[go: up one dir, main page]

DE4120760A1 - Traegersysteme fuer arzneimittel - Google Patents

Traegersysteme fuer arzneimittel

Info

Publication number
DE4120760A1
DE4120760A1 DE19914120760 DE4120760A DE4120760A1 DE 4120760 A1 DE4120760 A1 DE 4120760A1 DE 19914120760 DE19914120760 DE 19914120760 DE 4120760 A DE4120760 A DE 4120760A DE 4120760 A1 DE4120760 A1 DE 4120760A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carrier system
spherical particles
synthetic
bioadhesive polymer
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19914120760
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Prof Dr Kreuter
Horst Dr Zerbe
Annette Zimmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Deutschland GmbH
Original Assignee
3M Medica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Medica GmbH filed Critical 3M Medica GmbH
Priority to DE19914120760 priority Critical patent/DE4120760A1/de
Priority to JP5501330A priority patent/JPH06508369A/ja
Priority to EP92912498A priority patent/EP0591284A1/de
Priority to PCT/EP1992/001425 priority patent/WO1993000076A1/en
Publication of DE4120760A1 publication Critical patent/DE4120760A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Trägersysteme für Arzneimittel, ihre Herstellung und ihre Verwendung.
Die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels ist u. a. abhängig von der Konzentration des Arzneimittels am Wirkort über einen gewünschten Zeitraum. Aufgrund dieser Abhängigkeit spielen Faktoren, wie z. B. Verteilung, Verdünnung, Ausscheidung, Resorption oder Biotransformation, eine wichtige Rolle für die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels. Diese Faktoren müssen insbesondere bei der Formulierung eines Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Eine Möglichkeit für die Verbesserung der therapeutischen Wirkung eines Arzneimittels ist die Verwendung von Trägersystemen, wie z. B. viskose Lösungen, Salben, bioadhäsive Polymere oder sphärische Partikel (1-9). U.S. Patent 46 17 186 beschreibt z. B. ein kationisches Polymer ("GAFQUAT-234"), das bioadhäsive Eigenschaften aufweist und als Trägersystem für Arzneimittel zur Behandlung von Augenkrankheiten verwendet werden kann; außerdem soll dieses Polymer auch sphärische Partikel aus Albumin binden können, die ebenfalls Trägersysteme für Arzneimittel darstellen. Die Komplexe aus dem Polymer und dem Trägersystem sollen bioadhäsiv sein und die Arzneimittelfreigabe verlangsamen, allerdings sind hierzu keine Vergleichsdaten gegenüber dem Polymer allein angegeben. Ferner sind insbesondere kationische Polymere aufgrund ihrer toxikologischen Eigenschaften als problematisch anzusehen.
Lösungen, Salben und bestimmte Polymere zeichnen sich vor allem durch eine hohe Aufnahmekapazität des Arzneimittels aus. Lösungen weisen gegenüber Salben und Polymeren erhebliche Nachteile aufgrund schneller Verdünnung, Ausscheidung und Biotransformation des Arzneimittels auf, was zu einem raschen Unterschreiten der pharmazeutisch wirksamen Konzentration eines Arzneimittels am Wirkort führt. Salben weisen zum Beispiel bei der Applikation am Auge eine starke Einschränkung der Sehfähigkeit auf. Ein Nachteil der bekannten sphärischen Partikel als Trägersysteme ist vor allem die niedrige Aufnahmekapazität von Arzneimitteln, was ebenfalls zu niedrige Konzentrationen eines Arzneimittels am Wirkort zur Folge haben kann. Ein weiterer Nachteil von bekannten sphärischen Partikeln ist deren geringe Bioadhäsivität, die zu einer raschen Ausscheidung dieser Partikel führt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Trägersysteme für Arzneimittel bereitzustellen, die durch eine verbesserte Bioadhäsivität länger am Applikationsort verbleiben, eine hohe Beladbarkeit von Arzneimitteln aufweisen und eine über den gewünschten Zeitraum stabile Konzentration von Arzneimitteln am Wirkort bereitstellen, um die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln zu verbessern.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Patentansprüche gelöst.
In einer ersten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägersystem sphärische Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 1 µm, vorzugsweise kleiner als 500 nm, besonders bevorzugt 100 nm bis 300 nm auf. Derartige Partikel werden nachstehend auch als Nanopartikel bezeichnet. Unter "Partikelgröße" wird dabei jeweils der mittlere Durchmesser der Partikel verstanden.
Nanopartikel als Trägersystem für Arzneimittel weisen gegenüber den bekannten Mikropartikeln mit einem Durchmesser von mindestens 1 µm verschiedene Vorteile auf. Die Nanopartikel lassen sich besser in einer Flüssigkeit verteilen, da keine signifikante Sedimentation der Partikel auftritt. Zur Dispersion der Partikel ist in der Regel keine Zugabe von oberflächenaktiven Hilfsstoffen erforderlich. Die Nanopartikel können auch als Arzneistoffträger in Inhalationsaerosolen verwendet werden. Die Nanopartikel haben eine größere spezifische Oberfläche und somit eine höhere Aufnahmekapazität, und ermöglichen dadurch bei Verwendung als Trägersystem eine verstärkte Wirkung eines Arzneimittels.
Die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel enthalten vorzugsweise mindestens ein synthetisches, halb­ synthetisches und/oder natürliches Biopolymer, besonders bevorzugt ein Polypeptid, wie z. B. Albumin oder Gelatine. Funktionale Gruppen des Biopolymers, wie z. B. -NH2, -CO2H, -COH oder -SH, ermöglichen kovalente Bindungen mit einer Vielzahl von Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel können sowohl hydrophobe als auch hydrophile Arzneimittel aufnehmen, wobei sich die Beladbarkeit im allgemeinen nach dem Arzneistoff richtet, z. B. 15 Gew.-% Pilocarpin bezogen auf die sphärischen Partikel, und das Gewichtsverhältnis Partikel zu Arzneistoff bis 1:1 betragen kann.
Die sphärischen Partikel sind nicht-toxisch, durch lysosomale Enzyme abbaubar, biologisch verträglich, physikalisch und chemisch stabil und weisen keine relevanten antigenen Eigenschaften auf.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel eine regulierbare Abgaberate von Arzneimitteln auf und werden schnell ausgeschieden.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform des Trägersystems umfaßt sphärische Partikel mit einem Durchmesser von mindestens 1 nm und weniger als 1 mm, d. h. Mikro- und Nanopartikel, in Kombination mit mindestens einem bioadhäsiven Polymer, wie z. B. Pektine (Polygalacturonsäure), Mucopolysaccharide (Hyaluronsäure, Mucin) oder nicht­ toxische Lektine. Ein derartiges Trägersystem wird nachstehend auch als Partikel/Polymer-Trägersystem bezeichnet. Nicht bei allen im Stand der Technik bekannten bioadhäsiven Polymeren tritt bei Verwendung als Trägersystem in Verbindung mit sphärischen Partikeln notwendigerweise ein synergistischer Effekt auf. Bevorzugt ist die Verwendung von Polysacchariden, Polyacrylaten, Alginaten, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon und Lektinen. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Methylcellulose 400, Natriumcarboxymethylcellulose, Carbopol® 941, Hydroxy­ propylmethylcellulose, Hyaluronsäure, Natriumalginat MV, Mucin und Polycarbophil.
Die bioadhäsiven Polymere weisen vorzugsweise eine Viskosität von 4·10-3 bis 100·10-3 Pas auf, wobei die verzögerte Wirkstoffabgabe bei höherer Viskosität verbessert ist. Im allgemeinen ist eine höhere Viskosität der Polymere vorteilhaft. Allerdings ist die Viskositätserhöhung, z. B. bei der Anwendung am Auge, aus praktischen Gründen beschränkt. Das Gewichtsverhältnis von sphärischen Partikeln zu bioadhäsivem Polymer hängt u. a. von dem verwendeten Polymer ab und kann beispielsweise 2:1 bis 2:1 betragen.
Die Vorteile von Partikel/Polymer-Trägersystemen für Arzneimittel gegenüber reinen Partikel-Trägersystemen sind einerseits eine erhöhte Aufnahmekapazität aufgrund einer erhöhten Adsorption der Arzneimittelmoleküle, und andererseits eine geringere erforderliche Dosis des Arzneimittels aufgrund einer verlängerten Wirkung des Arzneimittels und somit eine geringere Belastung für den Patienten.
Die bioadhäsive Wirkung der Polymere beruht wahrscheinlich auf intermolekularen Wechselwirkungen, wie z. B. ionische Wechselwirkungen, van der Waals′-Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindungen oder "molecular entanglement" des Polymers mit Oberflächenbestandteilen, wie z. B. Proteinen oder Lipiden, von mukösen Oberflächen oder auf anderen physikalischen Phänomenen, wie z. B. Kapillarwirkung oder Viskosität.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Zusammensetzung, die mindestens eines der vorstehenden Trägersysteme, ein Arzneimittel und gegebenenfalls einen weiteren pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Das Gewichtsverhältnis von Arzneimittel zu Trägersystem liegt üblicherweise im Bereich von 100:1 bis 1:1000, vorzugsweise 10:1 bis 1:10 und besonders bevorzugt 2:1 bis 1:2 oder 2:1 bis 1:1.
Die erfindungsgemäße Herstellung der sphärischen Partikel kann durch mehrere alternative Verfahren erfolgen. Geeignete Verfahren sind die Desolvatation des als Ausgangsmaterial verwendeten Biopolymers durch wasserentziehende Verbindungen, wie z. B. Alkohole oder Natrium- /Ammoniumsulfat, die thermische Denaturierung des Biopolymers durch Erhitzen auf 95°C bis 195°C, die Umsetzung des Biopolymers mit einem Kupplungsreagenz und/oder die Umsetzung des Biopolymers mit einer Verbindung ("Härtemittel"), die zwei oder mehrere funktionale Gruppen, wie z. B. Glutaraldehyd, aufweist.
Die erhaltenen sphärischen Partikel werden in einer Konzentration von bis zu 10% (w/v) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, suspendiert.
Die Größe, wie der Durchmesser der sphärischen Partikel kann durch Variation geeigneter Parameter, wie z. B. Temperatur, Konzentration des Biopolymers, Konzentration des Härtemittels oder Wahl des wasserentziehenden Mittels (z. B. absoluter Alkohol statt Salze), oder durch weitere geeignete Verfahrenschritte, wie z. B. Ultraschallbehandlung der Partikel, optimiert werden. Ferner können die sphärischen Partikel auch chromatographisch über eine geeignete Säule (z. B. Gelfiltration) gereinigt werden. Für die Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der sphärischen Partikel umfaßt die Zugabe von 100%igen Ethanol zu einer Lösung von 0,25 bis 1,5% (w/v) eines Polypeptides, vorzugsweise weniger als 1,25% (w/v) des Polypeptides, in destilliertem Wasser, wobei das Mischungsverhältnis von Ethanol:Polypeptidlösung <1:1 bis 2:1 beträgt. Nach Einsetzen der Polypeptid-Desolvatation werden zu diesem Gemisch 0,01 bis 1% (v/v) 25%iger Glutaraldehyd gegeben. Nach etwa 1 Stunde wird eine entsprechende Menge einer 12% (w/v) Natriummetabisulfit-Lösung zugegeben, um das überschüssige Glutaraldehyd zu zersetzen. Nach etwa 3 Stunden wird das Ethanol abgezogen und die erhaltene Partikelsuspension säulenchromatographisch gereinigt. Die Partikel-enthaltende Fraktion wird anschließend unter Zugabe von Glucose lyophylisiert.
Bei der Herstellung der sphärischen Partikel werden inter- und intramolekulare Bindungen, wie z. B. kovalente Bindungen, oder Wechselwirkungen, wie z. B. hydrophobe Wechselwirkungen, mit bestimmten funktionalen Gruppen des Biopolymers, wie z. B. -NH2, -CO2H, -COH, -SH oder Phenylgruppen, erzeugt.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Partikel/Polymer-Träger­ systeme umfaßt das Mischen von mindestens einem geeigneten bioadhäsiven Polymer mit einer Suspension von sphärischen Partikeln. Hierbei können die sphärischen Partikel nach dem vorstehend aufgeführten, erfinderischen Verfahren oder nach im Stand der Technik bekannten Verfahren (10-12) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Zusammensetzung aus Arzneimittel und Trägersystem umfaßt die Adsorption bzw. Inkorporation eines Arzneimittels in oder an die sphärischen Partikel und kann gleichzeitig während der Herstellung des Trägersystems durch Zugabe einer geeigneten Arzneimittellösung oder sequentiell durch Zugabe einer Suspension von sphärischen Partikeln zu einer geeigneten Arzneimittellösung erfolgen. Ferner umfaßt die Herstellung gegebenenfalls auch die Zugabe von 0,1 bis 2% eines oberflächenaktiven Hilfsstoffes.
Der Beladungsprozeß des Trägersystems mit einem Arzneimittel beruht wahrscheinlich auf einer Bindung der Arzneimittelmoleküle mit dem Trägersystem, in dem diese Moleküle durch intermolekulare Wechselwirkungen, wie z. B. Wasserstoffbrückenbindung, mit bestimmten Gruppen des Biopolymers, wie z. B. -NH2, -OH, -COOH oder -SH, komplexiert werden.
Das erfindungsgemäße Trägersystem kann eine Vielzahl von Arzneimitteln, wie Antiasthmatika, Analgetika, Antitussiva, Bronchialdilatoren, Narkotika, Mykolitika, Antibiotika, fungizide Mittel, Tuberkulosemittel, Steroide, Antitumormittel, Parasympatomimetika, fibrinolytische Mittel, immununterdrückende Mittel etc., aufnehmen.
Die mit einem Arzneimittel beladenen, erfindungsgemäßen Trägersysteme können intraartikulär, kutan, subkutan, intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intravaginal, rektal, oral, nasal und okular verabreicht werden. Die mit einem Arzneimittel beladenen Partikel/Polymer-Trägersysteme werden bevorzugt auf mukösen Oberflächen von Säugern, einschließlich Mensch, appliziert.
Eine bevorzugte Verwendung umfaßt die Formulierung einer Zusammensetzung von Trägersystemen und Arzneimitteln, die zur Behandlung von Augenkrankheiten, wie z. B. Glaukom, Entzündungen, Infektionen und allergische Reaktionen, verabreicht wird.
Bei der Wahl der Partikelgröße spielt die beabsichtigte Verwendung eine wichtige Rolle. Zum Beispiel sind Trägersysteme, die sphärische Partikel mit einem Durchmesser von größer als 25 µm enthalten, für eine Verwendung am Auge wegen des Schmerzempfindens ungeeignet. Die Untergrenze der Partikelgröße ist im wesentlichen nicht durch die Verwendung beschränkt, allerdings lassen sich Partikel mit einem Durchmesser <10 nm nur schwer herstellen. Darüberhinaus führen Partikel mit einem Durchmesser <10 nm z. B. zu einer raschen Anschwemmung am Auge oder zu einer Exhalation bei der Verwendung als Inhalationsaerosol.
Die Erfindung wird nachstehend anhand der Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung der miotischen Aktivität einer Albumin-Nanopartikel enthaltenden Pilocarpin-Zusammensetzung gegen die Zeit mit einer 2%igen Pilocarpinlösung als Kontrolle,
Fig. 2 eine schematische Darstellung der miotischen Aktivität einer Nanopartikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammen­ setzung (Gewichtsverhältnis 1:1,25:1) gegen die Zeit mit einer Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung (Gewichtsverhältnis 1,25:1) als Kontrolle, und
Fig. 3 und 4 schematische Darstellungen des intraokularen Druckes (mm Hg) einer 2%igen Pilocarpinlösung, einer Mikropartikel/Pilocarpin-Zusammensetzung und einer Nanopartikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung gegen die Zeit, wobei die zeitliche Änderung des Druckes ohne Zugabe eines Arzneimittels als Basislinie definiert wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: Albumin-Nanopartikel/Pilocarpin-Zusammensetzung A) Herstellung der Albumin-Nanopartikeln
500 mg Rinderserumalbumin werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst und 100%iger Ethanol wird langsam unter Rühren zugetropft. Nach der Zugabe von etwa 60 ml 100%igem Ethanol kann die Desolvatation des Rinderserumalbumins durch Auftreten eines bläulichen Schimmers des Gemisches beobachtet werden. Zu dem Gemisch werden 0,1 ml 25%iger Glutaraldehyd unter Rühren zugegeben und danach etwa 3 Stunden gerührt. Das überschüssige Glutaraldehyd wird durch Zugabe von 1 ml 12%iger Natriummetabisulfitlösung zersetzt. Nach weiteren 3 Stunden Rühren wird der Ethanol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird chromatographisch über einer Sephacryl S-1000-Säule (Pharmacia) gereinigt. Die erhaltene Partikelsuspension wird durch Zugabe von Glucose etwa 16 Stunden lyophilisiert. Der Partikeldurchmesser beträgt bei diesem Verfahren 100 bis 200 nm (gemessen durch Partikelmeßgerät BI-90, Brook Haven Instruments).
B) Aufnahme von Pilocarpin
20 mg/ml der Nanopartikel werden zu einer 2%igen Pilocarpin-Nitratlösung (enthaltend 1,2% Pluronik F68, 1% Natriumsulfat, Phosphat-gepuffert, pH 7) und das Gemisch wird zur Gleichgewichtseinstellung unter Rühren equilibriert. Das Gemisch wird danach durch Ultrafiltration filtriert und die Menge des freien Pilocarpins wird spektroskopisch bestimmt. Die Menge aufgenommenen Pilocarpins beträgt 11,8 mg/100 mg Träger. Die aufgenommene Menge Pilocarpins beträgt bei Partikeln mit einem Durchmesser von 1-2 µm nur 5,8 mg/100 mg Träger.
C) Bestimmung der miotischen Aktivität
Die Bestimmung der miotischen Aktivität wird mit männlichen Neuseeland-Albinokaninchen durchgeführt. Jedes Experiment wird mit 5 Kaninchen und einer Dosis von 50 µl Nanopartikel/Pilocarpin-Zusammensetzung durchgeführt. Die Messungen des Pupillendurchmessers werden unter konstanten Lichtbedingungen mit einem Mikrometer, das sich in einem feststehenden Abstand vor den Augen des Kaninchens befindet, ausgeführt. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 1 dargestellt. Die Wirkungsdauer von Pilocarpin erhöht sich um bis zu 14%, wobei die Halbwertzeit (t1/2) sich um bis zu 19% verlängert. Die Halbwertszeit ist definiert als der Zeitpunkt, bei dem die Miosis die Hälfte des maximalen Wertes aufweist.
Beispiel 2: Nanopartikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung A) Herstellung der Rinderserumalbumin/Mucin-Zusammensetzung
Die in Beispiel 1A beschriebenen Nanopartikel werden in einem geeigneten Puffer, pH7, suspendiert und 2,5% oder 4,5% Mucin zugegeben, wobei Lösungen mit Viskositäten von 4-7·10-3 Pas bzw. 13-17·10-3 Pas erhalten werden.
B) Aufnahme von Pilocarpin
Die Nanopartikel-Zusammensetzung wird, wie in Beispiel 1B beschrieben, in einer 2%igen Pilocarpinlösung suspendiert und danach Mucin zugegeben.
C) Bestimmung der miotischen Aktivität
Die Bestimmung der miotischen Aktivität wird, wie in Beispiel 1C beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 2 und in Tabelle I dargestellt. Die Wirkung von Pilocarpin (Pilo.) verlängert sich um bis zu 90 min (Dauer der Wirkung (min)), wobei sich die Halbwertzeit (t1/2) um bis zu 62% erhöht. Die Wirkung von Pilocarpin ist direkt proportional zur Miosis.
Tabelle I
D) Bestimmung des intraokularen Druckes (Betamethason- Modell)
13 männlichen Neuseeland-Albinokaninchen werden 0,8 ml Betamethason subconjunktival in das rechte Auge injiziert. Die Injektionen werden wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Wochen ausgeführt. Nach drei Wochen wird die Hypertonie des Auges stabil. Danach werden 50 µl einer Partikel/Pilocarpin-Zusammensetzung bzw. Partikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung in den Bindehautsack eingeträufelt und anschließend wird der intraokulare Druck gemessen. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 3 und 4, sowie in Tabelle II dargestellt. Die Wirkungszeitkurve und somit die Bioverfügbarkeit von Pilocarpin erhöht sich um bis zu 220% bezogen auf eine 2% Pilocarpinlösung. Die Bioverfügbarkeit ist definiert als die Fraktion eines Arzneimittels, die im Meßkompartiment bezogen auf die Dosis bestimmt wird, wobei eine direkte Korrelation zwischen Konzentration und Wirkung des Arzneimittels besteht. Die Wirkung von Pilocarpin verlängert sich um bis zu 100% (Dauer der Wirkung (h)).
Tabelle II
Beispiel 3: Aufnahme von Hydrocortison in Nanopartikel
Nanopartikel, wie in Beispiel 1A beschrieben, werden in Wasser suspendiert und zu einer gesättigten Lösung von Hydrocortison in Ethanol (13,33 mg/ml) gegeben. Das Gemisch wird durch einen 10 nm Filter ultrafiltriert, wobei die Hydrocortison-adsorbierten Nanopartikel zurückbleiben. Das im Filtrat enthaltene Hydrocortison wird anschließend spektroskopisch bei 247 nm bestimmt. Die Nanopartikel enthalten 6,81% Hydrocortison. Die aufgenommene Menge von Hydrocortison in Partikel mit einem Durchmesser von 0,8-1,5 µm beträgt 4,02%.
Literatur:
[1] U. S. Patent 46 17 186;
[2] Ribinson, J. R. et al. (1984), 231-236 in: Recent advances in glaucoma, eds. Ticho et al., Elsevier Science Publishers B. V.;
[3] Ch'ng, H. S. et al. (1985), J. Pharm. Science 74 (4), 399-405;
[4] Park, K. et al. (1984), Int. J. Pharmaceutics 19, 107- 127;
[5] Langer, M. A. et al. (1985), J. Pharm. Science 74 (4), 406-411;
[6] Wood, R. W. et al. (1985), Int. J. Pharmaceutics 23, 175-183;
[7] U. S. Patent 4671 954;
[8] U. S. Patent 45 82 719;
[9] Lehr et al. (1989), Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 16, 418-419;
[10] U. S. Patent 41 07 288;
[11] Knop, G. et al. (1974), Nuklearmedizinisches Symposium in Reinhardsbrunn DDR, 315-319;
[12] Widder, K. et al. (1979), J. Pharm. Sci. 68, 79-82.

Claims (16)

1. Trägersystem für Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem sphärische Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 1 µm aufweist.
2. Trägersystem nach Anspruch 1, wobei die sphärischen Partikel einen Durchmesser kleiner als 500 nm aufweisen.
3. Trägersystem nach Anspruch 1, wobei die sphärischen Partikel einen Durchmesser von 100 bis 300 nm aufweisen.
4. Trägersystem für Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem sphärische Partikel mit einem Durchmesser von mindestens 1 nm und weniger als 1 mm und mindestens ein bioadhäsives Polymer aufweist.
5. Trägersystem nach Anspruch 4, wobei das bioadhäsive Polymer eine Viskosität von 4·10-3 bis 100·10-3 Pas aufweist.
6. Trägersystem nach Anspruch 4 oder 5, wobei das bioadhäsive Polymer neutral oder anionisch ist.
7. Trägersystem nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das bioadhäsive Polymer ein Polysaccharid, Polyacrylat, Alginat, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Poly­ vinylpyrrolidon oder Lektin ist.
8. Trägersystem nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei das bioadhäsive Polymer Methylcellulose 400, Natriumcarboxymethylcellulose, Carbopol® 941, Hydroxy­ propylmethylcellulose, Hyaluronsäure, Natriumalginat MV, Mucin oder Polycarbophil ist.
9. Trägersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die sphärischen Partikel aus mindestens einem synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymer bestehen.
10. Trägersystem nach Anspruch 9, wobei das Biopolymer das Protein Albumin ist.
11. Zusammensetzung, bestehend aus einem Trägersystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und einem Arzneimittel.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Gewichtsverhältnis von Arzneimittel zu Trägersystem im Bereich von 100:1 bis 1:100 liegt.
13. Verfahren zur Herstellung eines Trägersystems gemäß der Ansprüche 1 oder 3, gekennzeichnet durch mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte bei der Herstellung der spärischen Partikel:
  • A) Desolvatation eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers,
  • B) thermische Denaturierung eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers,
  • C) Umsetzung eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers mit einem Kupplungsreagenz, und/oder
  • D) Umsetzung eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers mit einer Verbindung, die zwei oder mehrere funktionale Gruppen enthält.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Verbindung von Schritt (D) Glutaraldehyd ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Trägersystems gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10, gekennzeichnet durch mindestens einen der Verfahrensschritte (A) bis (D) gemäß Anspruch 13 und das Vermischen der gebildeten sphärischen Partikel mit mindestens einem bioadhäsiven Polymer.
16. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Ansprüche 11 oder 12, gekennzeichnet durch die Zugabe einer geeigneten Arzneimittellösung
  • A) während der Herstellung des Trägersystems gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, und/oder
  • B) nach der Herstellung des Trägersystems gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15.
DE19914120760 1991-06-24 1991-06-24 Traegersysteme fuer arzneimittel Withdrawn DE4120760A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19914120760 DE4120760A1 (de) 1991-06-24 1991-06-24 Traegersysteme fuer arzneimittel
JP5501330A JPH06508369A (ja) 1991-06-24 1992-06-24 薬剤用キャリヤーシステム
EP92912498A EP0591284A1 (de) 1991-06-24 1992-06-24 Trägersystem für arzneimittel
PCT/EP1992/001425 WO1993000076A1 (en) 1991-06-24 1992-06-24 Carrier systems for drugs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19914120760 DE4120760A1 (de) 1991-06-24 1991-06-24 Traegersysteme fuer arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4120760A1 true DE4120760A1 (de) 1993-03-04

Family

ID=6434592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19914120760 Withdrawn DE4120760A1 (de) 1991-06-24 1991-06-24 Traegersysteme fuer arzneimittel

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0591284A1 (de)
JP (1) JPH06508369A (de)
DE (1) DE4120760A1 (de)
WO (1) WO1993000076A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011695A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-11 Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg Sphärische lineare polysaccharide enthaltende mikropartikel
DE19839214C1 (de) * 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
WO2000038623A1 (de) * 1998-12-28 2000-07-06 Celanese Ventures Gmbh Kosmetische oder medizinische zubereitung für die topische anwendung
DE19839212C2 (de) * 1998-08-28 2002-05-23 Celanese Ventures Gmbh Verfahren zur Herstellung von sphärischen Nanopartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen
DE10329087A1 (de) * 2003-06-27 2005-02-03 Biomay Produktions- Und Handelsgesellschaft Mbh Antigenhaltige Mikrosphären zur Allergietherapie

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9208339D0 (en) * 1992-04-15 1992-06-03 Unilever Plc Treatment composition
WO1994023752A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 University Of Portsmouth Enterprise Limited Drug delivery system
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JPH10511957A (ja) * 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6143037A (en) * 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US6096291A (en) * 1996-12-27 2000-08-01 Biovector Therapeutics, S.A. Mucosal administration of substances to mammals
DE19745950A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
DE19961277A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Cognis Deutschland Gmbh Verwendung von nanoskaligen Polymeren
CA2398668C (en) 2000-02-17 2010-06-15 3M Innovative Properties Company Delivery systems using preformed biodegradable polymer compositions and methods
KR100777195B1 (ko) 2000-04-03 2007-11-19 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 송달성 물질 및 이를 이용한 약물 송달 시스템
GB0009773D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Univ Cardiff Particulate composition
US6589562B1 (en) 2000-10-25 2003-07-08 Salvona L.L.C. Multicomponent biodegradable bioadhesive controlled release system for oral care products
US6565873B1 (en) 2000-10-25 2003-05-20 Salvona Llc Biodegradable bioadhesive controlled release system of nano-particles for oral care products
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
US20040254197A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Injections for eye tissues containing drug bonded to polyethlene glycol
US7459146B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized aerosol dispersions
ATE418325T1 (de) 2004-01-20 2009-01-15 Allergan Inc Zusammensetzungen für die lokalisierte therapie des auges, vorzugsweise enthaltend triamcinolon- acetonid und hyaluronsäure
US7851189B2 (en) 2005-03-07 2010-12-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Microencapsulated compositions for endoluminal tissue engineering
BRPI0700832B8 (pt) * 2007-03-16 2021-05-25 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda composição anestésica tópica compreendendo suspensão de nanocápsulas poliméricas de lidocaína e prilocaína

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
GB8826116D0 (en) * 1988-11-08 1988-12-14 Danbiosyst Ltd Adhesive drug delivery composition
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011695A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-11 Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg Sphärische lineare polysaccharide enthaltende mikropartikel
US6703048B1 (en) 1997-08-28 2004-03-09 Celanese Ventures Gmbh Spherical microparticles containing linear polysaccharides
DE19839214C1 (de) * 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
DE19839212C2 (de) * 1998-08-28 2002-05-23 Celanese Ventures Gmbh Verfahren zur Herstellung von sphärischen Nanopartikeln, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen
US6593470B1 (en) 1998-08-28 2003-07-15 Celanese Ventures Gmbh Method for the production of small spherical particles containing at least one water-insoluble linear polysaccharide
WO2000038623A1 (de) * 1998-12-28 2000-07-06 Celanese Ventures Gmbh Kosmetische oder medizinische zubereitung für die topische anwendung
US6548075B1 (en) 1998-12-28 2003-04-15 Celanese Ventures Gmbh Cosmetic or medical preparation for topical use
DE10329087A1 (de) * 2003-06-27 2005-02-03 Biomay Produktions- Und Handelsgesellschaft Mbh Antigenhaltige Mikrosphären zur Allergietherapie
US8420095B2 (en) 2003-06-27 2013-04-16 Biomay Produktions-Und Handels Ag Antigen-containing microspheres for the treatment of allergies
DE10329087B4 (de) * 2003-06-27 2014-02-13 Biomedical International R + D Gmbh Antigenhaltige Mikrosphären zur Allergietherapie

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06508369A (ja) 1994-09-22
EP0591284A1 (de) 1994-04-13
WO1993000076A1 (en) 1993-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4120760A1 (de) Traegersysteme fuer arzneimittel
DE69622980T2 (de) Bioadhäsives Arzneimittel zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen
DE2645553C2 (de) Medikamente enthaltendes Granulat von Serumalbumin
DE69523765T2 (de) Chitosan oder derivat davon enthaltende zusammensetzung zur arzneimittelfreisetzung mit definiertem z-potential
DE69008346T3 (de) Arzneistoffabgabe-zusammensetzungen.
DE60200416T2 (de) Kombination von Carbidopa und Levodopa mit verzögerter Wirkstoffabgabe
DE69724272T2 (de) Puderförmige zusammensetzung zur nasalen anwendung
DE69231507T2 (de) Verfahren zur Zubereitung von biologisch aktiven Komponenten enthaltenden Mikrospheren
DE69111821T2 (de) In einem nichtwässrigen perfluorierten trägermedium suspendierte wirkstoffabgabevehikel.
DE69430635T2 (de) Loteprednoletabonat-suspension
DE3875025T2 (de) Calcitonin enthaltende zusammensetzung fuer die nasale verabreichung.
DE3873410T2 (de) Formulierung zur oralen arzneistoffabgabe, sowie verfahren zu deren herstellung.
DE69006760T2 (de) Spritzgel-Packung, Verwendung und Darstellung derselben.
DE60112772T2 (de) Suppositorien die im unteren rectum zurückgehalten werden
DE3853191T2 (de) Arzneimittelträger.
DE69424275T2 (de) Alkalische ophthalmische suspensionen
DE69327878T2 (de) Unter wärmeeinwirkung reversibel gelierende medizinische zusammensetzung auf wasserbasis
DE69616347T2 (de) O-Carboxymethylchitosan enthaltende Mittel und ihre Verwendung in Ophthalmika
DE69722247T2 (de) Pharmazeutische tablette mit verzögerter freisetzung, enthaltend eine matrix aus quervernetzter amylose und hydroxypropyl methylzellulose
DE69328245T2 (de) Nifitepin enthaltende Arzneimittel und Verfahren
DE2649095A1 (de) Fuer kuenstliche traenen geeignete loesung fuer die ophthalmologische anwendung
DE69605649T2 (de) Arzneimittel in tablettenform mit verzögerter wirkstoffabgabe auf basis von hochmolekularen polysaccharidgranulaten
DE69625813T2 (de) Pranlukast enthaltende granula, verfahren zur herstellung der granula und verfahren zur verminderung des zusammenbackens von pranlukast
DE69001739T2 (de) Flüssige, wasserhaltige ophthalmische Zusammensetzung von Flüssig-Gel-Phasenübergangstyp.
DE69106560T2 (de) Ophthalmikum.

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination