DE4218743A1 - Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses VerfahrenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-
1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren.
Das dem C(7)-Atom des Estra-1,3,5(10)-triensystems unmittelbar benachbarte Atom des
betreffenden Substituenten ist dabei in jedem Fall auch ein Kohlenstoffatom.
Eine Reihe pharmakologisch interessanter 19-Norsteroide, vor allem Estra-1,3,5(10)-trien-
Derivate, sind an C(7) in der α-Position substituiert. Das Spektrum der C(7)-Substituenten
reicht von einfachen Alkylgruppen, insbesondere der Methylgruppe, bis hin zu komplexeren
Aryl- oder langkettigen, funktionalisierten Alkyl-Resten mit stereogenen Zentren.
Estrogen wirksame 7α-Methylderivate des Estrons und Estradiols sind beispielsweise in fol
genden Publikationen beschrieben: J. Med. Chem. 1989, 32, 2306; J. Chem. Soc. Perkin
Trans.1 1991, 2485; Helv. Chim. Acta 1967, 50, 281.
In jüngster Zeit wurden auch eine Reihe potenter kompetitiver Estrogenantagonisten, erstmals
ohne estrogene Partialwirkung, beschrieben, die sich häufig durch einen N,N-Dialkylcarb
amoylalkylsubstituenten in der C(7α)-Position auszeichnen. Folgende Fundstellen seien
exemplarisch genannt: Steroids 1989, 54, 71; EP-A-0 346 014; EP-A-0 367 576; DE-A-4 018 828;
J. Med. Chem. 1991, 34, 1624; Cancer Research 1991, 51, 3867; EP-A-138 504.
Die Synthese 7α-alkylsubstituierter Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, insbesondere der langket
tigen Vertreter, wobei die Kette außerdem noch eine funktionelle Gruppe aufweist, erfolgt in
einer aufwendigen vielstufigen linearen Synthese mit mäßiger Gesamtausbeute. In der Regel
wird bei der Anknüpfung der Seitenkette an die Steroidkomponente ein Derivat des 6-Dehy
dro-19-nortestosterons, das etwa über Birch-Reduktion eines im A-Ring aromatischen Aus
gangsmaterials erhalten werden kann, durchlaufen.
In einem späteren Stadium der Synthese ist dann wiederum eine Rearomatisierung notwendig.
Außerdem läßt bisweilen die α-Stereoselektivität bei der Einführung des gegebenenfalls
funktionalisierten Alkylrestes an C(7) zu wünschen übrig.
Derivate des Estradiols oder Estrons lassen sich an der benzylischen C(6)-Position unter
Erhalt des aromatischen Ringes oxidativ in 6-Keto-Abkömmlinge überführen (Chem. Ber.
1973, 106, 723; Synthetic Commun. 1984, 14, 713; Steroids 1983, 42, 469). Durch Alkylie
rung der entsprechenden 6-Ketoenolate mit Methyliodid sind strukturell einfach gebaute 7α-
Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-Derivate zugänglich (Liebigs Ann. 1982, 459).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter
Estra-1,3,5(10)-triene, wobei das dem C(7)-Atom unmittelbar benachbarte Atom des betref
fenden Substituenten in jedem Fall ein C-Atom sein soll, anzugeben. Das neue Verfahren soll
Reaktivitätsprobleme, die bei der bekannten Alkylierung der 6-Ketoenolate auftreten,
umgehen und eine größere Variabilität bei der Auswahl von Reagenzien zum C(7)-
Seitenkettenaufbau gestatten.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II
worin
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten,
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom in 7-Position addiert, gegebenen falls, wenn bei der Addition ein 7α/7β-Produktgemisch entstanden ist, dieses Produktgemisch getrennt sowie die Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe reduktiv entfernt wird, wobei gegebe nenfalls zwischen der nucleophilen Addition und der Trennung des 7α/7β-Produktgemisches und/oder der reduktiven Desulfonylierung weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung des addierten C(7)-Substituenten ausgeführt und gegebenenfalls, wenn R1 ein Alkylrest ist,
der Ether gespalten wird.
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten,
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom in 7-Position addiert, gegebenen falls, wenn bei der Addition ein 7α/7β-Produktgemisch entstanden ist, dieses Produktgemisch getrennt sowie die Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe reduktiv entfernt wird, wobei gegebe nenfalls zwischen der nucleophilen Addition und der Trennung des 7α/7β-Produktgemisches und/oder der reduktiven Desulfonylierung weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung des addierten C(7)-Substituenten ausgeführt und gegebenenfalls, wenn R1 ein Alkylrest ist,
der Ether gespalten wird.
Als Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom wird gemäß vorliegender Erfin
dung vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R4A (III),
worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- und/oder
Dreifachbindungen aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff
atomen, der endständig eine Trialkylsilylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe oder eine
geschützte Hydroxygruppe tragen kann und
A ein Lithiumatom oder den Rest -MgX, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, bedeuten, eingesetzt.
A ein Lithiumatom oder den Rest -MgX, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, bedeuten, eingesetzt.
Als Beispiele für den Kohlenwasserstoffrest R4 seien der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl- und
der tert.-Butylrest genannt; auch die höheren Alkylreste sind denkbar.
Als ungesättigter Kohlenwasserstoffrest, der gleichzeitig endständig eine Trialkylsilylgruppe
trägt, ist beispielsweise der 2-Trimethylsilylethinylrest zu erwähnen.
