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DE4309285A1 - Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung

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Publication number
DE4309285A1
DE4309285A1 DE4309285A DE4309285A DE4309285A1 DE 4309285 A1 DE4309285 A1 DE 4309285A1 DE 4309285 A DE4309285 A DE 4309285A DE 4309285 A DE4309285 A DE 4309285A DE 4309285 A1 DE4309285 A1 DE 4309285A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
alkoxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4309285A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst-Otto Dr Renth
Kurt Dr Schromm
Ralf Dr Anderskewitz
Franz Dr Birke
Armin Dr Fuegner
Hubert Dr Med Heuer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
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Priority to CA002158994A priority patent/CA2158994A1/en
Priority to FI954491A priority patent/FI954491L/fi
Priority to HU9502778A priority patent/HUT73968A/hu
Priority to SK1174-95A priority patent/SK117495A3/sk
Priority to EP94911191A priority patent/EP0690849A1/de
Priority to PL94310806A priority patent/PL310806A1/xx
Priority to JP6520657A priority patent/JPH08508467A/ja
Priority to CN94192207A priority patent/CN1124486A/zh
Priority to AU63780/94A priority patent/AU6378094A/en
Priority to PCT/EP1994/000856 priority patent/WO1994021616A1/de
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Priority to IL10907394A priority patent/IL109073A0/xx
Priority to ZA941993A priority patent/ZA941993B/xx
Publication of DE4309285A1 publication Critical patent/DE4309285A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft neue, Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln
Die neuen Amidinderivate entsprechen der Formel
in der A für eine der Gruppen
X₁-A₁-X₂ (II)
X₂-A₁-X₁ (III)
wobei
A1 eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphatische C2-C6-Gruppe bedeutet, die auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder eine der Gruppen
bedeutet
Het für einen Heterocyclus oder ein heterocyclisches System aus zwei oder drei kondensierten Ringen, das ein bis drei Substituenten enthalten kann.
Chirale Verbindungen der Formel I können in Form von Racematen, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form und jeweils als Base oder als Salze mit anorganischen oder organischen, insbesondere physiologisch unbedenklichen Säuren vorliegen.
Als Heterocyclen bzw. als kondensierte Systeme im Sinne der obigen Definition kommen vor allem folgende Gruppen in Betracht:
Dabei stehen
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für CF3, Halogen, R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CR8=CR9-CH=CH-, -CH=CR8-C R9=CH-, -CR8=CH-CR9=CH-, -O-CHR10-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- oder -CO-CH2CH2-O- stehen, wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
R3 für Halogen, OH, CF3, R5, OR6, COR6, CONR5R7, CH2OH, CH2-O-(C1-C4-Alkyl), SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NH-CO-(C1-C4-Alkyl), NH-SO2-(C1-C4-Alkyl), NR5R7 oder C(OH)R5R7 steht (wobei, falls R3 gleich R5 ist, R5 nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R1 und R2 nicht H bedeutet), für einen heterocyclischen Fünfring mit 1 bis 3 Heteroatomen und der Formel
(worin D, E und G, die gleich oder verschieden sein können, CH, N, C-(C1-C4-Alkyl) oder C-Phenyl bedeuten und L O oder S ist),
R4 für Halogen, NH2, NH-(C1C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, OH, C1-C4-Alkoxy,
R5 für H, C1-C12, Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4-Alkyl),
R6 für C1-C12-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl,
R7 für H oder C1-C12-Alkyl,
R8, R9 (die gleich oder verschieden sein können) für H, OH, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C 2-C5 -Acyl,
R10 für H oder C1-C4-Alkyl,
R11, R12, die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy,
R13, R14, die gleich oder verschieden sein können, für H, C1-C4 -Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Pseudohalogene wie CN, CF3 substituiert sein können, oder für Pyridyl.
Soweit A1 eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, ist diese im allgemeinen nicht einem Heteroatom benachbart. Dementsprechend bedeutet A1 in diesem Fall vorzugsweise Gruppen wie CH2-CH=CH-CH2 (cis oder trans) oder CH2-C≡C-CH2.
Wenn
steht,
hat X1 diese Bedeutung nicht. Falls A mit einem Stickstoffatom der Gruppe Het verbunden ist (wie z. B. bei den Gruppen j bis o), ist A über ein C-Atom mit diesem Stickstoffatom verknüpft. Im vorliegenden Text ist die Gruppe A jeweils so geschrieben, wie sie in die Formel I einzufügen ist.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Definitionen umfaßt Formel Ia:
worin A′1, X′1, X′2 und Het′ folgendes bedeuten:
A′1: (CH2)2-6, CH2-C6H4-CH2, Z oder E CH2-CH=CH-CH2, CH2-C≡C-CH2;
X′1: O, S;
X′2: O, S;
Het′: eine Gruppe der obigen Formeln a, b, e, f, g, k, n, wobei R1, R2, R3, die gleich oder verschieden sein können, H, R5, OR5 oder COR5 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam auch einen ankondensierten Ring bedeuten können.
Die Verbindungen der Formel 1 werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, insbesondere wie folgt:
  • 1. Umsetzung einer Verbindung der Formel (worin Het, R4, A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt für einen C1-C4-Alkylrest oder für Benzyl steht) mit Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, oder in einem inerten Lösungsmittel, etwa Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°C, vorzugsweise bei etwa 20°C.
  • 2. Reduktion eines Amidoxims der Formel (worin Het, R4, A und B die obige Bedeutung haben) durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin.
  • 3. Verbindungen der Formel I, in der X1 bzw. X2 O oder S bedeuten, können auch gemäß dem Schema bzw. (wobei A, B, Het, X1, X2 und R4 die obige Bedeutung haben und L eine nucleofuge Abgangsgruppe, Z OH oder SH ist) erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol unter Zusatz einer Base (Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 140°C bzw. der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs.
Die Phenole oder Thiophenole können auch in Form von Salzen, etwa der Alkalisalze, eingesetzt werden. Als nucleofuge Abgangsgruppe eignen sich z. B. Halogene, etwa Br, Cl oder Reste von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe V und VI werden vorzugsweise aus den entsprechenden Nitrilen der Formel
(worin A, B, Het und R4 die obige Bedeutung haben) hergestellt, die ihrerseits beispielsweise analog der Umsetzung gemäß Verfahren 3 erhalten werden können. Der weitere Syntheseweg besteht in der Umsetzung der entsprechenden Nitrilen mit HCl über die Stufe der Imidchloride bzw. der direkten Umsetzung mit z. B. C1-C6-Alkoholen bzw. Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie HCl. Auch die Umsetzung der Nitrile mit H2S in Lösungsmitteln wie Pyridin oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließende Alkylierung bzw. Benzylierung führen zu Verbindungen der Formel V. Ausgehend von Carbonsäureamiden, die im übrigen den Verbindungen der Formel V entsprechen, gelangt man auch durch Umsetzung mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur zu Verbindungen der Formel V.
Aus den Nitrilen XI lassen sich durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, die entsprechenden Amidoxime der Formel VI erhalten.
Auch die Ausgangsstoffe der Formeln VII, VIII, IX und X sind nach konventionellen Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar, insbesondere aufgrund ihrer LTB4-antagonistischen Wirkung. Sie eignen sich daher für die Anwendung vor allem bei solchen Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, beispielsweise IBD (inflammatory bowel diseases), allergische Rhinitis; ARDS (adult respiratory distress syndron), Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis, ferner zur Behandlung einer durch nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) induzierten Gastropathie. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, β2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes.
Die neuen Verbindungen können topisch, oral, transdermal, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 20 und 200 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Pulver oder Lösungen, die 0,5% bis 5 % Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden, wobei die Dosis jeweils ca. 2 bis 20 mg Wirkstoff enthält.
Die neuen Verbindungen sind u. a. mit Antiallergika, Sekretolytika, β2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden oder Antihistaminika kombinierbar.
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen.
Formulierungsbeispiele 1. Tabletten
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung
20 Gew.-Teile
Stearinsäure 6 Gew.-Teile
Traubenzucker 474 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung
100 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z. B. gemäß DE-A 33 45 722, inhaliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden u. a. auf ihre Wirkung in den nachstehenden Testen untersucht.
a) LTB4-Rezeptorverbindungstest
Die Bindung von 3H-LTB4 (3nM) auf vitalen U937-Zellen (differenzierte, humane monozytäre Zellinie mit natürlich exprimierten LTB4-Rezeptoren) wird durch steigende Konzentration der Testsubstanz dosisabhängig inhibiert (Inkubation 2 h bei 0°C). Nach Abtrennung des ungebundenen 3H-LTB4 durch Membranfiltration wird die Radioaktivität des gebundenen LTB4-Rezeptor/3H-LTB4-Komplexes durch Szintilationsmessung quantifiziert. Die Bestimmung der Affinität (Inhibitionskonstante Ki) erfolgte durch iterative Anpassung einer Verdrängungskurve an die Meßwerte (Programm: "gekoppelte Massengleichgewichte" auf Wang-Computer).
b) Aggregation von neutrophilen Granulozyten des Meerschweinchens
Induziert durch LTB4 in vitro (Zunahme der Lichttransmission im Aggregometer, aufgezeichnet in mm; je Experiment Doppelbestimmung): Hemmung 2 min nach Inkubation mit Prüfsubstanz in Polydiol/DMSO.
c) Leukotrien-B4-induzierte Neutrophilen- Akkumulation am Mäuseohr
Bewertung des neutrophilen Einstroms durch fotometrische Messung (mOD/min) der Myeloperoxidaseaktivität (Bradley et al.: J. Invest. Dermatol. 78, 206, 1982) in der Ohrhaut. Zunahme 6 h nach topischer Behandlung des linken Ohres mit LTB4 (beidseitig je 250 ng) gegenüber dem rechten Ohr (2 × 5 µl Aceton als Lösungsmittel). Substanzgabe per os in 1%iger Tylose 300, 30 min vor LTB4-Reiz.
Die Ki-Werte aus Test a) liegen für die erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen etwa 1 und 20 nmol/l, vorzugsweise unter 10 nmol/l. Hervorzuheben ist die günstige orale Wirkung der neuen Verbindungen.
Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Herstellmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen. In den Tabellen bedeutet BS Base, MS Methansulfonat.
Verfahren 1 Beispiel 1
9,6 g 4-[2-(2-Benzthiazolyloxy)-ethoxy]-benzonitril werden in 100 ml absolutem Dichlormethan und 100 ml absolutem Ethanol gelöst. Bei ca. -15°C wird 4 Stunden HCl-Gas eingeleitet. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, fügt ca. 800 ml Äther zu und dekantiert das Lösungsmittel von den angefallenen Kristallen ab. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 50 ml mit Ammoniak gesättigtem Ethanol 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält 2.5 g 4-[2-(2-Benzthiazolyloxy)-ethoxy]- benzamidin Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205-207°C.
Verfahren 2 Beispiel 2
3,85 g 4-[5-(5-Methyl-2-benzoxyzolyl)-mercapto]- pentyloxy-benzamidoxim Methansulfonat werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel wird bei 50°C unter Normalbedingungen so lange hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wurde (ca. 5 Stunden). Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das Methansulfonat des 4-[5-(5-Methyl-2-benzoxyzolyl)-mercapto]-pentyloxy- benzamidin schmilzt bei 129-130°C.
Verfahren 3 Beispiel 3
1,6 g 2-Mercapto-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 270 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) wird zunächst eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erwärmt dann auf 50°C und tropft langsam eine Lösung 2 g 4-Bromethoxy-benzamidin, gelöst in 40 ml absolutem Dimethylformamid zu. Man läßt noch 2 Stunden bei 50°C nachreagieren, kühlt ab und gießt auf Eiswasser. Man saugt ab, suspendiert in Ethanol und gibt etherische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu. Die zwischenzeitlich gelöste Verbindung fällt als Hydrochlorid aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Wasser um. Nach dem Trocknen erhält man 0,6 g 2-[2-(4-amidino-phenoxy)-ethylmercapto]-5-phenyl-1,3,4- oxadiazol als Hydrochlorid (Fp: 237-8°C).
Analog diesen Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Tabelle I
Tabelle II
Tabelle III
Tabelle IV
Tabelle V
Tabelle VI
Tabelle VII
Tabelle VIII
Tabelle IX

Claims (11)

1. Amidinderivate der Formel in der
A für eine der GruppenX₁-A₁-X₂ (II)X₂-A₁-X₁ (III) wobei
A1 eine geradkettige oder verzweigte zweibindige aliphatische C2-C6-Gruppe bedeutet, die auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, oder eine der Gruppen bedeutet, Het für einen Heterocyclus oder ein heterocyclisches System aus zwei oder drei kondensierten Ringen, das ein bis drei Substituenten enthalten kann,
R4 für F, Cl, Br, J, NH2, NH-(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, OH, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl,
R11, R12, die gleich oder verschieden sein können,
für H, OH, F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-Alkyl oder -Alkoxy,
stehen,
(wobei chirale Verbindungen in Form von Racematen, enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form vorliegen können), jeweils als Base oder als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Het für die Gruppen (a) bis (z): und
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für CF3, Halogen, R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 oder gemeinsam auch für die mit benachbarten C-Atomen des Benzolrings verknüpften zweibindigen Gruppen -CR8=CR9-CH=CH-, -CH=CR8-C R9=CH-, -CR8=CH-CR9=CH-, -O-CHR10-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- oder -CO-CH2CH2-O- stehen, ,wobei diese Gruppen ihrerseits auch durch C1-C4-Alkyl substituiert sein können,
R3 für Halogen, OH, CF3, R5, OR6, COR6, CONR5R7, CH2OH, CH2-O-(C1-C4-Alkyl), SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NH-CO-(C1-C4-Alkyl), NH-SO2-(C1-C4-Alkyl), NR5R7 oder C(OH)R5R7 steht (wobei, falls R3 gleich R5 ist, R5 nur dann H sein kann, wenn mindestens einer der Substituenten R1 und R2 nicht H bedeutet), für einen heterocyclischen Fünfring mit 1 bis 3 Heteroatomen und der Formel (worin D, E und G, die gleich oder verschieden sein können, CH, N, C-(C1-C4-Alkyl) oder C-Phenyl bedeuten und L O oder S ist),
R4 für Halogen, NH2, NH-(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, OH, C1-C4-Alkoxy oder -Alkyl,
R5 für H, C1-C12, Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4-Alkyl),
R6 für C1-C12-Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl substituiertes Phenyl,
R7 für H oder C1-C12-Alkyl,
R8, R9 (die gleich oder verschieden sein können) für H, OH, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C5-Acyl,
R10 für H oder C1-C4-Alkyl,
R11, R12, die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl oder C1-C4 -Alkoxy,
R13, R14, die gleich oder verschieden sein können, für H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Pseudohalogene wie CN, CF3 substituiert sein können, oder für Pyridyl.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel worin A′1, X′1, X′2 und Het′ folgendes bedeuten:
A′1: (CH2)2-6, CH2-C6H4-CH2, Z oder E CH2-CH=CH-CH2, CH2-C≡C-CH2;
X′1: O, S;
X′2: O, S;
Het′: eine Gruppe der obigen Formeln a, b, e, f, g, k, n, wobei R1, R2, R3, die gleich oder verschieden sein können, H, R5, OR5 oder COR5 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam auch einen ankondensierten Ring bedeuten können.
4. Die Verbindungen der Formel worin Rx bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, insbesondere Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis und zur Behandlung einer durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierten Gastropathie.
7. Verwendung einer wirksamen Dosis einer Verbindung nach Anspruch 1-4 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen LTB4-antagonistische Verbindungen eingesetzt werden können.
8. Verwendung einer wirksamen Dosis einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 für die Behandlung von Krankheiten, bei denen entzündliche und/oder allergische Vorgänge eine Rolle spielen, insbesondere Asthma, Colitis ulcerosa, Psoriasis, sowie zur Behandlung einer durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierten Gastropathie.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel (worin Het, R4, A und B die obige Bedeutung haben und R bevorzugt für einen C1-C4-Alkylrest oder für Benzyl steht) mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel umsetzt
oder daß man
  • b) ein Amidoxim der Formel (worin Het, R4 A und B,die obige Bedeutung haben) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert
oder daß man
  • c) Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII bzw. Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel X umsetzt.
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