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DE60005609T2 - Bizyklische Amino-Pyrazinon-Derivate, verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten - Google Patents

Bizyklische Amino-Pyrazinon-Derivate, verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten Download PDF

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DE60005609T2
DE60005609T2 DE60005609T DE60005609T DE60005609T2 DE 60005609 T2 DE60005609 T2 DE 60005609T2 DE 60005609 T DE60005609 T DE 60005609T DE 60005609 T DE60005609 T DE 60005609T DE 60005609 T2 DE60005609 T2 DE 60005609T2
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DE
Germany
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methyl
branched
straight
compound
pyridyl
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DE60005609T
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Guillaume De Nanteuil
Philippe Gloanec
Tony Verbeuren
Alain Rupin
Marie-Odile Vallez
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Les Laboratoires Servier SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Amino-pyrazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Inhibitoren von mit Trypsin verwandten Serin-Proteasen.
  • Eine dieser Serinproteasen, Thrombin, ist ein Schlüsselenzym der Blutgerinnung und spielt eine zentrale Rolle in der Pathologie von venösen und arteriellen Thrombosen, insbesondere aufgrund ihrer starken Fähigkeit der Auto-Verstärkung der Blutgerinnungskaskade (F. Toti et coll., Sang, Thrombose, Vaisseaux, 4 (1992), 483–494 und T. M. Reilly et coll., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 3 (1992), 513–517).
  • Die direkte und spezifische Inhibierung von Thrombin ist wirksamer und stellt ein geringeres Blutungsrisiko dar als die Behandlung mit Heparin. Es existieren derzeit direkte Thrombininhibitoren, wobei diese Peptidsubstanzen den Nachteil besitzen, bei oraler Verabreichung nicht wirksam zu sein.
  • Peptomimetische Derivate, die eine orale antithrombotische Wirkung besitzen, wurden bereits in der Literatur beschrieben. Dies trifft insbesondere auf die in den Patenten EP 293 881 , EP 471 651 , EP 615 978 und EP 792 883 beschriebenen Boronsäurederivate und die in den Patenten WO 94/29336 und WO 95/23609 beschriebenen Derivate zu.
  • Es wäre daher von besonderem Interesse, neue Inhibitoren der Serinproteasen zu synthetisieren, um in dieser Weise die Wirksamkeit und die Selektivität der bereits in der Literatur beschriebenen Verbindungen zu erhöhen.
  • Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wird durch eine Steigerung von verschiedenen Koagulationszeiten objektiv bewertet.
  • Weiterhin sind diese Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksam.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    • – R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl und Hydroxy substituiert ist) oder eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (G):
      Figure 00020002
      in der A1 eine Einfachbindung, eine Gruppe -CH2-, -CH2-CH2-, -N(CH3)- oder ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und X1 und X2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellen, bedeutet,
    • – R ein Wasserstoffatom bedeutet,
    • –
      Figure 00020003
      einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern darstellt, der neben dem Stickstoffatom ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus 0, S oder -N(R2),
    • – worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, enthalten kann,
    • – n eine ganze Zahl bedeutet, daß die Beziehung 1 ≤ n ≤ 6 erfüllt ist und
    • – Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, deren Isomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man insbesondere in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersäure, etc.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc.
  • Unter einer Arylgruppe versteht man Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann)), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkoxy, Amino (das gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist) substituiert ist.
  • Unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, mit der Maßgabe, daß die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (welche ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann) substituiert ist), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Phenyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist), Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist).
  • Als Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Thienyl-, Pyridyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Pyridazinyl-gruppen nennen.
  • Unter einer Cycloalkylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kettengliedern, wobei es sich versteht, daß der Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann) und Aryl.
  • Als Cycloalkylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Indanyl- und Tetrahydronaphthyl-gruppen nennen.
  • Unter einer Heterocycloalkylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 4 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, wobei es sich versteht, daß der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann), Aryl und Diarylmethyl substituiert sein kann.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen n den Wert 1 besitzt.
  • Der Ring
    Figure 00040001
    wie er bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, stellt vorzugsweise eine Pyrrolidinylgruppe dar.
  • Die Gruppe Ar, wie sie in der Formel (I) definiert ist, ist vorzugsweise eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist) substituiert ist), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (das gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist) substituiert ist.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstel lung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00050001
    in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, P1 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt und Bn eine Benzylgruppe bedeutet,
    mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert, zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00050002
    in der A, P1 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    bei welcher Verbindung der Formel (III) man die Hydroxyfunktion unter Anwendung klassischer Reaktionen der organischen Chemie in eine Methoxygruppe und dann in eine Cyanofunktion umwandelt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00050003
    in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (IV) man mit Oxalylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00050004
    in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (V) man mit einer Verbindung der Formel (VI): R1 – NH2 (VI) in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00060001
    in der A, Bn und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (VII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in die Verbindung der Formel (VIII) umwandelt:
    Figure 00060002
    in der A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (VIII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in alkalischem Medium in die Verbindung der Formel (IX) umwandelt:
    Figure 00060003
    in der A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindung der Formel (IX) man mit einer Verbindung der Formel (X): H2N-[-CH2-]n-Ar (X)in der n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
    so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel (I) erhält,
    welche Verbindung der Formel (I) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze umwandelt.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (II) durch Benzylierung der entsprechenden Säuren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen besonders interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Sie sind starke Inhibitoren von Serinproteasen, die mit Trypsin verwandt sind, und zeigen eine starke Selektivität gegenüber Thrombin im Vergleich zu anderen Serinproteasen der Koagulationund der Fibrinolyse.
  • Diese Eigenschaften machen sie daher nützlich bei der Behandlung von stabiler oder nicht stabiler Angina, Erkrankungen thrombotischen Ursprungs und/oder die zu thrombotischen Komplikationen Anlaß geben, bei der Behandlung oder Vorbeugung von Myokardinfarkt und venösen und arteriellen Thrombosen, sowie bei der Behandlung von Komplikationen von Gefäß- und Herzgefäßerkrankungen, wie Atherosklerose, Artheritis, Venenerkrankungen und bei der Behandlung sämtlicher Erkrankungen, bei denen eine Bildung und/oder eine Aktivität von Thrombin eine Rolle spielt.
  • Sie können auch in einer therapeutischen Kombination mit einem Thrombolytikum eingesetzt werden.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
  • Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert von 1 bis 500 mg träglich bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Unter einer Verbindung der Konfiguration (2α) oder (2β) versteht man eine Verbindung, die aus den Stereoisomeren (2R) und (2S) ausgewählt ist, wobei es sich versteht, daß, wenn die Verbindung (2α) eines der Stereoisomeren (2R) oder (2S) darstellt, die Verbindung (2β) das andere Stereoisomere darstellt, wobei die absolute Konfiguration des Kohlenstoffatoms 2 nicht definiert ist.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Ausgangsprodukte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Herstellungsbeispiele A bis G führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden bestimmt (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL A: 3-Aminomethyl-6-tert.-butylosycarbonylamino-2-methylpyridin
  • Stufe A: 6-Amino-3-cyano-2-methylpyridin
  • Man gibt zu 10 mMol 6-Amino-3-Brom-2-methylpyridin in Lösung in Dimethylformamid Kupfer(I)-cyanid (12 mMol). Man erhitzt diese Mischung während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 80°C ab und gießt in eine Lösung von Natriumcyanid (40 mMol) in Wasser. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur extrahiert man die Mischung mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines ockerfarbenen Feststoffs.
  • Stufe B: 6-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-cyano-2-methylpyridin
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in Lösung in tert.-Butanol eine 1 N Natriumhydroxidlösung (11 mMol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mMol). Nach dem Rühren während 1 Stunde verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: 6-tert.-Butyloxycarbonylamino-3-aminomethyl-2-methylpyridin
  • Man behandelt eine Lösung der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung (10 mMol) in Ethanol unter Wasserstoff über Nacht in Gegenwart von Raney-Nickel. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL B: 3-Aminomethyl-6-tert.-butyloxycarbonylamino-2,5-dimethylpyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren ausgehend von 6-Amino-3-brom-2,5-dimethylpyridin.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL C: 3-Aminomethyl-6-tert.-butyloxycarbonylamino-2,4-dimethylpyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren ausgehend von 6-Amino-3-brom-2,4-dimethylpyridin.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL D: 3-Aminomethyl-6-tert.-butyloxycarbonylamino-2-ethylpyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren ausgehend von 6-Amino-3-brom-2-ethylpyridin.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL E: 2-[2-(Aminomethyl)-phenoxy]-N-ethylacetamid
  • Stufe A: 2-(2-Cyanophenoxy)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2-Hydroxybenzonitril (10 mMol) in Acetonitril Kaliumcarbonat (30 mMol) und dann Brom-2-acetamid (11 mMol). Nach dem Rühren über Nacht filtriert man die Lösung, dampft ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 2-[2-Cyanophenoxy]-essigsäure
  • Man gibt zu einer Lösung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung (10 mMol) in Tetrahydrofuran bei 0°C 1 N Natriumhydroxid (11 mMol). Nach dem Rühren über Nacht dampft man das Reaktionsmedium ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ethylacetat, säuert mit 4 N Chlorwasserstoffsäure an, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und trocknet ihn.