Weiterhin sind erfindungsgemäß vor allem längerkettige Alk-1-inylgruppen, die endständig
mit einer Dialkylcarbamoylgruppe, worin die beiden Alkylsubstituenten unabhängig vonein
ander für einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butylrest stehen, oder
mit einer geschützten Hydroxygruppe, wie beispielsweise einer Trialkylsilyloxy-, insbeson
dere der tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, substituiert sind, als zu addierender Substituent
R4möglich.
Als längerkettige, endständig substituierte Alk-1-inylgruppe kommen insbesondere die 10-
(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyl- oder die 9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-
inyl-Gruppe in Betracht.
A in R4A soll bevorzugt für ein Lithiumatom stehen.
Folgende Verbindungen R4A haben sich im Rahmen der Erfindung als besonders geeignet
zur Addition an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II erwiesen:
Methyllithium
n-Butyllithium
tert.-Butyllithium
Trimethylsilylethinyllithium
10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyllithium
9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyllithium.
n-Butyllithium
tert.-Butyllithium
Trimethylsilylethinyllithium
10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyllithium
9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyllithium.
Als Substrat der allgemeinen Formel II für die nucleophile Addition dient vorzugsweise das
Sulfon 17β-Acetyloxy-3-methoxy-6-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10),6-tetraen. Dieses Aus
gangsmaterial kann einfach in zwei Syntheseschritten aus dem aus Liebigs Ann. 1982, 459
bekannten 17β-Acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-6-on (1) erhalten werden.
Die Umsetzung von 1 mit Thiophenol in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin
und einer Lewissäure wie Titantetrachlorid liefert eine Mischung aus dem 6-Thioketal und
dem gewünschten 6-Phenylvinylsulfid 2 in etwa gleichen Anteilen. Die Elimination von
Thiophenol aus dem Thioketal läßt sich durch Reaktion des Rohproduktes in Tetrahydrofuran
mit Titantetrachlorid vervollständigen. Die anschließende Oxidation des Vinylsulfids 2 mit
Natriumperborat in Essigsäure ergibt das Sulfon 3 (bevorzugte Vertreter der allgemeinen
Formel II).
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich analog zur Herstellung von 3
aus entsprechenden, zur Verbindung 1 analogen Ausgangsprodukten herstellen, die in 3- und
17-Position bereits die letztendlich gewünschten Substituenten R1 und R2 aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und gehören daher auch zum Gegen
stand der vorliegenden Erfindung.
Schlüsselschritt des neuen Verfahrens ist die nucleophile Addition der metallorganischen
Verbindung der allgemeinen Formel III an das Vinylsulfon der allgemeinen Formel II. Das
neue Verfahren beschreitet also einen Weg über Reaktanden mit inverser Polarität im Ver
gleich zu dem aus Liebigs Ann. 1982, 459 bekannten Verfahren und gestattet somit auch die
Herstellung von Derivaten, die durch eine Enolatalkylierung nicht zugänglich sind.
Der stereochemische Verlauf der nucleophilen Addition in 7-Position hängt ganz wesentlich
von der Art der zu addierenden Verbindung der allgemeinen Formel III ab und unterliegt
somit einer gezielten Steuerung.
Die Addition von Methyllithium an das Vinylsulfon 3 verläuft in Tetrahydrofuran bei -78°C
unter Ausschluß von Sauerstoff recht glatt. Unter diesen Reaktionsbedingungen bleibt die
Acetat-Schutzgruppe an C(17) teilweise - offenbar infolge partieller Enolatbildung - erhalten.
Nach vollständiger Verseifung des Rohproduktes in methanolischer Kalilauge wird schließ
lich ein Gemisch der 7α/7β-Methylderivate im Verhältnis von ungefähr 55 : 45 isoliert.
Das Produktgemisch ist chromatographisch trennbar. Soll jedoch nur das 7α-Methylderivat 4
isoliert werden, so gelingt dessen Gewinnung bequem durch zweifache Kristallisation aus
Toluol in guter Ausbeute. Durch Chromatographie der vereinigten Mutterlaugen läßt sich die
Ausbeute an 7α-Derivat einerseits weiter erhöhen, andererseits aber auch das 7β-Isomere rein
erhalten.
Die reduktive Abspaltung der Sulfonylgruppe erfolgt erfindungsgemäß am günstigsten mit
Alkali-/Erdalkalimetallen, vorzugsweise mit Lithium, in flüssigem Ammoniak. Die freien
Steroide werden durch Spaltung der 3-Alkylether mit einer Lewissäure, beispielsweise mit
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei 110°C oder mit Natriumalkylthiolaten wie Natri
ummethanthiolat, in Dimethylformamid bei 120-140°C erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vor allem zur stereoselektiven Darstellung von Deriva
ten mit langkettigen Resten - wahlweise in α- oder β-Position - an C(7) geeignet.
Bei der Umsetzung von 3 mit höheren gesättigten Lithiumorganylen verschiebt sich das
7α/7β-Isomerenverhältnis deutlich zugunsten des letzteren.
Das 7α/7β-Isomerengemisch (20 : 80) aus der Reaktion mit n-Butyllithium ist nach vollstän
diger Verseifung des Rohproduktes chromatographisch in seine Komponenten zerlegbar.
Reduktive Entschwefelung mit Lithium in Ammoniak ergibt dann die beiden Methylether, die
sich, wie bereits oben beschrieben, spalten lassen.
Aus der Reaktion der Verbindung 3 mit tert.-Butyllithium wird nur das 7β-tert.-Butylderivat
erhalten. Reduktive Entschwefelung und Spaltung des Methylethers mit Diisobutylalumi
niumhydrid liefert das freie 7β-(tert.-Butyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (18).
Die Umsetzung gesättigter Alkyllithiumverbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel II, insbesondere mit dem Vinylsulfon 3, stellt somit eine wertvolle Methode zur
Gewinnung 7β-substituierter Derivate des Estradiols dar.
Zur Synthese analoger 7α-Abkömmlinge mit dem gleichen Substrat, nämlich einer Verbin
dung der allgemeinen Formel II und insbesondere der Verbindung 3 wird erfindungsgemäß
anstelle eines gesättigten Alkyllithiumderivates eine 1-Lithiumalk-1-inyl-Verbindung als Ver
bindung mit nucleophilem Kohlenstoffatom addiert, die am Kohlenstoffatom 2 eine Acetyl
enschutzgruppe, beispielsweise die Trimethylsilylschutzgruppe (R4A ist also die Verbindung
Trimethylsilylethinyllithium) oder endständig eine Dialkylcarbamoylgruppe oder eine
geschützte Hydroxygruppe tragen kann. Die Acetylenschutzgruppe ist im Falle der Addition
des C2-Acetylids erforderlich.
Trimethylsilylethinyllithium, welches durch Deprotonierung von Trimethylsilylacetylen oder
durch Desilylierung von Bis-(trimethylsilyl)acetylen mit Methyllithium erhalten werden
kann, addiert bei -10° bis 0°C an das Vinylsulfon 3 unter vorwiegender Bildung des 7α-Iso
meren. Das in geringem Anteil offenbar entstandene 7β-Isomere wird in den nachfolgenden
Stufen bei chromatographischen Aufreinigungsschritten abgetrennt.
Das rohe 7α-Trimethylsilylethinylderivat wird zunächst der vollständigen Verseifung zur
Freisetzung der 17β-Hydroxygruppe unterworfen, chromatographiert und anschließend desi
lyliert. Das resultierende Ethinylsulfon wird katalytisch zur 7α-Ethylverbindung hydriert und
dann reduktiv mit Lithium in flüssigem Ammoniak entschwefelt. Auf diese Weise fällt iso
merenreines 7α-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (23) an.
Die letzten Reaktionsschritte können auch vertauscht werden: Reduktive Entschwefelung und
Demethylierung/Reduktion des Alkins 24 mit Diisobutylaluminiumhydrid in der Siedehitze
ergibt die 7α-Ethylverbindung 23.
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich auch komplexere Seitenketten in 7-Po
sition einführen bzw. nach Einführung eines entsprechenden Vorläufers aufbauen.
So lassen sich z. B. aus 1-Alkin-ω-carbonsäuren und sekundären Aminen die entsprechenden
1-Alkin-ω-carbonsäureamide herstellen, diese dann - etwa mit Methyllithium in Ether - zu
den Lithium-acetyliden deprotonieren und anschließend stereoselektiv an 3 addieren. Kata
lytische Reduktion der Dreifachbindung, schonende reduktive Entschwefelung und Spaltung
liefert dann 7α-substituierte Derivate des Estradiols.
Das Syntheseschema sei hier exemplarisch für die Synthese des Antiestrogens 7α-[10-(N-
Butyl-N-methylcarbamoyl)decyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (29; EP-A 0 138 504)
konkretisiert:
Undec-1-insäure liefert über das in situ hergestellte Säurechlorid durch Umsetzung mit N-Bu tyl-N-methylamin 10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-in. Dieses Amid läßt sich mit Me thyllithium bei -78/-20°C chemoselektiv deprotonieren und anschließend an das Vinylsulfon 3 addieren. Nach katalytischer Reduktion der Dreifachbindung über Palladium/Kohle wird die Phenylsulfonylgruppe mit Natriumamalgam in Methanol reduktiv entfernt. Die Methyl etherschutzgruppe wird abschließend mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid gespalten.
Undec-1-insäure liefert über das in situ hergestellte Säurechlorid durch Umsetzung mit N-Bu tyl-N-methylamin 10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-in. Dieses Amid läßt sich mit Me thyllithium bei -78/-20°C chemoselektiv deprotonieren und anschließend an das Vinylsulfon 3 addieren. Nach katalytischer Reduktion der Dreifachbindung über Palladium/Kohle wird die Phenylsulfonylgruppe mit Natriumamalgam in Methanol reduktiv entfernt. Die Methyl etherschutzgruppe wird abschließend mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid gespalten.
Verwandte Verbindungen können analog durch Verwendung entsprechend modifizierter
Reaktionspartner hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet auch die Herstellung von zentralen Zwischenpro
dukten, die sich ihrerseits in weitere wertvolle Endprodukte mit pharmakologischer Wirksam
keit überführen lassen. Als Beispiel sei hier die Synthese von 17β-Acetyloxy-7α-(9-hydroxy
nonyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien (34) angeführt, aus welchem beispielsweise die anti
estrogen wirksame Verbindung 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentansulfinyl)nonyl]-estra-
1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (40) zugänglich ist. Verbindung 40 ist beispielsweise Gegenstand
der europäischen Patentanmeldung EP-A-0346014.
