DE60008608T2

DE60008608T2 - Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung

Info

Publication number: DE60008608T2
Application number: DE60008608T
Authority: DE
Inventors: Zlatko Pflaum; Janez Kere
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 2000-06-09
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2004-12-30
Anticipated expiration: 2020-06-10
Also published as: EP1292293A1; US6531507B1; HUP0301325A3; ATE260101T1; ES2215050T3; JP2004501121A; WO2001093860A1; PL362764A1; AU2000249434B2; DE60008608D1; AU4943400A; RU2246943C2; UA70410C2; CA2412326A1; BG107360A; NO20025784L; SK16982002A3; CZ20023826A3; HUP0301325A2; EP1292293B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen stabilisierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, welcher in einer pharmazeutischen Formulierung eingesetzt wird, die insbesondere für die Behandlung von Hypercholesterolemie und Hyperlipidemie zweckmäßig ist. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine stabilisierte und sehr homogene Zusammensetzungsmischung, die einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor wie etwa Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Cerivastatin oder deren pharmazeutisch aktive Salze umfasst, so wie feste pharmazeutische Formulierungen, welche die vorstehend erwähnte homogene Zusammensetzungsmischung als eine aktive Substanz enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin, deren Derivate und Analoga sind als HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren bekannt und werden als antihypercholesterolemische Mittel eingesetzt. Die überwiegende Anzahl von diesen wird durch Fermentierung unter Verwendung von Mikroorganismen unterschiedlicher Arten erzeugt, welche als Arten der Genera Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor oder Penicillium identifiziert werden können. Einige werden durch Behandlung der Fermentationsprodukte unter Verwendung von chemischen Synthesemethoden erhalten, wie etwa Simvastatin, oder sie sind Produkte einer chemischen Totalsynthese wie etwa Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin.
Die WO-A-94 16693 offenbart eine stabilisierte feste pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Mischung aus einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und Calziumcarbonat umfasst. Die WO-A-97 03959 oder die WO-A-00 17150 offenbaren feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Calziumsalz eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors umfassen.
Die Reinheit der aktiven Substanz ist ein wichtiger Faktor zur Herstellung einer sicheren und effektiven pharmazeutischen Formulierung. Eine maximal mögliche Reinheit des Produkts ist von besonderer Wichtigkeit, wenn das pharmazeutische Produkt über einen längeren Zeitraum in der Behandlung oder der Vorbeugung von hohen Cholesterinwerten im Blut eingenommen werden muss. Die Akkumulierung von Verunreinigungen aus Arzneimitteln mit einem geringeren Reinheitsgrad kann eine Vielzahl von Nebeneffekten während der Behandlung verursachen. Neben Verunreinigungen, die nicht vollständig in dem Herstellungsverfahren der aktiven Substanz eliminiert werden können, können ebenso Abbauprodukte, die durch Aussetzen der fertigen pharmazeutischen Formulierung verschiedenen Umweltfaktoren wie etwa der Temperatur, der Feuchtigkeit, einem niedrigen pH-Wert, Kohlendioxid aus der Luft und Licht auftreten, zu einem signifikanten Problem führen. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die in der Form der Salze in der fertigen pharmazeutischen Formulierung auftreten, wie etwa Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Cerivastatin sind gegenüber einer sauren Umgebung, in welcher Hydroxysäuren in ein Lacton umgewandelt werden, empfindlich.
Neben der Tatsache, dass die vorstehend erwähnte aktive Substanz durch Umweltfaktoren destabilisiert werden kann, kann ihr Abbau ebenso durch Wechselwirkungen mit anderen pharmazeutischen Inhaltsstoffen wie etwa Füllmitteln, Bindemitteln, Gleitsubstanzen, Gleitmitteln und Aufschlussmitteln beschleunigt werden. Deshalb sollten die pharmazeutischen Inhaltsstoffe und das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierung äußerst genau ausgewählt werden, um die vorstehenden unerwünschten Wechselwirkungen und Reaktionen zu vermeiden.
Die Stabilität der aktiven Substanz in einer sauren Umgebung ist eines der Hauptprobleme im Falle der Statine in der Form von Salzen. Eine der möglichen Lösungen des vorstehend erwähnten Problems ist in der EP-A-0 336 298 beschrieben, die eine stabile pharmazeutische Formulierung für Pravastatin offenbart. Das Wesentliche der Formulierung ist es, eine alkalische Umgebung derart aufrecht zu halten, dass die wässrige Dispersion der pharmazeutischen Formulierung einen pH-Wert von über 9 und bevorzugt von ungefähr 10 erreicht. Zusätzlich zu der aktiven Substanz Pravastatin schließt die Zusammensetzung der Erfindung ein Basenbildendes Mittel wie etwa Magnesiumoxid mit ein, welches einen pH-Wert einer wässrigen Dispersion der vorstehend erwähnten Formulierung über 9 einstellt. Hinsichtlich der Stabilität der aktiven Substanz ist eine solche Formulierung effektiv. Jedoch kann die lokale alkalische Umgebung, die am Ort der Auflösung der pharmazeutischen Formulierung auftritt, einen negativen Einfluss auf die Magenschleimhaut mit ihrer normalen sauren Umgebung haben, und zwar insbesondere da eine relativ hohe Menge, des Basenbildenden Mittels zur Sicherstellung einer akzeptablen Stabilität notwendig ist. Dieser negative Einfluss kann besonders für Patienten mit einer beschädigten Magenschleimhaut(membran) schwerwiegend sein, bei denen die Schleimhaut an sich nicht zur Ausbildung einer hinreichend sauren Umgebung innerhalb des Magens für eine normale Verdauungsfunktion fähig ist. Dies ist bei chronischen Therapien wie im Falle einer Prophylaxe oder einer Behandlung mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren besonders wichtig.
Ein anderer Ansatz zur Verfügungstellung einer stabilen pharmazeutischen Formulierung ist in der früheren PCT-Anmeldung des Anmelders mit der Nr. PCT/IB99/01749 beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die als eine aktive Substanz einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor enthält, wobei sie eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, während die vorstehend erwähnten Nachteile vermieden werden. Es ist eine besondere Aufgabe, eine stabilisierte aktive Substanz als solche zur Verfügung zu stellen, d. h. bevor sie in der pharmazeutischen Formulierung formuliert wird, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor vorsorglich von einem Abbau geschützt wird.
Es ist eine weitere Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitors zur Verfügung zu stellen, welcher eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, während die vorstehend erwähnten Nachteile vermieden werden.
Diese und weitere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung vollendet.
Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine homogene Mischung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einer Puffersubstanz oder einer Basenbildenden Substanz umfasst, wobei die Zusammensetzung durch Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit der Puffersubstanz oder Basenbildenden Substanz erhalten wird.
Durch die Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung wird die erhaltene getrocknete HMG-CoA-Reduktaseinhibitorverbindung selbst mit der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz in einer sehr homogenen und fein verteilten Form vermischt. Es wird angenommen, dass die Puffersubstanz oder die Basenbildende Substanz um die HMG-CoA-Reduktaseinhibitorkristalle fein verteilt vorliegt, um somit eine Art schützende „Mikroumgebung" zu erzeugen. Der schützende Effekt ist viel effektiver als in dem Fall, in dem die Ausgangspulver kaum vermischt oder granuliert werden, und zwar selbst gegenüber einem Nassverfahren, wie es in der EP-A-0 336 298 durchgeführt wird. Da außerdem auch der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor als solcher (in der Masse) effizient gegen schädliche Umgebungsfaktoren aufgrund der ausgezeichneten homogenen Verteilung mit der Puffersubstanz oder Basenbildenden Substanz geschützt ist, kann der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in geeigneterer Art und Weise gehandhabt werden und als solcher stabil gelagert werden, falls gewünscht, bevor er zu der pharmazeutischen Formulierung hinzu gegeben wird. Insbesondere ist die erfindungsgemäße homogene Zusammensetzung gegenüber dem negativen Effekt von Kohlenstoffdioxid und Feuchtigkeit aus der Luft hoch beständig und ein viel besserer Schutz gegenüber Bedingungen bei einem niedrigen pH-Wert wird erreicht, falls die Zusammensetzung, die den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor enthält, als die aktive Substanz in der endgültigen pharmazeutischen Formulierung inkorporiert ist.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ebenso eine neue stabilisierte pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, welche die vorstehend erwähnte spezielle Zusammensetzung als die aktive Substanz umfasst.
Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitors zur Verfügung gestellt, welches den Schritt der Kristallisierung und/oder Präzipitierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz umfasst.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die 1A ist ein Diagramm, welches das Mengenwachstum einer Probe von Pravastatin in kristalliner Form und einer Probe von lyophilisiertem Pravastatin zeigt, wenn sie Luftfeuchtigkeit ausgesetzt sind. 1B zeigt die entsprechende Differenz des Startgewichts und des Gewichts zu jedem Zeitpunkt.
2 ist ein Diagramm, welches das Auftreten von Pravastatin in der Lactonform zeigt, falls Pravastatin in unterschiedlichen Puffern mit einem pH-Wert in einem Bereich zwischen 7 und 11 gelöst worden ist (F = Phosphat, C = Citrat, B = Borat).
3 ist ein Diagramm, welches die Bildung unterschiedlicher Abbauprodukte (Verunreinigungen) zeigt, falls Pravastatin in unterschiedlichen Puffern mit einem pH-Wert in einem Bereich zwischen 7 und 11 gelöst worden ist (F = Phosphat, C = Citrat, B = Borat).
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Bei den Untersuchungen der Erfinder wurde gefunden, dass es drei Hauptgründe für die Instabilitätsprobleme im Falle einer pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Substanz enthält, und im Falle einer aktiven Substanz in Masse gibt.
Als erstes ist die aktive Substanz als solches sehr hygroskopisch und es ist unmöglich alles Wasser von ihr zu entfernen. Dies wird durch das folgende Experiment veranschaulicht: 111,07 mg Pravastatin in kristalliner Form (prava izh) und 109,8 mg lyophilisiertes Pravastatin (prava lio) wurden Luftfeuchtigkeit ausgesetzt. Ihr Gewicht wurde in unterschiedlichen Zeitintervallen gemessen. Das Mengenwachstum (Gewichtswachstum) beider Proben und der Unterschied des Ausgangsgewichts und des Gewichts zu jedem Zeitpunkt sind in den 1A und 1B veranschaulicht.
