DE60002347T2

DE60002347T2 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure und ihres trihydratisierten mononatriumsalzes

Info

Publication number: DE60002347T2
Application number: DE60002347T
Authority: DE
Inventors: I Llado Jordi Bosch; Eugenia Pagans Lista; M Del Carmen Onrubia Miguel
Original assignee: Medichem SA
Current assignee: Medichem SA
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2020-07-18
Also published as: EP1205484A1; EP1205484B1; CA2380841A1; KR100688287B1; DE60002347D1; WO2001010874A1; SI1205484T1; IL148000A; ES2153794B1; PT1205484E; IL148000A0; KR20020024320A; HUP0202196A3; AU5987300A; US6573401B1; MXPA02001293A; PL354033A1; PL191733B1; ES2153794A1; HUP0202196A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure und dem trihydratisierten Mononatriumsalz davon, welche durch die internationalen freien Namen (INN) davon als Alendronsäure bzw. Natriumalendronat bekannt sind, und welche für die Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen brauchbar sind, welche die Knochenresorption involvieren, wie maligne Hyperkalzämie, Paget's Erkrankung, Osteoporose etc.
Referenzen des Stands der Technik
Die US-A-4 407 761 beschreibt die Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-l,1-bisphosphonsäure durch die Behandlung von 4-Aminobuttersäure (GABA) mit einem Phosphonierungsreaktanten, gefolgt von der Hydrolyse der Reaktionsmischung durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und dem anschließenden Erhitzen der Mischung. Das genannte Patent beschreibt die Verwendung von drei Phosphonierungsmischungen: H₃PO₃/PCl₃, H₃PO₃/PCl₅, H₃PO₃/POCl₃.
Die US-A-4 705 651 ist an die Verwendung einer Phosphonierungsmischung, bestehend aus einer Mischung von HP₃O₃/PCl₃, und einer bestimmten GABA/HP₃O₃/PCl₃-Stöchiometrie gebunden.
Es ist schwierig, diese Verfahren an die industrielle Produktion anzupassen, da die Reaktionsmischung des Phosphonierungsschrittes nicht homogen ist und dazu neigt, sich zu verfestigen, was ein Rühren verhindert, und ebenfalls sind die erhaltenen Ausbeuten variabel. Unter diesen Bedingungen erliegt der anschließende Hydrolyseschritt einem beachtlichen Risiko, und zwar aufgrund der Gegenwart von kleinen Tropfen aus PCl₃, die in der Reaktionsmischung eingeschlossen sind, und welche ein lokales Überhitzen beim Kontakt mit dem Hydrolisierungsmittel und ebenfalls eine Explosion der erzeugten Gase verursachen können.
Die US-A-4 922 007 beschreibt die Verwendung von Methansulfonsäure, um den Mangel an Homogenität und die Verfestigung der Reaktionsmischung während des Phosphonierungsschrittes zu vermeiden, an dessem Ende das ternäre System HP₃O₃/PCl₃/CH₃SO₃H vorgeschlagen wird. Ein sehr ähnliches Verfahren wird in dem Dokument „Preparation of (4-amino-1hydroxybutylidene)bisphosphonic acid sodium salt. MK-217 (Alendronate Sodium). An improved procedure for the preparation of 1-Hydroxy-l,l-bisphosphonic acids" (J. ORG. CHEM.
1995, Band 60, Nr. 25, Seite 8310–8312, KIECZYKOWSKI, G. R., et al.) beschrieben. Dieses System wurde in anderen späteren Patenten entwickelt, so weit es die komplementären Aspekte betrifft. Unter diesen Patenten können die EP-A-O 462 663 und die US-A-S 019 651 bezüglich der Kontrolle des pH-Wertes in der Hydrolysephase und die EP-A-0 715 631 und die US-A-S 648 491 bezüglich eines kontinuierlichen Verfahrens angeführt werden.
Den Erfindern der vorliegenden Anmeldung sind keine weiteren Beschreibungen der direkten Phosphonierung von 4-Aminobuttersäure, die andere Phosphonierungsreaktanten als die oben erwähnten Mischungen vorschlagen, bekannt.