Die Reaktionssequenz 34 → 40 führt über Zwischenverbindungen, von denen einige selbst
als Antiestrogene von Interesse sind.
Zu 180 ml trockenem Tetrahydrofuran, das unter Rühren im Eisbad abgekühlt wurde, gibt
man unter Argonatmosphäre 15 ml (25,95 g, 136,8 mmol) Titantetrachlorid vorsichtig zu.
Anschließend tropft man eine Lösung von 20,0 g (58,4 mmol) 17β-Acetyloxy-3-methoxy
estra-1,3,5(10)-trien-6-on (1) in 200 ml trockenen Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren
zu. Bei der gleichen Badtemperatur versetzt man dann mit einer Lösung von 16,0 g (145,0
mmol) Thiophenol und 14,67 g (145,0 mmol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran. Nach
vollständiger Zugabe entfernt man das Eisbad und rührt noch 40 Minuten bei Raumtempe
ratur nach. Zur Aufarbeitung gibt man die Reaktionslösung in 2 l Eiswasser/0,5 molare Na
tronlauge, extrahiert das Produktgemisch mit Essigester, wäscht die organische Phase mit
Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird
erneut in Tetrahydrofuran (480 ml) gelöst, im Eisbad abgekühlt und unter einer Argonatmos
phäre bei kräftigem Rühren mit 20 ml Titantetrachlorid versetzt. Das resultierende dunkel
gefärbte Reaktionsgemisch wird anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur
Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung in Eiswasser/0,5 molare Natronlauge (2 l),
extrahiert das Produkt mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter
Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abziehen des Lösungs
mittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in 300 ml Essigsäure gelöst, mit 60 g
(390 mmol) Natriumperborat-Tetrahydrat versetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang
gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man dann in 2 l Wasser, extrahiert mit Essigester, neutrali
siert die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat, wäscht mit Wasser, gesättigter
Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chro
matographiert, (Methylenchlorid/Essigester, 95 : 5), Ausbeute 23,60 g (86%),
Schmelzpunkt 148-150°C (Aceton/Hexan),
-59,6° (c 0,51, CHCl₃)
2,80 g (6,0 mmol) des Vinylsulfons 3 werden unter Argonatmosphäre in 30 ml absolutem
Tetrahydrofuran gelöst, unter Rühren im Trockeneisbad auf -78°C abgekühlt und mit einer
Lösung von 30 ml Methyllithium (40 mmol) in Diethylether versetzt. Nach 30minütigem
Rühren bei -78°C beendet man die Umsetzung durch Zugabe von 5 ml wäßriger Ammoni
umchloridlösung. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester und trennt die wäßrige Pha
se ab. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt setzt sich im wesentlichen aus den bei
den isomeren Verbindungen 4 und 5 im Verhältnis 55 : 45 zusammen (Analyse des 1HNMR,
300 MHz, CDCl3).
Als geeignete Lösungsmittelsysteme für die dünnschichtchromatografische Trennung des
Produktgemisches auf Kieselgel erweisen sich etwa Cyclohexan/Essigester (1 : 1) oder
Toluol/tert.-Butylmethylether (3 : 2).
Zur Trennung der beiden Isomeren wird das Rohprodukt zunächst in wenig Toluol gelöst und
kristallisiert. Erneute Umkristallisation aus Toluol liefert dann zunächst 1,02 g (39%) des 7α-
Isomeren 4, Schmelzpunkt 204-211°C (Toluol),
-38,5°C (c 0,52, CHCl₃)
Die vereinten Mutterlaugen der beiden Kristallisationen werden an Kieselgel chromatogra
phiert (Toluol/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 0,850 g (32%) an 7β-Ver
bindung 5 Schmelzpunkt 175-176°C (Aceton/Hexan),
-87,7°C (c 0,52, CHCl₃)
Ferner fallen weitere 0,337 g des 7α-Isomeren 4 an. Die Gesamtausbeute für 4 beträgt also
1,36 g (51%).
Zu 20 ml kondensiertem Ammoniak tropft man eine Lösung von 0,440 g (1,0 mmol) des
Sulfons 4 in 10 ml getrocknetem Tetrahydrofuran und versetzt mit 0,220 g Lithium in kleinen
Stücken. Das tiefblau gefärbte Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -65°C gerührt und
anschließend mit 3,0 g Ammoniumchlorid versetzt. Man entfernt das Trockeneisbad, läßt das
Ammoniak abdunsten, nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser auf und trennt die wäßrige
Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
chromatographiert (Toluol/Essigester, Gradient bis 3 : 1), Ausbeute 0,275 g (91%),
Schmelzpunkt 131-132°C (Aceton/Hexan),
+65,5° (c 0,51, CHCl₃)
In Analogie zur Umsetzung von 4 geben 0,440 g (1,0 mmol) des Sulfons 5 nach Entschwe
felung 0,263 g (87%) des 7β-Isomeren 7, Schmelzpunkt 118-119°C (Aceton/Hexan)
-63,0° (c 0,53, CHCl₃)
Zu 1,87 g (4,0 mmol) des Vinylsulfons 3 in 25 ml absolutiertem Tetrahydrofuran gibt man
unter einer Argonatmosphäre bei -70°C eine Lösung von 10 ml n-Butyllithium (16 mmol) in
Hexan. Zur Vervollständigung der Additionsreaktion läßt man 1 Stunde bei -70°C nachrühren
und versetzt dann mit 5 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung. Das Produktgemisch wird mit
Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird dann in 50 ml 3%iger
methanolischer Kalilauge gelöst und über Nacht der vollständigen Verseifung überlassen. Zur
Aufarbeitung neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein und nimmt den Rück
stand in Essigester/Wasser auf. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt setzt sich im
wesentlichen aus den isomeren Verbindungen 10 und 11 im Verhältnis 80 : 20 zusammen.
Chromatographische Trennung dieses Produktgemisches an Kieselgel (Toluol/tert.-Butyl
methylether, Gradient bis 3 : 2) gibt 1,49 g (77%) des schneller eluierenden 7β-Isomeren,
amorph,
-55,5°C (c 0,52, CHCl₃).
Das 7α-Isomere wird bei dieser ersten Chromatographie nicht rein erhalten. Erneute Chro
matographie an Kieselgel (Cyclohexan/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 2 : 3) liefert 0,317 g
(16%) des 7α-Isomeren, amorph,
-26,0°C (c 0,51, CHCl₃).
In Analogie zur Entschwefelung von 4 geben 0,220 g (0,456 mmol) des Sulfons 11 in 10 ml
Ammoniak/6 ml Tetrahydrofuran und 120 mg Lithium 0,127 g (81%) des 7α-Isomeren 13
nach Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester, Gradient bis 3 : 1),
Schmelzpunkt 64-66°C (Pentan)
52,5° (c 0,53, CHCl₃).
Zu 40 ml kondensiertem Ammoniak tropft man eine Lösung von 0,963 g (2,0 mmol) des
Sulfons 10 in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und versetzt anschließend mit 0,430 g Li
thium in kleinen Stücken. Die tiefblaue Reaktionsmischung wird 45 Minuten bei -70°C ge
rührt und dann durch Zugabe von 2,0 g Ammoniumchlorid gequencht. Man entfernt das
Trockeneisbad, läßt das Ammoniak abdunsten, nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser
auf und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäß
riger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigester, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,578 g (84%),
amorph,
-37,6° (c 0,52, CHCl₃).
1,87 g (4,0 mmol) des Vinylsulfons 3 werden unter einer Argonatmosphäre in einem trocke
nen Reaktionsgefäß in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C gekühlt und
mit 11,50 ml (16 mmol) einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan tropfenweise versetzt.
Die Reaktionslösung wird anschließend noch eine Stunde bei -78°C gerührt und dann zur
Aufarbeitung mit 5 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung bei -78°C gequencht. Das Produkt
gemisch wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man, zieht das
Lösungsmittel ab und beläßt das Rohprodukt zur vollständigen Verseifung in 50 ml 3%iger
methanolischer Kalilauge über Nacht. Zur Aufarbeitung neutralisiert man mit Essigsäure,
engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und
trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert
(Cyclohexan/Essigester, Gradient), Ausbeute 1,46 g (75%), Schmelzpunkt 186-187°C
(Aceton/Hexan),
-108,6° (c 0,52, CHCl₃).
Zu 40 ml kondensiertem Ammoniak gibt man bei -78°C unter Rühren eine Lösung von 0,964 g
(2,0 mmol) des Sulfons 16 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran. In diese Lösung wird
0,430 g Lithium portionsweise eingetragen und dann noch eine Stunde bei -70°C gerührt.
Durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid (10 g) wird gequencht. Man entfernt das Trocken
eisbad und läßt das Ammoniak abdunsten. Der Rückstand wird in Wasser/Essigester auf
genommen, die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert
(Toluol/Essigester, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,618 g (90%),
Schmelzpunkt 149-150°C (Aceton/Hexan), -76,2°C (c 0,53, CHCl₃).
Schmelzpunkt 149-150°C (Aceton/Hexan), -76,2°C (c 0,53, CHCl₃).
9,0 ml (6,80 g, 40 mmol) Bistrimethylsilylacetylen werden in 30 ml Tetrahydrofuran unter
Argonatmosphäre gelöst, im Eisbad unter Rühren abgekühlt, mit einer Lösung von 18,75 ml
(30 mmol) Methyllithium in Diethylether versetzt und anschließend noch 30 Minuten bei
Raumtemperatur nachgerührt. Die entstandene Lösung des Trimethylsilylethinyllithiums wird
dann im Trockeneisbad auf -78°C abgekühlt, mit einer Lösung von 2,33 g (5,0 mmol) des
Sulfons 19 in 15 ml getrocknetem Tetrahydrofuran versetzt und noch 2 Stunden im Eisbad
bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 5 ml wäßriger Ammoniumchlorid
lösung abgebrochen. Man verdünnt mit Essigester und trennt die wäßrige Phase ab. Die or
ganische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/tert.-
Butylmethylether, Gradient bis 7 : 3), Ausbeute 2,48 g (95%), amorph
-23,5° (c 0,53, CHCl₃).
2,70 g (5,16 mmol) des Silans 19 werden in einer Mischung aus 80 ml Acetonitril und 8 ml
Wasser gelöst, mit 5,0 g Cäsiumfluorid versetzt und 2 Stunden bei 70°C Badtemperatur unter
Argonatmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand
in Essigester/Wasser auf und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird mit
Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge
trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester,
Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 2,10 g (90%), Schmelzpunkt 143-147°C,
-25,10° (c 0,53, CHCl₃).
Eine Lösung von 1,0 g (2,22 mmol) des Alkins 20 in 50 ml Ethylacetat wird in Gegenwart
von Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre im Schüttelgefäß bei Normal
druck und Raumtemperatur hydriert. Man filtriert nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme
vom Katalysator ab, engt im Vakuum ein und chromatographiert das Rohprodukt an Kiesel
gel (Hexan/Essigester, Gradient), Ausbeute 0,995 g (98%), amorph,
-32,5°C (c 0,52, CHCl₃).
Zu 20 ml kondensiertem Ammoniak gibt man bei -78°C eine Lösung von 0,630 g (1,39
mmol) des Sulfons 21 in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren und versetzt mit
0,240 g Lithium in kleinen Stücken. Die tiefblaue Lösung wird nach 45 Minuten bei -70°C
gerührt und dann mit festem Ammoniumchlorid (2,00 g) versetzt. Das Trockeneisbad wird
entfernt und der Rückstand nach Abdampfen des Ammoniak in Essigester/Wasser aufgenom
men. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewa
schen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Rohprodukt an Kieselgel chromato
graphiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 3 : 1), Ausbeute 0,324 g (74%),
Schmelzpunkt 68-72°C (Ether/Hexan)
+64,8°C (c 0,53, CHCl₃).
Man löst 0,400 g (0,89 mmol) des Sulfons 20 in 25 ml Methanol, versetzt mit 0,60 g Natri
umdihydrogenphosphat, 6,0 g Na-Amalgam (2%ig) und rührt dann unter einer Argonatmos
phäre bei 0°C 1 Stunde lang. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester verdünnt (200 ml),
vom Metall abgehoben, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Roh
produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 1 : 1), Ausbeute
0,250 g (90%), Schaum
+28,4° (c 0,51, CHCl₃).
0,190 g (0,61 mmol) des Methylethers 24 werden in einer Lösung von 5 ml Toluol und 6 ml
einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 4 Stunden lang unter ei
ner Argonatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man
das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser-Weinsäure, extrahiert mit Essigester, wäscht die organi
sche Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton, Gradient bis 9 : 1), Ausbeute 0,148 g (81%),
+65,5° (c 0,53, Methanol).
Man legt 10,0 g (40 mmol) 10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)dec-1-in in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre vor, kühlt die Lösung auf -78°C ab und tropft 18,75 ml
(30 mmol) einer Lösung (1,60 molar) von Methyllithium in Diethylether innerhalb von 20
Minuten zu. Man läßt das Reaktionsgemisch auf -20°C erwärmen und gibt dann eine Lösung
von 2,33 g (5,0 mmol) des Vinylsulfons 3 in wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Zur Vervoll
ständigung der Umsetzung rührt man anschließend 1 Stunde bei 0°C. Durch Zugabe von 5 ml
wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die Reaktion abgebrochen. Man versetzt mit Essig
ester, wäscht die organische Phase mit Wasser, konzentrierter Kochsalzlösung und trocknet
über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Toluol/Essigester, Gradi
ent) an Kieselgel gereinigt, Ausbeute 1,93 g (57%), amorph,
+1,1° (c 0,54, CHCl₃).
Eine Lösung von 1,80 g (2,66 mmol) des Alkins 26 in 80 ml Essigester wird über Palladium
auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme geschüt
telt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das Roh
produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Aceton, Gradient bis 3 : 2),
Ausbeute 1,46 g (80%), amorph,
-12,4° (c 0,52, CHCl₃).
1,24 g (1,82 mmol) des Sulfons 27 werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 2,0 g Natriumdihy
drogenphosphatmonohydrat versetzt und bei 0°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Im
Verlauf von 1,5 Stunden gibt man zu dieser Lösung insgesamt 11,0 g Natriumamalgan
(2%ig) portionsweise zu. Nach Beendigung der Reaktion wird die überstehende Lösung abpi
pettiert, das Quecksilber mit Methanol gewaschen, die vereinten organischen Phasen ein
geengt und der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit
Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton, Gradient bis 4 : 1),
Ausbeute 0,920 g (93%), amorph,
+30,6° (c 0,51, CHCl₃).
0,125 g (0,23 mmol) des Methylethers 28 werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid
zunächst mit 0,205 g von insgesamt 0,615 g Natriummethanthiolat versetzt und unter Argon
atmosphäre 14,5 Stunden bei 30°C Badtemperatur gerührt. Den Rest des Thiolats gibt man
nach jeweils 3 Stunden Reaktionszeit in zwei Portionen zu. Nach dem Abkühlen verdünnt
man mit Essigester, säuert mit 2 molarer Schwefelsäure an und trennt die organische Phase
ab. Diese wird anschließend zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter wäßriger Kochsalz
lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,079 g (65%),
amorph.
Zu einer Lösung von 20,0 g (78,60 mmol) 9-(tert.-Butyldimethlsilyloxy)non-1-in in 40 ml
trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter einer Argonatmosphäre bei -78°C innerhalb von
10 Minuten 42 ml (63,0 mmol) Methyllithium. Man rührt bei -78°C weiter bis die Gasent
wicklung beendet ist, erwärmt auf -20°C, rührt bei dieser Temperatur 5 Minuten und tropft
dann 6,0 g (12,86 mmol) des Vinylsulfons 3 in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zu.
Anschließend rührt man 30 Minuten bei 0°C, kühlt dann wieder auf -78°C ab und versetzt mit
wäßriger Ammoniumchloridlösung. Zur Aufarbeitung läßt man auf Raumtemperatur auftauen
und nimmt das Reaktionsgemisch in Essigester/Wasser auf. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet. Das eingeengte Rohprodukt wird zur Acetylierung in 20 ml Pyridin
gelöst, mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Zur
Aufarbeitung gibt man in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase
mit 5%iger Weinsäurelösung, dann mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über
Natriumsulfat. Die Rohprodukte zweier derartiger Ansätze werden vereint und an Kieselgel
chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 8,10 g (43%) amorph.
Man löst 8,10 g (11,23 mmol) des Acetylens 30 in 300 ml Essigester und hydriert in Gegen
wart von 3,50 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Normaldruck im Schüttelgefäß unter Was
serstoffatmosphäre bis zum Stillstand der Gasaufnahme. Zur Aufarbeitung filtriert man vom
Katalysator ab, engt ein und arbeitet mit dem Rohprodukt weiter.
Zur reduktiven Entschwefelung löst man 10,0 g (13,79 mmol) des Sulfons in einer Mischung
aus 400 ml flüssigem Ammoniak und 250 ml trockenem Tetrahydrofuran bei etwa -60°C,
versetzt mit 3,0 g Lithium in kleinen Stücken und rührt unter einer Argonatmosphäre 60 Mi
nuten lang. Zur Aufarbeitung versetzt man mit festem Ammoniumchlorid bis zur Entfärbung,
läßt das Ammoniak abdampfen und nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser auf. Nach
dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wird das Reaktionsgemisch an
Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 9 : 1), Ausbeute 4,84 g
(65%), amorph.
Man löst 4,80 g (8,84 mmol) des Alkohols 32 in 20 ml Pyridin, versetzt mit 10 ml Essigsäu
reanhydrid und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur acetylieren. Zur Aufarbeitung gießt man
in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht zunächst mit verdünnter Natronlauge, dann
mit verdünnter Salzsäure, schließlich mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung. Die orga
nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Der rohe Silylether 33 wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 15 ml 3-normaler Salzsäu
re versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Zur Aufarbeitung gießt man das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit
Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird
nach Abziehen des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essig
ester, Gradient bis 85 : 15), Ausbeute 4,00 g (96%), amorph,
+26,0° (c 0,53, CHCl₃).
Man löst 3,91 g (8,30 mmol) des Alkohols 34 in 10 ml Pyridin, versetzt mit 1,91 g (10 mmol)
p-Toluolsulfonylchlorid bei 0°C und rührt anschließend 2 Stunden bei dieser Temperatur un
ter Feuchtigkeitsausschluß. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser
und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Roh
produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute
4,01 g (77%), amorph,
+20,3°C (c 0,53, CHCl₃).
Man löst 6,08 g (25,74 mmol)des Acetates von 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylmercaptan in 50 ml
trockenem sauerstofffreiem Methanol unter Argon, versetzt mit 0,984 g (18,22 mmol) Natri
ummethylat und rührt diese Lösung 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei Raumtem
peratur. Dann tropft man eine Lösung von 3,84 g (6,15 mmol) des Tosylates 35 in 25 ml trocke
nem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt noch 5 Stunden bei Raum
temperatur. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäure neutralisiert, in Eis/Wasser gegossen und
mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml trockenem
Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur be
lassen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch dieser Nachacetylierung in Eis/Wasser
gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Schwefel
säure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 85 : 15),
Ausbeute 3,80 g (96%), amorph,
+18,5°C (c 0,53, CHCl₃).
3,70 g (5,72 mmol) des Methylethers 36 werden in 50 ml Toluol gelöst und unter Rühren auf
0°C im Eisbad abgekühlt. Anschließend tropft man 74 ml einer 1,20 molaren Lösung von Di
isobutylaluminiumhydrid in Toluol unter Argonatmosphäre zu, entfernt das Eisbad und er
hitzt 5 Stunden am Rückfluß (140°C Badtemperatur). Zur Aufarbeitung gießt man die Reak
tionslösung in schwefelsaures Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische
Phase mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 7 : 3), Ausbeute 3,0 g (88%),
amorph,
+26,3°C (c 0,51, CHCl₃).
2,90 g (4,91 mmol) des Diols 37 werden in 15 ml trockenem Pyridin mit 7 ml Essigsäurean
hydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Zur Aufarbeitung gießt man die
Reaktionsmischung in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit
1 molarer Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsul
fat.
Man löst das rohe Diacetat 38 in 30 ml Methanol, versetzt mit 5 ml Wasser, 1,50 g (7,01
mmol) Natriumperjodat und rührt bei Raumtemperatur 4 Stunden lang. Das Reaktionsge
misch wird zur Aufarbeitung in Eis/Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die or
ganische Phase wird mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium
sulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Es
sigester, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 3,31 g (97%), amorph,
+20,1°C (c 0,51, CHCl₃).
1,90 g (2,75 mmol) des Diacetates 39 werden innerhalb von 5 Stunden bei Raumtemperatur
unter einer Argonatmosphäre in 60 ml methanolischer Kalilauge (3%ig) verseift. Das Reakti
onsgemisch wird anschließend in schwefelsaures Eis/Wasser gegossen, mit Essigester extra
hiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton, Gradient bis
7 : 3), Ausbeute 1,59 g (95%), als Öl, das langsam erstarrt,
Schmelzpunkt 102-104°C,
+13,0° (c 0,52, CHCl₃).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene, wobei das dem C(7)-
Atom unmittelbar benachbarte Atom des betreffenden Substituenten in jedem Fall ein C-
Atom sein soll, dadurch gekennzeichnet, daß an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II
worin
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten,
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom in 7-Position addiert, gegebenen falls, wenn bei der Addition ein 7α/7β-Produktgemisch entstanden ist, dieses Produktgemisch getrennt sowie die Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe reduktiv entfernt wird, wobei gegebe nenfalls zwischen der nucleophilen Addition und der Trennung des 7α/7β-Produktgemisches und/oder der reduktiven Desulfonylierung weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung des addierten C(7)-Substituenten ausgeführt und gegebenenfalls, wenn R1 ein Alkylrest ist, der Ether gespalten wird.
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten,
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom in 7-Position addiert, gegebenen falls, wenn bei der Addition ein 7α/7β-Produktgemisch entstanden ist, dieses Produktgemisch getrennt sowie die Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe reduktiv entfernt wird, wobei gegebe nenfalls zwischen der nucleophilen Addition und der Trennung des 7α/7β-Produktgemisches und/oder der reduktiven Desulfonylierung weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung des addierten C(7)-Substituenten ausgeführt und gegebenenfalls, wenn R1 ein Alkylrest ist, der Ether gespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit einem
nucleophilen Kohlenstoffatom eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R4A (III),worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- und/oder
Dreifachbindungen aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff
atomen, der endständig eine Trialkylsilylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe oder eine
geschützte Hydroxygruppe tragen kann und
A ein Lithiumatom oder den Rest -MgX, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist,
bedeuten, eingesetzt wird.
A ein Lithiumatom oder den Rest -MgX, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist,
bedeuten, eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen
Formel III
Methyllithium
n-Butyllithium
tert.-Butyllithium
Trimethylsilylethinyllithium
10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyllithium
9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyllithium.an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II addiert wird.
n-Butyllithium
tert.-Butyllithium
Trimethylsilylethinyllithium
10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyllithium
9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyllithium.an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II addiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an ein 17β-Acetyloxy-3-meth
oxy-6-(phenylsulfonyl)-estra-1,3,5(10),6-tetraen als Verbindung der allgemeinen Formel II
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom addiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- oder Arylsulfonyl
gruppe reduktiv mit Lithium in flüssigem Ammoniak entfernt wird.
6. Vinylsulfone der allgemeinen Formel II
worin
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten.
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten.
7. 17β-Acetyloxy-3-methoxy-6-(phenylsulfonyl)-estra-1,3,5(10),6-tetraen.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924218743 DE4218743C2 (de) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924218743 DE4218743C2 (de) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4218743A1 true DE4218743A1 (de) | 1993-12-09 |
| DE4218743C2 DE4218743C2 (de) | 2001-10-25 |
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ID=6460554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924218743 Expired - Fee Related DE4218743C2 (de) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4218743C2 (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997045441A1 (de) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Schering Aktiengesellschaft | 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
| WO1998007740A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Aktiengesellschaft | 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
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-
1992
- 1992-06-04 DE DE19924218743 patent/DE4218743C2/de not_active Expired - Fee Related
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| WO1997045441A1 (de) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Schering Aktiengesellschaft | 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
| AU707723B2 (en) * | 1996-05-24 | 1999-07-15 | Schering Aktiengesellschaft | 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
| US6288051B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-09-11 | Schering Aktiengesellschaft | 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents |
| WO1998007740A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Aktiengesellschaft | 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
| WO2010043404A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Synthon B.V. | Processes and intermediates for the production of fulvestrant |
| CN104936971A (zh) * | 2013-04-18 | 2015-09-23 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 具有抗癌活性的7-α-[9-(4,4,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法 |
| WO2014169462A1 (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 具有抗癌活性的7-α-[9-(4,4,5,5,-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的酯类衍生物及其制备方法 |
| KR20150143842A (ko) * | 2013-04-18 | 2015-12-23 | 시안 리방 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 항암 활성을 갖는 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법 |
| US20160038439A1 (en) * | 2013-04-18 | 2016-02-11 | Xi'anlibang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Use of 7-a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-estra-1,3,5(10)- triene-3,17B-diol and derivatives thereof |
| JP2016517849A (ja) * | 2013-04-18 | 2016-06-20 | シーアン リーバン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．， エルティーディー．Ｘｉ’Ａｎ Ｌｉｂａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法 |
| EP2987492A4 (de) * | 2013-04-18 | 2016-09-14 | Xi An Libang Medical Technology Co Ltd | Verwendung von 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl-sulfinyl-)nonyl-]estra-1,3,5(10)-trien-3,17b-diol und derivate davon |
| AU2013386732B2 (en) * | 2013-04-18 | 2018-10-18 | Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof |
| KR102046415B1 (ko) * | 2013-04-18 | 2019-12-02 | 시안 리방 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 항암 활성을 갖는 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 에스테르 유도체 및 그의 제조 방법 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4218743C2 (de) | 2001-10-25 |
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
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| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
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