  • Stufe C: 2-[2-Cyanophenoxy]-N-ethylacetamid
  • Man gibt zu einer Lösung, die das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt (10 mMol) in Dimethylformamid enthält, N-Hydroxysuccinimid (11 mMol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodümid (11 mMol). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur gibt man Ethylamin (50 mMol) zu, rührt über Nacht, dampft das Reaktionsmedium ein, filtriert und nimmt mit Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe D: 2-[2-(Aminomethyl)-phenoxy]-N-ethylacetamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Herstellungsbeispiels A beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL F: 2-[2-(Aminomethyl)-4-chlorphenoxy]-N-ethyl-acetamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 2-Hydroxybenzonitrils durch 5-Chlor-2-hydroxybenzonitril.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL G: 3-Aminomethyl-6-tert.-butyloxycarbonylamino-2-hydroxymethyl-pyridin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahren ausgehend von 6-Amino-3-brom-2-hydroxymethyl-pyridin.
  • BEISPIEL 1: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydaochlorid
  • Stufe A: (2S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-5-oxoprolinbenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol (2S)-5-Oxoprolinbenzylester (dessen Herstellungsverfahren von E. Campaigne et coll. (J. Heterocycl. Chem., 12 (1975), 391) beschrieben worden ist) in Lösung in Dichlormethan bei 0°C 11 mMol Dimethylaminopyridin und 11 mMol Di-tert.-butyldicarbonat. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines viskosen Öls.
  • Stufe B: (2S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-5-hydroxy-prolinbenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran unter Argon und bei –78°C 18 mMol einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminium in Hexan. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei –78°C gibt man eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und dann eine wäßrige 10%-ige Natriumcarbonatlösung zu. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsmedium, dampft das Filtrat ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase, trocknet und dampft ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls.
  • Stufe C: (2S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-5-methoxy-prolinbenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung eine 0,1%-ige Lösung von p-Toluolsulfonsäure in wasserfreiem Methanol (88 ml). Nach dem Rühren während ½ Stunde gibt man eine 10%-ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines hellgelben Öls.
  • Stufe D: (2S)-5-Cyano-prolinbenzylester, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung bei –40°C und unter Argon eine 5%-ige (V/V) Lösung von Zinntetrachlorid in wasserfreiem Dichlormethan (7,1 ml) und dann Trimethylsilylcyanid (20,6 mMol). Nach dem Rühren während 2 Stunden bei –40°C gibt man eine 10%-ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase, trocknet und dampft ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel. Man löst das erhaltene gelbe Öl in Ethylacetat und leitet während 30 Minuten bei 0°C einen Strom von Chlorwasserstoff ein. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man den gebildeten Niederschlag, spült ihn mit Ethylacetat und trocknet ihn im Exsikkator im Vakuum.
  • Stufe E: (6S)-1,3-Dichlor-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in o-Dichlorbenzol Oxalylchlorid (40 mMol). Nach dem Rühren während 15 Stunden bei 100°C bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und verdampft die Lösungsmittel. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
  • Stufe F: (6S)-1-Chlor-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethylacetat 30 mMol 2-Phenylethylamin. Nach dem Rühren während 2 Stunden am Rückfluß bringt man das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur und gibt Ethylacetat zu. Man wäscht die organische Phase, trocknet und dampft ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung als Elutionsmittel und erhält das erwartete Produkt eines weißen Feststoffs.
  • Stufe G: (6S)-1-Chlor-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carbonsäure
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dioxan 42 mg 10% Pd/C. Man setzt die Mischung während 5 Stunden bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur unter Wasserstoff. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe H: (6S)-4-Oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carbonsäure
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dioxan eine 1 N Natriumhydroxidlösung (20 mMol). Man setzt die Mischung über Nacht bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur unter Wasserstoff in Gegenwart von 10% Pd/C (42 mg). Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und säuert mit KHSO4 an. Man filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn im Vakuum im Exsikkator in Gegenwart von P2O5 und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe I: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo(1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ver bindung und 11 mMol der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung in Lösung in Dimethylformamid 11 mMol O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat und 11 mMol Diisopropylethylamin. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ethylactat auf, wäscht die organische Phase, trocknet sie und dampft ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in Ethylacetat und leitet bei 0°C während 30 Minuten einen Chlorwasserstoffsäurestrom hindurch. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Ethylacetat und trocknet ihn im Vakuum in einem Exsikkator.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120001
  • BEISPIEL 2: (6R)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt ausgehend von (2R)-5-Oxoprolinbenzylester nach dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
  • BEISPIEL 3: N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (±)-5-Oxoproplinbenzylester.