Die US-A-5 039 819 beschreibt ein Verfahren zur indirekten Phosphonierung von 4-Aminobuttersäure, was den Schutz der Aminogruppe mit Phthalsäureanhydrid, die Aktivierung der Säure mit Thionylchlorid, die Reaktion mit einem Alkylphosphit und schließlich die Endhydrolyse der erhaltenen Phosphonsäureester erfordert, ein zeitraubendes Verfahren, welches für industrielle Zwecke unangemessen ist.
Es besteht deshalb ein Bedarf zur Entwicklung von alternativen Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure und Salzen davon, das es ermöglicht, dass die industrielle Herstellung dieser Produkte vereinfacht wird.
Ziel der Erfindung Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure und dem trihydratisierten Mononatriumsalz davon, welches leicht an die industrielle Anwendung angepaßt werden kann, gute Ausbeuten besitzt, nicht die Verwendung von Reaktanten wie PCl₃, PCl₅ oder POCl₃, welche in starkem Maße toxisch sind und gefährliche Produkte für die Umwelt darstellen, erfordert, und bei welchen sich die Reaktionsmischung nicht verfestigt.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben herausgefunden, dass eine Mischung aus phosphoriger Säure und Methansulfonsäureanhydrid die direkte Bisphosphonierung von 4-Aminobuttersäure ermöglicht, wodurch die entsprechende 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure mit guten Ergebnissen und ohne, dass sich die Reaktionsmischung verfestigt, erhalten wird.
Folglich besteht das Verfahren gemäß der Erfindung aus der Umsetzung von 4-Aminobuttersäure mit einer Phosphonierungsmischung und der Hydrolyse des resultierenden Reaktionsprodukts, um anschließend durch eine geeignete pH-Einstellung die freie Säure oder das Mononatriumsalz zu isolieren. Das wesentliche Merkmal dieses Verfahrens ist, dass die Phosphonierungsmischung durch phosphorige Säure und Methansulfonsäureanhydrid gebildet wird.
Obgleich diese Phosphonierungsmischung ebenfalls gemeinsam mit anderen unterstützenden Phosphonierungsreaktanten, wie PCl₃, PCl₅ oder POCl₃ verwendet werden kann, wird in einer speziell bevorzugten Form die Phosphonierungsmischung ausschließlich durch phosphorige Säure und Methansulfonsäureanhydrid gebildet.
In der genannten Phosphonierungsmischung kann das molare Verhältnis von phosphoriger Säure zu Methansulfonsäureanhydrid im Bereich von 2 : 5 bis 5 : 2 liegen, obgleich ein molares Verhältnis von phosphoriger Säure/Methansulfonsäureanhydrid von 1 : 1 bevorzugt ist.
Bezüglich des molaren Verhältnisses von 4-Aminobuttersäure/Phosphorige Säure, wobei der letztere der Reaktant ist, der die zwei Phosphonsäuregruppen der Struktur der Endprodukte zuführt, kann dieses zwischen 2 : 1 und 5 : 1 liegen, wobei 3 : 1 bevorzugt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung umfasst die folgenden Schritte:

(i) Umsetzen von 4-Aminobuttersäure mit phosphoriger Säure in Gegenwart von Methansulfonsäureanhydrid,
(ii) Hydrolisieren der Reaktionsmischung mit Wasser,
(iii) Einstellen des pH-Wertes der hydrolisierten Mischung auf 4,3 durch die Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxid oder eines basischen Natriumsalzes,
(iv) Präzipitieren des trihydratisierten Mononatriumsalzes durch Abkühlen und Rückgewinnen des erhaltenen Produktes durch Filtrierung und Trocknung, und, sofern es erwünscht ist, um die freie Säure zu erhalten,
(v) Umwandeln des erhaltenen Salzes in die entsprechende Säure durch die Neutralisation davon mit einer stärkeren Säure als die 4-Amino-1hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure.

Die geeignetsten Temperaturen für die Bisphosphonierungsreaktion liegen zwischen 45°C und 125°C, vorzugsweise zwischen 65°C und 75°C.
Obgleich es nicht notwendig ist, wird die Bisphosphonierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, welche das Reaktionsprodukt nicht solubilisieren. Unter einem inerten Lösungsmittel ist eines zu verstehen, und zwar nach der Meinung des Fachmannes im Fachbereich, welches im wesentlichen mit den involvierten Reaktanten nicht reagiert. Unter den inerten Lösungsmitteln sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol, Benzol etc. bevorzugt.