Eine weitere Beobachtung war, dass Kohlenstoffdioxid aus der Luft irreversibel und reversibel an die aktive Substanz binden und einen Abfall des pH-Werts verursachen kann. Dies wird durch das folgende Experiment veranschaulicht: 5 g Pravastatin-Natrium wurden in 30 ml Methanol gelöst, der pH-Wert wurde mit 3 %-iger wässriger NaOH-Lösung auf 10 eingestellt. 400 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben und die Kristalle von Pravastatin-Natrium bildeten sich aus. Die Kristalle wurden gefiltert und getrocknet und dann in drei unterschiedliche Atmosphären gegeben: normale Luft, Stickstoffatmosphäre und Kohlenstoffdioxidatmosphäre. In normaler Luft und in der Stickstoffatmosphäre lieb der pH-Wert während einer Zeitdauer von 24 Stunden gleich (normale Luft: 9,2, Stickstoff: 9,5), aber in der Kohlenstoffdioxidatmosphäre fiel der pH-Wert in den ersten zwei Minuten von 9,2 auf 6,9. Nach 12 Minuten betrug der pH-Wert 6,6 und nach einer Stunde betrug der pH-Wert 6,5. Danach verblieb der pH-Wert konstant.
Die dritte Beobachtung ist, dass eine hinreichende Stabilisierung der aktiven Substanz schon bei einem pH-Wert von wenigstens 7,0 erhalten wird, aber eine hervorragend hohe Stabilität bei einem pH von wenigstens 8,0 erzielt wird. Wir haben bemerkt, dass bei einem pH-Wert unter 8 die Bildung des Lactons auftritt und ebenso die Menge anderer Verunreinigungen ansteigt. Die Gegenwart von Feuchtigkeit in der Luft und eine kohlenstoffdioxidreichen Atmosphäre verstärken noch den negativen Effekt eines niedrigen pH-Werts. Dies wird durch das folgende Experiment veranschaulicht: Pravastatin wurde in unterschiedlichen Puffern mit einem pH-Wert im Bereich zwischen 7 und 11 (F = Phosphat, C = Citrat, B = Borat) gelöst. Das Auftreten von Pravastatin in der Lactonform und die Ausbildung von unterschiedlichen Abbauprodukten (Verunreinigungen) wurde nach 1, 5, 13 und 28 Tagen gemessen. Die Ergebnisse sind in den 2 und 3 gezeigt.
In der vorliegenden Erfindung haben wir überraschenderweise gefunden, dass eine hinreichende Stabilität der aktiven Substanz, welche ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor bevorzugt in Form des Salzes ist, ebenso durch Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung erhalten werden kann, welche keine merkliche alkalische Umgebung in einer wässrigen Dispersion erzeugt. Um dieses effizient zu erzielen, ist es signifikant, dass der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer homogenen Mischung durch Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung mit der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz vorhanden ist, bevor die gemischte Zusammensetzung in die pharmazeutische Formulierung als die aktive Substanz eingebaut wird. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche die pharmazeutisch aktive Substanz ist, kann im Wesentlichen nur aus dem homogenen, co-kristallisierten oder co-präzipitierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und einer Puffersubstanz oder Basenbildenden Substanz bestehen, kann aber nach Wunsch weitere Komponenten und Additive enthalten.
Eine weitere überraschenderweise gefundene Tatsache war, dass eine hinreichende Stabilität eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in der Form eines Salzes in Masse erhalten werden kann, selbst wenn die Menge der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz, die mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kristallisiert oder präzipitiert vorliegt, gering ist. In dem herkömmlichen Konzept der Stabilisierung, das in der EP-A-0 336 298 beschrieben ist, wird die Basenbildende Substanz zu der pharmazeutischen Formulierung in einer Menge von 1 bis 75 Gew.-% hinzugegeben. Und in dem Beispiel liegt das Gewichtsverhältnis der Basenbildenden Substanz relativ zu Pravastatin im Bereich von 33 bis 500 %.
Erfindungsgemäß kann ein Schutzeffekt bei geringeren Verhältnissen der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz wie etwa unter 30 Gew.-%, bezüglich der Menge des co-kristallisierten oder co-präzipitierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitors erzielt werden, wobei dieses Verhältnis bevorzugt bei 10 Gew.-% oder weniger, weiter bevorzugt bei 5 Gew.-% oder weniger und insbesondere bei 1 Gew.-% oder weniger liegt. Die untere Grenze hängt hauptsächlich von den Umgebungsbedingungen und der Art und der Menge der anderen, für die pharmazeutische Formulierung verwendeten Komponenten ab, aber eine Menge von weniger als 0,05 oder 0,1 Gew.-% der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz relativ zu der Menge des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors ist im Allgemeinen hinreichend, um einen gewünschten Schutzeffekt zu gewährleisten. Die Zugabe einer solch kleinen Menge der Puffersubstanzen oder Basenbildenden Substanzen verhindert den negativen Effekt von Wasser, das schon in der Substanz in Masse vorhanden ist, und den von Wasser aus der Luft, und verhindert den negativen Effekt eines geringen pH-Werts, der durch andere Inhaltsstoffe verursacht wird, welche der pharmazeutischen Formulierung zugemischt werden, und vermeidet die mögliche Absenkung des pH-Werts, die durch Kohlenstoffdioxid verursacht wird. Demgemäß wurde die aktive Substanz und die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung derart ausgestaltet, um den negativen Effekt des in der Substanz in Masse und in der pharmazeutischen Formulierung vorhandenen Wassers zu vermeiden, den negativen Effekt des niedrigen pH-Werts, welcher durch andere Inhaltsstoffe der pharmazeutischen Formulierung verursacht werden kann, zu vermeiden und eine mögliche Absenkung des pH-Werts, der durch Kohlenstoffdioxid verursacht wird, zu vermeiden.
Ferner haben wir erkannt, dass der Schutzeffekt, und zwar insbesondere die Beständigkeit gegenüber dem negativen Effekt von Kohlenstoffdioxid, besser ist, falls die Puffersubstanz oder die Basenbildende Substanz co-kristallisiert und/oder co-präzipitiert vorliegt, und zwar im Vergleich zu einem reinen Zumischen durch Vermischen, Mahlen oder Granulieren. Dies wird einer homogeneren, feinen Verteilung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugeschrieben. Demgemäß kann ein entsprechender Stabilisierungseffekt mit geringeren Mengen an Puffersubstanz oder Basenbildender Substanz erzielt werden.
Somit ist es möglich einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor mit anderen Inhaltsstoffen der pharmazeutischen Formulierung zu vermischen, ohne dass man befürchten muss, dass ein Abbau durch den Kontakt des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit sauren Inhaltsstoffen verursacht wird, da die Umgebung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors effektiv leicht basisch oder merklich basisch gemacht ist, und zwar aufgrund der Zugabe von kleinen Mengen einer Puffersubstanz oder einer Basenbildenden Substanz. Diese Zugabe einer Puffersubstanz oder einer Basenbildenden Substanz ist ebenso für eine leichtere Handhabung der Zusammensetzung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in Masse wichtig, und zwar ohne spezielle Erfordernis einer kohlenstoffdioxidfreien Atmosphäre.
Ferner haben wir herausgefunden, dass für die Stabilität und die Verdaubarkeit einer pharmazeutischen Formulierung sowohl der pH-Wert, der durch die Formulierung in einem wässrigen Medium erzeugt wird (gewöhnlicherweise als eine Dispersion), als auch der pH-Wert der aktiven Substanz (d. h., der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor-haltigen Zusammensetzung alleine) bevorzugt eingestellt werden sollte.
Die akzeptabelste Stabilität der aktiven Substanz in der Formulierung wird mit der vorstehenden Zusammensetzung als die aktive Substanz erhalten, welche einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 12 und bevorzugt von 8 bis 11 gewährleisten kann. Der pH-Wert ist derjenige, der erhalten wird, wenn der pH-Wert eines wässrigen Mediums, das diese Zusammensetzung enthält, gemessen wird. In der stabilen pharmazeutischen Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt der basische pH-Wert der aktiven Substanz einen minimalen Einfluss auf den pH-Wert der Formulierung. Durch Erzeugen einer lokalen Umgebung um die aktive Substanz herum, welche die beste Stabilität für die aktive Substanz ermöglicht, wird das Potential des negativen Einflusses anderer Inhaltsstoffe der Zusammensetzung der pharmazeutischen Formulierung reduziert und es werden mögliche Reaktionen zwischen der aktiven Substanz und dem Rest der Inhaltsstoffe der Zusammensetzung der pharmazeutischen Formulierung ebenso weniger begünstigt. Demgemäß wird die spezifische Zusammensetzung oder die aktive Substanz in einer stabilen Form gehalten, wenn eine aktive Substanz, welche einen pH-Wert in wässriger Lösung im Bereich von 7 bis 12 und bevorzugt im Bereich von 8 bis 11 gewährleisten kann, in die pharmazeutische Formulierung zugegeben wird.
Der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, der für die spezielle Zusammensetzung oder die aktive Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist im Allgemeinen in der Form eines Salzes und kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Cerivastatin besteht. Da der Stabilisierungseffekt besonders in diesen Fällen ausgeprägt ist, ist der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor bevorzugt ein Calziumsalz des Atorvastatins (Atorvastatin-Ca) und am meisten bevorzugt ein Natriumsalz des Pravastatins (Pravastatin-Na). Nichtsdestotrotz kann die Stabilität erfindungsgemäß ebenso in den Fällen der anderen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren verbessert werden.
Ein zur Herstellung der vorstehend erwähnten speziellen Zusammensetzung, die den stabilisierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitor mit einschließt, zweckmäßiges Verfahren wird nun weiter beschrieben. Der charakteristische Schritt ist die Kristallisierung und/oder Präzipitierung von sowohl dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor als auch der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz aus dem gleichen Medium. Dieser Schritt kann als der letzte Schritt im Verlauf der herkömmlichen Isolierung und Reinigung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors durchgeführt werden, kann aber ebenso durch Einsatz eines schon isolierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, welcher zweckmäßigerweise eine Reinheit (HPLC) von wenigstens 98 % und bevorzugt von wenigstens 99,5 % besitzt, durchgeführt werden. Als erstes wird eine Lösung oder Dispersion des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und der Puffersubstanz oder der Basenbildenden Substanz bereitgestellt. Ein gewöhnliches Lösungsmittel oder Medium kann zur Bereitstellung dieser Lösung oder Dispersion eingesetzt werden, zum Beispiel Niederalkylalkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropylalkohol, Niederalkylketone wie etwa Aceton und Methylethylketon, Niederalkylglykolether wie etwa Methylglykol, Ethylglykol, Propylglykol und Ethyldiglykol und dipolare aprotische Lösungsmittel wie etwa N,N-Dimethyl formamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) und Dimethylsulfoxid (DMSO), wobei Mischungen dieser Lösungsmittel eingeschlossen sind. Aceton und Niederalkylakohole wie etwa Methanol sind bevorzugt. Dann wird ein organisches Lösungsmittel, in welchem die Verbindungen wenig, kaum löslich oder unlöslich sind, zugegeben, um den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und die Puffersubstanz oder Basenbildende Substanz zusammen auszukristallisieren und/oder zu präzipitieren. Beispiele für das organische Lösungsmittel schließen die Folgenden mit ein: höhere Alkylalkohole wie etwa Butanol, Isobutanol Amylalkohol, Hexanol, 2-Ethylhexanol, Benzylalkohol und Cyclohexanol, höhere Alkylketone wie etwa Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon, Ester wie etwa Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat und Isopropylacetat, n-Butylacetat (und iso-Butyl- oder sec-Butylacetat) und Amylacetat, Ether wie etwa Diethylether und Diisopropylether, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid und Chloroform, Acetonitril und dergleichen, wobei Mischungen dieser Lösungsmittel mit eingeschlossen sind. Ethylacetat ist als das organische Lösungsmittel besonders bevorzugt.
Der pH-Wert der Zusammensetzung (aktive Substanz) wird mittels der co-kristallisierten oder co-präzipitierten Puffersubstanz oder Basenbildenden Substanz in den vorstehend erwähnten Mengen eingestellt, und zwar bevorzugt innerhalb des vorstehend spezifizierten Bereichs.
Die Puffersubstanz oder -Mittel wird zweckmäßigerweise aus der aus Salzen von anorganischen Säuren, Salzen von organischen Basen oder Salzen von organischen Säuren bestehenden Gruppe ausgewählt. Beispiele der Salze von anorganischen Säuren schließen Natrium- oder Kaliumcitrat, Natrium- oder Kaliumphosphat oder -hydrogenphosphat, zweiwertiges Natriumphosphat, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calziumcarbonat oder -hydrogencarbonat, -sulfat oder Mischungen von solchen Puffermitteln oder dergleichen mit ein; Carbonatpuffer oder Phosphatpuffer wie etwa Natriumcarbonat oder Natriumphosphat sind bevorzugt. Beispiele für Salze von organischen Basen schließen die Folgenden mit ein: Aminoguanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Guanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Succinimidcarbonat oder -hydrogencarbonat, 1-Adamantylamincarbonat oder -hydrogencarbonat, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamincarbonat oder -hydrogencarbonat, Tris(hydroxymethyl)aminomethancarbonat oder -hydrogencarbonat, D(-)-N-Methylglucamincarbonat oder -hydrogencarbonat oder dergleichen. Beispiele für Salze von organischen Säuren schließen Kalium- oder Natriumsalze der Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Laurylschwefelsäure oder dergleichen mit ein.
Die Basenbildende Substanz oder das Basenbildende Mittel wird zweckmäßigerweise aus der aus Metalloxiden, anorganischen Basen, organischen Basen und organischen Säuren mit basischem Charakter bestehenden Gruppe ausgewählt. Beispiele von Metalloxiden schließen Magnesiumoxid und Aluminiumoxid mit ein. Beispiele von anorganischen Basen schließen Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide wie etwa Calziumhydroxid oder Magnesiumhydroxid mit ein. Beispiele von organischen Basen schließen die Folgenden mit ein: Succinimid, 1-Adamantylamin, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, D(-)-N-Methylglucamin oder dergleichen. Beispiele von organischen Säuren mit basischem Charakter schließen die Folgenden mit ein: 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure, 4-[Cyclohexylamino]-1-butansulfonsäure, 4-[Cyclohexylamino]-1-ethansulfonsäure und die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze dieser Säuren, Arginin, Ornithin, Lysin oder dergleichen.
Die Puffersubstanz oder die Basenbildende Substanz können ebenso in situ erzeugt werden, zum Beispiel durch Zugabe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids in die Lösung und dann durch Einblasen von Kohlenstoffdioxid in die Lösung, bis ein gewünschter pH-Wert eingestellt ist.
Die vorstehend beschriebene Zusammensetzung oder aktive Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung wird dann zu der endgültigen pharmazeutischen Formulierung mittels eines geeigneten Formulierungsverfahrens zugegeben. Neben der Zusammensetzung (pharmazeutisch aktive Substanz) gemäß der vorliegenden Erfindung kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung ferner wenigstens einen Bestandteil umfassen, der aus der aus einem Füllmittel, einem Bindemittel, einem Aufschlussmittel, einem Gleitmittel und einem Puffermittel bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und kann optional ferner wenigstens einen Bestandteil umfassen, der aus Färbemitteln, Laken, Aromen, Adsorbentien, Filmbildern und Weichmachern ausgewählt ist.
Durch die Zugabe von weiteren Puffersubstanzen oder Basenbildenden Substanzen in die Formulierung ist es möglich, die Beständigkeit der endgültigen Formulierung gegenüber Kohlenstoffdioxid durch Neutralisieren des Ansäurungseffekts von diesem effektiv zu verbessern und aufrecht zu erhalten. Jede der vorstehend beschriebenen Puffersubstanzen oder Basenbildenden Substanzen kann zusätzlich für die pharmazeutische Formulierung eingesetzt werden. Um einen negativen Einfluss auf die Magenschleimhaut des Patienten während der Verabreichung der pharmazeutischen Formulierung zu vermeiden, ist es bevorzugt, eine zusätzliche Puffersubstanz einzusetzen, und den pH-Wert der Formulierung, d. h., den beim Einbringen der pharmazeutischen Formulierung in Lösung oder in Dispersion bereitgestellten pH-Wert, auf einen Wert unter 9 und bevorzugt unter 8,5 einzustellen, wobei die untere Grenze des durch die pharmazeutischen Formulierung erzeugten pH-Werts zweckmäßigerweise gleich 6 und bevorzugt gleich 7 ist. Die Menge der zusätzlichen Puffersubstanz oder Basenbildenden Substanz kann 20 Gew.-% oder weniger und weiter bevorzugt 10 Gew.-% oder weniger sein, und zwar basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann zusätzlich zu dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, welcher gegenüber einer Umgebung mit niedrigen pH-Wert empfindlich ist, ein oder mehrere Füllmittel wie etwa mikrokristalline Cellulose, Laktose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärke, Mannitol, Sorbitol und andere Polyole, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, Calziumcarbonat, Calziumphosphat und/oder -hydrogenphosphat, Sulphat, ein oder mehrere Bindemittel wie etwa Laktose, Stärken, modifizierte Stärke, Dextrin, Dextran und Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Polyethylenglykole, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Akaziengummi, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Magnesium-Aluminium-Silikat, ein oder mehrere Aufschlussmittel wie etwa Croscarmellose-Natrium, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylstärke, Stärken und mikrokristalline Cellulose, Magnesium-Aluminium-Silikat, Polyacrylin-Kalium, ein oder mehrere unterschiedliche Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Calziumstearat, Zinkstearat, Calzium-Behenat, Natriumstearylfumarat, Talk, Magnesiumtrisilikat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Carnaubawachs, Siliziumdioxid, ein oder mehrere Puffermittel wie etwa Natrium- oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat, zweiwertiges Natriumphosphat, Calziumcarbonat, Hydrogenphosphat, Phosphat, Sulfat, Natrium- oder Magnesiumcarbonat, Natriumascorbinat, Benzoat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Laurylsulfat oder Mischungen von solchen Puffermitteln mit einschließen.
Falls die Formulierung oberflächenaktive Mittel und andere herkömmliche Komponenten für feste, pharmazeutische Formulierungen wie etwa Färbemittel, Laken, Aromen und Adsorbentien erfordert, kann die Formulierung diese ebenso einschließen. Als oberflächenaktive Mittel können die Folgenden eingesetzt werden: ionische oberflächenaktive Mittel wie etwa Natriumlaurylsulphat oder nicht-ionische oberflächenaktive Mittel wie etwa unterschiedliche Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylencopolymere), natürliche oder synthetische Lecithine, Ester von Sorbitan- und Fettsäuren (wie etwa Span^®, hergestellt von Atlas Chemie), Ester der Polyoxyethylensorbitan- und Fettsäuren (wie etwa Tween^®, hergestellt von Atlas Chemie), polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (wie etwa Cremophor^®, hergestellt von BASF), Polyoxyethylenstearate (wie etwa Brij^®, hergestellt von Atlas Chemie), Dimethylpolysiloxan oder irgendeine Kombination der vorstehend erwähnten oberflächenaktiven Mittel.
Wenn die feste pharmazeutische Formulierung in der Form von beschichteten Tabletten (Dragees) vorliegt, kann die Beschichtung aus wenigstens einem Filmerzeugungsmittel wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, aus wenigstens einem Weichmacher wie etwa Polyethylenglykolen, Dibutylsebacat, Triethylcitrat und anderen pharmazeutischen Hilfssubstanzen, die herkömmlicherweise für Filmbeschichtungen eingesetzt werden wie etwa Pigmente, Füllmittel und andere Substanzen, hergestellt werden.
Die festen pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden:

– Die Mischung der aktiven Substanz, des Füllmittels, des Bindemittels, des Puffermittels, des Aufschlussmittels und falls erforderlich eines oberflächenaktiven Mittels und anderer herkömmlicher Inhaltsstoffe für feste pharmazeutische Formulierungen wird unter Verwendung zweckmäßiger Mischer homogenisiert. Gleitmittel und/oder Gleitsubstanzen werden zugegeben und die Mischung wird erneut homogenisiert. Die resultierende Mischung wird in Tabletten gepresst oder in Kapseln gefüllt. Bei Bedarf können die Tabletten mit einem Film beschichtet werden.
– Die Mischung der aktiven Substanz, des Füllmittels, des Bindemittels, des Puffermittels, des Aufschlussmittels und falls erforderlich eines oberflächenaktiven Mittels und anderer herkömmlicher Inhaltsstoffe für feste pharmazeutische Formulierungen wird unter Verwendung zweckmäßiger Mischer homogenisiert, mit einem zweckmäßigen Lösungsmittel wie etwa Wasser, Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Aceton, Diethylether, Ethylacetat, Isopropylacetat, Methylacetat, Dichlormethan und Methanol, sowie Mischungen aus diesen Lösungsmitteln wie etwa Ethanol und Aceton, Methanol und Aceton, Dichlormethan und Methanol und deren Mischungen granuliert. Das resultierende Granulat wird in zweckmäßigen Trocknern wie etwa standardisierten Plattentrocknern, Flüssigbetttrocknern, Vakuum- und Mikrowellentrocknern getrocknet. Zu dem getrockneten Granulat werden Gleitmittel und/oder Gleitsubstanzen und falls erforderlich andere herkömmliche Inhaltsstoffe für feste pharmazeutische Formulierungen zugegeben. Die resultierende Mischung wird erneut homogenisiert und in Tabletten gepresst oder in Kapseln gefüllt. Optional werden die Tabletten mit einem Film beschichtet.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber keinesfalls beschränkt.
BEISPIELE
Die folgenden Instrumente wurden in den Beispielen eingesetzt:
LDC-HPLC-System: Säule Lichrospher (30 × 4,6)mm, Detektor 236 nm, Probe ≈500 mg/l, Injektor 5 μl, mobile Phase A: 15 ACN, mobile Phase B: 90 % ACN, Gradient 0': 100 % A, 3,5' 100 % B, Durchfluss 2,8 ml/min;
pH-Messgerät: Iskra MA 5741
(I) Stabilisierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors durch Zugabe von Salzen anorganischer Säuren
Beispiel 1
Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe von Natriumcarbonat
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Natriumcarbonat (10 mg, gelöst in 0,15 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 9,5 (1%)/9,8 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 2
Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Natriumhydrogencarbonat (10 mg, gelöst in 0,15 ml Wasser) wurden zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit einem Wasseranteil von 2 %) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,4 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 9,2 (1%)/9,6 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 3
Stabilisierung durch Zugabe von Dinatriumhydrogenphosphat
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5 %) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Dinatriumhydrogenphosphat (10 mg, gelöst in 0,15 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 8,0 (1%)/8,4 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 4
Stabilisierung mit Natriumhydroxid und Kohlenstoffdioxid
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Natriumhydroxid wurde bis zum Erreichen eines pH von 9,5 zugegeben, Kohlenstoffdioxid wurde in die Lösung bis zum Erreichen eines pH von 8,3 (Gleichgewicht) eingeblasen und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 7,7 (1%)/8,3 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
(II) Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe von Salzen einer organischen Base
Beispiel 5
Stabilisierung durch Zugabe von Aminoguanidinhydrogencarbonat
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Aminoguanidinhydrogencarbonat (10 mg, gelöst in 1 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,2 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 8,1 (1%)/8,8 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
(III) Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe von Salzen organischer Säuren
Beispiel 6
Stabilisierung durch Zugabe von Natriumacetat
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Natriumacetat (10 mg, gelöst in 0,15 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 7,9 (1%)/8,3 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
(IV) Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe der anorganischen Base
Beispiel 7
Stabilisierung durch Zugabe von Magnesiumoxid (oder -hydroxid)
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Magnesiumoxid (10 mg) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 8,7 (1%)/9,3 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
(V) Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe einer organischen Base
Beispiel 8
Stabilisierung durch Zugabe von L-Arginin
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, L-Arginin (10 mg, gelöst in 0,15 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 8,9 (1%)/9,3 (5%).
Die Ergebnisse der Stabilitätsmessungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
(VI) Ergebnisse der Beispiele 1 bis 8 Tabelle 1
(VII) Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe von Salzen organischen Säuren mit basischem Charakter
Beispiel 9
Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe von Natriumsalz der 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS)
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Natriumsalz der 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (50 mg, gelöst in 0,3 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,5 % und der pH betrug 8,1 (1%)/8,5 (5%).
(VIII) Stabilisierung von Pravastatin-Natrium durch Zugabe einer organischen Base
Beispiel 10
Stabilisierung durch Zugabe von Tris(hydroxymethyl)aminomethan
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (50 mg, gelöst in 0,4 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 8,0 (1%)/8,3 (5%).
Beispiel 11
Stabilisierung durch Zugabe von N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin
Pravastatin-Natrium (I-17226103B, 5 g) mit einer chromatographischen Reinheit von 99,5 % und einem pH von 7,4 (1 %)/7,7 (5%) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin (50 mg, gelöst in 0,4 ml Wasser) wurde zugegeben und letztendlich wurde Ethylacetat (400 ml mit 2 % Wasseranteil) zugegeben. Nach einer Stunde wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit frischem Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 40°C für sechs Stunden im Vakuum getrocknet.
Die chromatographische Reinheit der resultierenden Kristalle (4,3 g) betrug 99,6 % und der pH betrug 8,3 (1%)/8,9 (5%).
(IX) Ergebnisse der Beispiele 9 bis 11 Tabelle 2
(X) Auswertung
Der Hauptgrund für die Instabilität des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in Masse, wie etwa Pravastatin-Natrium, ist das Kohlenstoffdioxid aus der Luft und des daraus resultierenden pH-Abfalls der aktiven Substanz. Die Folge des pH-Abfalls ist die Umwandlung von Pravastatin-Natrium in die Lactonform.
