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DE60013418T2 - Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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DE60013418T2
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DE
Germany
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formula
compound
methyl
ethyl
salts
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DE60013418T
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Philippe Jean DUCOUX
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication of DE60013418T2 publication Critical patent/DE60013418T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Morpholin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere neue Morpholin-Derivate mit therapeutischer Wirksamkeit bei der Behandlung von pathologischen Phänomenen, welche das Tachykinin-System betreffen, wie zum Beispiel in nicht einschränkender Weise: Schmerzen (L. Urban et al., TINS, 17 (1994), 432–438; L. Seguin et al., Pain, 61 (1995), 325–343; S.H. Buck (1994), The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), Allergien und Entzündungen (S.H. Buck (1994), The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), Magen-Darm-Störungen (P. Holzer und U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 73 (1997), 173–217 und 219–263), Atmungsstörungen (H. Mizrahi et al., Pharmacology, 25 (1982), 39–50; C. Advenier et al., Eur. Respir. J., 10 (1997), 1892–1906; C. Advenier und X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 9 (1996), 329–333), Harnstörungen (S.H. Buck (1994), The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey; C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 45 (1995), 1–98), neurologische Störungen und neuropsychiatrische Störungen (C.A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 13 (1993), 23–93; M. Otsuka und K. Yoshioka, Physiol. Rev., 73 (193), 229–308).
  • In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Forschungsarbeiten durchgeführt im Hinblick auf die Tachykinine und deren Rezeptoren. Die Tachykinine sind gleichzeitig in dem Zentralnervensystem als auch in dem peripheren Nervensystem verteilt. Die Tachykinin-Rezeptoren wurden erkannt und sind in drei Typen klassifiziert worden: NK1, NK2, NK3. Die Substanz P (SP) ist der endogene Ligand der Rezeptoren NK1, Neurokinin A (NKA) jener der Rezeptoren NK2 und Neurokinin B (NKB) jener der Rezeptoren NK3.
  • Die Rezeptoren NK1, NK2 und NK3 wurden bei verschiedenen Arten nachgewiesen.
  • Eine Übersicht von C.A. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 13 (1993), 23–93) und eine Übersicht von D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 46 (1994), 551–599) beziehen sich auf die Rezeptoren der Tachykinine und deren Antagonisten und beschreiben pharmakologische Untersuchungen und die An wendungen in der Humantherapie.
  • Eine große Vielzahl von Patenten oder Patentanmeldungen beschreibt Verbindungen, die gegenüber den Rezeptoren der Tachykinine wirksam sind. So betrifft die Internationale Patentanmeldung WO 96/23787 die Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    in der insbesondere:
    • – A den zweiwertigen Rest -O-CH2-CH2- bedeuten kann;
    • – Am, m, Ar1 und T unterschiedliche Bedeutungen besitzen.
  • Die Patentanmeldung EP-A-0 776 893 betrifft die Verbindungen der Formel:
    Figure 00020002
    in der insbesondere:
    • – D-E einen zweiwertigen Rest -O-CH2-CH2- bedeuten kann;
    • – L, G, E, A, B, Ra und Rb unterschiedliche Bedeutungen besitzen.
  • Die Patentanmeldung JP 11 043435 A betrifft gesättigte heterocyclische Verbindungen, welche Antagonisten darstellen für gleichzeitig die Rezeptoren der Substanz P und die Rezeptoren von Neurokinin A.
  • Es wurden nunmehr neue Verbindungen gefunden, welche eine sehr starke Affinität und eine hohe Selektivität besitzen für menschliche Rezeptoren NK1 der Substanz P und die Antagonisten der genannten Rezeptoren darstellen.
  • Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute biologische Verfügbarkeit, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können verwendet werden für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung von jeglichen pathologischen Zuständen, bei denen die Substanz P und/oder die Rezeptoren NK1 beteiligt sind, insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen des Atemsystems, des Magen-Darm-Systems, des Harnsystems, des Immunsystems, des kardiovaskulären Systems, des Zentralnervensystems sowie bei der Behandlung von Schmerzen, Migräne, Entzündungszuständen, Übelkeit, Erbrechen und Hautkrankheiten.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer ihrer Ausführungsformen die Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
    • – Ar durch ein Halogenatom; oder (C1-C3)-Alkyl monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl bedeutet;
    • – X eine Gruppe
      Figure 00030002
      oder eine Gruppe
      Figure 00030003
      darstellt;
    • – R1 ein Chloratom, ein Bromatom, (C1-C3)-Alkyl- oder Trifluormethyl bedeutet;
    • – R2 (C1-C6)-Alkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl; oder -CR4R5CONR6R7 bedeutet;
    • – R3 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 darstellt;
    • – R4 und R5 die gleiche Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl bedeuten;
    • – oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden;
    • – R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten;
    • – oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, ausgewählt aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl oder Perhydroazepin-1-yl;
    und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen weiterhin die reinen optischen Isomeren sowie deren Mischungen in beliebigen Verhältnissen.
  • Man kann Salze der Verbindungen der Formel (I) bilden. Diese Salze umfassen sowohl jene mit anorganischen oder organischen Säuren, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie Picrinsäure oder Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise eine Mandelsäure oder eine Camphersulfonsäure, als auch solche, die pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Oxalat, das Maleat, das Fumarat, das Succinat, das Naphthalin-2-sulfonat, das Gluconat, das Citrat, das Isethionat, das Benzolsulfonat und das p-Toluolsulfonat.
  • Unter einem Halogenatom versteht man ein Chluor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
  • In der vorliegenden Beschreibung sind die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der Ar einen 3,4-Dichlorphenylrest bedeutet.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen die Substituenten R1 ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in der X eine Gruppe
    Figure 00040001
    darstellt, in der R2 eine (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen bei denen R2 eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in der X eine Gruppe
    Figure 00040002
    bedeutet, in der R2 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 darstellt.
  • In diesem Fall sind die Verbindungen bevorzugt, bei denen R4 und R5 jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexylrest bilden. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, bei denen R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in der X eine Gruppe
    Figure 00040003
    darstellt, in der R3 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 bedeutet.
  • In diesem Fall sind die Verbindungen bevorzugt, bei denen R4 und R5 jeweils eine Methylgruppe darstellen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder einen Cyclohexylrest bilden. Besonders bevorzugt sind weiterhin die Verbindungen, bei denen R6 und R7 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel bevorzugt:
    Figure 00050001
    in der:
    • – R'1 ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe; und
    • – R'2 eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten;
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel bevorzugt:
    Figure 00050002
    in der:
    • – R'1 ein Chloratom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet;
    • – R'4 und R'5 jeweils Methyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden;
    • - R'6 und R'7 ähnlich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
    und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel bevorzugt:
    Figure 00050003
    in der:
    • - R'1 ein Chloratom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl darstellt;
    • - R'4 und R'5 jeweils Methyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom,
    und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  • Erfindungsgemäß sind die Verbindungen der Formel (I), (I'), (I") und (I"') in optisch reiner Form bevorzugt.
  • Die folgenden Verbindungen:
    • – 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (+);
    • – 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoylcyclohexyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoylcyclohexcyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-N,N-Dimethylcarbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoylcyclopropyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (+);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+);
    • – 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylphenyl)-acetyl]-morpholin, Isomeres (–);
    sowie deren Salze, Solvate und/oder deren Hydrate sind besonders bevorzugt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), von deren Salzen, deren Solvaten und/oder deren Hydraten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
    • 1a) eine Verbindung der Formel:
      Figure 00070001
      in der Ar die für eine Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe bedeutet, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel:
      Figure 00070002
      in der R1 die für eine Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00070003
    • 2a) gegebenenfalls, wenn E eine Schutzgruppe bedeutet, diese durch Einwirkung einer Säure oder einer Base entfernt zur Bildung des Alkohols der Formel:
      Figure 00070004
    • 3a) den in der Stufe 1a) oder in der Stufe 2a) erhaltenen Alkohol der Formel (IV, E = H) mit einer Verbindung der Formel: Y-SO2-Cl (V)in der Y eine Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00070005
    • 4a) die Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00080001
      in der X die für eine Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt; und
    • 5a) gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung in eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
  • Wenn E eine O-Schutzgruppe darstellt, wird diese beispielsweise aus klassischen, dem Fachmann gut bekannten O-Schutzgruppen ausgewählt, wie beispielsweise die Tetrahydropyran-2-yl-, Benzoyl- oder eine (C1-C4)-Alkylcarbonylgruppe.
  • In der Stufe 1a) verwendet man als funktionelles Derivat der Säure (III) die Säure als solche oder eines ihrer funktionellen Derivate, welche mit Aminen reagieren, beispielsweise ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder einen aktiven Ester, wie den p-Nitrophenylester.
  • Wenn man die Säure der Formel (III) als solche verwendet, arbeitet man in Gegenwart eines in der Peptidchemie verwendeten Kupplungsmittels, wie 1,3-Dicyclo-hexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur.
  • Wenn man ein Säurechlorid verwendet, bewirkt man die Reaktion in einem inertem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Benzol, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, und bei einer Temperatur zwischen –60°C und Raumtemperatur.
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (IV) wird gegebenenfalls in der Stufe 2a) gemäß dem Fachmann bekannter Verfahrensweisen von ihrer Schutzgruppe befreit. Beispielsweise erfolgt das Abspalten der Schutzgruppe, wenn E eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe bedeutet, durch saure Hydrolyse unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie Ether, Methanol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, oder unter Verwendung von Pyridinium-p-toluolsulfonat in einem Lösungsmittel, wie Methanol, oder unter Anwendung eines Amberlyst®-Harzes in einem Lösungsmittel, wie Methanol. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Wenn E eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkylcarbonylgruppe darstellt, erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe durch Hydrolyse in alkalischem Medium unter Verwendung von beispielsweise eines Al kalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • In der Stufe 3a) erfolgt die Reaktion des Alkohols der Formel (IV, E = H) mit einem Sulfonylchlorid der Formel (V) in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen –20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (VI) wird in der Stufe 4a) mit einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol oder Isopropanol, in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base. Wenn man eine Base verwendet, wird diese aus organischen Basen, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, oder aus Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, ausgewählt. In Abwesenheit einer Base erfolgt die Reaktion unter Anwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (VII) und in Gegenwart eines Alkalimetalliodids, wie Kaliumiodid oder Natriumiodid. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C.
  • Gemäß einer Variante des Verfahrens:
    • 1b) verfährt man wie in der Stufe 1a) und gegebenenfalls in der Stufe 2a);
    • 2b) oxidiert die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (IV, E = H) zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00090001
    • 3b) setzt die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (VII), wie sie oben definiert worden ist, in Gegenwart einer Säure um und reduziert das als Zwischenprodukt gebildete Imminiumsalz mit Hilfe eines Reduktionsmittels; und
    • 4b) wandelt gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung in eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure um.
  • Gemäß der Variante des Verfahrens unterwirft man in der Stufe 2b) einen Alkohol der Formel (IV, E = H) einer Oxidation zur Bildung eines Aldehyds der Formel (VIII). Die Oxidationsreaktion erfolgt unter Verwendung von beispiels weise Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur zwischen –78°C und Raumtemperatur.
  • Ansch1ießend setzt man in der Stufe 3b) die Verbindung der Formel (VII) mit einem Aldehyd der Formel (VIII) in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Dichlormethan, zur in situ-Bildung eines Imin-Zwischenprodukts um, welches chemisch reduziert wird unter Verwendung von beispielsweise Natriumcyanborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, oder katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Raney®-Nickel.
  • Gemäß einer weiteren Variante des Verfahrens:
    • 1c) schützt man das Stickstoffatom einer Verbindung der Formel (II) mit einer N-Schutzgruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00100001
      in der Ar die für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe und Pr eine N-Schutzgruppe bedeuten;
    • 2c) eliminiert gegebenenfalls, wenn E eine Schutzgruppe bedeutet, diese durch Einwirkung einer Säure oder einer Base, so daß man den Alkohol der Formel erhält:
      Figure 00100002
    • 3c) behandelt den in der Stufe 1c) oder in der Stufe 2c) erhaltenen Alkohol der Formel (XXXV, E = H) mit einer Verbindung der Formel: Y-SO2-Cl (V)in der Y eine Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00100003
    • 4c) setzt die Verbindung der Formel (XXXVI) mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00110001
      um, in der X die für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00110002
    • 5c) entfernt die N-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel (XXXVII) zur Bildung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00110003
    • 6c) behandelt die Verbindung der Formel (XXXVIII) mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel:
      Figure 00110004
      in der R1 die für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt; und
    • 7c) wandelt gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung in eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure um.
  • Wenn Pr eine N-Schutzgruppe darstellt, wird diese aus dem Fachmann gut bekannten klassischen N-Schutzgruppen ausgewählt, wie beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl- oder Benzylgruppe.
  • Schließlich erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
  • Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I) werden in klassischer Weise in Form der freien Base oder der Salze isoliert.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base erhalten werden, erfolgt die Salzbildung durch Behandeln mit der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Durch Behandeln der in beispielsweise einem Ether, wie Diethylether, oder einem Alkohol, wie Propan-2-ol, oder Aceton oder Dichlormethan oder Ethylacetat, gelösten freien Base mit einer Lösung der ausgewählten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel erhält man das entsprechende Salz, welches unter Anwendung klassischer Methoden isoliert wird.
  • In dieser Weise bereitet man beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Methansulfonat, Methylsulfat, Oxalat, Maleat, Succinat, Fumarat, Naphthalin-2-sulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Gluconat, Citrat oder Isethionat.
  • Am Ende der Reaktion können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines ihrer Salze, beispielsweise des Hydrochlorids oder des Oxalats, isoliert werden; wobei in diesem Fall, falls erforderlich, die freie Base durch Neutralisation des genannten Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, hergestellt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in der E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe bedeutet, können mit Hilfe der nachfolgenden SCHEMATA 1 und 2 hergestellt werden, in denen Pr1 und Pr2 eine O-Schutzgruppe, wie sie oben für E definiert worden ist, bedeutet, wobei insbesondere Pr1 eine in saurem Medium hydrolysierbare O-Schutzgruppe darstellt und Pr2 eine in basischem Medium hydrolysierbare O-Schutzgruppe bedeutet.
  • SCHEMA 1
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • SCHEMA 2
    Figure 00140001
  • In der Stufe a1 des SCHEMAS 1 erfolgt die Synthese des Cyanhydrids (XXXX) ausgehend von einem Aldehyd (XXXIX) unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahrensweisen, beispielsweise jener, die in Organic Syntheses: Wiley, New York (1932); Collect. Vol. 1, S. 336 beschrieben sind oder durch Anpassen dieser Methode unter Anwendung der Einwirkung von Natriummetabisulfit und Kaliumcyanid in wäßriger Lösung.
  • In der Stufe b1 wird die Hydroxygruppe der Verbindung (XXXX) mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Methoden geschützt.
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (IX) wird in der Stufe c1 mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid, behandelt zur Bildung eines Carbanions, welches mit einer Verbindung der Formel Hal-(CH2)2-O-Pr2, in der Hal ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, umgesetzt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (X). Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan) oder einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol oder Xylol) bei einer Temperatur zwischen –70°C und +60°C.
  • Das Nitrilderivat der Formel (X) wird in der Stufe d1 reduziert zur Bildung des primären Amins der Formel (XI). Diese Reduktion erfolgt mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney®-Nickel, in Ethanol in Mischung mit Ammoniak, oder mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Boran in THF, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Hexan, Petrolether, Xylol oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0°C und 70°C.
  • In der Stufe e1 setzt man die Verbindung der Formel (XI) mit einer Ver bindung der Formel Hal-CO-CH2-Hal, in der Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin), um zur Bildung einer Verbindung der Formel (XII). Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • In der Stufe f1 entfernt man die O-Schutzgruppe Pr1 der Verbindung der Formel (XII) durch saure Hydrolyse mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden.
  • Alternativ entfernt man in der Stufe g1 die O-Schutzgruppe Pr1 der Verbindung der Formel (XI) durch saure Hydrolyse und setzt die in dieser Weise erhaltene Verbindung (XIII) in der Stufe h1 mit einer Verbindung der Formel Hal-CO-CH2-Hal unter Anwendung der oben bezüglich der Stufe e1 beschriebenen Methoden um.
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (XIV) wird in Gegenwart einer Base cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XV). Wenn man eine Verbindung der Formel (XV) erhalten will, in der E eine Schutzgruppe Pr2 darstellt, verwendet man eine Base, wie ein Alkalimetallcarbonat (beispielsweise Kaliumcarbonat) oder eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) oder Kalium-tert.-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Xylol oder Toluol) oder einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen –30°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Stufe i1). Wenn man eine Verbindung der Formel (XV) herstellen will, in der E Wasserstoff bedeutet, verwendet man eine Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol (beispielsweise Propan-2-ol) oder einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Stufe j1).
  • Gegebenenfalls bereitet man in der Stufe k1 eine Verbindung der Formel (XV), in der E eine O-Schutzgruppe Pr1 bedeutet, unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden.
  • In der Stufe a2 des SCHEMAS 2 reduziert man eine Verbindung der Formel (XV), in der E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe bedeutet, wie man sie nach dem SCHEMA 1 erhalten hat. Die Reduktion erfolgt mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Na triumborhydrid, Boran in THF, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man erhält in dieser Weise die erwartete Verbindung der Formel (II). Insbesondere erhält man, wenn in der Verbindung der Formel (XV) E eine Benzoylgruppe bedeutet, bei der Reduktion eine Mischung aus einer Verbindung der Formel (II), in der E = H bedeutet, und einer Verbindung der Formel (II), in der E eine Benzoylgruppe darstellt. Man trennt diese beiden Verbindungen unter Anwendung klassischer Methoden, beispielsweise durch Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen zugänglich.
  • So bereitet man beispielsweise die Verbindungen der Formel (III) gemäß dem folgenden SCHEMA 3.
  • SCHEMA 3
    Figure 00160001
  • Die Stufen a3 und b3 des SCHEMAS 3 werden gemäß den in J. Am. Chem. Soc., 63 (1941), 3280–3282 beschriebenen Methoden durchgeführt.
  • In der Stufe c3 bereitet man einen Ester der Formel (XIX) ausgehend von einer Säure der Formel (XVIII) unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden.
  • Der in dieser Weise erhaltene Ester (XIX) wird in der Stufe d3 unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden zu dem Alkohol der Formel (XX) reduziert.
  • Die Stufen e3 und f3 erfolgen unter Anwendung der in J. Med. Chem. 16 (1973), 684–687 beschriebenen Methoden.
  • Die in dieser Weise erhaltenen Phenylacetonitril-Derivate der Formel (XXII) werden nach den Methoden, die in J. Org. Chem, 33 (1968), 4288 oder in EP-A-0 714 891 beschrieben sind, zu den Verbindungen der Formel (III) hydrolysiert.
  • Die Bromderivate der Formel (XVI) sind bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich, beispielsweise jener, die in J. Org. Chem, 36(1) (1971), 193–196 oder in J. Am. Chem. Soc., 63 (1941), 3280–3282 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (VII), in der X eine Gruppe
    Figure 00170001
    darstellt, in der R2 eine (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe darstellt, sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen zugänglich, wie jenen, die in J. Org. Chem, 22 (1957), 713 oder J. Med. Chem, 35 (1992), 2688–2696 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (VII), in der X eine Gruppe
    Figure 00170002
    darstellt, in der R2 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 bedeutet, können gemäß dem folgenden SCHEMA 4 hergestellt werden: SCHEMA 4
    Figure 00180001
  • In der Stufe a4 des SCHEMAS 4 setzt man die Verbindung 1 mit einem Keton der Formel (XXIII) in Gegenwart von 2-Hydroxyisobutyronitril unter Anwendung der in Eur. J. Med. Chem., 25 (1990), 609–615 beschriebenen Verfahrensweise um.
  • Das in dieser Weise erhaltene Nitrilderivat der Formel (XXIV) wird in der Stufe b4 unter Anwendung von dem Fachmann an sich bekannten Verfahrensweisen hydrolysiert zur Bildung des Säurederivats der Formel (XXV).
  • Die Säure (XXV) wird in der Reaktion der Stufe c4 mit einem Amin der Formel (XXVI) gemäß klassischer Verfahren der Peptidkupplung umgesetzt zur Bildung des Derivats (XXVIII).
