DE4229051A1 - Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents
Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von ArzneimittelnInfo
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-
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglandinana
loga und diese enthaltene pharmazeutische Präparate.
9-Chlor-Prostaglandinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe,
deren Herstellung und Anwendung z. B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der
Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchenaggregationshemmung in
EP 299 914 und WO 86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den
entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesent
lich verbesserte Spezifität und Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß Ester bzw. Amide von 9-Chlor-Δ5- bzw. 9-Chlor-3-oxa-Δ5-
Prostaglandinen für die äußeren Anwendungen, insbesondere zur Behandlung erhöhten
Augeninnendruckes, (Glaukom) besonders geeignet sind. Diese Anwendung wird in dem
oben angeführten Stand der Technik nicht erwähnt.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate enthaltend Ester und Amide von 9-Chlor-
Prostaglandinen der Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl- Restes,
bedeuten, zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sowie-die Verbindungen
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropy l)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-pen tanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-pen tanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z. B. die Behandlung erhöhten Augeninnendruckes, Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung oder Plättchenaggregationshemmung.
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl- Restes,
bedeuten, zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sowie-die Verbindungen
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropy l)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-pen tanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-pen tanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z. B. die Behandlung erhöhten Augeninnendruckes, Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung oder Plättchenaggregationshemmung.
Als Alkylgruppen R2 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu be
trachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls
mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Dial
kylamino- und Trialkylammoniumgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw.
Aroylgruppen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Trimethylammonium, Phenyl,
Benzoyl, Brombenzoyl, Iodbenzoyl, Methylbenzoyl. Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind
solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, tert.-Butyl und als
bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy, Methoxy und Benzoyl zu nennen. Besonders be
vorzugte Substituenten sind Hydroxy und Benzoyl.
Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in
Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein
können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-
Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alk
oxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3 und 4 Stellung am
Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4 Stellung
durch Hydroxy.
Als Aralkylgruppe R2 wird die Benzylgruppe bevorzugt.
Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthal
ten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Bei
spielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als Alkylgruppen R3 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu
betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R3 können gegebenenfalls
ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen,
gegebenenfalls substituierte Arylgruppen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt
Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl. Als bevorzugte Alkylgruppen
R3 sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, und als
bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy und Methoxy zu nennen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Ester und Amide der 9-
Chlor-Prostaglandinanaloga der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto phenonderivat der allgemeinen Formel III worin R4 CH3, Brom, Iod und Hal Chlor oder Brom bedeuten,
in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) oder - b) einen Aklylester der allgemeinen Formel Ib
worin
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IVH₂N-R³ (IV)zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umsetzt.
Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III sind die dem Fachmann bekannten Basen, z. B. Triethylamin,
Diisopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononan, N,N-Dimethylaminopyri
din, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.
Die Umsetzung kann in allen polaren Lösungsmitteln, z. B. Aceton Acetonitril, Dimethyl
formamid, oder Dimethylsulfoxid erfolgen.
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-
Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyver
bindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise
umgesetzt. Die Veresterungen mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man
eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
Diethylether, mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen
Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30
Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoal
kane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org.
Reactions Bd. 8, Seite 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-
Atomen darstellt, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, erfolgt nach den dem Fach
mann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit dem ent
sprechenden Alkylhalogenid, bevorzugt Alkylbromid oder Alkyliodid, in Gegenwart einer
Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diazabicylononan (DBN), Diazabicycloundecan
(DBU) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C, vor
zugsweise bei 0°C bis 30°C, verestert.
Die Synthese der Phenacylester (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und (5Z,13E)-
(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18,19-,20-pentanor-5,13-
prostadiensäurephenacylester in den Beispielen 4 und 9 ist allgemein anwendbar als Verfah
ren zur Herstellung von Phenacylestern von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Speziell Ester tertiärer Alkohole werden aus der Carboxyverbindung in einem inerten Lö
sungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid unter Säurekatalyse und Bortrifluorid-Etherat mit
dem entsprechenden Alken bei Temperaturen zwischen -100°C und +50°C, vorzugsweise
zwischen -78°C und 0°C, hergestellt. Für die Säurekatalyse wird vorzugsweise Orthophos
phorsäure verwendet.
Die Einführung der Estergruppe CO2R2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder un
substituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Bei
spielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbin
dungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise
Pyridin, DMAP, Triethylamin, Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU), in
einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid,
Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei Tempera
turen zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Einführung der Amidgruppe CONHR3 für R1 erfolgt vorzugsweise aus der Estergruppe
durch Aminolyse mit dem entsprechenden Amin R3NH2, d. h. der entsprechende Ester wird
vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Acetonitril oder Dimethylformamid, mit dem entsprechenden Amin für mehrere Stunden
zwischen 40°C und 140°C, vorzugsweise 60°C bis 90°C erhitzt.
Die Synthese der Amide (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid und (5Z,13E)-
(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18,19-,20-pentanor-5,13-
prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid in den Beispielen 5 und 10 ist allgemein anwendbar
als Verfahren zur Herstellung der Amide von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Die für die Synthese der Ester und Amide benötigten Ausgangsmaterialien sind nach Vor
schriften aus EP 299 914 und WO 86/05488 zu erhalten.
Cyclodextrinclathrate können analog einer Vorschrift in WO 87/05294 erhalten werden.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglan
dinanaloga sind chemisch stabile PGD-Derivate. Sie stellen wertvolle Pharmaka dar, da sie
bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor
allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglan
dine.
Die neuen Ester und Amide:
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockem, Diuretika. Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxy genasehemmern, gerinnungshemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienanta gonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid,
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und
(5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockem, Diuretika. Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxy genasehemmern, gerinnungshemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienanta gonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.
Bei Kaninchen bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Senkung des Augenin
nendruckes. Bei Affen mit experimentellem Glaukom bewirkt die lokale Applikation der
Verbindungen eine Normalisierung des pathologisch erhöhten Augeninnendruckes.
Die Einzeldosis der Verbindungen ist 1 ng - 100 µg/Auge, einmal oder mehrmals täglich,
wenn sie am menschlichen Patienten lokal verabreicht werden.
Für die lokale Applikation sind beispielsweise Lösungen, Lotionen oder Salben geeignet.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I, sowie
deren Cyclodextrinclathrate, mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten
und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten zur Behandlung erhöhten
Augeninnendruckes dienen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begren
zung vorgenommen werden soll.
Zu einer Lösung von 27 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 10 ml Methylenchlorid tropft man
bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung,
rührt 5 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand
reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester erhält man
24 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3610, 3420 (br.), 3030, 3002, 2931, 2857, 1732, 1447, 1435, 1365, 1314, 1230 (br.), 1083, 995, 970 cm-1.
IR (CHCl3): 3610, 3420 (br.), 3030, 3002, 2931, 2857, 1732, 1447, 1435, 1365, 1314, 1230 (br.), 1083, 995, 970 cm-1.
Zu 250 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 6.25 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicyclo
undecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 22
Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Essigester, wäscht
einmal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung
aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kiesel
gel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 129 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm-1.
Zu 100 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.5 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicyclo
undecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und
rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester,
wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und
Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt
man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elu
tionsmittel erhält man 50.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm-1.
Zu einer Lösung aus 100 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 75 mg ω-Bromacetophenon in
2.6 ml Acetonitril gibt man 0.057 ml Triethylamin in 1.25 ml Aceton und rührt anschließend
18 Stunden bei 24°C unter Argon. Man gibt dann nochmal 40 mg ω-Bromacetophenon zu
und rührt nochmals 16 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 80 ml Essig
ester, wäscht einmal mit 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und
Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt
man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elu
tionsmittel erhält man 114 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm-1.
IR (CHCl3): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm-1.
86.4 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 1 werden mit 157.3 mg 3-Amino-1-
propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch rei
nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2Cl2/0-50% Methanol als
Elutionsmittel erhält man 30.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm-1.
IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm-1.
Zu einer Lösung von 300 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-
dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 30 ml Methylenchlorid tropft
man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfär
bung, rührt 10 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester
erhält man 235 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3607, 3408 (br.), 3033, 3000, 2927, 2854, 1752, 1450, 1442, 1377, 1347, 1280, 1123, 997, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3607, 3408 (br.), 3033, 3000, 2927, 2854, 1752, 1450, 1442, 1377, 1347, 1280, 1123, 997, 973 cm-1.
Zu 92 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.3 ml einer Lösung aus Acetonitril,
Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan)
und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann nochmals mit 0.73 ml einer Lösung aus
100 mg DBU in 10 ml Acetonitril versetzt und weitere 20 Stunden bei 24°C unter Argon ge
rührt. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer
5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättig
ter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vaku
um ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/
0-80% Essigester als Elutionsmittel erhalt man 75.5 mg der Titelverbindung als farbloses
Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm-1.
