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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Zusammensetzung,
die mindestens ein 7-oxidiertes DHEA-Derivat enthält, zur
kosmetischen oder dermatologischen Behandlung von oligoseborrhoeischer
trockener Haut oder trockener Kopfhaut.
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Viele
Frauen beklagen sich ab einem Alter von 35 Jahren und insbesondere
nach der Menopause häufig über das
Trockenwerden der Haut und das daraus resultierende mangelnde Hautgefühl und dadurch
auftretende unästhetische
Erscheinungen (Abschuppung, glanzlose Haut, Erschlaffung der Haut).
Dieses Austrocknen rührt
unter anderem, wie man nunmehr weiß, von einer Verminderung der
Talgproduktion mit dem Altern.
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Kinder,
bei denen die Talgfunktion noch nicht aktiv ist, haben im Übrigen auch
oft Anzeichen von trockener Haut.
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Das
Sebum ist das natürliche
Produkt der Talgdrüse,
das gemeinsam mit dem Schweiß,
der von den ekkrinen oder aprokrinen Drüsen gebildet wird, ein natürliches
Hydratisierungsmittel für
die Epidermis darstellt. Es besteht im Wesentlichen aus einem mehr
oder weniger komplexen Gemisch von Flüssigkeiten. In der Regel bildet
die Talgdrüse
Squalen, Triglyceride, aliphatische Wachse, Cholesterinwachse und
gegebenenfalls freies Cholesterin (M. E. Stewart, Semin. Dermatol.
11, 100-105 (1992)). Durch die Einwirkung von bakteriellen Lipasen
werden ein veränderlicher
Teil der Triglyceride und manchmal alle Triglyceride in freie Fettsäuren umgewandelt.
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Die
Sebocyten stellen die kompetenten Zellen der Talgdrüse dar.
Die Bildung des Sebums geht mit dem terminalen Differenzierungsprozess
dieser Zellen einher. Während
der Differenzierung ist die Stoffwechselaktivität der Sebocyten im Wesentlichen
auf die Biosynthese von Lipiden (Lipogenese) und genauer auf die Neosynthese
von Fettsäuren
und Squalen ausgerichtet.
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Eine
Verbindung, die die Produktion der Lipide, die das Sebum bilden, über die
Zellen der Talgdrüse (Sebocyten)
stimulieren kann, ist daher für
die Behandlung von oligoseborrhoeischen trockenen Hauttypen interessant,
d. h. Hauttypen, die an der Stirn einen Sebumgehalt unter 100 μg/cm2 aufweisen.
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Hierzu
wird in dem Patent US-4,496,556 vorgeschlagen, DHEA zu verwenden,
ein Steorid, das von den Nebennierenrinden abgegeben wird, oder
seine Ester (in 3-Stellung), die auf topischen Weg verabreicht werden,
um die Sebumbildung zu fördern.
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Wegen
der hormonalen Effekte, die sie hervorrufen können, ist es aufgrund von bestimmten
Vorschriften jedoch nicht immer möglich, diesen Typ von Verbindungen
in der Kosmetik zu verwenden. Es besteht daher ein Bedürfnis nach
kosmetisch akzeptablen Verbindungen, mit denen zur Behandlung von
oligoseborrhoeischer trockener Haut die Talgdrüsenfunktion wirksam stimuliert
werden kann.
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Die
Anmelderin hat nun überraschend
festgestellt, dass verschiedene, in 7-Stellung des Steroidkerns oxidierte
DHEA-Derivate und insbesondere 7-Hydroxy-DHEA dieses Bedürfnis befriedigen
können,
mit der Maßgabe,
dass sie eine positive Wirkung auf die Sebumpro duktion haben und
gleichzeitig die hormonale Aktivität von DHEA nicht aufweisen.
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Das
7α-OH-DHEA
ist der Hauptmetabolit von DHEA, der dafür bekannt ist, dass er die
Proliferation von Fibroblasten erhöht und die Lebensfähigkeit
von menschlichen Keratinocyten fördert,
sowie als Radikalfänger
für freie
Radikale (WO 98/40074) bekannt ist. Es konnte auch gezeigt werden
(WO 00/28996), dass 7α-Hydroxy-DHEA
die Dicke der Dermis und den Gehalt an Elastin und Collagen der
Haut erhöht.