  • Alternativ hydrolysiert man in der Stufe d4 das Nitrilderivat der Formel (XXIV) unter Anwendung bekannter Methoden zur Bildung des Carboxamid-Deri vats der Formel (XXVII), welches gegebenenfalls in der Stufe e4 von seiner Schutzgruppe befreit wird, unter Anwendung klassischer Methoden zur Bildung der Verbindung (VII), in der R6 = R7 = H bedeutet.
  • In der Stufe f4 bereitet man durch Reaktion der Verbindung der Formel (XXVII) in Gegenwart einer starken Base bzw. mit einem (C1-C3)-Alkylhalogenid oder nacheinander mit zwei (C1-C3)-Alkylhalogeniden oder mit einem Dihalogenid der Formel Hal-R6-R7-Hal unter Anwendung klassischer Alkylierungsmethoden eine Verbindung der Formel (XXVIII), in der R6 eine (C1-C3)-Alkylgruppe und R7 = H bedeuten oder R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander eine (C1-C3)-Alkylgruppe darstellen oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden.
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung (XXVIII) wird in der Stufe g4 unter Anwendung bekannter Methoden von ihrer Schutzgruppe befreit zur Bildung der erwarteten Verbindung (VII).
  • Die Verbindungen der Formel (VII), in der X eine Gruppe
    Figure 00190001
    bedeutet, sind nach dem folgenden SCHEMA 5 erhältlich.
  • SCHEMA 5
    Figure 00190002
  • In der Stufe a5 des SCHEMAS 5 erhält man durch Umsetzung der Verbindung 2 in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, mit entweder einem geradkettigen (C1-C4)-Alkylhalogenid oder mit einem Dihalogenid der Formel Hal(CH2)m-Hal, in der m den Wert von 2 bis 5 besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Raumtemperatur, unter Anwendung klassischer Alkylierungsmethoden die Verbindung der Formel (XXIX), in der R4 und R5 jeweils eine geradkettige (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten bzw. gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen (C3-C6)-Cycloalkylrest bilden.
  • Das in dieser Weise erhaltene Nitrilderivat (XXIX) wird in der Stufe b5 unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden hydrolysiert zur Bildung des Carboxamid-Derivats (XXX). Gegebenenfalls hydriert man in der Stufe c5 den Pyridinring unter Anwendung klassischer Methoden in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid, zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII), in der R6 und R7 = H bedeuten.
  • In der Stufe d5 erhält man durch eine Alkylierungsreaktion unter Anwendung der oben beschriebenen klassischen Methoden der Verbindung der Formel (XXX) und Reduktion durch klassische katalytische Hydrierung der in dieser Weise erhaltenen Verbindung (XXXI) eine Verbindung der Formel (VII), in der R6 und/oder R7 von Wasserstoff verschieden sind.
  • Man kann die Verbindungen der Formel (VII), in der X eine Gruppe
    Figure 00200001
    bedeutet, auch gemäß dem folgenden SCHEMA 6 herstellen.
  • SCHEMA 6
    Figure 00210001
  • In der Stufe a6 des SCHEMAS 6 ermöglicht die Reaktion der Verbindung 3 mit einem Lithium-organischen oder Magnesium-organischen Derivat, wie beispielsweise Methyllithium, Ethylmagnesiumchlorid, Propylmagnesiumchlorid oder Pentan-1,5-di(magnesiumchlorid) unter Anwendung der in EP-A-0 625 509 beschriebenen Methoden den Alkohol der Formel (XXXII) zu erhalten.
  • Der in dieser Weise erhaltene Alkohol (XXXII) wird in der Stufe b6 unter Anwendung der in Helvetica Chimica Acta, 55(7) (1972), 2439 beschriebenen Methode zu der Säure der Formel (XXXIII) oxidiert.
  • Die Säure (XXXIII) wird in der Stufe c6 gemäß klassischen Methoden der Peptidkupplung mit einem Amin der Formel (XXVI) umgesetzt zur Bildung der Verbindung (XXXIV).
  • Die Verbindung (XXXIV) wird in der Stufe d6 unter Anwendung bekannter Methoden von ihrer Schutzgruppe befreit zur Bildung der erwarteten Verbindung (VII).
  • Die Verbindung 3 erhält man durch Umsetzen von Isonipecotinsäureethylester mit Benzylbromid in Gegenwart einer Base unter Anwendung klassischer Alkylierungsmethoden.
  • Im Verlaufe irgendeiner der Stufen der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder der Zwischenprodukte der Formel (II), (III) oder (VII) kann es erforderlich und/oder wünschenswert sein, die reaktiven oder sensiblen funktionellen Gruppen, wie die Amino-, Hydroxyl- oder Carboxygruppen, die an irgendeinem der betreffenden Moleküle vorhanden sein können, zu schützen. Dieser Schutz kann erfolgen unter Anwendung herkömmlicher Schutzgruppen, wie jener, die in Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Hrgb. Plenum Press (1993) in: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene und P.G.M. Wutts, Hrgb. John Wiley and Sons (1991), oder in: Protecting Groups, P.J. Kocienski (1994), Georg Thieme Verlag beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in einer weiteren geeigneten zusätzlichen Stufe unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, welche den Rest des betreffenden Moleküls nicht beeinflussen.
  • Man bereitet die Verbindungen der Formel (IV) in der Stufe 1a) des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) werden in der Stufe 3a) des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) werden in der Stufe 2b) der Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens bereitet.
  • Die Aufspaltung der racemischen Mischungen der Verbindungen der Formel (I) ermöglicht die Isolierung der Enantiomeren.
  • Es jedoch bevorzugt, die Aufspaltung der racemischen Mischungen ausgehend von der Verbindung der Formel (II: E = H), die für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) geeignet ist, oder ausgehend von einem nützlichen Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) zu bewirken. Insbesondere bewirkt man die Aufspaltung der racemischen Mischung der Verbindung der Formel:
    Figure 00220001
  • Wenn die Aufspaltung der racemischen Mischungen anhand der Zwischenprodukte der Formel (XIII) oder (II) (E = H) erfolgt, kann dies unter Anwendung bekannter Methoden zur Bildung eines Salzes mit optisch aktiven Säuren geschehen, beispielsweise mit (+)- oder (–)-Weinsäure oder (+)- oder (–)-10-Cam phersulfonsäure. Die Diastereoisomeren werden dann unter Anwendung klassischer Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie getrennt, so daß man nach der Freisetzung der Base die optisch reinen Enantiomeren erhält.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) umfassen auch jene, bei denen eines oder mehrere Wasserstoffatome oder Kohlenstoffatome durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14, ersetzt sind. Solche markierten Verbindungen sind bei Forschungsarbeiten, Untersuchungen des Stoffwechsels oder der Pharmakokinetik sowie als Liganden von Rezeptoren bei biochemischen Untersuchungen nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von biochemischen Untersuchungen.
  • Die Affinität der Verbindungen für die Rezeptoren der Tachykinine wurde in vitro anhand mehrerer biochemischer Untersuchungen durchgeführt unter Verwendung der folgenden Radioliganden:
    • 1) Die Bindung von [125I] BH-SP (mit Iod-125 mit Hilfe des Bolton-Hunter-Reagens markierte Substanz P) an die Rezeptoren NK1 der menschlichen Lymphoblastenzellen (D.G. Payan et al., J. Immunol., 133 (1984), 3260–3265).
    • 2) Die Bindung von [125I] His-NKA an menschliche geklonte Rezeptoren NK2, die von CHO-Zellen exprimiert worden sind (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 59 (1992), 740–745).
    • 3) Die Bindung von [125I] His [MePhe7] NKB an die Rezeptoren NK3 des Gehirncortex von Ratten, des Gehirncortex des Meerschweinchens und des Gehirncortex der Springmaus sowie an menschlichen geklonten Rezeptoren NK3, die von CHO-Zellen exprimiert worden sind (Buell et al., FEBS Letters, 299 (1992), 90–95).
  • Die Untersuchungen wurden gemäß X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 250 (1993), 403–413; Life Sci., 56 (1995), PL 27–32 durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren in starkem Maße die Bindung der Substanz P an die Rezeptoren NK1 der menschlichen Lymphoblastenzellen IM9. Die Inhibierungskonstante Ki für die Rezeptoren der menschlichen Lymphoblastenzellen liegt im Bereich von 10–11M.