IR (CHCl3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm-1.
Zu 190 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 4.7 ml einer Lösung aus Acetonitril,
Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iod
propan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml
Essigester, wäscht zweimal mit je 20 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lö
sung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohpro
dukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester
als Elutionsmittel erhält man 83.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm-1.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm-1.
Zu einer Lösung aus 92 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-di
hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 105 mg ω-Bromacetophenon in
2.5 ml Acetonitril gibt man 0.052 ml Triethylamin in 1.0 ml Aceton und rührt anschließend
18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 60 ml Essigester, wäscht zweimal
mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trock
net über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulen
chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man
82.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm-1.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm-1.
80 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 6 werden mit 149.7
mg 3-Amino-1-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reak
tionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2Cl2/0-50%
Methanol als Elutionsmittel erhält man 49.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3362 (br.), 3023, 2928,2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102,
1006, 972 cm-1.
Zu einer Lösung von 2,54 g (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadie-nsäure-tert.-butylester
in 25 ml Pyridin gibt man bei 0°C 773 mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden bei
20°C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 25,37 g Tetrabutylammoniumchlorid
in 20 ml Toluol. Nach 15 stündigem Rühren bei 0°C wird noch 7 Stunden bei 40°C gerührt.
Anschließend gibt man auf 250 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Ether.
Nachdem die organische Phase je zweimal mit 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung ge
waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man
einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ether chromatographiert. Man er
hält 2,32g öligen (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15cyclohexyl-3-oxa-11,15-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäu-re-tert.-butylester. Zur
Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 85 ml einer Mischung aus
Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Nach Zugabe von To
luol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kie
selgel. Mit Methylenchlorid/0,5% Aceton als Elutionsmittel erhält man 915 mg der Titelver
bindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974 cm-1.
IR (CHCI3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974 cm-1.
Claims (8)
1. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes, dadurch
gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere 9-Chlor-Prostaglandinderivate der allgemeinen
Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
2. Verwendung von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten gemäß Anspruch 1 für die Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes.
3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung erhöhten
Augeninnendruckes, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere 9-Chlor-
Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl-, C3-C10- Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl- oder C6-C10-Ar(C1-C4)-alkyl-Rest darstellt,
oder CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10- Alkyl-Restes,
bedeuten, oder deren Cyclodextrinclathrate enthalten.
4. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester.
5. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid.
6. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester.
7. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20-
pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein oder zwei Verbindungen gemäß Anspruch
4 bis 7 oder deren Cyclodextrinclathrate.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924229051 DE4229051A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln |
| AT93918946T ATE166642T1 (de) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln |
| ES93918946T ES2118248T3 (es) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | Esteres y amidas de 9-cloro-prostaglandina y su empleo para preparar medicamentos. |
| DE59308617T DE59308617D1 (de) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln |
| JP6506751A JPH08500597A (ja) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | ９−クロル−プロスタグランジン−エステルおよび９−クロル−プロスタグランジンアミド並びに医薬品の製造のための該９−クロル−プロスタグランジン−エステルおよび９−クロル−プロスタグランジンアミドの使用 |
| EP93918946A EP0656889B1 (de) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln |
| DK93918946T DK0656889T3 (da) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | 9-chlorprostaglandinestere og -amider og deres anvendelse ved fremstilling af lægemidler |
| PCT/DE1993/000809 WO1994005631A1 (de) | 1992-08-31 | 1993-08-31 | 9-chlor-prostaglandin-ester und -amide und ihre verwendung für die herstellung von arzneimitteln |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924229051 DE4229051A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4229051A1 true DE4229051A1 (de) | 1994-03-03 |
Family
ID=6466905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924229051 Withdrawn DE4229051A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Verwendung von Estern und Amiden von 9-Chlor-Prostaglandinen für die Herstellung von Arzneimitteln |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4229051A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5627209A (en) * | 1993-12-15 | 1997-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5721273A (en) * | 1993-12-15 | 1998-02-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
-
1992
- 1992-08-31 DE DE19924229051 patent/DE4229051A1/de not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5627209A (en) * | 1993-12-15 | 1997-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5721273A (en) * | 1993-12-15 | 1998-02-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6344581B1 (en) | 1993-12-15 | 2002-02-05 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Method of prostaglandin synthesis |
| US6531614B2 (en) | 1993-12-15 | 2003-03-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Method of prostaglandin synthesis |
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
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