder -festigkeit.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird außerdem die Verwendung einer ersten Lipidkomponente bereitgestellt, ausgewählt aus Petroselinsäure und/oder Docosahexaensäure und Derivaten davon in Kombination mit einem zweiten Lipid, das ein Aktivator der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor vom Sub-Typ α und/oder Derivaten davon und/oder Gemischen davon ist, in einer örtlichen kosmetischen Zusammensetzung, zum Bereitstellen von mindestens einem Hautpflegevorteil, ausgewählt aus Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, gealterter, trockener und/oder lichtgeschädigter Haut, Verstärken von Collagenablagerung in der Haut, Verstärken von Decorinerzeugung in der Haut, Erhöhen von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder -festigkeit.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Verfahren und Verwendungen stellen somit Antialterungsvorteile bereit, die die Förderung von glatter und geschmeidiger Haut mit verbesserter Elastizität und einem verminderten oder verzögertem Aussehen von Falten und gealterter Haut mit verbesserter Hautfarbe ergeben. Eine allgemeine Verbesserung in Aussehen, Textur und Zustand, insbesondere bezüglich des Glanzes, der Klarheit und dem allgemeinen jugendlichen Aussehen von Haut wird erreicht.
Der wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" schließt innerhalb seines Umfangs Vermindern, Verzögern und/oder Vorbeugen der vorstehend erwähnten normalen, jedoch kosmetisch unerwünschten Hautzustände, die durch das normale Alterungsverfahren verursacht werden, ein. Die sichtbaren Anzeichen des Alterns, wie Falten, Linien und/oder Herunterhängen, werden verzögert oder vermindert. Im Allgemeinen wird die Qualität der Haut erhöht und ihr Aussehen und ihre Textur wird durch Verhindern oder Vermindern von Faltenbildung und Erhöhung von Flexibilität, Festigkeit, Glattheit, Geschmeidigkeit und Elastizität der Haut verbessert. Die Zusammensetzungen, Verfahren und Anwendungen gemäß der Erfindung können zum Behandeln von Haut, die bereits in einem faltigen, gealterten und/oder lichtgeschädigten Zustand ist, verwendet werden oder zum Behandeln von jugendlicher Haut, um jene vorstehend erwähnten unerwünschten Veränderungen aufgrund des normalen Alterungs-/Lichtalterungsprozesses zu verhindern oder zu vermindern.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
Petroselinsäure und Docosahexaensäure
Petroselinsäure (nachstehend als PA bezeichnet) ist eine monoungesättigte langkettige (C18) Fettsäure mit der Formel CH₃(CH₂)₁₀CH=CH(CH₂)₄COOH.
Docosahexaensäure (nachstehend als DHA bezeichnet) ist eine polyungesättigte langkettige (C22) Fettsäure mit der Formel CH₃(CH₂ CH=CH)₆ CH₂CH₂COOH.
Die Erfindung schließt auch Derivate der freien Fettsäure, die Petroselinsäure-/Docosahexaensäureeinheiten umfasst, ein. Vorzugsweise schließen Derivate jene, abgeleitet von der Substitution der Carboxylgruppe der Säure, wie Ester (beispielsweise Triglyceridester, Monoglyceridester, Diglyceridester, Phosphoester), Amide (beispielsweise Ceramidderivate), Salze (beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze) und/oder jene, abgeleitet von der Substitution der C18/C22-Kohlenstoffkette, wie α-Hydroxy- und/ oder β-Hydroxyderivate, ein.
Im Fall der Triglyceridesterderivate sind alle Positionsisomeren von PA/DHA-Substituenten an dem Glyceringerüst eingeschlossen. Die Triglyceride müssen mindestens eine PA/DHA-Einheit enthalten. Beispielsweise können die drei veresterbaren Positionen an dem Glyceringerüst, die 1 und 2 Positionen mit PA/DHA und einem weiteren Lipid an Position 3 verestert sein oder als eine Alternative könnte das Glycerin gerüst mit PA/DHA an den Positionen 1 und 3 mit einem weiteren Lipid an Position 2 verestert sein.
Öle, die reich an Petroselinsäuretriglycerid sind, sind somit auch für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Solche Öle sind kommerziell erhältlich und schließen Petersiliensamenöl, Karottensamenöl, Fenchelfruchtöl, Pastinakensamenöl, Koriandersamenöl, Kerbelsamenöl, Kümmelpflanzenöl und Selleriesamenöl ein.
Öle, die reich an dem DHA-Triglycerid sind, sind auch geeignet zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung. Solche Öle sind kommerziell erhältlich und schließen Fischöle und deren Konzentrate ein.
Wann immer der Begriff „Petroselinsäure" oder „PA" oder „Docosahexaensäure" oder „DHA" in dieser Beschreibung verwendet wird, ist es zu verstehen, dass die Derivate davon die PA/DHA Einheiten umfassen, auch eingeschlossen sind. „PA/DHA Einheiten" bezieht sich auf PA/DHA Fettsäureanteil(e) eines PA/DHA Derivats.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung anzuwendende PA und/oder DHA liegt in der örtlichen Zusammensetzung in einer wirksamen Menge vor. Normalerweise liegt die Gesamtmenge des Wirkstoffs in einer Menge zwischen 0,0001% und 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vor. Bevorzugter ist die Menge 0,01% bis 10% und besonders bevorzugt 0,1% bis 5% in der Größenordnung, um die Vorteile bei minimalen Kosten zu maximieren. Wenn das erste Lipid DHA oder ein DHA-Derivat ist, liegt es vorzugsweise bei einem Anteil von weniger als 3 Gewichtsprozent, um jegliche potenzielle Geruchsprobleme zu vermeiden.
Lipidaktivatoren von Peroxisom-Proliferator aktivierten Rezeptoren vom Sub-Typ α
Der Begriff „Aktivator von Peroxisom-Proliferator aktivierten Rezeptoren vom Sub-Typ α" oder „PPAR α-Aktivator" bedeutet in der vorliegenden Anmeldung ein Lipid, das den Kernrezeptor PPAR α aktiviert.
Peroxisom-Proliferator aktivierte Rezeptoren sind eine bekannte Familie von Kernhormonrezeptoren mit drei Sub-Typ α β, γ von variierender Gewebsverteilung. Peroxisom-Proliferator aktivierte Rezeptoren Sub-Typ α (nachstehend als PPAR α bezeichnet) liegen in der Haut vor. Lipidaktivatoren von PPAR α, wie Linolensäure, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Diese werden zum Beschleunigen der Haut-epidermalen Sperrentwicklung in vitro gezeigt (Hanley et al., (1997), J. Clin. Inv 100, 705–712). Jedoch gibt es keine Offenbarung oder keinen Vorschlag auf dem Fachgebiet von Aktivatoren von PPAR α mit Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen zum Bereitstellen von kosmetischen Antialterungsbehandlungen.
Ein bekanntes und weitgehend akzeptiertes Verfahren, durch das die PPAR-Aktivierung gezeigt wird und durch das somit Lipidaktivatoren von PPAR identifiziert werden können, ist das Reportergen-Assay. Lipide, die Aktivatoren von PPAR α darstellen, sind somit durch den Fachmann leicht identifizierbar, als jene Verbindung, die Expression von Luciferase oder Chloramphenicolacetyltransferase (nachstehend als CAT bezeichnet) in dem Reportergen-Assay ausgewiesenen Beispiel 1 – das vollständige Protokoll wird durch Kliewer et al. (1992) Nature, 358, 771–774 bereitgestellt, verursacht.
Wenn somit eine Lipidverbindung dieses in vitro-Reportergen-Assay besteht, das heißt es verursacht Expression von Luciferase oder CAT in dem in nachstehenden Beispiel 1 ausgewiesenen Reportergen-Assay, ist es in einem Lipid-PPAR-α-Aktivator eingeschlossen, auch wenn es nicht speziell hierin erwähnt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Lipid-PPAR-α-Aktivator eine Verbindung, die die Aktivierung des Reportergens mindestens zweifach oberhalb des Hintergrundspiegels fördert, wie dies die wirksameren Antialterungsmitttel tun.
Beispiele für Lipid-PPAR-α-Aktivatoren, die dem Reportergen Assaytest genügen, schließen gesättigte C10-C18-Fettsäuren ein, die vorzugsweise verzweigt oder vorzugsweise derivatisiert sind (beispielsweise mit Hydroxygruppen) im Fall von geradkettigen monoungesättigten C10-C20-Fettsäuren und polyungesättigten C10-C22-Fettsäuren.
Die Fettsäuren können geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt sein und können beispielsweise hydroxyliert sein, wie α-Hydroxy- oder β-Hydroxyderivate. Die entsprechenden Alkohole, Triglyceride und Phospholipide von jeder von jenen Säuren sind auch für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Vorzugsweise schließen Derivate jene, abgeleitet von der Substitution der Carboxylgruppe der Säure, wie Ester (beispielsweise Triglyceridester, Monoglyceridester, Diglyceridester, Phosphoester), Amide (beispielsweise Ceramidderivate), Salze (beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze) ein. Im Fall der Triglyceridesterderivate sind alle Positionsisomeren an dem Glyceringerüst eingeschlossen.
Öle, die reich an Fettsäuretriglycerid sind, sind somit auch zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Solche Öle sind kommerziell erhältlich und schließen Koriandersamenöl (reich an Petroselinsäure), Petersiliensamenöl (reich an Petroselinsäure), Nachtkerzenöl (reich an γ-Linolensäure), Boretschsamenöl (reich an γ-Linolensäure), Sheabutter (reich an Öl- und Linolensäure), Fischöle und deren Konzentrate (reich an DHA und EPA), Cramböl (reich an Erucasäure), Leinsamenöl (reich an α-Linolensäure), Mandelöl (reich an Ölsäure) und Baumwollsamenöl (reich an Linolensäure) ein.
Bevorzugte PPAR-α-Aktivatoren gemäß der Erfindung sind 12-Hydroxystearinsäure, cis-Parinarinsäure, trans-7-Oc tadecensäure, cis-5,8,11,14,17-Eicosapentansäure, cis-4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, konjugierte Linolsäure (c9,t11), Kolumbinsäure, Linolenelaidinsäure, Ricinolaidinsäure, Stearidonsäure, 2-Hydroxystearinsäure, α-Linolensäure, Arachidonsäure, cis-11,14-Eicosadiensäure, konjugierte Linolsäure (t10, c12), konjugierte Linolsäure (t9, t11), konjugierte Linolsäure (50:50 Gemisch von c9, t11 und t10, c12), Koriandersäuren, Linolelaidinsäure, Ricinolsäure, Stearolsäure, Thujaextrakt und trans-Vaccensäure.
Weitere geeignete bevorzugte PPAR α-Aktivatoren schließen cis-11,14,17-Eicosatriensäure, cis-5-Eicosensäure, cis-8,11,14-Eicosatriensäure, Hexadecatriensäure, Palmitoleinsäure, Petroselaidinsäure, trans-trans-Farmesol, cis-13,16-Docosadiensäure, cis-Vaccensäure, cis-11-Eicosensäure, cis-13,16,19-Docosadiensäure, cis-13-Octadecensäure, cis-15-Octadecansäure, cis-7,10,13,16-Docosatetraensäure, Elaidinsäure, γ-Linolensäure, Geransäure, Geranylgeransäure, Linolsäure, Ölsäure, Petroselinylalkohol, Phytansäure, Pinolensäure, trans-13-Octadecensäure, Tridecylsalicylsäure (TDS) ein.
Eine weitere geeignete Kategorie von PPAR α-Aktivatoren schließt Pflanzenextrakte, wie Biochanin A (rote Nelkenphytoöstrogen), Chromolaenaodorata-Extrakt, Pomegranat verseifbaren hydrolysierbaren Extrakt, Bugglossoide (Stearidonpflanzenextrakt) und Zanthalen (Extrakt von Sichuan Pfefferkorn) ein.
Besonders bevorzugte Lipide aufgrund ihrer überlegenen Antialterungswirkungen, wenn mit Petroselinsäure und/oder DHA (oder Derivaten davon) gemäß der vorliegenden Erfindung kombiniert, sind ausgewählt aus der Gruppe, umfassend polyungesättigte Fettsäuren, wie Linolsäure, konjugierte Linolsäure, Linolensäure, Eicosatetrainsäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure (EPA), Docosahexaensäure (DHA), Elaidinsäure, Ölsäure, Erucasäure und Diosäuren, wie Hexadecandisäure.
Es sollte auch selbstverständlich sein, dass der PPAR-α-Aktivator, der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorliegt, idealerweise in der „aktiven" Form vorliegt, das heißt ist nicht verestert. Als solcher ist, obwohl natürliche Quellen des Materials, wie Öle, zu Vorstehendem bevorzugt sind, der PPAR-α-Aktivator, der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, vorzugsweise nicht die ungereinigte veresterte Form des Aktivators, sondern eher ein Rohstoff, der entweder reich an dem unveresterten PPAR-α-Aktivator oder einer ist, worin die veresterte Form hydrolysiert wurde, um die Fettsäure frei zu setzen.
Die zweite flüssige Komponente wird in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge zwischen 0,0001% und 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung angewendet. Bevorzugter ist die Menge 0,01% bis 10% und besonders bevorzugt 0,1% bis 5%, um die Vorteile bei einem Minimum an Kosten zu maximieren.
Dermatologisch verträglicher Träger
Die gemäß der Erfindung verwendete Zusammensetzung umfasst auch einen dermatologisch/kosmetisch verträglichen Träger, um als ein Verdünnungsmittel, Dispersant oder Träger für die Wirkstoffe zu wirken. Der Träger kann Materialien, die üblicherweise in Hautpflegeprodukten angewendet werden, wie Wasser, flüssige oder feste Weichmacher, Silikonöle, Emulgatoren, Lösungsmittel, Feuchthaltemitttel, Verdickungsmittel, Pulver, Treibmittel und dergleichen umfassen.
Der Träger bildet gewöhnlich 5% bis 99,9%, vorzugsweise 25% bis 80 Gewichtsprozent, der Zusammensetzung und kann in Abwesenheit von anderen kosmetischen Hilfsmitteln den Ausgleich der Zusammensetzung bilden.
Wahlweise Hautvorteilsmaterialien und kosmetische Hilfsstoffe
Neben den Wirkstoffen können auch andere spezielle Hautvorteilswirkstoffe, wie Sonnenschutzmittel, Haut aufhellende Mittel, Hautbräunungsmittel, eingeschlossen sein. Der Träger kann auch weiterhin Hilfsmittel, wie Antioxidanzien, Parfums, Opazitätsmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und Puffer, einschließen.
Produktzubereitung, Form, Verwendung und Verpacken
Um die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete örtliche Zusammensetzung herzustellen, kann die gewöhnliche Art des Herstellens von Hautpflegeprodukten angewendet werden. Die Wirkkomponenten werden im Allgemeinen in einem dermatologisch/kosmetisch verträglichen Träger in üblicher Weise eingearbeitet. Die Wirkkomponenten können geeigneterweise zuerst in einem Teil des Wassers oder weiterem Lösungsmittel oder Flüssigkeit, die in die Zusammensetzung eingearbeitet werden soll, gelöst oder dispergiert werden. Die bevorzugten Zusammensetzungen sind Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl- oder Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsionen.
Die Zusammensetzung kann in Form von üblichen Hautpflegeprodukten, wie als Creme, Gel oder Lotion, Kapsel oder dergleichen vorliegen. Die Zusammensetzung kann auch in Form eines sogenannten „Abwasch"-Produkts, wie ein Bad- oder Duschgel, das möglicherweise ein Abgabesystem für die Wirkstoffe, um das Anhaften an der Haut während des Abspülens zu fördern, enthalten. Besonders bevorzugt ist das Produkt ein „Leave-on"-Produkt, das heißt ein Produkt, das ohne einen absichtlichen Spülungsschritt, bald nach seiner Auftragung auf die Haut, auf die Haut aufgetragen wird.
Die Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Weise, wie in einem Gefäß, einer Flasche, Tube, Rollball oder dergleichen in üblicher Weise verpackt werden. Es ist auch denkbar, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung als ein Satz von zwei getrennten Zusammensetzungen, wobei die eine die erste flüssige Komponente Petroselinsäure enthält und/oder DHA, die zweite die zweite flüssige Komponente der vorliegenden Erfindung enthält, die auf die Haut gleichzeitig oder aufeinander folgend aufgetragen werden soll, vorliegt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in einer Form, die zur oralen Einnahme geeignet ist, wie eine Kapsel, Tablette oder Ähnliches, formuliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ein oder mehrmals täglich auf der Haut, die Behandlung erfordert, ausgeführt werden. Die Verbesserung des Aussehens der Haut wird gewöhnlich nach 3 bis 6 Monaten, in Abhängigkeit vom Hautzustand, der Konzentration, der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Wirkstoffkomponenten, der verwendeten Menge der Zusammensetzung und der Häufigkeit, mit der sie aufgetragen wird, sichtbar werden. Im Allgemeinen wird eine kleine Menge der Zusammensetzung, beispielsweise 0,1 bis 5 ml, auf die Haut aus einem geeigneten Behälter oder Applikator aufgetragen und darüber versprüht und/oder in die Haut, unter Verwendung von Händen oder Fingern oder einer geeigneten Vorrichtung eingerieben. In Abhängigkeit davon kann gegebenenfalls ein Spülschritt folgen, ob die Zusammensetzung als ein „Leave-on" oder „Abspül"-Produkt formuliert ist.
Um die vorliegende Erfindung leichter verständlich zu machen, werden die nachstehenden Beispiele nur zur Erläuterung angegeben.
Beispiele
Beispiel 1
Assay zum Identifizieren von Lipiden, die PPAR α aktivieren.
Ein bekanntes und weitestgehend akzeptiertes Verfahren, durch das PPAR-Aktivierung gezeigt werden kann und durch das somit Aktivatoren von PPAR identifiziert werden können, ist das Reportergen-Assay. Die Vorschrift wird von Kliewer et al. (1992), Nature, 358, 771–774 angegeben.
Dieses Assay wird an Zelllinien (beispielsweise COS oder CV-1) ausgeführt, welche niedrige endogene Anteile von PPAR-Expression zeigen. Diese Zellen werden in einem Mehrfachvertiefungsformat aufgetragen und gleichzeitig mit vier Säugerexpressionsplasmiden transfiziert. Diese Plastide enthalten DNA, die für eines der Nachstehenden kodiert.

a) das PPAR von Interesse, in diesem Fall PPRA-Sub-Typ α
b) der Retinoid X Rezeptor (nachstehend als RXR bezeichnet), RXR, Sub-Typ α im Fall von Haut
c) ein Reportergen, wie Luciferase oder Chloramphenicolacetyltransferase (CAT), mit einem PPAR reaktiven Element, das in seinem Promotor inseriert wurde
d) ein konstitutiv exprimiertes Reportergen, wie β-Galactosidase, das auf PPAR Aktivierung nicht reaktiv ist.

Aktivierung des transfizierten RXR/PPAR-Komplexes durch endogene Reagenzien wird durch Messen der Expression des reaktiven PPAR-Reportergens (Luciferase oder CAT) bestimmt. Dies wird unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Kits, wie Luciferase-Assaysystem (Promega) oder CAT-Enzym-Assaysystem (Promega), erreicht. Expression des nicht reaktiven PPAR-Reportergens wird ähnlich unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Kits, wie β-Galactosidase-Enzym-Assaysystem (Promega), gemessen und wird als eine Kontrolle verwendet, um die Wirksamkeit der Transfektion und dadurch Normalisieren des Assays zu bestimmen.
Auf diese Weise sind die endogenen Lipide, die Expression von Luciferase oder CAT verursachen, die vorzugsweise eine minimale zweifache Erhöhung bei der Luciferase- oder CAT-Expression verursachen, leicht als Lipide identifizierbar, die PPAR α aktivieren.
Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt die Antialterungsvorteile der erfindungsgemäßen Wirkstoffbestandteile.
Verfahren zum Messen der Porcollagen-I-Synthese in humanen dermalen Fibroblasten
Herstellung von dermalen Fibroblasten konditioniertem Medium.
Primäre humane Vorhautfibroblasten bei Passage 2 (P2) wurden in 12-Vertiefungsplatten mit 10000 Zellen/cm² beimpft und wurden 24 Stunden in einer Atmosphäre von 5% Kohlendioxid und 4% Sauerstoff in Dulbeccos modifiziertem Eagles-Medium (DMEM), ergänzt mit 10%igem fötalem Kalbsserum, gehalten. Nach dieser Zeit wurden die Zellen mit serumfreiem DMEM gewaschen und dann in frischem serumfreien DMEM für weitere 60 Stunden inkubiert. Die Fibroblastenmonoschichten wurden dann erneut mit serumfreiem DMEM gewaschen. Die Testreagenzien und Trägerkontrollen wurden zu den Zellen in dreifacher Ausführung in einem Endvolumen von 0,4 ml/Vertiefung frischem serumfreien DMEM gegeben und weitere 24 Stunden inkubiert. Dieses Fibroblasten konditionierte Medium wurde entweder sofort analysiert oder in flüssigem Stickstoff schockgefroren und zur späteren Analyse bei –70°C gelagert. Die Zellen wurden dann gezählt und die Daten aus der Punktauftragungsanalyse anschließend auf die Zellzahl standardisiert.
Punktauftragungsassay für Procollagen-I-Protein in dermalem Fibroblasten konditioniertem Medium
Proben von konditioniertem Medium für mit Träger (Kontrolle) behandelte dermale Fibroblasten oder Testreagenzien wurden mit 20 mM Dithiothreitol (1:10 Verdünnung von 200 mM Stammlösung) und 0,1% Natriumdodecylsulfat (1:100 Verdünnung der 10%igen Stammlösung) unterschichtet, gut gemischt und dann 2 Minuten bei 75°C inkubiert.
Ein Standard für das Assay wurde durch serielle Verdünnung von mit unverdünnten Fibroblasten konditioniertem Medium aus Fibroblasten, beimpft bei 10000 Zellen/cm² in einem 175 cm³-Kolben erzeugt und in serumfreien DMEM, wie vorstehend beschrieben, gehalten. Assayproben wurden anschließen in dreifacher Ausführung auf einen vorbefeuchteten Bogen von Immobilon-P Transfermembran unter Verwendung der 96-Vertiefungs-Bio-Dot-Apparatur von Bio-Rad, wie in den Richtlinien des Herstellers beschrieben, aufgetragen. Ungefähr 200 μl Medium wurden pro Vertiefung aufgetragen. Das Medium wurde durch die Membran unter Schwerkraft (30 Minuten) filtrieren lassen, wonach die Membran zweimal mit PBS (200 μl) gewaschen wurde. Diese PBS-Waschlaugen wurden durch die Membran unter Schwerkraft (2 × 15 Minuten) filtrieren lassen.
Die Bio-Dot-Apparatur wurde dann an eine Vakuumleitung angeschlossen und eine dritte und End-PBS-Waschung unter Saugen ausgeführt. Die Apparatur wurde abgenommen, die Membran entfernt und schnell, wie erforderlich, vor dem Anordnen in Blockierungspuffer, über Nacht bei 4°C geschnitten. Für Procollagen-I-Analyse hergestellte Membranen wurden mit 5%igem (Gewicht/Volumen) nicht fett getrocknetem Milchpulver/0,05% Tween 20 in PBS blockiert. Am folgenden Tag wurden die Membranen mit 1:10000 Verdünnung von primären Antikörpern auf Humanprocollagen-I (MAB1912, Ratten monoclonal, Chemicon Int. Inc., Temecula, CA) für 2 Stunden bei Raumtemperatur sondiert. Die Membranen wurden anschließend mit TBS/0,5% Tween 20 (3 × 5 Minuten) gewaschen und dann mit 1:1000 Verdünnung von ¹²⁵I-konjugierten Anti-Rattenfragementen (Amersham) wie erforderlich für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend daran wurden die Immobilionstreifen wiederum mit TBS/Tween 20 (3 × 5 Minuten) vor dem Trocknenlassen an der Luft bei Raumtemperatur gewaschen.
Die getrockneten Membranen wurden in Zellophan eingepackt und einem Molekular-Dynamics-Speicherphosphorschirm für 16–18 Stunden exponiert. Am Ende dieses Zeitraums wurde das ausgesetzte Sieb durch einen Phosphorimager (Molkular Dynamics Phosphorimager SF) unter Verwendung von ImageQuant^TM Software gescannt. Die Punktintensität wurde durch Computer unterstützte Bildanalyse unter Verwendung eines Quantifizierungswerkzeugs in ImageQuant^TM, standardisiert auf die Zellzahl, bewertet und die Wirkungen von verschiedenen Testreagenzien Procollagen-I-Synthese wurden bestimmt, bezogen auf einen Träger behandelten Kontrollwert von 100 willkürlichen Einheiten.
Tests
Die nachstehende Tabelle 1 weist die synergistische Wirkung von Petroselinsäure/DHA in Kombination mit Linolsäure auf Procollagen-I-Synthese in humanen dermalen Fibroblasten aus und die Mengen, in denen die Wirkstoffe aufgetragen wurden. Um die Ergebnisse zu normalisieren, wurden die Wirkungen der Testsubstanzen, bezogen auf einen Träger behandelten Kontrollwert von 100 willkürlichen Einheiten, bestimmt. Ein Vergleichstest wurde mit einer Kombination von Lipiden, außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, nämlich Ölsäure in Kombination mit Linolsäure durchgeführt. Die Konzentrationen von in den dreifachen Versuchen verwendeten Reagenzien hatten keinen Einfluss auf die Zelllebensfähigkeit.
Tabelle 1
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, dass die spezifische Kombination von Petroselinsäure oder DHA mit einem Lipid-PPAR-α-Aktivator (eine Kombination innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung) überraschend synergistisch die Synthese von Procollagen-I in humanen dermalen Fibroblasten fördert, welche ein bekannter Antialterungsmarker ist. Im Gegensatz zeigt die Kombination von Ölsäure (die ein Lipid darstellt, welches strukturell nahe verwandt mit Petroselinsäure ist) und ein Lipid-PPAR-α-Aktivator (eine Kombination außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung) keine solche synergistische Wirkung.
Das Verstärken oder Halten des Procollagen-I-Spiegels in der Haut ist mit vielen Hautantialterungsvorteilen, wie Faltenzurückhaltung und Hautreparatur von lichtgeschädigter Haut, verbunden.
Beispiel 3
Die nachstehende Formulierung beschreibt eine Öl-in-Wasser-Creme, die für die Verfahren unter Verwendungen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Die ausgewiesenen Prozentsätze sind auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen.
Beispiel 4
In der Zusammensetzung von vorstehendem Beispiel 3 wird die Petroselinsäure (Triglycerid) gegen DHA (Triglycerid) von NU Check Prep ersetzt.
Beispiel 5
Die nachstehende Formulierung beschreibt eine Emulsionscreme gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 6
In den Zusammensetzungen von vorstehendem Beispiel 5 wird das Koriandersamenöl gegen Fischöl von Ross ersetzt.
Die vorstehenden örtlichen Zusammensetzungen stellen eine wirksame kosmetische Behandlung bereit, um, wenn auf normale Haut aufgetragen, das Aussehen von faltiger, gealterter, lichtgeschädigter Haut, die ihre Glattheit und Festigkeit durch den normalen Alterungsprozess verloren hat, zu verbessern oder um, wenn auf jugendliche Haut aufgetragen, solche unerwünschten Veränderungen zu verhindern oder zu verzögern zu helfen. Die Zusammensetzungen können in üblicher Weise verarbeitet werden.

Claims

Örtliche Zusammensetzung zum Behandeln von Hautalterung, umfassend: (a) ein erstes Lipid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Petroselinsäure und Derivaten davon; (b) ein zweites Lipid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Linolsäure, konjugierter Linolsäure und Gemischen davon und (c) einen dermatologisch verträglichen Träger.
Örtliche Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das zweite Lipid in Mengen von 0,1 % bis 5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt.
Örtliche Zusammensetzung nach Anspruch 1 und Anspruch 2, wobei das zweite Lipid konjugierte Linolsäure (c9, t11), konjugierte Linolsäure (t10, c12), konjugierte Linolsäure (t9, t11) oder konjugierte Linolsäure (50:50 Gemisch von c9, t11 und t10, c12) ist.
Örtliche Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das zweite Lipid in der freien und unkonjugierten Form vorliegt.
Örtliche Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in Form eines Kits, umfassend zwei getrennte Zusammensetzungen, bereitgestellt wird, wobei die erste Zusammensetzung das erste Lipid umfasst und die zweite Zusammensetzung das zweite Lipid umfasst.
Kosmetisches Verfahren zum Bereitstellen von mindestens einem kosmetischen Hautpflegevorteil, ausgewählt aus: Be handeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, trockener, gealterter und/oder lichtgeschädigter Haut, Verstärken/Beibehalten von Collagenspiegeln in der Haut, Verstärken/Beibehalten von Decorinspiegeln in der Haut, Erhöhen von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder -festigkeit; wobei das Verfahren Auftragen einer örtlichen Zusammensetzung nach einem vorangehenden Anspruch auf die Haut umfasst.
Verwendung einer örtlichen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Bereitstellen von mindestens einem Hautpflegevorteil, ausgewählt aus Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, gealterter, trockener und/ oder lichtgeschädigter Haut, Verstärken/Beibehalten von Collagenspiegeln in der Haut, Verstärken/Beibehalten von Decorinspiegeln in der Haut, Erhöhen von Gewebereparatur; Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder -festigkeit.
Verwendung eines ersten Lipids, ausgewählt aus Petroselinsäure und Derivaten davon in Kombination mit einem zweiten Lipid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Linolsäure, konjugierter Linolsäure und Gemischen davon in einer örtlichen Zusammensetzung zum Bereitstellen von mindestens einem Hautpflegevorteil, ausgewählt aus Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, gealterter und/oder lichtgeschädigter Haut; Verstärken/Beibehalten von Collagenablagerung in der Haut, Verstärken/Beibehalten von Decorinerzeugung in der Haut, Erhöhen von Gewebereparatur; Verbessern der Hauttextur und -glattheit und/oder -festigkeit.