Unter Verwendung verschiedener Puffermitteln oder Basenbildenden Mitteln bei der Co-Präzipitatierung und/oder Co-Kristallisierung mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ist es möglich, eine sehr homogene Zusammensetzung als die pharmazeutisch aktive Substanz herzustellen, in der der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor effektiv vor einer Destabilisierung geschützt ist, wie aus den in den Tabellen 1 und 2 gezeigten Ergebnissen ersichtlich ist. Gleichzeitig kann der pH-Wert der aktiven Substanz in Masse nach Wunsch auf einen geeigneten Wert eingestellt werden. Zum Beispiel ist Pravastatin-Natrium insbesondere bei einem pH zwischen 8 und 10 stabil.
In den vorstehenden Beispielen wurden 0,2 Gew.-% des Puffermittels oder der Basenbildenden Substanz relativ zu Pravastatin-Natrium eingesetzt, aber niedrigere oder höhere Mengen wirken ebenso effektiv.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die wie vorstehend beschrieben erhalten wird, kann in typischen Mengen in der pharmazeutischen Formulierung inkorporiert werden, zum Beispiel wie in der früheren PCT-Anmeldung Nr. PCT/IB99/01749 beschrieben ist, wobei die aktive Substanz durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ersetzt wird.

Claims

Eine Zusammensetzung, umfassend eine homogene Mischung eines HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit einer Pufferungssubstanz oder einer basenbildenden Substanz, erhältlich durch eine Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors mit der Pufferungssubstanz oder der basenbildenden Substanz.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Pufferungssubstanz oder die basenbildende Substanz in der homogenen Mischung relativ zu der Menge des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in einer Menge von 10 Gew.-% oder weniger enthalten ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Pufferungssubstanz oder die basenbildende Substanz in der homogenen Mischung relativ zu der Menge des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors in einer Menge von 1 Gew.-% oder weniger enthalten ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche im Wesentlichen nur aus der homogenen Mischung besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die für die Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung eingesetzte Pufferungssubstanz aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Salzen von anorganischen Säuren, Salzen von organischen Basen und Salzen von organischen Säuren.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die zur Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung eingesetzte basenbildende Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metalloxiden, anorganischen Basen, organischen Basen und organischen Säuren mit basischem Charakter besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, welche einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 12 gewährleisten kann.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, welche einen pH-Wert im Bereich von 8 bis 11 gewährleisten kann.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der zur Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung eingesetzte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in der Form eines Salzes vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen besteht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der zur Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung eingesetzte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor eine Reinheit von wenigstens 98% besitzt.
Zusammensetzung, die eine homogene Mischung von Natrium-Pravastatin mit einer Pufferungssubstanz oder einer basenbildenden Substanz umfasst, welche durch Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung des Natrium-Pravastatins und der Pufferungssubstanz oder der basenbildenden Substanz erhalten wird.
Eine pharmazeutische Formulierung, die als eine aktive Substanz eine Zusammensetzung umfasst, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert ist.
Pharmazeutische Formulierung, die als eine aktive Substanz eine in Anspruch 12 definierte Natrium-Pravastatinhaltige Zusammensetzung umfasst.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 13 oder 14, welche einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 9 gewährleisten kann.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 13 oder 14, welche einen pH-Wert im Bereich von 7 bis 8,5 gewährleisten kann.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, welche ferner eine zusätzliche Menge einer Pufferungssubstanz umfasst.
Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, welche ferner wenigstens einen Bestandteil umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Füllmittel, einem Bindemittel, einem Aufschlussmittel, einem Gleitmittel und einem Pufferungsmittel besteht; und optional ferner wenigstens einen Bestandteil umfasst, der aus Färbemitteln, Laken, Aromastoffen, Adsorbiermitteln, Filmbildern und Weichmachern ausgewählt ist.
Verfahren zur Erzeugung eines stabilisierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitors, umfassend den Schritt der Kristallisierung und/oder Präzipitierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors zusammen mit einer Pufferungssubstanz oder einer basenbildenden Substanz.
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei der Schritt der Kristallisierung und/oder Präzipitierung das Bereitstellen einer Lösung, die den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und die Pufferungssubstanz oder basenbildende Substanz enthält, und dann die Zugabe eines organischen Lösungsmittels in die Lösung, um die Kristallisierung und/oder Präzipitierung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors und der Pufferungssubstanz oder basenbildenden Substanz zu ermöglichen, umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, wobei die Pufferungssubstanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Salzen von anorganischen Säuren, Salzen von organischen Basen und Salzen von organischen Säuren besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, wobei die basenbildende Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Metalloxiden, anorganischen Basen, organischen Basen und organischen Säuren mit basischem Charakter besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 23, wobei der zur Co-Kristallisierung und/oder Co-Präzipitierung eingesetzte HMG-CoA-Reduktaseinhibitor in der Form eines Salzes vorliegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 bis 24, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ein Natriumsalz von Pravastatin (Na-Pravastatin) oder ein Calciumsalz von Atorvastatin (Ca-Astorvastatin) ist.