  • BEISPIEL 4: 1-(6S)-N-[(6-Amino-2-mehyl-3-pyridyl)-methyl]-4-ogo-3-(2-phenethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-6-Oxo-2-piperidincarbonsäurebenzylester.
  • BEISPIEL 5: (3S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-5-oxo-6-(2-phenethylamino)-2,3-dihydro-5H-[1,3]-thiazolo[3,2-a]pyrazin-3-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (4R)-2-Oxo-1,3-thiazolidin-4-carbonsäurebenzylester.
  • BEISPIEL 6: 1-(6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 7: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(3,4-dimethoxyphenethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid, Monohydrat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung, von 3,4-Dimethoxyphenethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130002
  • BEISPIEL 8: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2-(4-pyridyl)-ethyl)-amino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiel 1 beschriebenen Verbindung, von 4-(2-Aminoethyl)-pyridin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 9: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2-cyclohexylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-Cyclohexylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 10: (2R)-N-[(6S)-6-{5-[((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl)-amino]-carbonyl}-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]-phenylalanin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-Phenylalanin-tert.-butylester und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 11: (3S)-N-(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-5-oxo-6-(2-phenethylamino)-2,3-dihydro-5H-[1,3]oxazolo[3,2-a]pyrazin-3-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (4R)-2-Oxo-1,3-oxazolidin-4-carbonsäurebenzylester, dessen Herstellung in Tet. Lett., 36 (37) (1995), 6595–6598 beschrieben ist.
  • BEISPIEL 12: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-benzylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von Benzylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 13: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(3-phenylpropylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 3-Phenylpropylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 14: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-diphenyl-methylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Bei spiels 1 beschriebenen Verbindung, von Diphenylmethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 15: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufe F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150002
  • BEISPIEL 16: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[2-(3-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, anhydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(3-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150003
  • BEISPIEL 17: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(indan-2-yl-methylamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von Indan-2-yl-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150004
  • Figure 00160001
  • BEISPIEL 18: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(1,1'-biphenyl)-4-yl-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (1,1'-Biphenyl)-4-yl-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 19: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2-methyl-2-phenylpropylamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-Methyl-2-phenylpropylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160002
  • BEISPIEL 20: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2α)-2-(2-pyridyl)-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carbozamid, Trihydrochlorid
  • Stufe A: (2α)-2-(2-Pyridyl)-2-phenethylamin
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Aufspalten von (±)-2-(2-Pyridyl)-2-phenethylamin (beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 5542) mit Hilfe von D-Dibenzoylweinsäure.
  • Stufe B: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2α)-2-(2-pyridyl)-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160003
  • BEISPIEL 21: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2β)-2-(2-pyridyl)-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2β)-2-(2-Pyridyl)-2-phenethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 22: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-di-(2-pyridyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Tetrahydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Di-(2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 23: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 24: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(4-hydroxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 25: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(4-chlorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(4-chlorphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 26: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-di-(p-tolyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dhydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Di-(p-tolyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 27: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-bis(4-fluorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(4-fluorphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 28: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-dicyclohexylethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dhydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Dicyclohexyl-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 29: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(2,4-difluorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(2,4-difluorphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 30: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-bis(2,6-dimethylphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Bei spiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(2,6-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 31: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(6-ethyl-2-pyridyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Tetrahydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(6-ethyl-2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 32: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(1-naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(1-Naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamino und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 33: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methylj-4-oxo-3-[(2S)-2-(1-naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(1-Naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 34: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2-naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(2-Naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 35: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(2-naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(2-Naphthyl)-2-(2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 36: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2-pyridyl)-2-phenylbutylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(2-Pyridyl)-2-phenylbutylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 37: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-((2S)-2-(2-pyridyl)-2-phenylbutylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(2-Pyridyl)-2-phenylbutylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 38: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((9H-fluoren-9-yl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (9H-Fluoren-9-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 39: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((9,10-dihydro-9-anthryl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (9,10-Dihydro-9-anthryl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 40: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahyäropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210001
  • EEISPIEL 41: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(9H-xanthen-9-yl)-methylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (9H-Xanthen-9-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 42: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(9H-thioxanthen-9-yl)-methylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (9H-Thioxanthen-9-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 43: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(10-methyl-9,10-dihydro-9-acridinyl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dhydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (10-Methyl-9,10-dihydro-9-acridinyl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 44: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(9H-indeno-[2,1-b]pyridin-9-yl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beipiels 1 beschriebenen Verbindung, von (9H-Indeno[2,1-b]pyridin-9-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 45: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(5,10-dihydro-benzo[g]chinolin-10-yl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (5,10-Dihydrobenzo[g]chinolin-10-yl)-me thylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 46: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (6,11-Dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 47: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((10,11-dihydro-4,6-diaza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-methylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (10,11-Dihydro-4,6-diaza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-methylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 48: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[2-(5-phenyl-2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(5-Phenyl-2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 49: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[2-(5-butyl-2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(5-Butyl-2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 50: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2-(1-naphthyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Bei spiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(1-Naphthyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230001
  • BEISPIEL 51: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2-(2-naphthyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Naphthyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230002
  • BEISPIEL 52: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[2-(5-ethoxy-6-methyl-2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(5-Ethoxy-6-methyl-2-pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230003
  • BEISPIEL 53: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[2-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-2-yl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-2-yl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 54: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[1,3-di-(2-pyridyl)-2-propanamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Tetrahydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 1,3-Di-(2-pyridyl)-2-propanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 55: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[1,3-diphenyl-2-propanamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 1,3-Diphenyl-2-propanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 56: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2α)-3,3,3-trifluor-2-phenyl-1-propanamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2α)-3,3,3-Trifluor-2-phenyl-1-propanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 57: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2)-3,3,3-trifluor-2-phenyl-1-propanamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2β)-3,3,3-Trifluor-2-phenyl-1-propanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 58: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-cyclohexyl-1-propanamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-3,3,3-Trifluor-2-cyclohexyl-1-propanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 59: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-cyclohexyl-1-propanamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-3,3,3-Trifluor-2-cyclohexyl-1-propanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 60: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2-indanamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-Indanamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250001
  • BEISPIEL 61: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(1-phenyl-3-azetidinamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 1-Phenyl-3-azetidinamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 62: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(1-benzhydryl-3-azetidinamono)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 1-Benzhydryl-3-azetidinamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 63: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(1-(2-naphthyl)-3-azetidinamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 1-(2-Naphthyl)-3-azetidinamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 64: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(4,4-diphenyl-cyclohexylamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 4,4-Diphenylcyclohexylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 65: (6S)-N-[(6-Amino-2,5-dimethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-diphenylethylamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenyl-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 66: (6S)-N-[(6-Amino-2,4-dimethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-diphenylethylamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenyl-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 67: (6S)-N-[(6-Amino-2-ethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-diphenyl-ethylamino)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenyl-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 68: (6S)-N-[(6-Amino-2,5-dimethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel B beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270001
  • BEISPIEL 69: (6S)-N-[(6-Amino-2,4-dimethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2-(2-pyridyl)-etehylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel C beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 70: (6S)-N-[(6-Amino-2-ethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel D beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 71: (6S)-N-[(2-Ethylcarbamoylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-Phenethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270002
  • BEISPIEL 72: (6S)-N-[3-(1H-Imidazol-4-yl)-propyl]-4-oxo-3-(2,2-diphenylethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenyl-ethylamin und dem in Liebigs Ann. Chem. (1992), 317–323 beschriebenen 3-(1H-Imidazol-4-yl)-propylamin.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280001
  • BEISPIEL 73: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(2-fluor-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(2-fluor-4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 74: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(4-fluor-2-methoxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(4-fluor-2-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 75: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(2-fluor-p-tolyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(2-fluor-p-tolyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 76: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-((2R)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(5-Methyl-2-pridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 77: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(5-Methyl-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 78: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2-pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(2-Pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 79: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(2-pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(2-Pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 80: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(2-Pyridyl)-2-(2,4-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 81: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(2-Pyridyl)-2-(2,4-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 82: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2-pyridyl)-2-(4-ethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(2-Pyridyl)-2-(4-ethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 83: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(2-pyridyl)-2-(4-ethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(2-Pyridyl)-2-(4-ethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 84: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 85: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(2,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Bis(2,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 86: (6S)-N-[2(Ethylcarbamoylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 87: (6S)-N-[5-Chlor-2-(ethylcarbamoylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel F beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 88: (6S)-N-(2,5-Dichlorbenzyl)-4-oxo-3-[2-(2-pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-(2-Pyridyl)-ethylamin und von 2,5-Dichlorbenzylamin.
  • BEISPIEL 89: (6S,8R)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-8-hydroxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (2S,4R)-4-Hydroxy-5-oxo-2-pyrrolidin-carbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Org. Chem., 61 (14) (1996), 4838–4841 beschriebenen Verfahren.
  • Stufe B: (6S,8R)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-8-hydroxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 90: (6S,8S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-8-hydroxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (2S,4S)-4-Hydroxy-5-oxo-2-pyrrolidin-carbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Org. Chem., 61 (14) (1996), 4838–4841 beschriebenen Verfahren.
  • Stufe B: (6S,8S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((2,2-diphenylethyl)-amino]-8-hydroxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 91: (6S,8S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-8-methoxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (2S,4R)-4-Methoxy-5-oxo-2-pyrrolidin-carbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Indian. J. Chem. (B), 35 (11) (1996), 1221–1224 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 89 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (6S,8R)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((2,2-diphenylethyl)-amino]-8-methoxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 92: (6S,8S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((2,2-diphenylethyl)-amino]-8-methoxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (2S,4S)-4-Methoxy-5-oxo-2-pyrrolidin-carbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Indian. J. Chem. (B), 35 (11) (1996), 1221–1224 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 90 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (6S,8S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((2,2-diphenylethyl)-amino]-8-methoxy-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 93: (6S)-N-[(6-Amino-2-hydroxymethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-((2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe F des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und. der in dem Herstellungsbeispiel G beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 94: (3R)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-1-methyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Stufe A: (3R)-1-Methyl-2-oxo-4-imidazolidincarbonsäurebenzyiester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Synth. Commun. 26 (11) (1996), 2165–2175 beschriebenen Verfahren.
  • Stufe B: (3R)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-6-((2,2-diphenylethyl)-amino]-1-methyl-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung, von 2,2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 95: (8S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-2-oxo-3-(2-phenethylamino)-1,4-diazabicyclo[4.2.0]octa-3,5-dien-8-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-4-Oxo-2-azetidincarbonsäurebenzylester, von 2,2-Diphenethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 96: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8,10-hexahydropyrazino[1,2-a]azepin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2S)-7-Oxo-2-azepancarbonsäurebenzylester, von 2-Phenethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 97: (6R)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (2R)-5-Oxoprolinbenzylester, von 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 98: N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (±)-4-Oxoprolinbenzylester, von 2,2-Bis-(4methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 99: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(5-Methyl-2-pyridyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 100: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(2,4-difluosphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(5-Methyl-2-pyridyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 101: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-amino-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von Imidodicarbonsäure-di-tert.-butylester und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 102: (4S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-1-methyl-6-oxo-7-(2-phenethylamino)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]-pyrimidin-4-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von (4S)-1-Methyl-2-oxo-hexahydro-4-pyrimidincarbonsäurebenzylester, von 2-Phenethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 103: (6S)-N-[2-(Ethylcarbamoylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-(2,2-diphenylethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von 2-Diphenylethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel E beschriebenen Verbindung.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350001
  • BEISPIEL 104: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-((2-phenyl-cyclopropyl)-amino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2-Phenyl-cyclopropyl)-amin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 105: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2,2-diphenyl-cyclopropyl)-amino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2,2-Diphenyl-cyclopropyl)-amin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 106: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-2-(5-ethyl-2-pyrimidinyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(2,4-Dimethylphenyl)-2-(5-ethyl-2-pyrimidinyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 107: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(2,4-dimethylphenyl)-2-(5-ethyl-2-pyrimidinyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Bei spiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(2,4-Dimethylphenyl)-2-(5-ethyl-2-pyrimidinyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 108: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(5-Methyl-2-pyridyl)-(p-tolyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 109: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(5-Methyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 110: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methoxy-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(5-Methoxy-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 111: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methoxy-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(5-Methoxy-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 112: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methoxy-2-pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2R)-2-(5-Methoxy-2-pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 113: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methogy-2-pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carbozamid, Trihydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen F bis I des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verbindung, von (2S)-2-(5-Methoxy-2-pyridyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)-ethylamin und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verbindung.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte hergestellt.
  • BEISPIEL 114: N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenyl-ethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid Mikroelementaranalyse:
    Figure 00370001
  • BEISPIEL 115: (6R)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 116: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(2-pyridyl)-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 117: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(2-pyridyl)-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 118: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 119: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 120: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 121: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 122: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methoxy-2-pyridyl)-2-(2,6-dimeethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 123: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methoxy-2-pyridyl)-2-(2, 6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 124: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-2-(4-methyl-2-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 125: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-2-(4-methyl-2-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 126: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(4-dimethylamino-phenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Tetrahydrochlorid
  • BEISPIEL 127: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis(2-fluorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 128: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(2-methoxy-phenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 129: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(2-chlorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 130: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(2-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 131: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-3-methoxyphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 132: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-(2,2-bis-(3-fluorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 133: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(3-chlorphenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 134: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(3-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 135: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-benzo(c]pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 136: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(4-methoxy-phenyl)-2-(2-benzo[c]pyridyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 137: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[2,2-bis-(2-thienyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 138: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-phenyl-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 139: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-phenyl-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 140: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-hydroxy-2-phenyl-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 141: (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-hydroxy-2-phenyl-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 142: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[N-methyl-2-phenyl-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrollo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 143: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[N-methyl-2-(2-pyridyl)-2-phenethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 144: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 145: (6S)-N-[(4,6-Dimethyl-2-ethylaminocarbonylmethoxy-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 146: (6S)-N-[2-(Ethylcarbamoylmethoxy]-benzyl-4-oxo-3[(2r)-2-(5-methyl-2-pyridyl-2-(p-tolyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 147: (6S)-N-[(6-Ethylcarbamoylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Dihydrochlorid
  • BEISPIEL 148: (6S)-N-[(6-Amino-2,5-dimethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2R)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 149: (6S)-N-[(6-Amino-2,5-dimethyl-3-pyridyl)-methyl]-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)-ethylamino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 150: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(4-methyl-2-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 151: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(5-methyl-2-pyridyl)-2-(4-methyl-2-methoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 152: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2R)-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • BEISPIEL 153: (6S)-N-[(6-Amino-2-methyl-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-[(2S)-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, Trihydrochlorid
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE
  • BEISPIEL 154: Antikoagulierende Wirkung, Bestimmung der Thrombinzeit und der aktivierten Cephalinzeit beim Menschen
  • Zur Bewertung der antikoagulierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Thrombinzeit (TT) und die aktivierte Cephalinzeit (TCA) anhand von menschlichen Plasmaproben bestimmt. Es wurde ein Koagulometer ST4 (Diagnostica Stago, Frankreich) verwendet. Man nimmt ein an Blutplättchen armes gefriergetrocknetes Plasma (Stago) mit destilliertem Wasser auf. Die TT wird mit dem Reagens Thrombine Prest und die TCA mit dem Reaktiv Cephaline PTT Automate ermittelt.
  • Man gibt den Inhibitor oder das Lösungsmittel (10 μl) zu dem Plasma (90 μl), inkubiert während 2 Minuten bei 37°C und gibt 100 μl Thrombine Prest (TT) oder Cephaline PTT Automate (TCA) zu und startet die Stoppuhr.
  • Bei diesen Bedingungen liegt die TT im Bereich von 18 Sekunden und die TCA im Bereich von 12 Sekunden. Man bewertet die Aktivität eines Antagonisten über seine Fähigkeit, die TT bzw. die TCA im Vergleich zu der Kontrolle zu verlängern. Die Wirkung der Inhibitoren wird durch die Konzentration im μM angegeben, welche die Koagulationsdauer um den Faktor 2 verlängert (Ctt2).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sehr starke Verlängerungen der Koagulationszeiten und die Ctt2-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben:
  • Tabelle 1
    Figure 00420001
  • BEISPIEL 155: Inhibierung von Thrombin und Serinproteasen der Fibrinolyse
  • Zur in vitro-Bewertung der inhibierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf menschliches Thrombin (Sigma, spezifische Aktivität 3230 UNIH/mg) gibt man gereinigtes menschliches Fibrinogen (4 mM, Stago) (Fg) zu einer gegebenen Menge Thrombin (0,7 nM), welches man zuvor mit oder ohne den zu untersuchenden Inhibitor inkubiert hat (20°C, 10 Minuten).
  • Zur in vitro-Bewertung der Selektivität dieser Produkte gegenüber Plasmin wurde die gleiche Methode auf gereinigtes menschliches Plasmin angewandt (2 nM, Stago) unter Anwendung des p-Nitroanilidpeptids : <Glu-Phe-Lys-pNa (0,50 mM, S 2403, Kabi) als Substrat.
  • Man verdünnt die Inhibitoren, Enzyme und Substrate mit dem gleichen Puffer (0,01 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, enthaltend 0,12 M Natriumchlorid und 0,05% Rinderserumalbumin) und verteilt sie dann in Polystyrol-Mikroplättchen mit einem Volumen von 50 μl.
  • Man mißt das durch Thrombin gebildete Fibrin, das durch die Einwirkung von Serinprotease freigesetzte p-Nitroanilid spektrophotometrisch bei 405 nm nach einer Reaktionszeit von 15 bis 30 Minuten bei 20°C.
  • In der nachfolgenden Tabelle 2 ist die Konzentration der Verbindungen in nM angegeben, welche die enzymatische Aktivität von Thrombin im Vergleich zu der Kontrolle ohne Produkt um 50% inhibieren (CI50). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren des menschlichen Thrombins gegenüber menschlichem Fibrinogen darstellen.
  • Tabelle 2
    Figure 00430001
  • Die nachfolgende Tabelle 3 verdeutlicht die Konzentration der Verbindungen in nM, welche die enzymatische Aktivität der Proteasen der Fibrinolyse um 50% inhibieren (CI50). Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Selektivität für die Serinproteasen der Fibrinolyse aufweisen.
  • Tabelle 3
    Figure 00430002
  • BEISPIEL 156: Antikoagulierende Wirkung nach der oralen Verabreichung an den Hund
  • Man behandelt männliche oder weibliche Hunde mit einem Gewicht von 11–28 kg auf oralem Wege mit den erfindungsgemäßen Produkten (5 oder 10 mg/kg). Man bestimmt dann die Koagulationszeiten (TT, TCA) an Plasmaproben der Hunde 10 Minuten vor und 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach der Verabreichung der Produkte. Man mißt die Koagulationszeiten nach der in Beispiel 154 angegebenen Weise.
  • Bei den experimentellen Bedingungen liegen die TT im Bereich von 19 Sekunden und die TCA im Bereich von 18 Sekunden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern bei den Tieren die TT und TCA in starkem Maße. Die Tabelle 4 verdeutlicht die erzielten Ergebnisse.
  • Die Ergebnisse zeigen eine maximale Verlängerung der TT und TCA, die man nach der oralen Behandlung der Hunde erzielt. Die Werte zeigen den Faktor, um den die Anfangszeit verlängert worden ist. Tabelle 4 Verlängerung der TT und der TCA (Faktor der Verlängerung der ursprünglichen Zeit)
    Figure 00440001
    BEISPIEL 157: Pharmazeutische Zubereitung Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
    Verbindung von Beispiel 1 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00450001
    in der: – R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl und Hydroxy substituiert ist) oder eine Cycloalkylgruppe, eine Heterocycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel (G):
    Figure 00450002
    in der A1 eine Einfachbindung, eine Gruppe -CH2-, -CH2-CH2-, -N(CH3)- oder ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und X1 und X2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellen, bedeutet, –
    Figure 00450003
    einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern darstellt, der neben dem Stickstoffatom ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus 0, S oder -N(R2), – worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C 6)-Alkylgruppe darstellt, enthalten kann, – n eine ganze Zahl bedeutet, daß die Beziehung 1 ≤ n ≤ 6 erfüllt ist und – Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, deren Isomere, N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch an nehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß unter einer Arylgruppe Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl zu verstehen ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann) substituiert ist), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkoxy, Amino (das gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist) substituiert ist, unter einer Heteroarylgruppe eine aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, mit der Maßgabe, daß die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (welche ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann) substituiert ist), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Phenyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist), Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist), unter einer Cycloalkylgruppe eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kettengliedern zu verstehen ist, wobei es sich versteht, daß der Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann) und Aryl, und unter einer Heterocycloalkylgruppe eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 4 bis 12 Kettengliedern zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, wobei es sich versteht, daß der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann), Aryl und Diarylmethyl substituiert sein kann.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n den Wert 1 besitzt.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe
    Figure 00470001
    eine Pyrrolidinylgruppe bedeutet.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ar eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist) substituiert ist), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen N-substituiert ist).
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 4, worin Ar eine Pyridylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert ist ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl (welches gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist) substituiert ist), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Trihalogenalkyl, Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei ge zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), Carboxymethoxy und Carbamoylmethoxy (welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist).
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-N-((6-Amino-2-methyl-3-pyridyl)-methyl]-4-oxo-3-(2-phenethylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00480001
    in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, PI eine Schutzgruppe für die Aminofunktion darstellt und Bn eine Benzylgruppe bedeutet, mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert, zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00480002
    in der A, P1 und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei welcher Verbindung der Formel (III) man die Hydroxyfunktion unter Anwendung klassischer Reaktionen der organischen Chemie in eine Methoxygruppe und dann in eine Cyanofunktion umwandelt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00480003
    in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IV) man mit Oxalylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00490001
    in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (V) man mit einer Verbindung der Formel (VI): R1–NH2 (VI)in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00490002
    in der A, Bn und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in die Verbindung der Formel (VIII) umwandelt:
    Figure 00490003
    in der A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VIII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in alkalischem Medium in die Verbindung der Formel (IX) umwandelt:
    Figure 00490004
    in der A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IX) man mit einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00500001
    in der n und Ar die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel (I) erhält, welche Verbindung der Formel (I) man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze umwandelt.
  8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, nützlich als Inhibitor von mit Trypsin verwandten Serinproteasen.
  10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, geeignet als Thrombininhibitor.
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