DE440008C

DE440008C - Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten

Info

Publication number: DE440008C
Application number: DEF55797D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Eisleb; Dr Heinrich Jensch; Dr Rudolf Schwabe
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1924-03-29
Filing date: 1924-03-29
Publication date: 1927-05-04

Description

Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten. Es wurde gefunden, daß die bisher unbekannten 4-Amino@chinoUne mit einem ungesättigten Substituenten in 2-Stellung und deren Derivate durch eine stark bakterizide Wirkung ausgezeichnet und für therapeutische Zwecke wertvoll sind.
Zu den neuen Verbindungen gelangt man, wenn man in Derivaten des 2-Methylc'hinolins der Formel: wobei R ein Halogenatom, einen Alkoxy-, Hydracino-, Carbamido- oder Carbacidorest bedeuten kann, sowie deren Kernsubstitutions'-produkten in beliebiges Reihenfolge nach den üblichen Methoden den Rest R gegen einen Aminorest ersetzt und die 2-Methylgruppe in. einen Styrylrest überführt.
Man kann beispielsweise folgendermaßen verfahren: i. Man erhitzt 4-Halogen- oder 4-Alkoxyderivate des Chinolins, welche eine Styrylgruppe in 2-Stellung enthalten, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen.
2. Man reduziert 4-Hydracinoderivate des Chinolins, welche eine S.tyrylgrwppe in 2-Stellung enthalten.
3. Man behandelt Säureamide von 4-Car:-bonsäuren des Chinolins, welche eine Styrylgruppe in 2-Stellung enthalten, mit Hypohalogeniten.
4. Man zersetzt Säureacide von 4-Carbonsäumen des Cbinolins, welche eine Styrylgruppe in 2-Stellung .enthalten, in Gegenwart von Wasser oder Alkohol und hydrolisiert die in letzterem Falle entstehenden Urethane.
5. Man führt 4-Halogen-, 4-Alkoxy-, 4-Hydtacino-, .4-Carbamido- oder 4-Carbacido-2-methylchinoline nach den Methoden i bis 4 in 4-Amino-z-methylcbinoline über und kondensiert diese mit aromatischen Aldehyden. Beispiele.

i. Durch Kondensation von 4-Chlor-2-methylchinolin (Ber. 2o [i8871, S. 952) mit Benzaldehyd vermittels Chlorzinks erhält man 2-Styryl-4-chlorchinolin (Fks 117'). Durch Erhitzen dieser Verbindung mit alkoholischem

ioprozentigem Ammoniak io Stunden auf 210

bis 22o° gewinnt man 2-S.tYrYl-4-a,mÜ'OclÜno-

lin, das von unverändertem Ausgangsstoff

durch verdünnte kalte Essigsäure getrennt

und durch Kristallisation aus verdünntem

Alkohol gereinigt wird; es schmilzt unter Zer-

setzung bei 173 bis 175°.

2. In gleicher Weise wird das aus 4-Chlor-

6-äthoxy-2-methylchinolin (Fp. 8o') und Benz-

aldehyd erhaltene 2-StYrYl-4-chlo:r-6-äthoxy-

chinolin (Fp. i2o') mit alkoholischem Ammo-

niak in 2-Styryl-4-amino-6-äthoxychinolin über-

geführt. Der Fp. der neuen Verbindung liegt

bei 212', ihr Glykolat

(= C19H$N20 # C,H-103)

schmilzt bei 237°.

3. Ebenso wird das aus 2-Styryl-4-chlor-

6-äfhoxychinolin durch Umsetzung mit Na-

triumalkoholat erhaltene 4.6-Bisätlioxy-2-

styrylchinolin (Fp. 134") mit alkoholischem

Ammoniak :erhitzt, wodurch das Chinolinderi-

vat des Beispiels 2 entsteht.

Durch Umsetzung des 2-Styryl-q,-chlor-

chinolin mit Phenylhydracin gewinnt man das

salzsaure 2-Styryl-4-phenylhydracinchinolin als

gelbes Pulver. Man verrührt i Teil dieser

Verbindung mit der zehnfachen Menge 8opro-

zentiger Essigsäure und gibt bei 6o bis 70'

i Teil Zinkstaub allmählich hinzu. Die gelbe

Phenyl'hyd'racinoverbindung geht bei mehr-

stündigem Rühren in Lösung. Aus der mit

Wasser verdünnten und dann filtrierten Lö-

sung wird das 2-Styryl-4-aminochinolin durch

Ammoniak gefällt. Zur Reinigung wird: :es

aus. verdünnter Es-igsäure nochmals umgelöst,

dann mit Ammoniak gefällt und aus Alkohol

kristallisiert (Fst. 173 bis 175')-

5. In gleicher Weise wird aus 2-Styryl-

4 -chlor - 6 - äthoxychinolin durch Umsetzung

mit Phenylhydracin 2-StyrYl-4-phenylhydracino-

6-äthoxychinolin erhalten, das durch Reduktion

in 2-Styryl-4-amino-6-äthoxychinolin übergeht,

das identisch isst mit der Verbindung, welche

man nach - Beispiel 2 erhält.

6. Das i3-Naphtho-py-2-styryl-.l-aminochino-

lin

entsteht bei vierstündigerA Erhitzen von ß-Naphtho-py-2-9tyryl-4-chlorchinolin mit alkoholischem Ammoniak auf 19o°. Der zur Trockne gebrachte Rohrinhalt wird wiederholt mit sehr verdünnter Salzsäure ausge,-kocht. Beim Erkalten scheiden die Auszüge. das schwach gelblich .gefärbte Chlorhydrat der neuen Base aus. Dieses löst sich äußerst wenig in kaltem, .etwas. mehr in heißem W4-ser. Die :daraus gewonnene Base schmilzt nach Umlösen aus Alkohol bei 226 bis 227'. Das als Ausgangsstoff verwendete ß-Naphthopy-2,styryl-4-chlorchinolin läßt sich beispielsweise folgendermaßen darstellen: 3-Naphtho py-4-chlor-2-methylchinolin, das durch Kochen der Oxyverbindung (vgl. C o n -rad, Ber.2i [1888], 532) mit Phosphoxoxychlorid erhalten wird und das aus Alkohol umkristallisiert bei Zoo' schmilzt (Base), kondensiert man mit Benzaldehyd unter Zusatz von wenig Zn C12 bei 13o'. Man trennt von einem stets sich nebenher bildenden grün gefärbten Kondexsationsprodukt durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure zu dem Chloroformauszug der Schmelze und Fällen des: Chlorhydrats der Styrylverbindung mit Aceton. Letzteres ist eigelb gefärbt. Die in üblicher Weise aus - dem salzsauren Salz gewonnene Base, das 3-Naphtho-py-2-@styryl-4-chlorchinolin :der Formel

schmilzt nach Umlösen aus, Alkohol und Ate-

ton bei 128'. Ihre Lösung fluoresziert schwach

blauviolett,

7. Äquimolekulare Mengen von 4=Anüno-

6-äthoxy,-4,-methylehinolin [gewonnen. durch

sechsstündiges Erhitzen von 5 Teilen 4-Chlor-

6-äthoxy-2.-methylchinolin (Fp. 8o') mit 2o

Teilen alkoholischer Ammoniaklösung auf

etwa Zoo' und Umlösen der erhaltenen

4-Arninoverbindung aus Alkohol (Fp.195°)]

und m-Nitrobenzaldehyd weiden in Eisessig

nach Zugabe von wenig Zinkchlorid 3 Stun-

den unter Rühren. auf einer Temperatur von

14o bis i So' gehalten. Im Laufe dieser Zeit

wird das Gemisch fest. Der gelbe, kristalli-

nische I£uclien wird mit verdünnter Salz-

säure verrieben, abgesäugt und nacheinander

mit Wasser, Alkohol und Äther ausgewaschen.

