DE60200416T2

DE60200416T2 - Kombination von Carbidopa und Levodopa mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE60200416T2
Application number: DE60200416T
Authority: DE
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Pharma Pass France Sas Illkirch; Pharma Pass France SAS
Current assignee: Acino Pharma AG
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: US6531153B2; PT1262198E; EP1262198B1; DK1262198T3; TR200401848T4; EP1262198A1; ES2222436T3; ATE265231T1; DE60200416D1; US20020192290A1

Description

Gegnstand und Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung besteht aus einer Zubereitung mit verlängerter bzw. nachhaltiger Freisetzung bzw. Abgabe einer Kombination von zwei aktiven Hauptbestandteilen, nämlich Levodopa und Carbidopa.
Stand der Technik
In dem Fall von zwei kombinierten aktiven Hauptbestandteilen ist es wünschenswert, dass bestimmte Dosierungsformen folgendes aufweisen:

– eine verlängerte Freisetzung von zwei aktiven Hauptbestandteilen innerhalb einer Zeitdauer von mehreren Stunden und mit identischen Freisetzungsprofilen für die zwei Substanzen;
– eine Stabilität der Zubereitung über die Zeit, beispielsweise innerhalb einer Zeitdauer von mindestens 6 Monaten unter beschleunigten Bedingungen, wie sie in den europäischen und amerikanischen Arzneimittelbüchern beschrieben sind.

Dieses trifft besonders für Levodopa- und Carbidopa-Kombinationen zu. Im speziellen ist Carbidopa ein relativ instabiles bzw. zerbrechliches Molekül, und Zubereitungen, welche dieses Produkt enthalten, zeigen oftmals eine relativ schlechte Beständigkeit, insbesondere bei hoher Temperatur und hoher Luftfeuchtigkeit.
Verschiedene Zubereitungen, welche einer Levodopa-/Carbidopa-Kombination entsprechen, mit einer verlängerten Freisetzung werden in der Literatur beschrieben.
Das Dokument US-A-5,840,756 offenbart eine Matrix auf der Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und einem Carboxyvinyl-Polymer, welche unterschiedliche Mengenanteile an Levodopa und Carbidopa enthält. Diese Zubereitung wird durch direktes Verpressen der Mischung der Bestandteile erhalten. Der Nachteil solch eines Verfahrens liegt in der Schwierigkeit des Erhalts einer einheitlichen Verteilung der aktiven Hauptbestandteile während des direkten Verpressens. Diese Zubereitung weist keine gute Stabilität auf.
Das Dokument EP-A-0 253 490 offenbart eine Zubereitung von Levodopa und Carbidopa, welche einheitlich in einer polymeren Matrix, die aus einer Mischung von zwei Polymeren, wobei eines ein wasserlösliches, wie Hydroxypropyl(methyl)cellulose, und das andere ein schwachlösliches, wie Polyvinylacetat/Crotonsäure-Copolymer ist, besteht, dispergiert ist. Solch eine Zubereitung ist in erster Linie komplex (sie erfordert die Schritte des Mischens der aktiven Verbindungen mit einer wässrigen-alkoholischen Lösung der Polymere, Trocknen, Mahlen, Mischen mit dem Schmiermittel/Gleitmittel und schließlich Verpressen zu Tabletten). Zweitens gibt es keine Angabe zu der Stabilität der Zubereitung.
Bei keiner Zubereitung des Standes der Technik ist es möglich, eine parallele verlängerte Freisetzung der zwei Hauptbestandteile mit hoher Stabilität über die Zeit zu erhalten, welche gleichzeitig in ihrer Zusammensetzung und Implementierung/ Realisierung einfach ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch wirksame Menge an Levodopa und Carbidopa umfasst, dispergiert in einer hydrophilen Matrix, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine organische Säure umfasst, wobei die hydrophile Matrix Hydroxypropylmethylcellulose umfasst.
Gemäß einer Ausführungsform ist die organische Säure ausgewählt aus Fumarsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Glutaminsäure, Malonsäure und Oxalsäure.
Gemäß einer Ausführungsform macht die organische Säure 0,2 Gew.-% bis 5 Gew.-%, relativ zu dem Gewicht der Zusammensetzung, aus.
Gemäß einer Ausführungsform macht die hydrophile Matrix 10 Gew.-% bis 80 Gew.-%, relativ zu dem Gewicht der Zusammensetzung, aus.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die hydrophile Matrix Hydroxypropylmethylcellulose.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die hydrophile Matrix, als Gewichtsprozentanteil relativ zu dem Gewicht der Zusammensetzung, zwischen 5% und 40% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von ungefähr 50 cP und zwi schen 5 Gew.-% und 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von ungefähr 3 cP.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die hydrophile Matrix darüber hinaus eine unlösliche Substanz.
Gemäß einer Ausführungsform ist die unlösliche Substanz mikrokristalline Cellulose.
Gemäß einer Ausführungsform liegt Levodopa in einer Menge von zwischen 50 mg und 300 mg vor.
Gemäß einer Ausführungsform liegt Carbidopa in einer Menge von zwischen 10 mg und 80 mg vor.
Gemäß einer Ausführungsform liegt die Zusammensetzung in der Form von zusammen verpressten Granulaten vor.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist in der Behandlung der Parkinson-Krankheit nützlich.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassend das Granulieren der verschiedenen Bestandteile und Verpressen der erhaltenen Granulate.
Gemäß einer Ausführungsform wird die Granulierung in einem Fließbett durchgeführt.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 stellt das Auflösen als eine Funktion der Zeit der Zusammensetzung des Beispiels 1 dar.
Beschreibung der Erfindung
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst zusätzlich zu den aktiven Hauptbestandteilen eine hydrophile Matrix und eine organische Säure, wobei die hydrophile Matrix Hydroxypropylmethylcellulose umfasst.
Die Anmelder haben überraschend herausgefunden, dass die chemische Stabilität von Carbidopa durch Einfügen in die Zubereitung einer geringen Menge einer organischen Säure stark erhöht werden kann. Diese organische Säure ist typischerweise eine schwache organische Säure, wie Fumarsäure. Viele andere schwache organische Säuren können zur Vorbeugung bzw. Verhinderung des Abbaus von Carbidopa verwendet werden, wie beispielsweise Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure oder Glutaminsäure.
Die hydrophile Matrix umfasst im allgemeinen eine Gelierungssubstanz, welche Hydroxypropylmethylcellulose darstellt. Andere Gelierungskomponenten können zugesetzt werden, wie Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Gelatine, oder eine Mischung davon.
Mischungen von zwei unterschiedlichen Graden von Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere mit verschiedenen Viskositäten (die Viskosität wird bei 2% und bei 20°C gemessen), sind geeignet.
Die hydrophile Matrix kann ebenso eine Substanz umfassen, welche im allgemeinen eine unlösliche Substanz, wie mikrokristalline Cellulose, darstellt. Andere unlösliche Verbindungen können verwendet werden.
Die Menge dieser vorliegenden unlöslichen Substanz liegt im allgemeinen in einem unlösliche Substanz:Gelierungssubstanz-Gewichtsverhältnis von zwischen 15:100 und 50:100 und beträgt vorzugsweise 1:3.
Anderen konventionelle Hilfsmittel/Bindemittel können verwendet werden.
Die Erfindung liegt im allgemeinen in der Form einer Tablette vor. Diese Tablette wird insbesondere durch Verpressen von Granulaten erhalten. Diese Granulate werden vorteilhafterweise durch Granulieren der konstituierenden Hauptbestandteile, beispielsweise gemäß einem Verfahren in einem Fließ(luft)bett, gefolgt von Verpressen, erhalten.
Dieses Granulierungsverfahren in einem Fließbett ist ein herkömmliches Verfahren und dem Fachmann daher bekannt. Gemäß dem herkömmlichen Stand der Technik wird ein Pulver oder eine Mischung von Pulvern (aktive Hauptbestandteile + Hilfs-/Trägerstoffe bzw. Bindemittel) in Suspension in die Form eines F1ießbetts in einen Granulator gegeben, und eine Lösung, enthaltend ein Bindemittel und wahlweise ein Tensid, wird auf dieses Bett unter Bildung der Granulate gesprüht. Diese Granulierungstechnik in einem Fließbett wird insbesondere in beispielsweise "Die Tablette" von Ritschel, Herausgeber Cantor Aulendorf, Seiten 211–212, offenbart.
Die erhaltenen Granulate werden anschließend mit einem in einem Anteil im allgemeinen von zwischen 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% vorliegenden Schmiermittel bzw. Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Glycerylbehenat oder irgendein anderes Schmiermittel, welches dem Fachmann im Stand der Technik bekannt ist und beispielsweise in Banker GS, Rhodes CT: Modern Pharmaceutics (1996) ISBN 0-8247-9371-4 offenbart ist, gemischt. Um den Fluss der Mischung in die/in der Presse zu verbessern, kann ebenso ein Fließregulator zu der Zubereitung im allgemeinen in einem Anteil von zwischen 0,1 Gew.-% bis 4 Gew.-% zugesetzt werden. Solch eine Substanz kann beispielsweise Talk, modifizierte oder unmodifizierte Stärke, oder vorzugsweise kolloidales Silica, wie Aerosil^© 200, hergestellt von Degussa, sein.
Die konventionellen Techniken der direkten Verpressung, welche im Stand der Technik verwendet werden, können ebenso eingesetzt werden, obwohl diese weniger bevorzugt sind.
Die so erhaltenen Tabletten sind zur Behandlung der Parkinson-Krankheit nützlich. Sie bieten ebenso den Vorteil der Vermeidung des Phänomens des "wearing -off and on-off', welches herkömmlich mit Standardzubereitungen von Levodopa und Carbidopa, wie Sinemet^® std, einhergeht.
Der Begriff "ungefähr", wie er in der Anmeldung verwendet wird, bedeutet ± 10% des Werts.
Beispiele
Beispiel 1
Es werden Granulate der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Levodopa, Carbidopa, die mikrokristalline Cellulose und die zwei Grade der Hydroxypropylmethylcellulose werden zusammen vermischt und in ein Fließ(luft)bett (GPCG1, Glatt^©) gegeben. Eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser wird hergestellt, und die Fumarsäure wird in dieser Lösung suspendiert. Um dieses zu gewährleisten, ist es am besten, Fumarsäure vom mikronisierten Grad zu verwenden. Die resultierende Suspension wird auf die Pulvermischung mit einer Pumprate von 15 g/min, einer Einlasslufttemperatur von ungefähr 55°C und einer Fließluft-Fließrate von 70 m³/h gesprüht. Auf diese Weise wird ein Granulat erhalten.
Das erhaltene Granulat wird mit 1 Gew.-% Natriumstearylfumarat und 0,5 Gew. -% kolloidalem Silica (Aerosil 200) gemischt. Die Mischung wird auf einer Fette P2100-Drehpresse/Rotationsmaschine, ausgestattet mit Kolben mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Krümmungsradius von 11 mm, zu einer Masse von 415 mg und einer Härte von 90 N verpresst. Eine annähernd identische Zubereitung, allerdings ohne Fumarsäure, wird anschließend hergestellt und zu einer Masse von 413 mg verpresst.
Studie der Zersetzung bzw. des Abbaus von Carbidopa
Wirkung der Temperatur auf die Zubereitung
Eine Tablette einer jeden der Zubereitungen wird in einem Messkolben, welcher 50 ml gereinigtes Wasser enthält, gegeben, und die Mischung wird solange gerührt, bis die aktiven Hauptbestandteile vollständig gelöst sind, und in einen Ofen bei 50°C 72 Stunden lang gegeben. Die Carbidopa-Konzentration in je der der zwei Lösungen wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt:
Verfahrensbedingungen

Mobile Phase: 5% Ethanol
95% monobasisches Natriumphosphat-Monohydrat (5,2 g/l)
pH auf 2,7 mit Orthophosphorsäure eingestellt
Säule: NUCLEOSIL C18 5μ 250 × 4,6 mm
Detektion: 280 nm
Fließrate: 1,2 ml/min
Eingespritztes Volumen: 20 μl
Retentionszeit: Levodopa: 3,2 Minuten
Fumarsäure: 3,9 Minuten
Carbidopa: 5,5 Minuten
Laufmittel: 20% 1M H₃PO₄ und 80% mobile Phase

Herstellung der Standardlösung
Es werden genau gewogene Mengen von ungefähr 200 mg der Referenz Levodopa und 53,5 mg der Referenz Carbidopa in einen 100 ml Messkolben gegeben. Sie werden mit 20 ml H₃PO₄ in einem Ultraschallbad 5 Minuten lang aufgelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Kennzeichnung mit der mobilen Phase aufgefüllt. Es werden 10 ml der Lösung entnommen und auf 25 ml mit der mobilen Phase aufgefüllt. Es werden einige ml der Suspension durch einen Filter filtiert (0,45 μm).
Die so erhaltenen Konzentrationen lauten ungefähr:
Herstellung der Probenlösung
Es werden exakt gewogene Mengen des aus den gemahlenen Tabletten, welche theoretisch ungefähr 200 mg und ungefähr 53, 5 mg Carbidopa entsprechen, in einen 100 ml Messkolben gegeben. Sie werden mit 20 ml H₃PO₄ in einem Ultra schallbad 10 Minuten lang gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Markierung mit der mobilen Phase (wenn notwendig, wird der Hals des Kolbens mit Ethanol zur Beseitigung des Schaums benetzt) aufgefüllt. Es werden 10 ml der Lösung entnommen und auf 25 ml mit der mobilen Phase aufgefüllt. Es werden einige ml der Suspension durch einen Filter (0,45 μm) filtriert.
Berechnung der Ergebnisse
Die Menge QI, ausgedrückt als % Levodopa, wird durch die folgende Formel angegeben: Q1 = (Asam/Aref) × (Wref/Wsam) × (Vd sam/Vd ref) × (Wth/C) × 100 worin

Asam = Fläche des Peaks der Probenlösung
Aref = Fläche des Peaks der Referenzlösung
Wref = Gewicht der Referenz Levodopa
Wsam = Gewicht der Probe
Vd sam = Verdünnungsfaktor der Probe
Vd ref = Verdünnungsfaktor der Referenz
Wth = theoretisches Gewicht der Tablette
C = Levodopa-Gehalt der Tablette

Die Menge Qc, ausgedrückt als % von Carbidopa, wird durch die folgende Formel angegeben: Qc = (Asam/Aref) × (Wref/Wsam) × (Vd sam/Vd ref) × (Wth/C) × 100 worin

Asam = Fläche des Peaks der Probenlösung
Aref = Fläche des Peaks der Referenzlösung
Wref = Gewicht der Referenz Carbidopa
Wsam = Gewicht der Probe
Vd sam = Verdünnungsfaktor der Probe
Vd ref = Verdünnungsfaktor der Referenz
Wth = theoretisches Gewicht der Tablette
C = Carbidopa-Gehalt der Tablette

Es wird ein sehr deutlicher Schutzeffekt von Fumarsäure gegenüber der Zersetzung von Carbidopa verzeichnet.
Wirkung von Licht auf die Zubereitung
Es wird eine Tablette einer jeden der Zubereitungen in einen Messkolben, welcher 50 ml gereinigtes Wasser enthält, gegeben, und die Mischung wird solange gerührt, bis die aktiven Hauptbestandteile sich vollständig gelöst haben, und wird dem Umgebungslicht im Labor 72 Stunden lang ausgesetzt. Die Carbidopa-Konzentration in jeder der zwei Lösungen wird durch Hochleistungsflüssigchromatographie gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt:
Ergebnisse:
Die Lichtstabilität von Carbidopa ist gemäß der vorliegenden Erfindung ebenso deutlich verbessert.
Die Freisetzung der aktiven Hauptbestandteile durch die obige Zubereitung wird gemäß dem in der Ausgabe des in Kraft befindlichen US-Arzneimittelbuchs beschriebenen Verfahren und mit den folgenden Parametern studiert:

Lösungsmedium: 0,1 M pH 2,0 Citratpuffer
Volumen: 1000 ml
Wellenlänge: 280 nm
Auflösungswerkzeug: 40 mesh-Korb
Rührgeschwindigkeit: 100 U/min
HPLC-Assay zur Trennung der aktiven Hauptbestandteile

Die Lösungskurve ist in 1 angegeben.
Das erhaltene Lösungsprofil zeigt eine verlängerte Freisetzung der aktiven Hauptbestandteile innerhalb von ungefähr 5 Stunden.
Beispiel 2
Das oben angeführte Beispiel wird wiederholt, allerdings wird die Fumarsäure durch Ascorbinsäure ersetzt (diese Säuren werden in denselben Mengen verwendet). Die verwendete Zubereitung lautet wie folgt:
Die Stabilität von Carbidopa in den oben genannten zwei Zubereitungen wird gemäß dem vorstehend beschriebenen Protokoll mit Aussetzung gegenüber Wärme oder Licht studiert.
Ergebnisse
Wirkung von Wärme (50°C innerhalb von 72 Stunden)
Wirkung von Licht (Umgebungslaborlicht innerhalb von 72 Stunden)
Die Stabilität wird auch noch mit Ascorbinsäure verbessert (obwohl in einem leicht geringeren Anteil relativ zu der Fumarsäure enthaltenden Zubereitung).
Die Freisetzung der aktiven Hauptbestandteile zeigt ein Profil, welches zu dem der vorangegangenen Zubereitung ähnlich ist (obwohl geringfügig langsamer, möglicherweise bedingt durch die Anwesenheit einer größeren Menge an mikrokristalliner Cellulose).
Beispiel 3
Eine Tablette mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Es wird eine 300 mg Wasserlösung durch Auflösen der Hydroxypropylmethylcellulose vom 3cP-Grad hergestellt. Die Farbstoffe werden in 100 mg Wasser gelö^st, und die mikronisierte Fumarsäure wird in der Lösung suspendiert. Diese zwei Lösungen werden anschließend zusammengemischt. Levodopa, Carbidopa, das ^kolloidale Siliciumdioxid und die Hydroxypropylmethylcellulose vom 50 cP-Grad werden zusammen vermischt und in ein Fließ(luft)bett (GPCG 1, Glatt^®) gegeben. Die vorher hergestellte Lösung wird auf die Pulvermischung mit einer Pumpr^ate von 15 g/min, einer Einlasslufttemperatur von ungefähr 55°C und einer Fließluft-Fließrate von 70 m³/h gesprüht. Auf diese Weise wird ein Granulat erhalten.
Das erhaltene Granulat wird mit Natriumstearylfumarat gemischt. Die Mischung wird auf einer Fette P2100-Drehpresse/Rotationsmaschine, wie bereits oben beschrieben, verpresst.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird wiederholt, allerdings mit der folgenden Zusammensetzung:
Sowohl die Zusammensetzungen des Beispiels 3 als auch des Beispiels 4 zeigen eine verbesserte Stabilität und verlängerte Freisetzung bzw. nachhaltige Abgabe.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an Levodopa und an Carbidopa, dispergiert in einer hydrophilen Matrix, umfassend eine Gelierungssubstanz, wobei die hydrophile Matrix 10 Gew.-% bis 80 Gew.-%, relativ zu dem Gewicht der Zusammensetzung, ausmacht, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine organische Säure umfasst und die hydrophile Matrix Hydroxypropylmethyloellulose enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die organische Säure ausgewählt ist aus Fumarsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Glutaminsäure, Malonsäure und Oxalsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die organische Säure 0,2 Gew.-% bis 5 Gew.-%, relativ zu dem Gewicht der Zusammensetzung, ausmacht.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die hydrophile Matrix weiterhin Polyvinylpyrroldon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Gelatine, oder eine Mischung davon umfasst.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die hydrophile Matrix als Gew.-%, relativ zu dem Gewicht der Zusammensetzung, zwischen 5% und 40% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von ungefähr 50 cP und zwischen 5 Gew.-% und 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von ungefähr 3 cP umfasst.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die hydrophile Matrix darüber hinaus eine unlösliche Substanz umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die unlösliche Substanz mikrokristalline Cellulose darstellt.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Levodopa in einer Menge zwischen 50 mg und 300 mg vorliegt.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Carbidopa in einer Menge zwischen 10 mg und 80 mg vorliegt.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, welche in der Form von verpressten Granulaten vorliegt.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Verwendung zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend: (a) Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge an Levodopa und an Carbidopa mit einer hydrophilen Matrix; (b) Granulieren der verschiedenen Komponenten aus Schrift (a); und (c) Komprimieren/Verpressen der in Schritt (b) erhaltenen Granulate.
Verfahren nach Anspruch 12, worin die Granulierung in einem Fließbett durchgeführt wird.