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DE4229048A1 - Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

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Publication number
DE4229048A1
DE4229048A1 DE4229048A DE4229048A DE4229048A1 DE 4229048 A1 DE4229048 A1 DE 4229048A1 DE 4229048 A DE4229048 A DE 4229048A DE 4229048 A DE4229048 A DE 4229048A DE 4229048 A1 DE4229048 A1 DE 4229048A1
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DE
Germany
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chloro
cyclohexyl
pentanor
dihydroxy
ester
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE4229048A
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English (en)
Inventor
Bernd Dr Buchmann
Werner Dr Skuballa
Roland Dr Ekerdt
Karl-Heinz Dr Thierauch
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to DE59308617T priority patent/DE59308617D1/de
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Priority to EP93918946A priority patent/EP0656889B1/de
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Priority to PCT/DE1993/000809 priority patent/WO1994005631A1/de
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester von 9-Chlor-Prostaglandin-Derivaten und diese enthaltene pharmazeutische Präparate.
Aus EP 299 914 sind 9-Chlor-3-oxa-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel
worin
Z die Reste
Hal ein α- oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom,
R1 den Rest CH2OH oder COOR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl- oder Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R1 den
Rest CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2 und
A eine -CH2-CH2-, eine trans -CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig sein können,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder eine ringförmige Alkylengruppe mit 3-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können und
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C-Bindung
oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten,
R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat,deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate
bekannt, jedoch werden die Ester der vorliegenden Erfindung weder im einzelnen genannt noch besonders hervorgehoben.
Aus EP 30 377 sind 9-Chlor-Prostaglandin-Derivate
worin
das 9-Chloratom α- oder β-ständig sein kann,
R1 den Rest OR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, Alkyl,
Cycloalkyl, Aryl oder eines heterocyclischen Restes oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wasserstoffatoms und
A eine -CH2-CH2- oder cis -CH=CH-Gruppe,
B eine -CH2-CH2-,= trans -CH=CH-oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte
wobei die OH-Gruppe α- oder β- ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung und
R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
R5 eine Alkyl-, eine Halogen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe und falls R1 die Bedeutung einer Hydroxylgruppe hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten,
bekannt, jedoch werden auch dort die Ester dieser Erfindung weder im einzelnen genannt noch besonders hervorgehoben.
9-ChIor-Prostaglandin-Derivate sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung z. B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchenaggregationshemmung in EP 299 914, EP 30 377 und WO 86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und längere Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Ester überraschenderweise besonders für die lokale Anwendung geeignet sind, sowie diuretische Wirkung zeigen und die Nierendurchblutung fördern.
Die Erfindung betrifft Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen der allgemeinen Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2, und
R1 einen gegebenenfalls substituierten Q-C3-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest
bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.
Als Alkylgruppen R1 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2-3 C-Atomen zu betrachten, wie Ethyl, Propyl, und Isopropyl. Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Dialkylamino- und Trialkylammoniumgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Aryl­ bzw. Aroylgruppen. Bevorzugt ist die Monosubstitution. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Trimethylammonium, Phenyl. Als bevorzugte Substituenten sind Fluor, Hydroxy, und Methoxy zu nennen. Besonders bevorzugt ist der Hydroxy-Substituent.
Die Phenyl- und Benzylgruppe in R1 kann substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-2 Methylgruppen, 1-2 Methoxygruppen, 1-2 Chlormethyl-, Fluormethyl-, oder Trifluormethylgruppen, oder 1-2 Carboxylgruppen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung Hydroxy.
Die Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe R1 kann durch Alkylgruppen mit 1-4 C- Atomen substituiert sein wie z. B. Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Estern der 9-Chlor­ prostaglandine der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II
worin X die oben angegebene Bedeutung hat,
A.
entweder in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Hal-R1 (III)
worin R1 die oben angegebenen Bedeutung hat, jedoch nicht Phenyl bedeutet, und Hal für Chlor, Brom oder Iod steht,
bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C umsetzt, und den entstandenen Ester isoliert oder
B.
in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel nach Aktivierung mit einem Carbodiimid wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid mit Phenol bei Temperaturen zwischen -30°C und 50°C umsetzt und den entstandenen Ester isoliert.
Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder mit Phenol sind die dem Fachmann bekannten Basen, z. B. Diazabicyclononan, Diazabicycloundecen, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.
Die Umsetzungen können in polaren Lösungsmitteln, z. B. Aceton, Acetonitril, Chloroform, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran erfolgen.
Die Einführung der Estergruppe CO2R1, bei welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2-3 C- Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxy­ verbindungen können beispielsweise auch mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. Die Veresterungen mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seite 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe CO2R1, bei welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2-3 C- Atomen darstellt, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, kann auch in der nachstehenden Weise erfolgen. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, bevorzugt Alkylbromid oder Alkyliodid, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, verestert.
Die Einführung der Estergruppe CO2R1, bei welcher R1 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Phenylhydroxyverbindungen mit einem Carbodiimid z. B. Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecen (DBU), Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), Pyridin, Triethylamin, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem inerten polaren Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Aceton, Acetonitril, Chloroform, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Essigester, Ethylenchlorid, Methylenchlorid, oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Die für die Synthese der Ester benötigten Ausgangsmaterialien sind nach Vorschriften aus EP 299 914 und WO 86/05488 zu erhalten.
Cyclodextrinclathrate können analog einer Vorschrift in WO 87/05294 erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Ester eignen sich besonders für die lokale Anwendung wie z. B. zur Förderung der Hautdurchblutung oder zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom) sowie zur Förderung der Nierendurchblutung oder zur Verwendung als Diuretikum.
Bei Kaninchen bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Senkung des Augeninnendruckes.
Bei Affen mit experimentellem Glaukom bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Normalisierung des pathologisch erhöhten Augeninnendruckes.
Die Einzeldosis der Verbindungen für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes ist 1 ng-100 µg / Auge, einmal oder mehrmals täglich, wenn sie am menschlichen Patienten lokal verabreicht werden.
Für die lokale Applikation für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sind beispielsweise Lösungen, Lotionen oder Salben geeignet.
Die Dosis der Verbindungen bei lokaler Anwendung ist 5-500 ng/cm2, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.
Für die lokale Applikation für die Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung sind beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster geeignet.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I, sowie deren Cyclodextrinclathrate, mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten zur Förderung der Haut- oder Nierendurchblutung, zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom) oder zur Verwendung als Diuretikum dienen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen werden soll.
Beispiele Beispiel 1 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexvl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureethylester
Zu 250 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 6.25 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Essigester, wäscht einmal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 129 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm-1.
Beispiel 2 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureisopropylester
Zu 100 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.5 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 50.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm-1.
Beispiel 3 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureethylester
Zu 92 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.3 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann nochmals mit 0.73 ml einer Lösung aus 100 mg DBU in 10 ml Acetonitril versetzt und weitere 20 Stunden bei 24°C unter Argon gerührt. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 75.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm-1.
Beispiel 4 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cydohexyl-11,15-dihydroxy-16,-17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureisopropylester
Zu 190 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11, 15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 4.7 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 20 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 83.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm-1.
Beispiel 5 Messung der Hautdurchblutung
Die Hautdurchblutung wurde mit der nichtinvasiven Laser-Doppler Methode bestimmt. Die Messungen wurden 4 Stunden nach der lokalen Applikation der Substanzen auf der Bauchhaut von narkotisierten (Urethan) haarlosen Ratten (für diese Untersuchungen wurden weibliche Ratten (Wister, hairless) mit einem Körpergewicht von 220-250 g verwendet) durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde Isopropylmyristat in Ethanol verwendet ( 5/95; v/v).

Claims (7)

1. Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen der allgemeinen Formel I worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 einen gegebenenfalls substituierten Q-C3-Alkyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest
bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.
2. Verfahren zur Herstellung von Estern der 9-Chlor-prostaglandinen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II worin X Sauerstoff oder CH2 bedeutet,
A.
entweder in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIHal-R1 (III)worin R1 die oben angegebenen Bedeutung hat, jedoch nicht Phenyl bedeutet, und Hal für Chlor, Brom oder Iod steht,
bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C umsetzt, und den entstandenen Ester isoliert und gegebenenfalls in das Cyclodextrinclathrat überführt oder
B.
in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel nach Aktivierung mit einem Carbodiimid wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid mit Phenol bei Temperaturen zwischen -30°C und 50°C umsetzt und den entstandenen Ester isoliert und gegebenenfalls in das Cyclodextrinclathrat überführt.
3 Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
4.(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,-18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureethylester.
5. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäureisopropylester.
6. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäureethylester.
7. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäureisopropylester.
DE4229048A 1992-08-31 1992-08-31 Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung Withdrawn DE4229048A1 (de)

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DE4229048A Withdrawn DE4229048A1 (de) 1992-08-31 1992-08-31 Ester von 9-Chlor-Prostaglandinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

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