DE3605676C2 - Ergolinderivate und deren Säureadditionssalze und deren Verwendung - Google Patents
Ergolinderivate und deren Säureadditionssalze und deren VerwendungInfo
- Publication number
- DE3605676C2 DE3605676C2 DE3605676A DE3605676A DE3605676C2 DE 3605676 C2 DE3605676 C2 DE 3605676C2 DE 3605676 A DE3605676 A DE 3605676A DE 3605676 A DE3605676 A DE 3605676A DE 3605676 C2 DE3605676 C2 DE 3605676C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mixture
- ylmethyl
- methylergolin
- methylimidazol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 2-oxooxazolidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Chemical compound CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZCUJYXPAKHMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1 FUOZJYASZOSONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole Chemical compound CCCC1=NC=CN1 MKBBSFGKFMQPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULKLGIFJWFIQFF-UHFFFAOYSA-N 5K8XI641G3 Chemical compound CCC1=NC=C(C)N1 ULKLGIFJWFIQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- MFFWLPUTVHVELN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-yl acetate Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)=O MFFWLPUTVHVELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 2
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CCQPIEFHOTZURZ-XFQXTVEOSA-N ethyl 1-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-5-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)N=CN1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 CCQPIEFHOTZURZ-XFQXTVEOSA-N 0.000 description 2
- CPVNQJYVIFIEIG-XFQXTVEOSA-N ethyl 3-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-5-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=CN1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 CPVNQJYVIFIEIG-XFQXTVEOSA-N 0.000 description 2
- VLDUBDZWWNLZCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=NC=1C VLDUBDZWWNLZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N 0.000 description 1
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- AIBHLZVVPXCTKY-SRCQZFHVSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1C=NC=N1 AIBHLZVVPXCTKY-SRCQZFHVSA-N 0.000 description 1
- CCFKXFFGNCSEIG-DJSGYFEHSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-(tetrazol-1-ylmethyl)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1C=NN=N1 CCFKXFFGNCSEIG-DJSGYFEHSA-N 0.000 description 1
- KICRPDAGZSXLBE-LSBZLQRGSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1C=CN=C1C KICRPDAGZSXLBE-LSBZLQRGSA-N 0.000 description 1
- MDWHIOARLXYNKN-ODOSVJCGSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-[(2-phenylimidazol-1-yl)methyl]-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 MDWHIOARLXYNKN-ODOSVJCGSA-N 0.000 description 1
- WKYAKYYYLADWNN-XFQXTVEOSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-[(2-propan-2-ylimidazol-1-yl)methyl]-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 WKYAKYYYLADWNN-XFQXTVEOSA-N 0.000 description 1
- NGXZOWDBJNRGQB-XFQXTVEOSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-9-[(2-propylimidazol-1-yl)methyl]-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound CCCC1=NC=CN1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 NGXZOWDBJNRGQB-XFQXTVEOSA-N 0.000 description 1
- DFHYZNDFVDJYAL-MZMPZRCHSA-N (6ar,9r,10ar)-9-(imidazol-1-ylmethyl)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1C=CN=C1 DFHYZNDFVDJYAL-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- MYYWVBFFOIHWSL-XFQXTVEOSA-N (6ar,9r,10ar)-9-[(2-ethyl-4-methylimidazol-1-yl)methyl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound CCC1=NC(C)=CN1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 MYYWVBFFOIHWSL-XFQXTVEOSA-N 0.000 description 1
- MTKJHNAAXUYMMC-LSBZLQRGSA-N (6ar,9r,10ar)-9-[(2-ethylimidazol-1-yl)methyl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound CCC1=NC=CN1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 MTKJHNAAXUYMMC-LSBZLQRGSA-N 0.000 description 1
- OEMHWYUONWUBGE-SRCQZFHVSA-N 1-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1C(=O)CCC1=O OEMHWYUONWUBGE-SRCQZFHVSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAYTKOKZODAMR-SRCQZFHVSA-N 3-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1CCOC1=O IWAYTKOKZODAMR-SRCQZFHVSA-N 0.000 description 1
- CLYWNILBIPPRSL-SRCQZFHVSA-N 3-[[(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)N1C[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 CLYWNILBIPPRSL-SRCQZFHVSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 235000005039 Brassica rapa var. dichotoma Nutrition 0.000 description 1
- FUXLXCPEAABJIJ-QFIXIFRTSA-N CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C[C@@H]2C[C@H]3[C@@H](CC4=CNC5=CC=CC3=C45)N(C2)C Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C[C@@H]2C[C@H]3[C@@H](CC4=CNC5=CC=CC3=C45)N(C2)C FUXLXCPEAABJIJ-QFIXIFRTSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N Meclofenoxate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000130745 brown sarson Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N cetraxate Chemical compound C1C[C@@H](C[NH3+])CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 229950009533 cetraxate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001637 meclofenoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000328 methylergometrine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Ergolinderivate und Säure
additionssalze davon, die wertvolle Arzneistoffe darstel
len. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
Ergolinderivate der allgemeinen Formel I, die folgende
ausgezeichnete Wirkungen aufweisen: bluthochdrucksenkend,
gefäßerweiternd, wirksam gegen Ulzera, Hemmung der
Magensäuresekretion, Verbesserung des Gehirnstoffwechsels,
antidepressive und dopaminähnliche Wirkung. Sie
sind daher wertvoll zur Vorbeugung und Behandlung ver
schiedener Krankheiten, beispielsweise Bluthochdruck, einer
Vielzahl von Gefäßerkrankungen, Magengeschwür, Stoffwech
selerkrankungen des Gehirns, Depression, Parkinson′sche
Krankheit oder einer Krankheit, die mit einem hohen Pro
lactinblutspiegel einhergeht.
Bisher wurden die Ergot-Alkaloide Ergotamin und Ergotome
trin als Arzneimittel zur Behandlung von Migräne bzw. als
uteruskontraktierendes Mittel verwendet. Es wurde auch
eine Reihe von halbsynthetischen Alkaloiden klinisch ver
wendet. Zu den typischen Vertretern solcher Alkaloide ge
hören Methylergometrin (als uteruskontraktierendes Mit
tel), Dihydroergotamin (als Mittel zur Behandlung von
orthostatischer hypotensiver Asthenie und Migräne), Di
hydroergotoxin (als Mittel zur Verbesserung von Gehirn-
und peripheren Kreislauferkrankungen und als bluthoch
drucksenkendes Mittel), Bromocryptin (als Mittel zur Be
handlung von Akromegalie, hypophysärem Hochwuchs und der
Parkinson′schen Krankheit).
Diese Ergot-Alkaloide und damit verwandte Verbindungen
weisen verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten auf
und sind bekannt für ihre blutdrucksenkende und gefäßer
weiternde Wirkung, ihre Wirksamkeit gegenüber
Ulzera, ihre Hemmung der Magensaftsekretion, die Ver
besserung des Gehirnstoffwechsels, ihre antidepressiven
und ihre dopaminähnlichen Wirkungen. Sie
sind beispielsweise beschrieben in The Alkaloids, Bd. 15,
Academic Press, 1975, S. 1-40 und darin zitierten Li
teraturstellen; Life Science 27, 349 (1980); Br. J.
Pharmacol., 75, 143p (1982); Arzneim.-Forschung 29, 1227
(1979); ebd. Bd. 29, 1213 (1979); Deutsche Offenlegungs
schrift 2 617 768; J. Med. Chem. 21, 754 (1978); Life
Science 29, 2227 (1981); J. Pharm. Pharmacol. 28, 563
(1976); J. Med. Chem. 17, 300 (1974); ebd. Bd. 18, 892
(1975); ebd. Bd. 20, 1473 (1977); Experientia, 35, 1677
(1979); Br. Med. J. 4, 442 (1975) u. a.
Es wurden weitere ausführliche Untersuchungen an Alkaloi
den durchgeführt, um Arzneimittel mit ausgezeichneten
pharmakologischen Wirkungen zu entwickeln. Sie sind bei
spielsweise beschrieben in Collect. Czech. Chem. Commun.
39, 1768 (1974); ebd. 42, 1407 (1977); ebd. 47, 1757
(1982); J. Pharm. Sci. 70, 1319 (1981); Experientia 28,
819 (1972); Yakuri to Chiryo (Pharmacology and Treat
ment) 12, 402 (1984); Arzneim.-Forschung 33, 1094 (1983);
ebd. 33, 1098 (1983); Schweizer Patente 551 975 und
551 976 (1976); Tschechoslowakisches Patent 171 570 (1978);
Deutsche Offenlegungsschrift 2 802 023 und 2 810 774
(1978), 2 935 685 und 2 935 684 (1980), 3 026 271 (1981),
3 240 727 (1983); EP-A 1 115 (1979), 8 802 (1980),
56 358 (1982); FR-A 2 421 176 (1979),
2 434 814 (1980), 2 479 829 (1981); US-Patente 4 199 579
(1980), 4 321 381 (1982); Belgische Patente 870 414 (1979),
896 609 (1983); Spanisches Patent 508 102 (1982); Japani
sche Patentanmeldungen (OPI) 53-84966, 54-115400, 55-892282,
56-156279, 57-156485, 58-194884, 58-85886, 59-176285 u. a.
(der hier verwendete Ausdruck "OPI" betrifft nicht ge
prüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldungen).
Andererseits wurden Verbindungen mit einer an einen
heterocyclischen 5-Ring gebundenen Ergolin-8-ylmethyl
gruppe nur in einer kleinen Zahl von Vorveröffentlichun
gen beschrieben, beispielsweise den Japanischen Patentan
meldungen (OPI) 59-206382 und 60-84286. Darüber hinaus
gibt es auch nur eine kleine Zahl von Veröffentlichungen,
beispielsweise die Japanische Patentanmeldung (OPI)
59-206382, über Verbindungen, bei denen ein Ergolin-8-yl
methyl-Rest direkt mit dem Stickstoffatom eines hetero
cyclischen 5-Ringes, der mindestens ein Stickstoffatom
enthält, verknüpft ist. Diese Verbindungen sind eng mit
den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt.
Obwohl diese bekannten Verbindungen ausgezeichnete phar
makologische Wirkungen aufweisen, sind sie wegen ihrer
schwachen Aktivität, der niedrigen Selektivität und/oder
der hohen Toxizität noch immer nicht zufriedenstellend.
Aufgrund ausführlicher Untersuchungen an Ergot-Alkaloid
verwandten Verbindungen wurde festgestellt, daß die er
findungsgemäßen Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions
salze ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen auf
weisen.
Die erfindungsgemäßen Ergolin-Derivate werden durch die
allgemeine Formel I dargestellt,
in der R
einen Imidazol- 1-yl-, einen 2-Oxooxazolidin-3-yl-, einen 1-Methyl-2,4-di oxoimiazolidin-3-yl-, einen 1,2,4-Triazol-1-yl-, einen Tetrazolyl-, einen Succinimid-, einen 2-Methylimidazol-1-yl-, einen 2-Ethyl imidazol-1-yl-, einen 2-Isopropylimidazol-1-yl-, einen 2- Propylimidazol-1-yl-, einen 2-Phenylimidazol-1-yl-, einen 2- Ethyl-4-methylimidazol-1-yl-, einen 5-Ethoxycarbonyl-4- methylimidazol-1-yl- oder einen 4-Ethoxycarbonyl-5-methyl imidazol-1-yl-Rest darstellt und Säureadditionssalze davon.
einen Imidazol- 1-yl-, einen 2-Oxooxazolidin-3-yl-, einen 1-Methyl-2,4-di oxoimiazolidin-3-yl-, einen 1,2,4-Triazol-1-yl-, einen Tetrazolyl-, einen Succinimid-, einen 2-Methylimidazol-1-yl-, einen 2-Ethyl imidazol-1-yl-, einen 2-Isopropylimidazol-1-yl-, einen 2- Propylimidazol-1-yl-, einen 2-Phenylimidazol-1-yl-, einen 2- Ethyl-4-methylimidazol-1-yl-, einen 5-Ethoxycarbonyl-4- methylimidazol-1-yl- oder einen 4-Ethoxycarbonyl-5-methyl imidazol-1-yl-Rest darstellt und Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel I können leicht durch Umsetzung eines Sulfonats der allgemeinen
Formel II
das beispielsweise in Helv. Chim. Acta 41, 1984 (1958)
oder in Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968) be
schrieben ist, mit Imidazol, Oxazolidin-2-on, 1-Methyl
imidazolidin-2,4-dion,
1,2,4-Triazol, Tetrazol, Succinimid, 2-Methylimidazol,
2-Ethylimidazol, 2-Isopropylimidazol, 2-Propylimidazol,
2-Phenylimidazol, 2-Ethyl-4-methylimidazol oder Ethyl-
4-methylimidazol-5-carboxylat in Gegenwart einer Base,
beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Na
triumcarbonat, hergestellt werden. In einer anderen Aus
führungsform kann die Umsetzung unter Verwendung eines
Metallsalzes des vorgenannten heterocyclischen 5-Ringes,
beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalz, erfolgen. In
jedem Fall kann die Reaktion in einem inerten Lösungs
mittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphotriamid, Aceton oder Methylethylketon,
bei einer Temperatur von etwa 30 bis etwa 120°C innerhalb
etwa 1/2 bis etwa 15 Stunden erfolgen. Dabei wird von
1 Mol bis zu einem großen molaren Überschuß des hetero
cyclischen 5-Ringes oder eines Metallsalzes davon pro Mol
des Sulfonats der Formel II, d. h. 6-Dimethylergolin-8β-
ylmethyl-tosylat, eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel I können in üblicher Weise in ihre pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zu
den bevorzugten Säureadditionssalzen gehören solche mit
pharmakologisch verträglichen Säuren, beispielsweise
Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salzsäure, Schwefel
säure oder Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Säure
additionssalze davon weisen eine ausgezeichnete blut
hochdrucksenkende und gefäßerweiternde Wirksamkeit auf,
sie sind wirksam gegen Ulzera, sie hemmen die
Magensäuresekretion, sie verbessern den Gehirnstoffwech
sel, sie weisen antidepressive und dopaminähnliche Wirk
samkeit auf. Dies ist nachstehend in den Beispielen 14 bis
19 beschrieben.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann
alleine oder zusammen mit anderen Bestandteilen in ver
schiedenen pharmazeutischen Formulierungen erfolgen, bei
spielsweise Tabletten, Pastillen, Pillen, Granulaten,
Pulver, Kapseln, injizierbare Lösungen in Ampullen oder Supposi
torien. Als weitere Bestandteile können pharmazeutische Verdünnungsmit
tel, Träger oder Vehikel, Gleitmittel oder Auflösungsmittel,
verwendet werden, beispielsweise Stärke, Dextrin, Saccha
rose, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Gela
tine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbo
nat, Natriumbicarbonat, Paraffine, Cetylalkohol, Stearin
säureester, Kaolin, Bentonit, Talkum, Calciumstearat,
Magnesiumstearat, Polyethylenglykole, Wasser, Ethanol,
Isopropylalkohol oder Polypropylenglykole.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I und deren Säureadditionssalze für die orale Verab
reichung kann im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg
Körpergewicht liegen. Die Dosierungshöhe hängt natürlich
von der Schwere des Zustands und von der Art der zu be
handelnden Krankheit ab. Die Verbindungen können als Ein
zeldosis oder in Mehrfachdosen verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 2,0 g Imidazol und 20 ml Dimethylformamid
wird in kleinen Portionen mit 1 g 50%igem Natriumhydrid
in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Mi
nuten gerührt und dann mit 3 g 6-Methylergolin-8β-ylmethyl
tosylat versetzt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden
in einem Wasserbad erwärmt. Nachdem das Gemisch abgekühlt
ist, wird es mit Eiswasser versetzt und die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die so erhaltenen Kristalle werden in Ethanol gelöst und
die Lösung dann auf etwa 1/3 ihres Volumens konzentriert.
Nach dem Abkühlen erhält man 1,3 g der Titelverbindung
als farblose Prismen mit einem F. von über 260°C (Zers.).
NMR (CD₃OD) δ: 1,12 (1H, q, J= 11,6 Hz), 1,80-3,05 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,63-7,20 (6H, m), 7,64 (1H, br s).
NMR (DMSO-d₆) δ: 1 ,01 (1H, q, J = 11,9 Hz), 1,68-2,94 (7H, m), 3,26 (1H, dd, J = 14,2, 5,4 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,57-7,23 (6H, m), 7,60 (1H, s), 10,73 (1H, br s).
Elementaranalyse für C₁₉H₂₂N₄:
ber.: C 74,48, H 7,24, N 18,29;
gef.: C 74,58, H 7,47, N 18,02.
NMR (CD₃OD) δ: 1,12 (1H, q, J= 11,6 Hz), 1,80-3,05 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,96 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,63-7,20 (6H, m), 7,64 (1H, br s).
NMR (DMSO-d₆) δ: 1 ,01 (1H, q, J = 11,9 Hz), 1,68-2,94 (7H, m), 3,26 (1H, dd, J = 14,2, 5,4 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,57-7,23 (6H, m), 7,60 (1H, s), 10,73 (1H, br s).
Elementaranalyse für C₁₉H₂₂N₄:
ber.: C 74,48, H 7,24, N 18,29;
gef.: C 74,58, H 7,47, N 18,02.
Das Fumaratsalz der vorgenannten Verbindung besteht aus
farblosen Nadeln und weist nach der Umkristallisation
aus Methanol-Ethanol einen F. von 205 bis 212°C (Zers.)
auf.
Ein Gemisch aus 2,0 g Oxazolidin-2-on und 15 ml Dimethyl
formamid wird in kleinen Portionen mit 0,5 g 50%igem Na
triumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten gerührt und dann mit 2,0 g 6-Methyl-er
golin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend wird das
Gemisch in einem Wasserbad 1 Stunde erwärmt. Das Lösungs
mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäure
gelsäule gereinigt. Dazu wird der in Dichlormethan ge
löste Rückstand an Kieselsäuregel adsorbiert und mit
Ethylacetat-Isopropylalkohol in einem Volumenverhältnis
von 1 : 1 eluiert. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol
umkristallisiert. Es werden 1,3 g der Titelverbindung als
farblose Nadeln mit einem F. von über 240°C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (1H, q, J = 11,8 Hz), 1,82-3,83 (12H, m), 2,47 (3H, s), 4,20-4,47 (2H, m), 6,75-7,23 (4H, m), 7,98 (1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1764 (CO)
Elementaranalyse für C₁₉H₂₃N₃O₂:
ber.: C 70,13, H 7,12, N 12,91; gef.: C 70,01, H 7,34; N 12,88.
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (1H, q, J = 11,8 Hz), 1,82-3,83 (12H, m), 2,47 (3H, s), 4,20-4,47 (2H, m), 6,75-7,23 (4H, m), 7,98 (1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1764 (CO)
Elementaranalyse für C₁₉H₂₃N₃O₂:
ber.: C 70,13, H 7,12, N 12,91; gef.: C 70,01, H 7,34; N 12,88.
Ein Gemisch aus 0,5 g 6-Methylergolin-8β-ylmethyltosylat,
1,0 g 1-Methylimidazolidin-2,4-dion, 1,0 g Kaliumcarbo
nat, 10 ml Methylethylketon und 10 ml Dimethylformamid
wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das
Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abde
stilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das
Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäure
gel-Säule gereinigt. Dazu wird der in Dichlormethan ge
löste Rückstand an Kieselsäuregel adsorbiert und mit
Ethylacetat und anschließend mit Ethylacetat/Isopropyl
alkohol in einem Volumenverhältnis von 1 : 1 eluiert. Das
Produkt wird aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert. Es
werden 0,3 g der Titelverbindung als farblose Nadeln mit
einem F. von über 210°C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 11,8 Hz), 1,86-3,10 (7H, m) 2,45 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J=14,4, 4,2 Hz), 3,49 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,87 (2H, s), 6,77-7,26 (4H, m), 7,88 (1 H, br).
IR (KBr) cm-1: 3410 (NH), 1768 (CO), 1715 (CO).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₄O₂·1/12 CH₂Cl₂:
ber.: C 67,10, H 6,78, N 15,58;
gef.: C 67,21, H 7,04, N 15,38.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 11,8 Hz), 1,86-3,10 (7H, m) 2,45 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J=14,4, 4,2 Hz), 3,49 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,87 (2H, s), 6,77-7,26 (4H, m), 7,88 (1 H, br).
IR (KBr) cm-1: 3410 (NH), 1768 (CO), 1715 (CO).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₄O₂·1/12 CH₂Cl₂:
ber.: C 67,10, H 6,78, N 15,58;
gef.: C 67,21, H 7,04, N 15,38.
Ein Gemisch aus 2,0 g 1,2,4-Triazol und 20 ml Dimethyl
formamid wird in kleinen Portionen mit 0,4 g 50%igem
Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten gerührt und dann mit 2,0 g 6-Methyl
ergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend wird
das Gemisch 1 Stunde im Wasserbad erwärmt. Nach dem Ab
kühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt. Die ausge
fallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewa
schen und durch Chromatographie an einer Aluminiuinoxid
säule gereinigt, wobei die Elution mit Dichlormethan er
folgt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 0,8 g der Titelverbindung als farblose Nadeln
mit einem F. von 245 bis 253°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1 , 1 9 (1H, q, J = 12,9 Hz), 1,85-3,13 (7H, m) 2,44 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,3, 3,8 Hz), 14,14 (2H, d-artig), 6,71-6,94 (2H, m), 6,97-7,23 (2H, m), 7,90 (1H, br), 7,93 (1 H, s ), 8,48 (1H, s).
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₅:
ber.: C 70,33, H 6,89, N 22,73;
gef.: C 70,42, H 7,07, N 22,73.
NMR (CDCl₃) δ: 1 , 1 9 (1H, q, J = 12,9 Hz), 1,85-3,13 (7H, m) 2,44 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,3, 3,8 Hz), 14,14 (2H, d-artig), 6,71-6,94 (2H, m), 6,97-7,23 (2H, m), 7,90 (1H, br), 7,93 (1 H, s ), 8,48 (1H, s).
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₅:
ber.: C 70,33, H 6,89, N 22,73;
gef.: C 70,42, H 7,07, N 22,73.
Ein Gemisch aus 5,1 g Tetrazol und 30 ml Dimethylformamid
wird in kleinen Portionen mit 1,7 g 50%igem Natriumhydrid
in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Mi
nuten gerührt und dann mit 3,0 g 6-Methylergolin-8β-yl
methyl-tosylat versetzt. Anschließend wird das Gemisch
11 Stunden in einem Wasserbad erwärmt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück
stand durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule
gereinigt, wobei die Elution mit Aceton erfolgt. Das Pro
dukt wird aus Aceton umkristallisiert. Es werden 0,7 g
der Titelverbindung als farblose Nadeln mit einem F. von
206 bis 209°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,26 (1H, q, J = 12,5 Hz), 1,82-3,13 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,3, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,68-6,92 (2H, m), 6,97-7,20 (2H, m), 7,89 (1H, br), 8,46 (1H, s).
Elementaranalyse für C₁₇H₂₀N₆:
ber.: C 66,21, H 6,54, N 27,25;
gef.: C 66,46, H 6,53, N 27,65.
NMR (CDCl₃) δ: 1,26 (1H, q, J = 12,5 Hz), 1,82-3,13 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,3, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,68-6,92 (2H, m), 6,97-7,20 (2H, m), 7,89 (1H, br), 8,46 (1H, s).
Elementaranalyse für C₁₇H₂₀N₆:
ber.: C 66,21, H 6,54, N 27,25;
gef.: C 66,46, H 6,53, N 27,65.
Ein Gemisch aus 3,4 g Succinimid und 50 ml Dimethylform
amid wird in kleinen Portionen mit 0,8 g 50%igem Na
triumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten gerührt und dann mit 2,0 g 6-Methylergo
lin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend wird das
Gemisch 30 Minuten in einem Wasserbad erwärmt. Das Lö
sungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die so erhaltenen Kristalle werden mit Aktivkohle in
Ethanol behandelt und dann aus Ethanol umkristallisiert.
Es werden 0,9 g der Titelverbindung als farblose Nadeln
mit einem F. von 233 bis 238°C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,19 (1H, q, J = 11,2 Hz), 1,82-3,10 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,72 (4H, s) 3,21-3,74 (3H, m), 6,70-7,20 (4H, m), 7,89 (1H, br).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₃O₂:
ber.: C 71,19, H 6,87, N 12,45;
gef.: C 71,30, H 6,95, N 12,49.
NMR (CDCl₃) δ: 1,19 (1H, q, J = 11,2 Hz), 1,82-3,10 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,72 (4H, s) 3,21-3,74 (3H, m), 6,70-7,20 (4H, m), 7,89 (1H, br).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₃O₂:
ber.: C 71,19, H 6,87, N 12,45;
gef.: C 71,30, H 6,95, N 12,49.
Ein Gemisch aus 1,2 g 2-Methylimidazol und 16 ml Di
methylformamid wird in kleinen Portionen mit 0,8 g 50%igem
Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit 2,0 g
6-Methylergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend
wird das Gemisch 3 Stunden in einem Wasserbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Eiswasser versetzt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Was
ser gewaschen und durch Chromatographie an einer Kiesel
säuregel-Säule gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert
wird. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Es
werden 1,1 g der Titelverbindung als farblose Nadeln mit
einem Schmelzpunkt von über 300°C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,79-3,10 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,2, 4,2 Hz), 3,77 (2H, d, J= 6,9 Hz), 6,74-6,93 (4H, m), 7,89 (1H, br).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₄:
ber.: C 74,97, H 7,55, N 17,48;
gef.: C 74,71, H 7,85, N 17,18.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,79-3,10 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,2, 4,2 Hz), 3,77 (2H, d, J= 6,9 Hz), 6,74-6,93 (4H, m), 7,89 (1H, br).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₄:
ber.: C 74,97, H 7,55, N 17,48;
gef.: C 74,71, H 7,85, N 17,18.
Ein Gemisch aus 3,0 g 2-Ethylimidazol und 60 ml Dimethyl
formamid wird in kleinen Portionen mit 0,9 g 50%igem Na
triumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten gerührt und dann mit 3,0 g 6-Methyl
ergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend wird
das Gemisch 1,5 Stunden in einem Wasserbad erwärmt. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand durch Chromatographie an einer Kiesel
säuregel-Säule gereinigt, wobei mit Aceton eluiert wird.
Das Produkt wird aus Methanol-Isopropylalkohol umkristal
lisiert. Es werden 1,5 g der Titelverbindung mit einem F.
von 232 bis 237°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70-3,10 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 14,4, 3,9 Hz), 3,78 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,70-7,23 (6H, m), 8,30 (1 H, br).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₄:
ber.: C 75,41, H 7,84, N 16,75;
gef.: C 75,01, H 7,86, N 16,84.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70-3,10 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 14,4, 3,9 Hz), 3,78 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,70-7,23 (6H, m), 8,30 (1 H, br).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₄:
ber.: C 75,41, H 7,84, N 16,75;
gef.: C 75,01, H 7,86, N 16,84.
Ein Gemisch aus 4,0 g 2-Isopropylimidazol und 40 ml Di
methylformamid wird in kleinen Portionen mit 0,9 g 50%igem
Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das Gemisch wird
30 Minuten gerührt und dann mit 2,0 g 6-Methylergolin-
8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend wird das Ge
misch 2 Stunden in einem Wasserbad erwärmt. Das Lösungs
mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kri
stalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch
Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt, wobei mit
Aceton eluiert wird. Die so erhaltenen Kristalle werden
in Methanol gelöst und mit Isopropylalkohol versetzt.
Das Gemisch wird konzentriert und nach dem Abkühlen er
hält man 0,6 g der Titelverbindung als farblose Nadeln
mit einem F. von 283 bis 288°C (Zers.).
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 11,7 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,80-3,09 (7H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,3, 4,4 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,65-7,25 (6H, m).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₈N₄:
ber.: C 75,82, H 8,10, N 16,03;
gef.: C 76,15, H 8,39, N 16,25.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (1H, q, J = 11,7 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,80-3,09 (7H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,3, 4,4 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,65-7,25 (6H, m).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₈N₄:
ber.: C 75,82, H 8,10, N 16,03;
gef.: C 76,15, H 8,39, N 16,25.
Ein Gemisch aus 2,1 g 2-Propylimidazol und 50 ml Dimethyl
formamid wird in kleinen Portionen mit 0,68 g 50%igem
Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten gerührt und dann mit 2,0 g 6-Methyl
ergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend wird
das Gemisch 2 1/2 Stunden in einem Wasserbad erwärmt. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand durch Chromatographie an einer Alumi
niumoxidsäule gereinigt. Die Elution erfolgt mit Ethyl
acetat-Benzol in einem Volumenverhältnis von 1 : 2 und
anschließend mit Ethylacetat. Das erhaltene Produkt wird
aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Es werden 0,8 g der
Titelverbindung als farblose Nadeln mit einem F. von
223 bis 227°C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,01 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,17 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,60-3,12 (11H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,4, 3,8 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,71-7,25 (6H, m), 7,94 (1H, br).
NMR (CDCl₃) δ: 1,01 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,17 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,60-3,12 (11H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,4, 3,8 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,71-7,25 (6H, m), 7,94 (1H, br).
Ein Gemisch aus 10,5 g 2-Phenylimidazol und 60 ml Di
methylformamid wird in kleinen Portionen mit 1,0 g 50%igem
Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit 3,5 g
6-Methylergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschließend
wird das Gemisch 2 Stunden in einem Wasserbad erwärmt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil
liert und der Rückstand durch Chromatographie an Kiesel
säuregel gereinigt, wobei mit Aceton eluiert wird. Das
so erhaltene Produkt wird mit Aktivkohle in Dichlormethan
behandelt und anschließend aus Dichlormethan-Isopropyl
acetat umkristallisiert. Es werden 1,0 g der Titelverbin
dung als farblose Prismen mit einem F. von 193 bis 195°C
erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,03 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,58-3,04 (7H, m), 2,39 (3H, m), 3,34 (1H, dd, J = 14,7, 3,9 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,62-6,88 (2H, m) , 6,94-7,24 (4H, m) 7,28-7,67 (5H, m), 8,04 (1H, br).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₆N₄:
ber.: C 77,10, H 6,75, N 14,33;
gef.: C 77,10, H 6,96, N 14,34.
NMR (CDCl₃) δ: 1,03 (1H, q, J = 12,0 Hz), 1,58-3,04 (7H, m), 2,39 (3H, m), 3,34 (1H, dd, J = 14,7, 3,9 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,62-6,88 (2H, m) , 6,94-7,24 (4H, m) 7,28-7,67 (5H, m), 8,04 (1H, br).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₆N₄:
ber.: C 77,10, H 6,75, N 14,33;
gef.: C 77,10, H 6,96, N 14,34.
Ein Gemisch aus 9,0 g 2-Ethyl-4-methylimidazol und 70 ml
Dimethylformamid wird in kleinen Portionen mit 1,6 g
50%igem Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das erhalte
ne Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit 4,1 g
6-Methylergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. Anschlie
ßend wird das Gemisch 2 Stunden in einem Wasserbad er
wärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser
versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 1,0 g der Titelverbindung als farblose Nadeln
mit einem F. von 172 bis 174°C erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1 ,14 (1H, q, J = 11,7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,76-3,10 (9H, m), 2,20 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,8, 4,1 Hz), 3,69 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,51 (1H, s-artig), 6,63-7,23 (4H, m), 8,14 (1H, br).
NMR (CDCl₃) δ: 1 ,14 (1H, q, J = 11,7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,76-3,10 (9H, m), 2,20 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,8, 4,1 Hz), 3,69 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,51 (1H, s-artig), 6,63-7,23 (4H, m), 8,14 (1H, br).
Ein Gemisch aus 10 g Ethyl-4-methyl-5-imidazolcarboxylat
und 70 ml Dimethylformamid wird in kleinen Portionen mit
1,6 g 50%igem Natriumhydrid in einem Öl versetzt. Das er
haltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit
4,1 g 6-Methylergolin-8β-ylmethyl-tosylat versetzt. An
schließend wird das Gemisch 2 Stunden in einem Wasserbad
erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand an einer Aluminiumoxid
säule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert
wird. Aus der ersten Fraktion wird Ethyl-4-methyl-1-(6-
methylergolin-8β-ylmethyl)-5-imidazolcarboxylat erhal
ten. Das Produkt wird aus Dichlormethan-Diethylether um
kristallisiert. Es werden farblose Prismen mit einem F.
von 225 bis 227°C in einer Ausbeute von 0,7 g erhalten.
Diese Verbindung wird nachstehend als Verbindung 15A be
zeichnet.
NMR (CDCl₃) δ: 1,13 (1H, q, J = 11,7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76-3,08 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,4, 4,2 Hz), 3,83-4,44 [4H, m, 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz)], 6,67-6,92 (2H, m), 6,96-7,23 (2H, m), 7,39 (1H, s), 8,02 (1H, br).
NMR (CDCl₃) δ: 1,13 (1H, q, J = 11,7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76-3,08 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,4, 4,2 Hz), 3,83-4,44 [4H, m, 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz)], 6,67-6,92 (2H, m), 6,96-7,23 (2H, m), 7,39 (1H, s), 8,02 (1H, br).
Aus den folgenden Fraktionen der vorgenannten Aluminium
oxidsäulenchromatographie wird Ethyl-5-methyl-1-(6-methyl
ergolin-8β-ylmethyl)-4-imidazolcarboxylat erhalten. Das
Produkt wird aus Ethanol-Dichlormethan umkristallisiert.
Es werden farblose Prismen mit einem F. von 248 bis 251°C
in einer Ausbeute von 0,8 g erhalten. Diese Verbindung
wird nachstehend als Verbindung 13B bezeichnet.
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (1H, q, J = 11,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,76-3,09 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,1, 2,6 Hz), 3,79 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,64-6,79 (2H, m) 6,94-7,25 (2H, m), 7,36 (1H, s), 8,11 (1H, br).
NMR (CDCl₃) δ: 1,15 (1H, q, J = 11,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,76-3,09 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J = 14,1, 2,6 Hz), 3,79 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,64-6,79 (2H, m) 6,94-7,25 (2H, m), 7,36 (1H, s), 8,11 (1H, br).
Für den Versuch wurden nicht-anästhetisierte, spontan hyper
tensive, 21 bis 25 Wochen alte Ratten mit einem Gewicht
von 300 bis 350 g eingesetzt. Die bluthochdrucksenkende
Wirkung der Verbindung wurde nach der Schwanzklemmen ("tail cuff")-Methode
bestimmt. In diesem Versuch wird der systolische
Blutdruck durch das unblutige Verfahren unter Verwendung
eines Hemodynamometers bestimmt. Die Herzfrequenz wird
gleichzeitig unter Verwendung eines mit der Pulsmeßstelle
verbundenen Sphygmomanometers bestimmt. Nachdem die Rat
ten 10 Minuten bei 40°C gehalten worden waren, wurde der
Blutdruck gemessen, während die Ratten sich in einer Hal
tevorrichtung befanden. Die Testverbindungen wurden in
0,5 Gew.-% wäßrigem Gummiarabicum suspendiert. Das als
Vergleichsmittel verwendete Hydralazinhydrochlorid wurde
als wäßrige Lösung verabreicht. Das Volumen bei der oralen
Verabreichung betrug 0,5 ml/100 g Körpergewicht. Die er
haltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II aufge
führt.
Es wurden pro Gruppe acht 200 bis 250 g wiegende Ratten
eingesetzt, die vorher 24 Stunden ohne Nahrung gehalten
wurden. Den Tieren wurde unter Etheranästhesie der Unter
leib geöffnet und der Pylorusabschnitt abgebunden. Un
mittelbar nach dem Abbinden wurde die Testverbindung als
Suspension in einer 5 Gew.-%igen wäßrigen Gummiarabicum
lösung in einem Volumen von 2 ml/kg in den Zwölffinger
darm verabreicht. 6 Stunden später wurden die Ratten ge
tötet und der Magen wurde herausgeschnitten. Der Magen
saft wurde zur Bestimmung seines Volumens gesammelt. Sein
Säuregehalt wurde durch Titration mit einer 0,02 N wäßri
gen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0
unter Verwendung eines pH-Meters bestimmt. Die in 6
Stunden sekretierte Säuremenge (µEq/6 Std.) wurde fol
gendermaßen berechnet: Volumen des Magensafts × Säure
gehalt des Magensafts. Die Ergebnisse sind in Tabelle III
enthalten.
Pro Gruppe wurden sieben 240 bis 300 g wiegende männliche
Donryu-Ratten eingesetzt, die vorher 24 Stunden ohne Nah
rung gehalten worden waren. Den Tieren wurde zunächst die
Testverbindung und 30 Minuten später Indomethacin in einer
Dosis von 25 mg/kg oral verabreicht. Die Ratten wurden dann
7 Stunden ohne Wasser und Nahrung gehalten und dann ge
tötet. Der Magen wurde herausgeschnitten und durch Infu
sion von 7,5 ml einer 2%igen Formalinlösung in den Magen
fixiert. Der Magen wurde entlang der größeren Krümmung
aufgeschnitten und die Länge (mm) jedes in den Magendrüsen
entstandenen Geschwürs bestimmt. Die Gesamtlänge der Ge
schwüre pro Ratte wurde als Geschwürindex ausgedrückt.
Für diesen Versuch wurden die Testverbindungen in einer
0,5%igen wäßrigen Gummiarabicumlösung suspendiert und in
einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Indomethacin
wurde als 0,5 gew.-%ige
wäßrige Suspension in Natriumcarboxymethylcellulose in
einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Als eine Kontrolle
wurde eine 0,5 gew.-%ige Suspension von wäßrigem Gummi
arabicum in einem Volumen von 5 ml/kg oral verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV enthalten.
Die Testverbindung wurde 4 Wochen alten männlichen
ddY-Mäusen intraperitoneal verabreicht. 30 Minuten spä
ter wurde Kaliumcyanid (2,5 mg/kg) intravenös über den
Schwanz verabreicht. Die Zeit von der Kaliumcyanidverab
reichung bis zum Tod wurde bestimmt. Wenn die Maus länger
als 3 Minuten nach der Kaliumcyanidverabreichung überlebte,
wurde die Überlebenszeit dieser Maus mit 180 Sekunden ange
nommen. Der Tod wurde durch Atemstillstand festgestellt.
Die Zahl der Mäuse, die länger als 3 Minuten nach der Kali
cyanidverabreichung überlebte, wurde bestimmt und als
Überlebenszahl bezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabel
le V enthalten.
Reserpin wurde 4 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen in
traperitoneal in einer Dosis von 2 mg/kg verabreicht. 18
bis 20 Stunden später wurde die Testverbindung den Mäusen
intraperitoneal verabreicht. Danach wurde die Wanderungshäufigkeit
der Mäuse (die Zahl der Fälle, in denen das Tier eine
markierte Linie überschritt) innerhalb 1 Minute 15, 30,
45 und 60 Minuten nach der Verabreichung der Testverbin
dung gemäß der Freifeld (open-field)-Methode bestimmt. Die Wanderungs
gesamtzahl wurde für jede Maus viermal bestimmt und mit
der einer Kontrolle verglichen. Die Ergebnisse sind in
Tabelle VI enthalten.
Mit Natriumpentobarbital anästhetisierte Ratten (50 mg/kg,
i.p.) wurden in eine Vorrichtung zur Fixierung des
Gehirns eingebracht. 8 µg/4 µl 6-Hydroxydopamin
wurden gemäß dem Pellegrine & Cushman′s Atlas in die
substantia nigra injiziert (A: 3,0, L: 2,6, D: 7,8).
7 Tage nach der Injektion von 6-Hydroxydopamin wurde
Apomorphin subcutan in einer Dosis von 0,25 mg/kg ver
abreicht. Die Ratten, die eine deutliche Drehbewegung
zu der der zerstörten Seite gegenüberliegenden Seite
zeigten, wurden ausgewählt. 7 Tage später wurde die Test
verbindung intraperitoneal verabreicht. Anschließend
wurde die Drehbewegung der Ratten 1 Minute lang in Ab
ständen von 5 Minuten während eines Zeitraums von 60 Mi
nuten beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII ent
halten.
Aus den aufgezeigten Werten wird deutlich, daß die er
findungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen besitzen.
Aus Tabelle I wird beispielsweise ersichtlich, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke und lang
anhaltende hypotensive Wirksamkeit verglichen mit der
Vergleichsverbindung Dihydroergotamin aufweisen. Weiter
hin verursachte die Vergleichsverbindung Hydralazin als
eine Nebenwirkung eine Tachykardie im Menschen und, wie
aus Tabelle II zu ersehen ist, einen deutlichen Anstieg
der Herzfrequenz, während die erfindungsgemäßen Verbin
dungen die Herzfrequenz nicht steigerten und sie weder
beeinflußten noch reduzierten.
Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, bewirkten die er
findungsgemäßen Verbindungen auch eine starke Hemmung
der Magensaftsekretion. Der Grad der Hemmung war mehr
als 10-mal größer als der eines Mittels gegen Magenge
schwüre, nämlich Cimetidin (1-Cyano-2-methyl-3-[2-[[(5-
methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio]-ethyl]-guanidin).
Dihydroergotoxin zeigte keine merkliche Hemmung der Ma
gensäuresekretion. Aus Tabelle IV ist zu ersehen, daß
die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Wirkung
gegenüber Ulzera besitzen, verglichen mit
der Vergleichsverbindung Cimetidin. Cetraxat (p-Hydroxy
hydrozimtsäure-trans-(4-aminomethyl)-cyclohexancarboxy
lat) und Sofalcon zeigten keine merkliche Wirkung
gegenüber Ulzera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen auch eine
deutliche Gehirnschutzwirkung auf, wie aus Tabelle V
zu ersehen ist. Insbesondere die Verbindung des Bei
spiels 2 wies eine höhere Aktivität auf als die von Di
hydroergotoxinmethansulfonat. Calciumhopatenat und
Meclofenoxathydrochlorid, deren Wirksamkeit zum Schutz
des Gehirns bekannt ist, zeigten keine merkliche Aktivi
tät.
In J. Affect. Disord., Bd. 1, 173 (1979), ist die anti
depressive Wirksamkeit von Bromocriptin beschrieben. Die
erfindungsgemäße Verbindung zeigt jedoch eine ausge
zeichnete antidepressive Wirksamkeit, die deutlich über
der von Bromocriptin liegt, wie aus Tabelle VI ersicht
lich ist, wobei die durch Reserpin verursachte Unbeweg
lichkeit bestimmt wurde, eines der Testverfahren zur
Bestimmung von Antidepressiva.
Darüber hinaus ergibt sich aus Tabelle VII, daß die er
findungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete dopamin
ähnliche Wirksamkeit aufweist. Sie zeigt eine deutliche
Selektivität für nudeus accumbens septi, stärker als
für corpus striatum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For
mel I weisen folgende ausgezeichnete Wirksamkeiten auf:
sie sind bluthochdrucksenkend und gefäßerweiternd, sie zeigen Wirksamkeit gegenüber Ulzera, sie hemmen die Magensaftsekretion, sie verbessern den Gehirnstoffwech sel, sie zeigen antidepressive und dopaminähnliche Wirk samkeit. Sie sind daher wertvoll zur Vorbeugung und Be handlung verschiedener Krankheiten, beispielsweise Blut hochdruck, eine Vielzahl von Venenerkrankungen, Magenge schwüren, Störungen im Gehirnstoffwechsel, Depressionen, Parkinson′sche Krankheit oder eine Krankheit, verbunden mit einem hohen Prolactinblutspiegel.
sie sind bluthochdrucksenkend und gefäßerweiternd, sie zeigen Wirksamkeit gegenüber Ulzera, sie hemmen die Magensaftsekretion, sie verbessern den Gehirnstoffwech sel, sie zeigen antidepressive und dopaminähnliche Wirk samkeit. Sie sind daher wertvoll zur Vorbeugung und Be handlung verschiedener Krankheiten, beispielsweise Blut hochdruck, eine Vielzahl von Venenerkrankungen, Magenge schwüren, Störungen im Gehirnstoffwechsel, Depressionen, Parkinson′sche Krankheit oder eine Krankheit, verbunden mit einem hohen Prolactinblutspiegel.
6-Methylergolin-8β-ylmethanol (die Verbindung ist in
J. Biol. Chem., Bd. 108, 595 (1935), Helv. Chim. Acta,
Bd. 32, 1947 (1949), Collect. Czech. Chem. Commun., Bd.
33, 577 (1968) beschrieben).
Die vorgenannte Verbindung wurde nach einer modifizierten
Methode des in Collect. Czech. Chem. Commun., Bd. 33,
577 (1968) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Ein Gemisch aus 10 g 9,10-Dihydrolysergsäuremethylester,
80 ml Methanol und 40 ml Wasser wird in kleinen Portio
nen mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Das erhaltene Ge
misch wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und anschlie
ßend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rück
stand wird mit Eiswasser versetzt. Die ausgefallenen Kri
stalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge
trocknet. Es werden 7,2 g der Titelverbindung als farb
lose Kristalle erhalten.
6-Methylergolin-8β-ylmethyltosylat (die in Helv. Chem.
Acta, Bd. 41, 1984 (1958), Collect. Czech. Chem. Commun.,
Bd. 33, 577 (1968) u. a. beschriebene Verbindung).
Ein Gemisch von 5,0 g 6-Methylergolin-8β-ylmethanol und
50 ml Pyridin wird unter Rühren mit kleinen Portionen von
5,0 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das erhaltene Ge
misch wird 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Um
setzung wird das Gemisch mit 4 ml Wasser versetzt und
30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit Eiswasser ver
dünnt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und stehenge
lassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 6,9 g der
Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten. Die so
erhaltenen Kristalle werden aus Dichlormethan-Isopropyl
acetat umkristallisiert. Es werden farblose Plättchen
mit einem F. von 195 bis 199°C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl₃) δ: 1,07 (1H, br, q, J = 11,8 Hz), 1,70-3,16 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J = 14,6, 4,1 Hz), 3,78-4,13 (2H, m), 6,63-6,88 (2H, m), 6,96-7,40 [4H, m, 7,33 (2H, AB Typ d, J = 3,2 Hz)], 7,78 (2H, AB Typ d, J = 8,2 Hz), 8,04 (1H, br).
NMR (CDCl₃) δ: 1,07 (1H, br, q, J = 11,8 Hz), 1,70-3,16 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J = 14,6, 4,1 Hz), 3,78-4,13 (2H, m), 6,63-6,88 (2H, m), 6,96-7,40 [4H, m, 7,33 (2H, AB Typ d, J = 3,2 Hz)], 7,78 (2H, AB Typ d, J = 8,2 Hz), 8,04 (1H, br).
Claims (2)
1. Ergolinderivate der allgemeinen Formel I
in der R einen Imidazol-1-yl, einen 2-Oxooxazolidin-3-yl-,
einen 1-Methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl-, einen 1,2,4-
Triazol-1-yl-, einen Tetrazolyl-, einen Succinimid-, einen
2-Methylimidazol-1-yl-, einen 2-Ethylimidazol-1-yl-, einen
2-Isopropylimidazol-1-yl-, einen 2-Propylimidazol-1-yl-,
einen 2-Phenylimidazol-1-yl-, einen 2-Ethyl-4-methyl
imidazol-1-yl-, einen 5-Ethoxycarbonyl-4-methylimidazol-1-
yl- oder einen 4-Ethoxycarbonyl-5-methylimidazol-1-yl-Rest
darstellt und pharmakologisch verträgliche Säureadditions
salze davon.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der
Bekämpfung von Bluthochdruck, Venenerkrankungen, Magenge
schwür, Stoffwechselerkrankungen des Gehirns, Depression,
Parkinson′scher Krankheit oder einer mit einem hohen Pro
lactinblutspiegel einhergehenden Krankheit.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3343085 | 1985-02-21 | ||
| JP29920385A JPH0699429B2 (ja) | 1985-02-21 | 1985-12-28 | エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3605676A1 DE3605676A1 (de) | 1986-09-18 |
| DE3605676C2 true DE3605676C2 (de) | 1998-04-09 |
Family
ID=26372109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3605676A Expired - Fee Related DE3605676C2 (de) | 1985-02-21 | 1986-02-21 | Ergolinderivate und deren Säureadditionssalze und deren Verwendung |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4713457A (de) |
| AU (1) | AU591094B2 (de) |
| BE (1) | BE904254A (de) |
| CA (1) | CA1292736C (de) |
| CH (1) | CH666270A5 (de) |
| DE (1) | DE3605676C2 (de) |
| ES (1) | ES8704502A1 (de) |
| FR (1) | FR2577553B1 (de) |
| GB (1) | GB2173189B (de) |
| HU (1) | HU195655B (de) |
| IT (1) | IT1203744B (de) |
| NL (1) | NL8600430A (de) |
| SE (1) | SE466016B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0126968A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-12-05 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0128479A2 (de) * | 1983-06-03 | 1984-12-19 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Pyrazol-Derivate mit einem Ergolingerüst, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH551976A (de) * | 1971-05-19 | 1974-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 6-methyl-8(beta)-(ureidomethyl) ergolen-derivate. |
| CH551975A (de) * | 1971-05-19 | 1974-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 6-methyl-8(beta)-(ureidomethyl) ergolen-derivate. |
| US4199579A (en) * | 1975-03-14 | 1980-04-22 | Siphar S. A. | Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof |
| HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
| YU39278B (en) * | 1976-12-22 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 5-bromo nicotinic acid esters |
| DE2802023A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-03 | Sandoz Ag | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung |
| CH628049A5 (en) * | 1977-03-25 | 1982-02-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of ergolene derivatives |
| YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| FR2421176A1 (fr) * | 1978-03-29 | 1979-10-26 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'ergot de seigle, leur preparation et leur application comme medicaments |
| YU40533B (en) * | 1978-09-04 | 1986-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromoergosinine |
| YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| HU180467B (en) * | 1979-07-12 | 1983-03-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| NL189462C (nl) * | 1980-04-03 | 1993-04-16 | Erba Carlo Spa | Ergolinederivaten met antiprolactinische en/of antihypertensieve eigenschappen en farmaceutische preparaat daarvan. |
| ZA812103B (en) * | 1980-04-03 | 1982-04-28 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CH645894A5 (en) * | 1981-02-24 | 1984-10-31 | Sandoz Ag | Ergoline derivatives, their preparation and use |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| GB8311679D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1986
- 1986-02-12 GB GB08603442A patent/GB2173189B/en not_active Expired
- 1986-02-13 AU AU53465/86A patent/AU591094B2/en not_active Ceased
- 1986-02-19 CA CA000502188A patent/CA1292736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-20 IT IT47672/86A patent/IT1203744B/it active
- 1986-02-20 CH CH682/86A patent/CH666270A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 BE BE0/216288A patent/BE904254A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 SE SE8600786A patent/SE466016B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 NL NL8600430A patent/NL8600430A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-20 HU HU86711A patent/HU195655B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-21 DE DE3605676A patent/DE3605676C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-21 US US06/831,676 patent/US4713457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-21 FR FR868602440A patent/FR2577553B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-21 ES ES552258A patent/ES8704502A1/es not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0126968A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-12-05 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0128479A2 (de) * | 1983-06-03 | 1984-12-19 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Pyrazol-Derivate mit einem Ergolingerüst, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8647672A0 (it) | 1986-02-20 |
| GB2173189B (en) | 1988-04-27 |
| DE3605676A1 (de) | 1986-09-18 |
| SE466016B (sv) | 1991-12-02 |
| FR2577553B1 (fr) | 1991-06-21 |
| BE904254A (fr) | 1986-06-16 |
| CH666270A5 (de) | 1988-07-15 |
| ES8704502A1 (es) | 1987-04-16 |
| SE8600786D0 (sv) | 1986-02-20 |
| US4713457A (en) | 1987-12-15 |
| CA1292736C (en) | 1991-12-03 |
| AU5346586A (en) | 1986-08-28 |
| IT1203744B (it) | 1989-02-23 |
| GB8603442D0 (en) | 1986-03-19 |
| GB2173189A (en) | 1986-10-08 |
| HU195655B (en) | 1988-06-28 |
| FR2577553A1 (fr) | 1986-08-22 |
| HUT40121A (en) | 1986-11-28 |
| AU591094B2 (en) | 1989-11-30 |
| NL8600430A (nl) | 1986-09-16 |
| ES552258A0 (es) | 1987-04-16 |
| SE8600786L (sv) | 1986-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3875073T2 (de) | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. | |
| DE69014351T2 (de) | Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE3852551T2 (de) | Amine und deren verwendung. | |
| CH664567A5 (de) | Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. | |
| DE3435745C2 (de) | 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2946020A1 (de) | Imidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE4243381B4 (de) | 3(2H)-Pyridazinonderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung | |
| EP1071671A2 (de) | Triazolone mit neuroprotektiver wirkung | |
| EP1176144B1 (de) | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten | |
| CH661508A5 (de) | 1,5-benzothiazepine mit cardiovascularer wirksamkeit, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten. | |
| DE2434951B2 (de) | In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine | |
| DE3107628C2 (de) | ||
| DE69021355T2 (de) | Pyridon-Derivate, Herstellungsprozess, neu erhaltene Zwischenprodukte und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| DE3605676C2 (de) | Ergolinderivate und deren Säureadditionssalze und deren Verwendung | |
| EP0224794A2 (de) | Neue cyclische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3877124T2 (de) | Imidazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als alpha-2-adrenoceptor-antagonisten. | |
| DE102004021779A1 (de) | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2852088A1 (de) | Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0180794B1 (de) | Pyridinderivate | |
| DE3853958T2 (de) | Substituierte Pyridin-Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE68913167T2 (de) | Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| DE3780438T2 (de) | N-substituierte cyclische amine, ihre herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten. | |
| DE69107874T2 (de) | Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika. | |
| DE3044566A1 (de) | N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung | |
| DE3134945A1 (de) | Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |