DE4120760A1 - CARRIER SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Trägersysteme für Arzneimittel, ihre Herstellung und ihre Verwendung.The invention relates to carrier systems for drugs, their Manufacture and its use.
Die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels ist u. a. abhängig von der Konzentration des Arzneimittels am Wirkort über einen gewünschten Zeitraum. Aufgrund dieser Abhängigkeit spielen Faktoren, wie z. B. Verteilung, Verdünnung, Ausscheidung, Resorption oder Biotransformation, eine wichtige Rolle für die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels. Diese Faktoren müssen insbesondere bei der Formulierung eines Arzneimittels in Betracht gezogen werden.The therapeutic effect of a drug is u. a. depending on the concentration of the drug at the site of action over a desired period. Based on these Dependency factors such as B. distribution, Dilution, excretion, absorption or biotransformation, play an important role in the therapeutic effect of a Drug. These factors have to be considered especially when Formulation of a drug should be considered.
Eine Möglichkeit für die Verbesserung der therapeutischen Wirkung eines Arzneimittels ist die Verwendung von Trägersystemen, wie z. B. viskose Lösungen, Salben, bioadhäsive Polymere oder sphärische Partikel (1-9). U.S. Patent 46 17 186 beschreibt z. B. ein kationisches Polymer ("GAFQUAT-234"), das bioadhäsive Eigenschaften aufweist und als Trägersystem für Arzneimittel zur Behandlung von Augenkrankheiten verwendet werden kann; außerdem soll dieses Polymer auch sphärische Partikel aus Albumin binden können, die ebenfalls Trägersysteme für Arzneimittel darstellen. Die Komplexe aus dem Polymer und dem Trägersystem sollen bioadhäsiv sein und die Arzneimittelfreigabe verlangsamen, allerdings sind hierzu keine Vergleichsdaten gegenüber dem Polymer allein angegeben. Ferner sind insbesondere kationische Polymere aufgrund ihrer toxikologischen Eigenschaften als problematisch anzusehen. One way to improve therapeutic Effect of a drug is the use of Carrier systems, such as. B. viscous solutions, ointments, bioadhesive polymers or spherical particles (1-9). U.S. Patent 46 17 186 describes e.g. B. a cationic polymer ("GAFQUAT-234"), which has bioadhesive properties and as a carrier system for pharmaceuticals for the treatment of Eye diseases can be used; moreover this is supposed to Polymer can also bind spherical particles from albumin, which also represent drug delivery systems. The complexes of the polymer and the carrier system are said to be bioadhesive and slow drug release, however, there are no comparative data on this Polymer specified alone. Furthermore, in particular cationic polymers due to their toxicological Properties to be viewed as problematic.
Lösungen, Salben und bestimmte Polymere zeichnen sich vor allem durch eine hohe Aufnahmekapazität des Arzneimittels aus. Lösungen weisen gegenüber Salben und Polymeren erhebliche Nachteile aufgrund schneller Verdünnung, Ausscheidung und Biotransformation des Arzneimittels auf, was zu einem raschen Unterschreiten der pharmazeutisch wirksamen Konzentration eines Arzneimittels am Wirkort führt. Salben weisen zum Beispiel bei der Applikation am Auge eine starke Einschränkung der Sehfähigkeit auf. Ein Nachteil der bekannten sphärischen Partikel als Trägersysteme ist vor allem die niedrige Aufnahmekapazität von Arzneimitteln, was ebenfalls zu niedrige Konzentrationen eines Arzneimittels am Wirkort zur Folge haben kann. Ein weiterer Nachteil von bekannten sphärischen Partikeln ist deren geringe Bioadhäsivität, die zu einer raschen Ausscheidung dieser Partikel führt.Solutions, ointments and certain polymers stand out all thanks to the high absorption capacity of the drug out. Solutions point towards ointments and polymers significant disadvantages due to rapid dilution, Excretion and biotransformation of the drug, resulting in a rapid drop below the pharmaceutical effective concentration of a drug at the site of action leads. For example, ointments on application Eye on a severe visual impairment. A disadvantage of the known spherical particles as Carrier systems are primarily the low absorption capacity of drugs, which is also too low concentrations of a drug at the site of action. A Another disadvantage of known spherical particles is their low bioadhesivity, which leads to a rapid Excretion of these particles leads.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Trägersysteme für Arzneimittel bereitzustellen, die durch eine verbesserte Bioadhäsivität länger am Applikationsort verbleiben, eine hohe Beladbarkeit von Arzneimitteln aufweisen und eine über den gewünschten Zeitraum stabile Konzentration von Arzneimitteln am Wirkort bereitstellen, um die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln zu verbessern.The invention is based, carrier systems for To provide medicines that are improved by Bioadhesivity remains at the application site longer, one have high loading capacity of drugs and an over the desired period of stable concentration of Provide medicines at the site of Improve therapeutic effects of drugs.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Patentansprüche gelöst.This object is achieved through the features of the claims solved.
In einer ersten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Trägersystem sphärische Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 1 µm, vorzugsweise kleiner als 500 nm, besonders bevorzugt 100 nm bis 300 nm auf. Derartige Partikel werden nachstehend auch als Nanopartikel bezeichnet. Unter "Partikelgröße" wird dabei jeweils der mittlere Durchmesser der Partikel verstanden.In a first embodiment, the invention Carrier system spherical particles with a diameter of less than 1 µm, preferably less than 500 nm, especially preferably 100 nm to 300 nm. Such particles are hereinafter also referred to as nanoparticles. Under "Particle size" is the mean diameter of the particles understood.
Nanopartikel als Trägersystem für Arzneimittel weisen gegenüber den bekannten Mikropartikeln mit einem Durchmesser von mindestens 1 µm verschiedene Vorteile auf. Die Nanopartikel lassen sich besser in einer Flüssigkeit verteilen, da keine signifikante Sedimentation der Partikel auftritt. Zur Dispersion der Partikel ist in der Regel keine Zugabe von oberflächenaktiven Hilfsstoffen erforderlich. Die Nanopartikel können auch als Arzneistoffträger in Inhalationsaerosolen verwendet werden. Die Nanopartikel haben eine größere spezifische Oberfläche und somit eine höhere Aufnahmekapazität, und ermöglichen dadurch bei Verwendung als Trägersystem eine verstärkte Wirkung eines Arzneimittels.Show nanoparticles as a carrier system for drugs compared to the known microparticles with a diameter advantages of at least 1 µm. The Nanoparticles are better in a liquid distribute as there is no significant sedimentation of the particles occurs. As a rule, the dispersion of the particles no addition of surfactants required. The nanoparticles can also be used as Drug carriers can be used in inhalation aerosols. The nanoparticles have a larger specific surface and thus a higher absorption capacity, and enable thereby reinforced when used as a carrier system Effect of a drug.
Die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel enthalten vorzugsweise mindestens ein synthetisches, halb synthetisches und/oder natürliches Biopolymer, besonders bevorzugt ein Polypeptid, wie z. B. Albumin oder Gelatine. Funktionale Gruppen des Biopolymers, wie z. B. -NH2, -CO2H, -COH oder -SH, ermöglichen kovalente Bindungen mit einer Vielzahl von Arzneimitteln.The spherical particles according to the invention preferably contain at least one synthetic, semi-synthetic and / or natural biopolymer, particularly preferably a polypeptide, such as. B. albumin or gelatin. Functional groups of the biopolymer, such as. B. -NH 2 , -CO 2 H, -COH or -SH, enable covalent bonds with a variety of drugs.
Die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel können sowohl hydrophobe als auch hydrophile Arzneimittel aufnehmen, wobei sich die Beladbarkeit im allgemeinen nach dem Arzneistoff richtet, z. B. 15 Gew.-% Pilocarpin bezogen auf die sphärischen Partikel, und das Gewichtsverhältnis Partikel zu Arzneistoff bis 1:1 betragen kann.The spherical particles according to the invention can both absorb hydrophobic as well as hydrophilic drugs, whereby loadability generally depends on the drug judges, e.g. B. 15 wt .-% pilocarpine based on the spherical particles, and the weight ratio of particles to Drug can be up to 1: 1.