Sobald die Bisphosphonierungsreaktion abgeschlossen ist, wird sie durch die Zugabe von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 90°C, vorzugsweise von 0°C bis 40°C, unterbrochen. Die resultierende Mischung wird auf eine Temperatur oberhalb von 50°C erhitzt, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur der Mischung, um eine vollständige Hydrolyse sicherzustellen. Die Menge an für die Hydrolyse hinzugesetztem Wasser ist vorzugsweise gleich zu 6,5 ml pro Gramm 4-Aminobuttersäure oder mehr.
Vorzugsweise wird vor der Isolierung des Natriumsalzes durch Filtration ein Behandlungsschritt mit aktiviertem Kohlenstoff bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunktes von Wasser eingeschlossen, um Reste an Schwefelverbindungen zu entfernen. Alternativ kann diese Behandlung bei Raumtemperatur bei der Beendigung des Hydrolyseschrittes durchgeführt werden.
Sofern erwünscht, kann, sobald das Natriumsalz erhalten worden ist, die 4-Amino-1hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure erhalten werden durch die Neutralisation einer Lösung des Salzes mit einer stärkeren Säure als 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure selbst, zum Beispiel durch Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc., und zwar auf eine Weise, die deutlich innerhalb der Reichweite eines Durchschnittsfachmannes des Fachbereiches liegt.
Ein anderer Weg zum Erhalt der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure besteht im Weglassen des Neutralisierungsschrittes bei der Vervollständigung der Hydrolyse und dem Präzipitieren der Säure in direkter Weise.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist einfach und wirtschaftlich, da es nur einfache industrielle Arbeitsvorgänge erfordert, die erhaltenen Ausbeuten gut sind und die notwendigen Ausgangsrohmaterialien im Markt erhalten werden können.
Die wichtigsten Vorteile des Verfahrens der Erfindung bestehen aus: 1) Vermeidung der Verwendung von PCl₃, PCl₃ oder POCl₃ als Dehydratisierungsmittel bei der Phosphonierungsreaktion, was die Handhabung dieser Reaktanten, welche in starkem Maße toxisch und gefährlich sind, sowie die Freisetzung von HCl während der Reaktion umgeht; und 2) die Tatsache, dass die Gegenwart von Methansulfonsäureanhydrid die Reaktionsmischung flüssig hält, ohne das Auftreten einer Verfestigung, was das Rühren schwierig macht.
Die folgenden Beispiele sind zu dem Zwecke angeführt, dass dem Fachmann im Fachbereich eine ausreichend klare und vollständige Erklärung der vorliegenden Erfindung gegeben wird, jedoch sollten sie nicht als Beschränkungen der wesentlichen Aspekte des Ziels davon, wie es in den vorstehenden Paragraphen dieser Beschreibung dargestellt ist, angesehen werden.
Beispiele
Beispiel 1
12,53 g (0,122 Mol) γ-Aminobuttersäure, 29,83 g (0,364 Mol) phosphorige Säure und 63,35 g (0,364 Mol) Methansulfonsäureanhydrid wurden in einem 500 ml großen Ballonkolben, der mit einer mechanischen Rühre, Thermometer, Kühlung, Stickstoffdrucklegung und Gasadsorptionsfallen ausgestattet war, gegeben. Die so erhaltene feste Mischung wurde 1 Stunde und 45 Minuten lang auf 70°C erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gehalten. Am Ende dieses Zeitraums wurde die Temperatur der Mischung auf 100°C erhöht und bei dieser Temperatur weitere 3 Stunden lang gehalten. Danach ließ man sie sich auf Raumtemperatur abkühlen und dann wurden 80,8 ml entionisiertes Wasser während 15 Minuten hinzu gesetzt, wobei die Temperatur auf 30–40°C gehalten wurde. Die so erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten (ungefähre Temperatur: 100°C), abkühlen gelassen, und der pH-Wert wurde auf 4,3 durch die Zugabe von etwa 84 ml einer 40 %igen Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde zwei Mal über den Filter mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen, und 49,88 g feuchtes rohes Produkt wurden erhalten.
47,86 g dieses rohen Produktes wurden in 24 ml Wasser unter Rückfluß gelöst, die erhaltene Lösung wurde auf 0–5°C während 40 Minuten gekühlt und bei dieser Temperatur für etwa 21 Stunden und 30 Minuten gehalten, wonach sie filtriert wurde und der Feststoff zwei Mal über dem Filter mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen wurde. 35,39 g feuchtes Produkt wurden erhalten, wovon 32,81 g in 42 ml Wasser erneut unter Rückfluß gelöst wurden. Die erhaltene Lösung wurde auf 0–5°C während 40 Minuten gekühlt, wobei eine Präzipitierung des Produktes bei 74°C festgestellt wurde. Es wurde bei dieser Temperatur etwa 16 Stunden lang gehalten und dann filtriert, wobei der Feststoff zwei Mal über dem Filter mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen wurde. 30,05 g feuchtes Produkt wurden erhalten und bei 40°C unter Vakuum getrocknet, bis ein konstantes Gewicht erhalten wurde, wodurch dann 27,24 g Natriumalendronat (trihydratisiertes Mononatriumsalz von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure) erhalten wurde. Gesamtausbeute: 77,7 %.
Beispiel 2
5,92 g (0,057 Mol) γ-Aminobuttersäure, 14,13 g (0,173 Mol) phosphorige Säure und 30,05 g (0,173 Mol) Methansulfonsäureanhydrid wurden in einem 500 ml großen Ballonkolben, der mit mechanischer Rührung, Kühlung, Thermometer und Stickstoffdrucklegung ausgestattet war, gefüllt. Die so erhaltene Mischung an Feststoffen wurde auf 70°C während 1 Stunde und 40 Minuten erhitzt und 9 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Zum Ende dieses Zeitraums ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und dann wurden 38,6 ml entionisiertes Wasser hinzu gesetzt, wobei die Temperatur auf unter 40°C während der Zugabe gehalten wurde. Danach wurde die Mischung 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten (ungefähre Temperatur: 110°C), wurde abkühlen gelassen, und der pH-Wert wurde auf 4,3 durch die Zugabe von etwa 49 ml einer 40 %igen Natriumhydroxidlösung eingestellt.
Die erhaltene Suspension wurde bei 70°C durch die Zugabe von 200 ml Wasser gelöst, 0,94 g aktivierter Kohlenstoff wurden eingefüllt, die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70-76°C unter Rühren gehalten und wurde dann durch eine Vorschicht an Avicel in heißem Wasser filtriert, wobei die Vorschicht drei Mal mit 10 ml heißem Wasser gewaschen war. Die 200 ml an hinzu gesetztem Wasser wurden mittels Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und die so erhaltene Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt, 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und dann filtriert, wobei der Feststoff zwei Mal über dem Filter mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen wurde. 14,06 g feuchtes Produkt wurde erhalten, und nachdem es bei 40°C unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet worden war, wurden 12,94 g Natriumalendronattrihydrat erhalten; Gesamtausbeute: 69,3 %.
Beispiel 3
29,68 g (0,288 Mol) γ-Aminobuttersäure, 70,69 g (0,862 Mol) phosphorige Säure und 150,27 g (0,862 Mol) Methansulfonsäureanhydrid und 350 ml Toluol wurden in einem 500 ml großen Ballonkolben, der mit mechanischer Rührung, Kühlung, einem Thermometer und Stickstoffdrucklegung ausgestattet war, gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde auf 70°C während 1 Stunde und 40 Minuten erhitzt und 9 Stunden und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung ließ man dann abkühlen, und 193 ml entionisiertes Wasser wurden während 45 Minuten hinzu gesetzt, wobei die Temperatur auf unter 40°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, und danach wurden die Phasen abgetrennt. Die wässrige obere Phase wurde erhitzt, und nachdem Rückfluß erreicht worden war, wurde ein Volumen von 48 ml Wasser abdestilliert, um das restliche Toluol mitzuführen. Das durch Destillation entfernte Volumen an Wasser wurde ersetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß für insgesamt 6 Stunden (ungefähre Rückflußtemperatur: 115°C) gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4,3 durch die Zugabe von 162 ml einer 40 %igen Natriumhydroxidlösung eingestellt.
Die erhaltene Suspension wurde bei 70°C durch die Zugabe von 1 l entionisiertem Wasser gelöst, und 4,67 g aktivierter Kohlenstoff wurden eingefüllt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 70°C unter Rühren gehalten, auf 55°C abgekühlt und bei dieser Temperatur durch eine Vorschicht an Avicel in heißem Wasser filtriert, wobei die Vorschicht drei Mal mit 50 ml heißem Wasser gewaschen worden war. Die so erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck destilliert, um das Volumen an Wasser (1 l), welches im vorausgehenden Schritt hinzu gesetzt worden war, zu entfernen und die so erhaltene Suspension wurde auf 0–5°C gekühlt und 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Suspension wurde dann filtriert, wobei der Feststoff zwei Mal über dem Filter mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen wurde, und 73,81 g feuchtes rohes Produkt wurden erhalten.
23,01 g dieses feuchten rohen Produktes wurden in 28,3 ml entionisiertem Wasser unter Rückfluß gelöst, wobei die so erhaltene Lösung auf 0–5°C gekühlt wurde. Sie wurde filtriert, wobei der Feststoff zwei Mal über dem Filter mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen wurde, und 21,21 g feuchtes Produkt wurden erhalten, welches dann bei 40°C unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet wurde, wodurch man 19,19 g Natriumalendronattrihydrat erhielt; Gesamtausbeute: 65,6 %.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure und dem trihydratisierten Mononatriumsalz davon, bestehend aus dem Umsetzen von 4-Aminobuttersäure mit einer Phosphonierungsmischung und Hydrolysieren des resultierenden Reaktionsproduktes, um anschließend durch eine geeignete pH-Einstellung die freie Säue oder das Mononatriumsalz zu isolieren, wobei die Phosphonierungsmischung aus phosphorige Säure und Methansulfonsäureanhydrid gebildet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Phosphonierungsmischung ausschließlich aus phosphorige Säure und Methansulfonsäureanhydrid gebildet ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das molare Verhältnis von phosphoriger Säure zu Methansulfonsäureanhydrid in der Phosphonierungsmischung im Bereich von 2 : 5 bis 5 : 2 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem das molare Verhältnis von phosphoriger Säure zu Methansulfonsäureanhydrid bei 1 : 1 liegt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das molare Verhältnis von phosphoriger Säure zu 4-Aminobuttersäure im Bereich von 2 : 1 bis 5 : 1 liegt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend die folgenden Schritte: (i) Umsetzen von 4-Aminobuttersäure mit phosphoriger Säure in Gegenwart von Methansulfonsäureanhydrid, (ii) Hydrolisieren der Reaktionsmischung mit Wasser, (iii) Einstellen des pH-Wertes der hydrolisierten Mischung auf 4,3 durch die Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxid oder eines basischen Natriumsalzes, (iv) Präzipitieren des trihydratisierten Mononatriumsalzes durch Abkühlen und Rückgewinnen des erhaltenen Produktes durch Filtrierung und Trocknung, und, sofern es erwünscht ist, um die freie Säure zu erhalten, (v) Umwandeln des erhaltenen Salzes in die entsprechende Säure durch die Neutralisation davon mit einer stärkeren Säure als die 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure.
Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem der Schritt (i) bei einer Temperatur im Bereich von 65°C bis 75°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, bei dem der Schritt (i) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das inerte organische Lösungsmittel vom Typ eines aromatischen Kohlenwasserstoffes ist.
Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 6 bis 9, bei dem das molare Verhältnis von phosphoriger Säure/Methansulfonsäureanhydrid/4-Aminobuttersäure bei 3 : 3 : 1 liegt.
Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 6 bis 10, bei dem bei der Hydrolyse von Schritt (ii) eine Wassermenge, die 6,5 ml oder mehr entspricht, für jedes Gramm an 4-Aminobuttersäure verwendet wird.
Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 6 bis 11, bei dem die in Schritt (ii) erhaltene Lösung vor der Fortsetzung mit Schritt (iii) bis zum Rückfluss erhitzt wird.
Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 6 bis 12, bei dem der Schritt (iii) bei einer Temperatur im Bereich von 15°C bis 25°C durchgeführt wird.