Das Produkt, 2,3'=NitrostY.rYl-4-amino-6#äthoxy-

chinolin'liydrochlörid, ist -fast unlöslich in

allen gebräuchlichen Lösungsmitteln. . Es wird

ohne weiteres, in viel heißem Wasser suspen-

diert, durch Eisenpulver unter Zugabe von

wenig Salzsäure reduziert. Die vom Eisen-

sichla= heiß. ,abgesaugte wä.ßrige Lösung

scheidet auf Zugabe von Kochsalzlösung 2, 3'-

Aminostyryl - 4 - amino ; 6-,äthoxychinolinmon:o-

hyd'rochlorid als gelbes Kristallpulver aus,

das nach dein Erkalten abgesaugt, in hei-

ßem Wasser gelöst und durch Eingießen in Natriumcarbonatlösung in die freie Base übergeführt wird. Diese ist ein hellbräunliches Kristallpulver, umkristallisierbar aus verdünntem Alkohol und schmilzt bei t82°.

B. 2,74. g 2-Styrylchinolin-q.-carbonsäureamid werden in i oo ccm goprozentiger Essigsäure gelöst und diese Lösung schnell einlaufen gelassen in eine auf - i o' gekühlte, unterschüssige Hypobromitlösung (hergestellt aus i g Brom und 4;6g 88prozentigem Ätzkali in Soo ccm Wasser), der zum Ausfällen des Amins i iog Ätzkali, gelöst in 300 ccm Wasser, zugegeben waren. ,Es wird noch :etwa i Stunde bei o bis + 3' gerührt, sodann Zoo ccm Natronlauge 40' B6 zugesetzt und längere Zeit (etwa 3 Stunden) auf 6o bis 70' erwärmt. Der itt Natronlauge unlösliche Teil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in stark verdünnter Essigsäure kalt gelöst. und mit Ammoniak gefällt. Das aus der Base hergestellte salzsaure Salz wird umkristallisiert, in Wasser gelöst und nochmals mit Ammoniak gefällt. Aus verdünntean Alkohol kristallisiert die Verbindung in Nadeln vom Schmelzpunkt 173°. Das als Ausgangsstoff verwendete Amid wird wie folgt dargestellt: 187 Gewichtsteile 2-Methylchinolin-4,carbonsäure werden mit oder ohne Zusatz von Chlorzink mit einem überschuß- von Benzaldehyd (150g) einige Stunden auf 140 bis i 5o' erhitzt. Die Schmelze wird von überschüssigem Benzaldehyd durch Waschen mit Alkohol oder ZVasserdampfdestillation befreit lind die Säure über das Natriumsalz gereinigt. Die erhaltene 2-Styrylchinolin-4-carbonsäure wird in üblicher Weise mit Methyl!-oder Äthylalkohol und Schwefelsäure oder Salzsäure verestert (Methylesiter Fp. 98', Äthylester Fp. 77'). 1 Teil des Methyl- oder Äthylesters wird mit 2o Teilen methylalkoholischem Ammoniak längere Zeit bei Zimmertemperatur stehengelassen oder einige Stunden im geschlossenen Gefäß auf i2o' erhitzt. Das 2-Styrylchinolin-4-carbonsäureamid scheidet sich als weißer Körper aus. Schmelzpunkt (aus Chlorbenzol) : 274°.
g. 2,89 g 2-Styrylchinolin-4-carbonsäurehydracid werden in ioo Teilen 5oprozentiger Essigsäure gelöst, die Lösung mit Eis gekühlt und dazu auf einmal eine Lösung von o,79 Natriumnitrit in 25 ccm Wasser gegeben. Es erfolgt sofort eine gelbe Ausscheidung des Acids. Dieses wird nicht abgeschieden, so edern mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit Natriumcarbonat, darauf mit Wasser geschüttelt, sodann ioo ccm Alkohol zugegeben. Der Äther wird vorsichtig auf dem Wasserbad abfraktioniert und die rückständige alkoholische Lösung etwa 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird dann abdestilliert rund der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Urethan schmilzt bei 2o2°: Seine Verseifung erfolgt derart, daß man i Teil mit 2o Teilen konzentrierter Salzsäure etwa 6 Stunden im Rohr erhitzt. Der Rohrinhalt wird finit wenig Wasser verdünnt, das gelbe, salzsaure Salz abgesaugt, aus Wasser umkristallisiert, wieder in Wasser gelöst und aus der Lösung das 2-Styryl-4-aminochinolin mit Ammoniak gefällt. Aus verdünntem Alkohol kristallisiert die Verbindung in Nadeln vom Schmelzpunkt 173°.
Die Gewinnung des Hydracids erfolgt in der Weise, daß man 5o Teile 2-StyrylchinoHn-4-crarbonsäureäthyl.ester (erhalten nach Beispiel 8) mit 20 Teilen wasserfreiem Hydracin (LTberschuß) und 2o Teilen Alkohol etwa 4. Stunden auf i2o' erhitzt. Das Produkt wird durch Waschen mit Wassier vom Hydr'-acinüberschuß befreit -und darauf mit Alkohol und Äther gewaschen. Das Hydracid ist in Alkohol schwerlöslich und schmilzt bei 215°.
i o. Durch Kondensation von 4-Cblor-6-äthoxy-a-methylchinolin mit m-Nitrobenzaldehyd wird 2, 3'-Nitrostyryl-4-chlor-6-äthoxychinolin erhalten, das mit alkoholischem Ammoniak ,auf 22o° erhitzt, das sehr schwer lösliche 2,3'-Nitrostyryl-4-amino-6-äthoxychinoli.nhydrochlorid liefert. Durch Reduktion mit Eisen erhält man aus ihm das 2, 3'-Aminostyryl-4-amino,-6-äthoxychinolin, das. in allen Eigenschaften, Salzbildung, Schmelzpunkt und 'Mischschmelzpunkt usw., identisch ist mit der nach Beispiel ? erhaltenen Verbindung. 2-Styryl-4,äthylamino-6-äthoxychinolin. 5 g 2-Styryl,4-c'hlor-6-äthoxychino:in werden mit 15 ccm alkoholischer Äthylaminlösung, 25prozentig, und io ccm Alkohol io Stunden im Rohr auf 2io bis 220' erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, in heißem Wasser gelöst, die Base mit Ammoniak gefällt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Sie ist schwach gelb gefärbt und schmilzt bei 178'.
Das glykolsaure Salz schmilzt bei 214 bis 216' unter Zersetzung.

12 2-Styryl-4-diäthylaanino-6-äthoxychinolin. i o g 2-Styryl-4-chlor-6-äthoxychinolin, i 5 g Alkohol, i 5 g Diäthylamin werden im Rohr i o Stunden auf Zoo bis 2 i o' erhitzt, Diäthyl-

amin und Alkohol abdestülliert, der Rüdk-

stand in viel verdünntet Salzsäure gelöst und

die Base mit Ammoniak gefällt. Die Base ist

leicht löslich in Alkohol, Äther, Chloroform,

Aceton. Schmelzpunkt: io3°.

Man kann die Verbindüng ebenso ge-

winnen, indem man z. B. q.-Cblor.-.6-äthoxy-

2 metliylchinolin mit alkoholischem Di;äthyl-

amin io Stunden auf Zoo bis 2io° erhitzt

und das entstandene 4.-Diäthylaminoi-6;äthoxy-

2-methylchinolin. (Schmp. 7q.°) mit Benz-

aldehyd und Chlorzink in die entsprechende

Styrylverbindung überführt.

Claims

PATRNTANSPRUCÜ: Verfahren zur Darstellung von Chino- lin.derivaten,darin bestehend, daß man

in Derivaten des 2-Methylchinolins der allgemeinen Formel:

worin R entweder ein Halogenatom oder einen Alkoxy ., Hydracino-, Carbamido- oder Carbacidorest bedeuten kann, oder deren Kernsubstituaonsprodukten in be- liebiger Reihenfolge nach den üblichen Methoden den Rest R gegen einen Amino,- rest ersetzt und die 2-Methylgruppe in einen Styrylrest überführt.