Die sphärischen Partikel sind nicht-toxisch, durch lysosomale Enzyme abbaubar, biologisch verträglich, physikalisch und chemisch stabil und weisen keine relevanten antigenen Eigenschaften auf.The spherical particles are non-toxic, due to lysosomal enzymes are degradable, biologically compatible, physically and chemically stable and have no relevant antigenic properties.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen sphärischen Partikel eine regulierbare Abgaberate von Arzneimitteln auf und werden schnell ausgeschieden.Furthermore, the spherical particles according to the invention have an adjustable rate of drug delivery on and are quickly eliminated.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform des Trägersystems umfaßt sphärische Partikel mit einem Durchmesser von mindestens 1 nm und weniger als 1 mm, d. h. Mikro- und Nanopartikel, in Kombination mit mindestens einem bioadhäsiven Polymer, wie z. B. Pektine (Polygalacturonsäure), Mucopolysaccharide (Hyaluronsäure, Mucin) oder nicht toxische Lektine. Ein derartiges Trägersystem wird nachstehend auch als Partikel/Polymer-Trägersystem bezeichnet. Nicht bei allen im Stand der Technik bekannten bioadhäsiven Polymeren tritt bei Verwendung als Trägersystem in Verbindung mit sphärischen Partikeln notwendigerweise ein synergistischer Effekt auf. Bevorzugt ist die Verwendung von Polysacchariden, Polyacrylaten, Alginaten, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon und Lektinen. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Methylcellulose 400, Natriumcarboxymethylcellulose, Carbopol® 941, Hydroxy propylmethylcellulose, Hyaluronsäure, Natriumalginat MV, Mucin und Polycarbophil.Another embodiment of the invention Carrier system comprises spherical particles with a Diameter of at least 1 nm and less than 1 mm, d. H. Micro and nanoparticles, in combination with at least one bioadhesive polymer such as B. pectins (polygalacturonic acid), Mucopolysaccharides (hyaluronic acid, mucin) or not toxic lectins. Such a carrier system is hereinafter also as a particle / polymer carrier system designated. Not all known in the art bioadhesive polymers occurs when used as a carrier system in connection with spherical particles synergistic effect. The use of is preferred Polysaccharides, polyacrylates, alginates, polyvinyl alcohol, Polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone and lectins. The use of methyl cellulose is particularly advantageous 400, sodium carboxymethyl cellulose, Carbopol® 941, hydroxy propylmethyl cellulose, hyaluronic acid, sodium alginate MV, Mucin and polycarbophil.
Die bioadhäsiven Polymere weisen vorzugsweise eine Viskosität von 4·10-3 bis 100·10-3 Pas auf, wobei die verzögerte Wirkstoffabgabe bei höherer Viskosität verbessert ist. Im allgemeinen ist eine höhere Viskosität der Polymere vorteilhaft. Allerdings ist die Viskositätserhöhung, z. B. bei der Anwendung am Auge, aus praktischen Gründen beschränkt. Das Gewichtsverhältnis von sphärischen Partikeln zu bioadhäsivem Polymer hängt u. a. von dem verwendeten Polymer ab und kann beispielsweise 2:1 bis 2:1 betragen.The bioadhesive polymers preferably have a viscosity of 4 × 10 -3 to 100 × 10 -3 Pas, the delayed release of active ingredient being improved at higher viscosity. In general, a higher viscosity of the polymers is advantageous. However, the increase in viscosity, e.g. B. when used on the eye, limited for practical reasons. The weight ratio of spherical particles to bioadhesive polymer depends, inter alia, on the polymer used and can be, for example, 2: 1 to 2: 1.
Die Vorteile von Partikel/Polymer-Trägersystemen für Arzneimittel gegenüber reinen Partikel-Trägersystemen sind einerseits eine erhöhte Aufnahmekapazität aufgrund einer erhöhten Adsorption der Arzneimittelmoleküle, und andererseits eine geringere erforderliche Dosis des Arzneimittels aufgrund einer verlängerten Wirkung des Arzneimittels und somit eine geringere Belastung für den Patienten.The advantages of particle / polymer carrier systems for Drugs are against pure particle carrier systems on the one hand an increased absorption capacity due to a increased adsorption of drug molecules, and on the other hand, a lower required dose of the Drug due to prolonged action of the Drug and thus a lower burden for the Patient.
Die bioadhäsive Wirkung der Polymere beruht wahrscheinlich auf intermolekularen Wechselwirkungen, wie z. B. ionische Wechselwirkungen, van der Waals′-Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindungen oder "molecular entanglement" des Polymers mit Oberflächenbestandteilen, wie z. B. Proteinen oder Lipiden, von mukösen Oberflächen oder auf anderen physikalischen Phänomenen, wie z. B. Kapillarwirkung oder Viskosität.The bioadhesive effect of the polymers is probably due on intermolecular interactions, such as B. ionic Interactions, van der Waals′ interactions, Hydrogen bonds or "molecular entanglement" of the polymer with surface components, such as. B. Proteins or lipids, from mucous surfaces or on other physical phenomena, such as B. Capillary action or viscosity.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Zusammensetzung, die mindestens eines der vorstehenden Trägersysteme, ein Arzneimittel und gegebenenfalls einen weiteren pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.The invention further relates to a composition the at least one of the above carrier systems Medicines and possibly another pharmaceutically acceptable carrier or diluent contains.
Das Gewichtsverhältnis von Arzneimittel zu Trägersystem liegt üblicherweise im Bereich von 100:1 bis 1:1000, vorzugsweise 10:1 bis 1:10 und besonders bevorzugt 2:1 bis 1:2 oder 2:1 bis 1:1.The weight ratio of drug to carrier system is usually in the range from 100: 1 to 1: 1000, preferably 10: 1 to 1:10 and particularly preferably 2: 1 to 1: 2 or 2: 1 to 1: 1.
Die erfindungsgemäße Herstellung der sphärischen Partikel kann durch mehrere alternative Verfahren erfolgen. Geeignete Verfahren sind die Desolvatation des als Ausgangsmaterial verwendeten Biopolymers durch wasserentziehende Verbindungen, wie z. B. Alkohole oder Natrium- /Ammoniumsulfat, die thermische Denaturierung des Biopolymers durch Erhitzen auf 95°C bis 195°C, die Umsetzung des Biopolymers mit einem Kupplungsreagenz und/oder die Umsetzung des Biopolymers mit einer Verbindung ("Härtemittel"), die zwei oder mehrere funktionale Gruppen, wie z. B. Glutaraldehyd, aufweist.The production of the spherical particles according to the invention can be done by several alternative methods. Suitable Processes are the desolvation as the starting material used biopolymers by dehydrating Connections such as B. alcohols or sodium / Ammonium sulfate, the thermal denaturation of the Biopolymers by heating to 95 ° C to 195 ° C, the implementation of the biopolymer with a coupling reagent and / or the Implementation of the biopolymer with a compound ("Hardener"), the two or more functional groups, such as B. glutaraldehyde.
Die erhaltenen sphärischen Partikel werden in einer Konzentration von bis zu 10% (w/v) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, suspendiert.The spherical particles obtained are in a Concentration up to 10% (w / v) in a suitable Solvents, e.g. B. water suspended.
Die Größe, wie der Durchmesser der sphärischen Partikel kann durch Variation geeigneter Parameter, wie z. B. Temperatur, Konzentration des Biopolymers, Konzentration des Härtemittels oder Wahl des wasserentziehenden Mittels (z. B. absoluter Alkohol statt Salze), oder durch weitere geeignete Verfahrenschritte, wie z. B. Ultraschallbehandlung der Partikel, optimiert werden. Ferner können die sphärischen Partikel auch chromatographisch über eine geeignete Säule (z. B. Gelfiltration) gereinigt werden. Für die Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der sphärischen Partikel umfaßt die Zugabe von 100%igen Ethanol zu einer Lösung von 0,25 bis 1,5% (w/v) eines Polypeptides, vorzugsweise weniger als 1,25% (w/v) des Polypeptides, in destilliertem Wasser, wobei das Mischungsverhältnis von Ethanol:Polypeptidlösung <1:1 bis 2:1 beträgt. Nach Einsetzen der Polypeptid-Desolvatation werden zu diesem Gemisch 0,01 bis 1% (v/v) 25%iger Glutaraldehyd gegeben. Nach etwa 1 Stunde wird eine entsprechende Menge einer 12% (w/v) Natriummetabisulfit-Lösung zugegeben, um das überschüssige Glutaraldehyd zu zersetzen. Nach etwa 3 Stunden wird das Ethanol abgezogen und die erhaltene Partikelsuspension säulenchromatographisch gereinigt. Die Partikel-enthaltende Fraktion wird anschließend unter Zugabe von Glucose lyophylisiert.The size as the diameter of the spherical particles can by varying suitable parameters, such as. B. temperature, Concentration of the biopolymer, concentration of the Hardening agent or choice of dehydrating agent (e.g. absolute alcohol instead of salts), or by other suitable ones Process steps, such as B. Ultrasound treatment of Particles can be optimized. Furthermore, the spherical Particles also chromatographically over a suitable column (e.g. gel filtration). For the A preferred method of making the spherical Particle involves adding 100% ethanol to one Solution of 0.25 to 1.5% (w / v) of a polypeptide, preferably less than 1.25% (w / v) of the polypeptide, in distilled water, the mixing ratio of Ethanol: polypeptide solution is <1: 1 to 2: 1. To Onset of polypeptide desolvation becomes this Mixture given 0.01 to 1% (v / v) 25% glutaraldehyde. After about 1 hour, a corresponding amount of a 12% (w / v) sodium metabisulfite solution added to the to decompose excess glutaraldehyde. After about 3 Hours the ethanol is drawn off and the obtained Particle suspension cleaned by column chromatography. The Particle-containing fraction is then added lyophilized from glucose.
Bei der Herstellung der sphärischen Partikel werden inter- und intramolekulare Bindungen, wie z. B. kovalente Bindungen, oder Wechselwirkungen, wie z. B. hydrophobe Wechselwirkungen, mit bestimmten funktionalen Gruppen des Biopolymers, wie z. B. -NH2, -CO2H, -COH, -SH oder Phenylgruppen, erzeugt.In the manufacture of the spherical particles, inter- and intramolecular bonds, such as. B. covalent bonds, or interactions such. B. hydrophobic interactions with certain functional groups of the biopolymer, such as. B. -NH 2 , -CO 2 H, -COH, -SH or phenyl groups.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Partikel/Polymer-Träger systeme umfaßt das Mischen von mindestens einem geeigneten bioadhäsiven Polymer mit einer Suspension von sphärischen Partikeln. Hierbei können die sphärischen Partikel nach dem vorstehend aufgeführten, erfinderischen Verfahren oder nach im Stand der Technik bekannten Verfahren (10-12) hergestellt werden.The production of the particle / polymer carrier according to the invention systems involves mixing at least one suitable bioadhesive polymer with a suspension of spherical particles. Here the spherical Particles according to the inventive above Method or according to methods known in the prior art (10-12) can be produced.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Zusammensetzung aus Arzneimittel und Trägersystem umfaßt die Adsorption bzw. Inkorporation eines Arzneimittels in oder an die sphärischen Partikel und kann gleichzeitig während der Herstellung des Trägersystems durch Zugabe einer geeigneten Arzneimittellösung oder sequentiell durch Zugabe einer Suspension von sphärischen Partikeln zu einer geeigneten Arzneimittellösung erfolgen. Ferner umfaßt die Herstellung gegebenenfalls auch die Zugabe von 0,1 bis 2% eines oberflächenaktiven Hilfsstoffes.The inventive preparation of the composition Medicament and carrier system include adsorption or Incorporation of a drug in or on the spherical Particles and can simultaneously during the manufacture of the Carrier system by adding a suitable Drug solution or sequentially by adding a Suspension of spherical particles to a suitable one Drug solution done. Also includes manufacturing optionally also the addition of 0.1 to 2% of one surfactant.
Der Beladungsprozeß des Trägersystems mit einem Arzneimittel beruht wahrscheinlich auf einer Bindung der Arzneimittelmoleküle mit dem Trägersystem, in dem diese Moleküle durch intermolekulare Wechselwirkungen, wie z. B. Wasserstoffbrückenbindung, mit bestimmten Gruppen des Biopolymers, wie z. B. -NH2, -OH, -COOH oder -SH, komplexiert werden.The loading process of the carrier system with a drug is probably based on a binding of the drug molecules with the carrier system, in which these molecules through intermolecular interactions, such as. B. hydrogen bonding, with certain groups of the biopolymer, such as. B. -NH 2 , -OH, -COOH or -SH, can be complexed.
Das erfindungsgemäße Trägersystem kann eine Vielzahl von Arzneimitteln, wie Antiasthmatika, Analgetika, Antitussiva, Bronchialdilatoren, Narkotika, Mykolitika, Antibiotika, fungizide Mittel, Tuberkulosemittel, Steroide, Antitumormittel, Parasympatomimetika, fibrinolytische Mittel, immununterdrückende Mittel etc., aufnehmen.The carrier system according to the invention can be a variety of Medicines, such as anti-asthmatics, analgesics, antitussives, Bronchial dilators, narcotics, mycolitics, antibiotics, fungicidal agents, tuberculosis agents, steroids, Antitumor agents, parasympatomimetics, fibrinolytic Include agents, immune suppressants, etc.
Die mit einem Arzneimittel beladenen, erfindungsgemäßen Trägersysteme können intraartikulär, kutan, subkutan, intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intravaginal, rektal, oral, nasal und okular verabreicht werden. Die mit einem Arzneimittel beladenen Partikel/Polymer-Trägersysteme werden bevorzugt auf mukösen Oberflächen von Säugern, einschließlich Mensch, appliziert.The invention loaded with a drug Carrier systems can be intra-articular, cutaneous, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, intravaginal, rectally, orally, nasally and ocularly. With a drug-loaded particle / polymer carrier system are preferred on mucosal surfaces of mammals, including humans, applied.
Eine bevorzugte Verwendung umfaßt die Formulierung einer Zusammensetzung von Trägersystemen und Arzneimitteln, die zur Behandlung von Augenkrankheiten, wie z. B. Glaukom, Entzündungen, Infektionen und allergische Reaktionen, verabreicht wird.A preferred use includes the formulation of a Composition of carrier systems and drugs that for the treatment of eye diseases, such as B. glaucoma, Inflammation, infection and allergic reactions, is administered.
Bei der Wahl der Partikelgröße spielt die beabsichtigte Verwendung eine wichtige Rolle. Zum Beispiel sind Trägersysteme, die sphärische Partikel mit einem Durchmesser von größer als 25 µm enthalten, für eine Verwendung am Auge wegen des Schmerzempfindens ungeeignet. Die Untergrenze der Partikelgröße ist im wesentlichen nicht durch die Verwendung beschränkt, allerdings lassen sich Partikel mit einem Durchmesser <10 nm nur schwer herstellen. Darüberhinaus führen Partikel mit einem Durchmesser <10 nm z. B. zu einer raschen Anschwemmung am Auge oder zu einer Exhalation bei der Verwendung als Inhalationsaerosol.The intended plays in the choice of particle size Use an important role. For example Carrier systems, the spherical particles with a diameter of greater than 25 µm included for use on the eye unsuitable because of the pain sensation. The lower limit of the Particle size is essentially not due to use limited, but particles with a It is difficult to produce a diameter <10 nm. Furthermore lead particles with a diameter <10 nm z. B. to one rapid wash-up on the eye or an exhalation use as an inhalation aerosol.
Die Erfindung wird nachstehend anhand der Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:The invention will now be described with reference to the drawings explained. Show it:
Fig. 1 eine schematische Darstellung der miotischen Aktivität einer Albumin-Nanopartikel enthaltenden Pilocarpin-Zusammensetzung gegen die Zeit mit einer 2%igen Pilocarpinlösung als Kontrolle, Fig. 1 is a schematic diagram of the miotic activity of an albumin-containing nanoparticles pilocarpine composition against time with a 2% pilocarpine as a control,
Fig. 2 eine schematische Darstellung der miotischen Aktivität einer Nanopartikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammen setzung (Gewichtsverhältnis 1:1,25:1) gegen die Zeit mit einer Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung (Gewichtsverhältnis 1,25:1) als Kontrolle, und Fig. 2 is a schematic representation of the miotic activity of a nanoparticle / mucin / pilocarpine composition (weight ratio 1: 1.25: 1) versus time with a mucin / pilocarpine composition (weight ratio 1.25: 1) as a control, and
Fig. 3 und 4 schematische Darstellungen des intraokularen Druckes (mm Hg) einer 2%igen Pilocarpinlösung, einer Mikropartikel/Pilocarpin-Zusammensetzung und einer Nanopartikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung gegen die Zeit, wobei die zeitliche Änderung des Druckes ohne Zugabe eines Arzneimittels als Basislinie definiert wird. FIGS. 3 and 4 are schematic representations of the intraocular pressure (mm Hg) of a 2% pilocarpine, a microparticle / pilocarpine composition and a nanoparticle / mucin / pilocarpine composition versus time, wherein the temporal change in pressure without adding a drug as Baseline is defined.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
500 mg Rinderserumalbumin werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst und 100%iger Ethanol wird langsam unter Rühren zugetropft. Nach der Zugabe von etwa 60 ml 100%igem Ethanol kann die Desolvatation des Rinderserumalbumins durch Auftreten eines bläulichen Schimmers des Gemisches beobachtet werden. Zu dem Gemisch werden 0,1 ml 25%iger Glutaraldehyd unter Rühren zugegeben und danach etwa 3 Stunden gerührt. Das überschüssige Glutaraldehyd wird durch Zugabe von 1 ml 12%iger Natriummetabisulfitlösung zersetzt. Nach weiteren 3 Stunden Rühren wird der Ethanol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird chromatographisch über einer Sephacryl S-1000-Säule (Pharmacia) gereinigt. Die erhaltene Partikelsuspension wird durch Zugabe von Glucose etwa 16 Stunden lyophilisiert. Der Partikeldurchmesser beträgt bei diesem Verfahren 100 bis 200 nm (gemessen durch Partikelmeßgerät BI-90, Brook Haven Instruments).500 mg bovine serum albumin are distilled in 40 ml Dissolved water and 100% ethanol is slowly added Stir added dropwise. After adding about 60 ml of 100% Ethanol can cause desolvation Bovine serum albumin due to the appearance of a bluish Shimmer of the mixture can be observed. To the mixture 0.1 ml of 25% glutaraldehyde with stirring added and then stirred for about 3 hours. The Excess glutaraldehyde is removed by adding 1 ml 12% sodium metabisulphite solution decomposed. To the ethanol is stirred for a further 3 hours in vacuo deducted. The residue is chromatographed over a Sephacryl S-1000 column (Pharmacia). The Particle suspension obtained is obtained by adding Glucose lyophilized for about 16 hours. The Particle diameter in this process is 100 to 200 nm (measured by particle measuring device BI-90, Brook Haven Instruments).
20 mg/ml der Nanopartikel werden zu einer 2%igen Pilocarpin-Nitratlösung (enthaltend 1,2% Pluronik F68, 1% Natriumsulfat, Phosphat-gepuffert, pH 7) und das Gemisch wird zur Gleichgewichtseinstellung unter Rühren equilibriert. Das Gemisch wird danach durch Ultrafiltration filtriert und die Menge des freien Pilocarpins wird spektroskopisch bestimmt. Die Menge aufgenommenen Pilocarpins beträgt 11,8 mg/100 mg Träger. Die aufgenommene Menge Pilocarpins beträgt bei Partikeln mit einem Durchmesser von 1-2 µm nur 5,8 mg/100 mg Träger. 20 mg / ml of the nanoparticles become a 2% Pilocarpine nitrate solution (containing 1.2% Pluronik F68, 1% sodium sulfate, phosphate buffered, pH 7) and that Mixture is used to adjust the equilibrium while stirring equilibrated. The mixture is then through Filtered ultrafiltration and the amount of free Pilocarpins is determined spectroscopically. The amount Pilocarpins ingested is 11.8 mg / 100 mg carrier. The amount of pilocarpins absorbed is for particles with a diameter of 1-2 µm only 5.8 mg / 100 mg carrier.
Die Bestimmung der miotischen Aktivität wird mit männlichen Neuseeland-Albinokaninchen durchgeführt. Jedes Experiment wird mit 5 Kaninchen und einer Dosis von 50 µl Nanopartikel/Pilocarpin-Zusammensetzung durchgeführt. Die Messungen des Pupillendurchmessers werden unter konstanten Lichtbedingungen mit einem Mikrometer, das sich in einem feststehenden Abstand vor den Augen des Kaninchens befindet, ausgeführt. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 1 dargestellt. Die Wirkungsdauer von Pilocarpin erhöht sich um bis zu 14%, wobei die Halbwertzeit (t1/2) sich um bis zu 19% verlängert. Die Halbwertszeit ist definiert als der Zeitpunkt, bei dem die Miosis die Hälfte des maximalen Wertes aufweist.The miotic activity is determined using male New Zealand albino rabbits. Each experiment is carried out with 5 rabbits and a dose of 50 µl nanoparticle / pilocarpine composition. The pupil diameter measurements are carried out under constant light conditions with a micrometer at a fixed distance in front of the rabbit's eyes. The results are shown graphically in FIG. 1. The duration of action of pilocarpine increases by up to 14%, the half-life (t1 / 2) being extended by up to 19%. The half-life is defined as the point in time at which the miosis has half of the maximum value.
Die in Beispiel 1A beschriebenen Nanopartikel werden in einem geeigneten Puffer, pH7, suspendiert und 2,5% oder 4,5% Mucin zugegeben, wobei Lösungen mit Viskositäten von 4-7·10-3 Pas bzw. 13-17·10-3 Pas erhalten werden.The nanoparticles described in Example 1A are suspended in a suitable buffer, pH7, and 2.5% or 4.5% mucin is added, solutions with viscosities of 4-7 · 10 -3 Pas or 13-17 · 10 -3 Pas can be obtained.
Die Nanopartikel-Zusammensetzung wird, wie in Beispiel 1B beschrieben, in einer 2%igen Pilocarpinlösung suspendiert und danach Mucin zugegeben.The nanoparticle composition is as in Example 1B described in a 2% pilocarpine solution suspended and then added mucin.
Die Bestimmung der miotischen Aktivität wird, wie in Beispiel 1C beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 2 und in Tabelle I dargestellt. Die Wirkung von Pilocarpin (Pilo.) verlängert sich um bis zu 90 min (Dauer der Wirkung (min)), wobei sich die Halbwertzeit (t1/2) um bis zu 62% erhöht. Die Wirkung von Pilocarpin ist direkt proportional zur Miosis.The determination of the miotic activity is carried out as described in Example 1C. The results are shown graphically in FIG. 2 and in Table I. The effect of pilocarpine (Pilo.) Is extended by up to 90 min (duration of effect (min)), with the half-life (t1 / 2) increasing by up to 62%. The effect of pilocarpine is directly proportional to the miosis.
13 männlichen Neuseeland-Albinokaninchen werden 0,8 ml Betamethason subconjunktival in das rechte Auge injiziert. Die Injektionen werden wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Wochen ausgeführt. Nach drei Wochen wird die Hypertonie des Auges stabil. Danach werden 50 µl einer Partikel/Pilocarpin-Zusammensetzung bzw. Partikel/Mucin/Pilocarpin-Zusammensetzung in den Bindehautsack eingeträufelt und anschließend wird der intraokulare Druck gemessen. Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 3 und 4, sowie in Tabelle II dargestellt. Die Wirkungszeitkurve und somit die Bioverfügbarkeit von Pilocarpin erhöht sich um bis zu 220% bezogen auf eine 2% Pilocarpinlösung. Die Bioverfügbarkeit ist definiert als die Fraktion eines Arzneimittels, die im Meßkompartiment bezogen auf die Dosis bestimmt wird, wobei eine direkte Korrelation zwischen Konzentration und Wirkung des Arzneimittels besteht. Die Wirkung von Pilocarpin verlängert sich um bis zu 100% (Dauer der Wirkung (h)).Thirteen male New Zealand albino rabbits are injected 0.8 ml subconjunctivally into the right eye. The injections are carried out weekly over a period of 3 weeks. After three weeks, the hypertension of the eye becomes stable. 50 μl of a particle / pilocarpine composition or particle / mucin / pilocarpine composition are then instilled into the conjunctival sac and the intraocular pressure is then measured. The results are shown graphically in FIGS. 3 and 4 and in Table II. The effect-time curve and thus the bioavailability of pilocarpine increases by up to 220% based on a 2% pilocarpine solution. The bioavailability is defined as the fraction of a drug that is determined in the measuring compartment based on the dose, with a direct correlation between the concentration and effect of the drug. The effect of pilocarpine is extended by up to 100% (duration of the effect (h)).
Nanopartikel, wie in Beispiel 1A beschrieben, werden in Wasser suspendiert und zu einer gesättigten Lösung von Hydrocortison in Ethanol (13,33 mg/ml) gegeben. Das Gemisch wird durch einen 10 nm Filter ultrafiltriert, wobei die Hydrocortison-adsorbierten Nanopartikel zurückbleiben. Das im Filtrat enthaltene Hydrocortison wird anschließend spektroskopisch bei 247 nm bestimmt. Die Nanopartikel enthalten 6,81% Hydrocortison. Die aufgenommene Menge von Hydrocortison in Partikel mit einem Durchmesser von 0,8-1,5 µm beträgt 4,02%.Nanoparticles as described in Example 1A are described in Suspended water and to a saturated solution of Hydrocortisone placed in ethanol (13.33 mg / ml). The mixture is ultrafiltered through a 10 nm filter, the Hydrocortisone-adsorbed nanoparticles remain. The Hydrocortisone contained in the filtrate is then determined spectroscopically at 247 nm. The nanoparticles contain 6.81% hydrocortisone. The recorded amount of Hydrocortisone in particles with a diameter of 0.8-1.5 µm is 4.02%.
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Claims (16)
- A) Desolvatation eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers,
- B) thermische Denaturierung eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers,
- C) Umsetzung eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers mit einem Kupplungsreagenz, und/oder
- D) Umsetzung eines synthetischen, halbsynthetischen oder natürlichen Biopolymers mit einer Verbindung, die zwei oder mehrere funktionale Gruppen enthält.
- A) desolvation of a synthetic, semisynthetic or natural biopolymer,
- B) thermal denaturation of a synthetic, semi-synthetic or natural biopolymer,
- C) implementation of a synthetic, semisynthetic or natural biopolymer with a coupling reagent, and / or
- D) reaction of a synthetic, semisynthetic or natural biopolymer with a compound which contains two or more functional groups.
- A) während der Herstellung des Trägersystems gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, und/oder
- B) nach der Herstellung des Trägersystems gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15.
- A) during the manufacture of the carrier system according to the method according to any one of claims 13 to 15, and / or
- B) after the production of the carrier system according to the method according to any one of claims 13 to 15.
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