Es wurde daher vorgeschlagen, diesen DHEA-Metaboliten zur Vorbeugung und/oder
Behandlung der schädlichen
Wirkungen der UV-Strahlung auf die Haut zu verwenden, zur Bekämpfung von
Falten und zur Erhöhung
der Festigkeit und Tonizität
der Haut einzusetzen. Es wurde jedoch noch niemals vorgeschlagen,
das 7-Hydroxy-DHEA zur Behandlung von trockener Haut zu verwenden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher die kosmetische Verwendung
einer Zusammensetzung, die mindestens ein 7-oxidiertes DHEA-Derivat
der folgenden Formel (I) enthält,
zur Behandlung von oligoseborrhoeischer trockener Haut oder Kopfhaut:
worin bedeuten:
R
1 ist unter einem Wasserstoffatom, einer
Alkylcarbonylgruppe und einer Arylcarbonylgruppe ausgewählt, R
2 ist ein Wasserstoffatom und R
3 ist
eine Gruppe -OR
4, wobei R
4 unter
einem Wasserstoffatom, einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylcarbonylgruppe
ausgewählt
ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die kosmetische Verwendung
eines DHEA-Derivats, das oben definiert wurde, als Wirkstoff zur
Behandlung von oligoseborrhoeischer trockener Haut oder oligoseborrhoeischer
trockener Kopfhaut.
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Oligoseborrhoeische
trockene Haut oder Kopfhaut, auf die sich die Erfindung bezieht,
sind solche, bei denen die Person auf der Stirn einen Sebumgehalt
unter 100 μg/
cm2 aufweist: Dieser Hauttyp ist häufig bei Frauen
anzutreffen, die in etwa in der Menopause sind, so dass die erfindungsgemäß verwendete
Zusammensetzung vorzugsweise bei Frauen von mehr als 40 Jahren angewandt
wird.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung mindestens
eines DHEA-Derivats, wie es oben definiert wurde, zur Herstellung
einer Zusammensetzung und insbesondere einer dermatologischen Zusammensetzung,
die dazu vorgesehen ist, Störungen
zu behandeln, die mit oligoseborrhoeischer trockener Haut zusammenhängen, und
insbesondere zur Behandlung von Dermatitis.
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Die
erfindungsgemäß bevorzugte
Arylcarbonylgruppe ist eine Benzoylgruppe.
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Von
den Alkylcarbonylgruppen können
die Gruppen angegeben werden, bei denen der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält,
vorzugsweise Acetyl.
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Die
7-oxidierten DHEA-Derivate, die für eine erfindungsgemäße Verwendung
besonders gut geeignet sind, sind 7-Hydroxy-DHEA und 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA.
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Unter "7-Hydroxy-DHEA" werden sowohl 7α-OH-DHEA
als auch 7β-OH-DHEA verstanden.
Ein Verfahren zur Herstellung von 7α-OH-DHEA ist insbesondere in den Patentanmeldungen
FR-2 771 105 und WO 94/08588 beschrieben worden.
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Das
3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA ist insbesondere von der Firma GATTEFOSSE
unter der Handelsbezeichnung 3-Acetoxy-7-benzoate DHEA erhältlich.
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Der
Mengenanteil des DHEA-Derivats, der erfindungsgemäß verwendet
werden kann, ist natürlich
von der gewünschten
Wirkung abhängig
und kann daher in weiten Bereichen schwanken. Das DHEA-Derivat liegt ganz
allgemein in einer Menge vor, die ausreichend ist, um die Sebumproduktion
signifikant zu steigern und vorteilhaft die Sebumproduktion bei
einer Sebocytenkultur, die in dem folgenden Beispiel 1 beschrieben
werden wird, um mindestens 10 % zu erhöhen.
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Das
DHEA-Derivat kann in einer Menge von 0,001 bis 5 % des Gesamtgewichts
der Zusammensetzung und vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis
1 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung verwendet werden, wobei
hier lediglich die Größenordnung
angegeben werden soll.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
ist im Allgemeinen für
eine topische Anwendung auf die Haut, einschließlich der Kopfhaut, und vorzugsweise
der Haut des Gesichts geeignet und enthält daher ein physiologisch
akzeptables Medium, d. h. ein Medium, das mit der Haut und/oder
den Hautanhangsgebilden (Wimpern, Nägeln, Haaren) verträglich ist.
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Die
Zusammensetzung kann in allen galenischen Formen vorliegen, die
insbesondere in der Kosmetik und Dermatologie verwendet werden,
und sie kann insbesondere als gegebenenfalls gelierte ölige Lösung, Emulsion,
die durch Dispersion einer Fettphase in einer wässerigen Phase (O/W) oder umgekehrt
(W/O) erhalten wird, als dreifache Emulsion (W/O/W oder O/W/O) oder
als Vesikeldispersion vom ionischen und/oder nichtionischen Typ
vorliegen. Diese Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Erfindungsgemäß werden
bevorzugt Zusammensetzungen in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet.
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Die
Zusammensetzung kann mehr oder weniger fluide sein und wie eine
weiße
oder farbige Creme, eine Pomade, eine Milch, eine Lotion, ein Serum,
eine Paste oder ein Schaum aussehen. Sie kann auch als Aerosol aufgebracht
werden. Sie kann ferner in fester Form und besonders als Stift vorliegen.
Sie kann als Produkt zur Pflege und/oder als Produkt zum Schminken
der Haut verwendet werden. Sie kann auch als Haarwaschmittel oder
Produkt, das nach der Haarwäsche
angewandt wird, verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäß verwendete
Zusammensetzung kann in bekannter Weise auch in der Kosmetik übliche Zusatzstoffe
enthalten, wie hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile
oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien,
Lösungsmittel,
Parfums, Füllstoffe,
Filter, Pigmente, Geruchsabsorber und Farbmittel. Die Mengenanteile
dieser verschiedenen Bestandteile sind so, wie sie herkömmlich auf
dem jeweiligen Gebiet eingesetzt werden und liegen beispielsweise
im Bereich von 0,01 bis 20 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Diese Zusatzstoffe können
in Abhängigkeit
von ihrer Art in die Fettphase, in die wässerige Phase oder in die Lipidvesikel
gegeben werden. Die Zusatzstoffe und ihre Mengenanteile müssen auf
jeden Fall so ausgewählt
werden, dass sie den für
die DHEA-Derivate gemäß der Erfindung
gewünschten Eigenschaften
nicht abträglich
sind.
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Wenn
die erfindungsgemäß verwendete
Zusammensetzung eine Emulsion ist, kann der Mengenanteil der Fettphase
im Bereich von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Öle, Emulgatoren
und Coemulgatoren; die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung
verwendet werden, sind unter den herkömmlich auf dem jeweiligen Gebiet
verwendeten Verbindungen ausgewählt.
Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung
in einem Mengenanteil von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 0,5
bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
vor.
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Von
den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen sind
die Mineralöle
(Vaselineöl),
die Öle
pflanzlicher Herkunft (Avocadoöl,
Sojaöl),
die Öle
tierischer Herkunft (Lanolin), die synthetischen Öle (Perhydrosqua lin), die
Siliconöle
(Cyclomethicon) und die fluorierten Öle (Perfluorpolyether) zu nennen.
Es können
auch Fettalkohole (Cetylalkohol), Fettsäuren und Wachse (Carnaubawachs,
Ozokerit) als Fettsubstanzen verwendet werden.
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Von
den erfindungsgemäß verwendbaren
Emulgatoren und Coemulgatoren können
beispielsweise Polyethylenglycolfettsäureester, wie PEG-100-Stearat,
und die Glycerinfettsäureester,
wie Glycerylstearat, angegeben werden.
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Von
den hydrophilen Gelbildnern kommen insbesondere die Carboxyvinylpolymere
(Carbomer), Acrylcopolymere, wie die Copolymere von Acrylaten und
Alkylacrylaten, Polyacrylamide, Polysaccharide, natürliche Gummen
und Tone in Betracht, als lipophilen Gelbildner können die
modifizierten Tone, wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, hydrophobe
Kieselsäure
und Polyethylene angegeben werden.
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Von
den Wirkstoffen wird in die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung
vorteilhaft mindestens eine Verbindung eingearbeitet, die ausgewählt ist
unter: abschuppenden Wirkstoffen; Hydratisierungsmitteln; beruhigenden
Wirkstoffen; und Wirkstoffen, die die Proliferation und/oder Differenzierung
von Keratinocyten stimulieren.
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Die
Stimulierung der Talgabsonderung durch die erfindungsgemäßen DHEA-Derivate
kann bei einigen Personen nämlich
ein Terrain für
die Proliferation der residenten Mikroflora des Ostium folliculare
werden (insbesondere Propionibacterium acnes), durch die im großen Umfang
die Hydrolyse von Triglyceriden des Sebums in freien Fett säuren und
die Reduktion von ungesättigten
Bindungen mehrfach ungesättigter
Fettsäuren (insbesondere
Linolensäure)
hervorgerufen werden. Diese beiden Phänomene können zu einer Keratinisierung
des Infundibulum und der Bildung von Mikrocomedonen beitragen. Dies
kann zu Comedonen führen,
die die Poren in unästhetischer
Weise verstopfen und erweitern. In einem fortgeschrittenen Stadium
kann dieser Mitesser zu einer entzündlichen Akneläsion werden.
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Durch
den Zusatz von abschuppenden Wirkstoffen oder Wirkstoffen, die die
Proliferation oder Differenzierung der Keratinocyten stimulieren,
in die erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann die Bildung von Comedonen verhindert werden. In gleicher Weise
können
antibakterielle Wirkstoffe oder bakteriostatische Wirkstoffe den
gleichen Effekt erzielen, indem sie die Proliferation der residenten
Mikroflora abschwächen.
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Ferner
können
hydratisierende Wirkstoffe den mit Hilfe der erfindungsgemäßen DHEA-Derivate
erzielten Effekt ergänzen,
und die beruhigenden Wirkstoffe sind nützlich, um den Komfort bei
oligoseborrhoeischer trockener Haut zu verbessern.
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Die
Erfindung wird nun durch die folgenden nichteinschränkenden
Beispiele erläutert.
In den Beispielen sind die Mengenangaben als Gewichtsprozent angegeben.
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BEISPIELE
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Beispiel 1: Nachweis der
Aktivität
von 7-oxidierten DHEA-Derivaten
auf die Lipogenese
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7α-OH-DHEA
und 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA werden an einem Modell für unsterbliche
menschliche Sebocyten in Kultur getestet, die aus der Linie SZ95
stammen, die von C. C. Zouboulis, H. Seltmann, H. Neitzel und C.
E. Orfanos, Establishment and Characterization of an Immortalized
Human Sebaceous Gland Cell Line, J. Invest. Dermatol., 113, 1011-1020
(1999) beschrieben wurden.
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Der
Test besteht darin, die Menge der von den Sebocyten der Linie (bei
Konfluenz) in Gegenwart oder Abwesenheit des in DMSO bei 10-5 M
und 10-6 M gelösten
Wirkstoffs produzierten Lipide zu messen, wobei die Verdünnung so
ist, dass die Menge des DMSO in dem Kulturmedium am Ende 0,1 % beträgt. Nach
2-tägiger
Behandlung werden die anhaftenden Zellen mit Nilrot (1 μg/ml) behandelt.
Der Gehalt an Lipiden wird dann durch quantitative Messung der Fluoreszenz
des Farbstoffs (zwei Anregungs-/Emissionspaare:
485-540 nm
für die
neutralen Lipide und 540-620 nm für die nichtneutralen Lipide)
bestimmt. Die Ergebnisse sind für
die Lipide insgesamt angegeben (Kombination der beiden Messungen).
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Das
Experiment wird sechsfach (getestete Produkte) oder zwölffach (Vergleich)
in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt.
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In
der Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse als prozentuale Änderung
im Vergleich mit der Vergleichsprobe sowie die Koeffizienten p aus
dem Student-Test angegeben, die die Signifikanz der Messungen widerspiegeln.
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Wie
aus der Tabelle hervorgeht, führen
die beiden 7-oxidierten DHEA-Derivate zu einer signifikanten Erhöhung der
Lipogenese bei 10-5 M, das 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA ist auch
bei 10-6 M wirksam.
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Es
konnte ferner gezeigt werden, dass keine der beiden getesteten Verbindungen
auf die Produktion von polaren Lipiden (im Sebum nichtspezifisch)
Wirkung zeigt und weder den Zelltod (LDH-Test) noch eine Veränderung
der Zellproliferation (MUH-Test) induziert.
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Beispiel 2: Kosmetische
und dermatologische Zusammensetzungen
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Die
Zusammensetzungen werden in dem Fachmann herkömmlicher Weise hergestellt.
Die Mengenanteile in den Beispielen sind in Gewichtsprozent angegeben. A.
Lotion
| 7α-OH-DHEA | 1
% |
| Salicylsäure | 1
% |
| Propylenglycol | 5
% |
| Alkohol | 87
% |
| Wasser | ad
100 % |
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Die
Lotion kann täglich
zur Redynamisierung der Talgfunktion verwendet werden. B.
Creme
| 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA | 1
% |
| n-Octanoyl-5-salicylsäure | 1
% |
| Methylparaben | 0,1
% |
| Propylparaben | 0,1
% |
| Lanolin | 5
% |
| Vaselineöl | 4
% |
| Sesamöl | 4
% |
| Cetylalkohol | 5
% |
| Glycerylmonostearat | 2
% |
| Triethanolamin | 1
% |
| Propylenglycol | 5
% |
| Carbomer
940 | 0,1
% |
| Wasser | ad
100 % |
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Diese
Creme, die zweimal täglich
angewandt wird, kann bei trockener Haut den strahlenden Teint bei trockener
Haut wiederbeleben. C.
Salbe
| 7α-OH-DHEA | 1
% |
| Salicylsäure | 1
% |
| Glycerylmonostearat | 3
% |
| Propylenglycol | 12
% |
| Petrolatum | 82,9
% |
| Wasser | ad
100 % |
D.
Gel
| 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA | 1
% |
| Salicylsäure | 1
% |
| Hydroxypropylcellulose | 1
% |
| PPG-12-Buteth-16 | 2
% |
| Triethanolamin | 0,2
% |
| Propylenglycol | 5
% |
| Alkohol | 45
% |
| Carbomer
940 | 0,2
% |
| Wasser | ad
100 % |
E. Öl-in-Wasser-Emulsion
| 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA | 0,3
% |
| lyophylisierter
Rosmarinextrakt | 0,2
% |
| Glycerylstearat | 2
% |
| Polysorbat
60 | 1
% |
| Stearinsäure | 1,4
% |
| Triethanolamin | 0,7
% |
| Carbomer | 0,4
% |
| Olivenöl | 12
% |
| flüssige Fraktion
von Sheabutter | 12
% |
| Octyldodecanol | 6
% |
| Isononylisononanoat | 10
% |
| Antioxidationsmittel | 0,05
% |
| Parfum | 0,5
% |
| Konservierungsmittel | 0,3
% |
| Wasser | ad
100 % |
F.
Creme
| 7β-OH-DHEA | 0,5
% |
| Retinol | 0,1
% |
| Glycerin | 3
% |
| Xanthangummi | 0,1
% |
| ethoxyliertes
Sorbitanstearat | 0,9
% |
| PEG-100-Stearat
und Glycerylstearat | 2,1
% |
| Cetylalkohol | 2,60
% |
| Isononylisononanoat | 11
% |
| Octyldodecanol | 15
% |
| Butylhydroxytoluol | 0,1
% |
| Octocrylen | 2
% |
| Triethanolamin | 0,3
% |
| Tocopherolacetat | 1
% |
| Konservierungsmittel | 0,6
% |
| Wasser | ad
100 % |
G.
Creme
| 3-O-Acetyl-7-benzoyloxy-DHEA | 0,3
% |
| O-Octanoyl-6'-D-maltose* | 2
% |
| Triethanolamin | 0,3
% |
| PEG-100-Stearat
und Glycerylstearat | 2,5
% |
| PEG-50-Stearat | 2,5
% |
| Cetylalkohol | 1
% |
| Stearylalkohol | 3
% |
| Isononylisononanoat | 20
% |
| Propylparaben | 0,1
% |
| Carbopol | 0,3
% |
| Wasser | ad
100 % |
- *gemäß der Patentanmeldung
EP-0 566 438 hergestellt