  • Die Inhibierungskonstanten Ki für die geklonten menschlichen Rezeptoren NK2 liegen im Bereich von 10–8M und die Inhibierungskonstanten Ki für die menschlichen geklonten Rezeptoren NK3 sind größer als 10–7M.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind starke selektive Antagonisten der menschlichen Rezeptoren NK1 der Substanz P.
  • Demzufolge wurden die Verbindungen der Formel (I) auch in vivo an Tiermodellen untersucht.
  • Beim Meerschweinchen erhöht die lokale Verabreichung eines spezifischen Agonisten für die Rezeptoren NK1, beispielsweise [Sar9, Met(O2)11] der Substanz P im Bereich des Striatum eine Freisetzung von Acetylcholin. Diese Freisetzung wird durch die orale oder intraperitoneale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert. Dieser Test wurde an die von R. Steinberg et al beschriebene Methode (J. Neurochemistry, 65 (1995), 2543–2548) angepaßt.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auf oralem Wege wirksam sind, daß sie die Blut-Hirnhaut-Sperrschicht durchdringen können und dazu in der Lage sind, im Bereich des Zentralnervensystems eine den Rezeptoren NK1 eigene Wirkung zu blockieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) wurden bei dem Bronchokonstriktionstest am Meerschweinchen nach der von X. Emonds-Alt et al., European Journal of Pharmacology, 250 (1993), 403–413, beschriebenen Methode bewertet. Die auf intravenösem Wege verabreichten Verbindungen der Formel (I) antagonisieren in starkem Maße die durch die intravenöse Verabreichung von Septid an das Meerschweinchen unter den experimentellen Bedingungen induzierte Bronchokonstriktion.
  • Die pharmakologische in vivo-Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wurde ebenfalls an dem Modell der Hypotension am Hund untersucht nach der von X. Emonds-Alt et al. beschriebenen Methode (Eur. J. Pharmacol., 250 (1993), 403–413). Die auf intravenösem Wege verabreichten Verbindungen der Formel (I) inhibieren in starkem Maße die durch die intravenöse Verabreichung von [Sar9, Met(O2)11]Substanz P an den betäubten Hund unter den experimentellen Bedingungen induzierte Hypotension.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) im Bereich des peripheren Nervensystems die den Rezeptoren NK1 eigene Wirkung blockieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen, da ihre Toxizität und ihre Anwendung als Arzneimittel verträglich ist.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis von vorzugsweise 0,1 bis 4000 mg pro Tag, insbesondere von 0,5 bis 1000 mg, in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten oder der Art der Behandlung, ob sie nun prophylaktisch oder heilend ist, variieren.
  • Bei ihrer Verwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen in Dosiseinheitsformen verabreicht. Diese Dosiseinhei ten sind vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegende Erfindung für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, inhalatorischem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem oder rektalem Wege können die Wirkstoffe in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien in Einheitsverabreichungsformen an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, Aerosole, Formen für die topische Verabreichung, Implantate, Formen für die subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichung und Formen für die rektale Verabreichung.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten oder Gelkapseln herstellt, gibt man zu dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff eine Mischung pharmazeutischer Trägermaterialien, welche aus Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Dicalciumphosphat, Bindemitteln, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Sprengmitteln, wie vernetztem Polyvinylpyrrolidon, vernetzter Carboxymethylcellulose, Fließmitteln, wie Siliciumdioxid, Talkum, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerin-tribehenat und Natriumstearylfumarat zusammengesetzt sein kann.
  • Der Formulierung können Netzmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80 oder Poloxamer 188 zugegeben werden.
  • Die Tabletten können mit Hilfe unterschiedlicher Methoden hergestellt werden, durch direktes Verpressen, Trockengranulation, Feuchtgranulation und durch Schmelzen in der Wärme (hot-melt).
  • Die Tabletten können nicht umhüllt oder dragiert sein (beispielsweise mit Saccharose) oder mit unterschiedlichen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein.
  • Die Tabletten können eine sofortige, verzögerte oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen unter Anwendung polymerer Matrizes oder unter Verwendung spezifischer Polymere im Bereich der Umhüllung.
  • Die Gelkapseln können weich oder hart, vernetzt oder nicht vernetzt sein, um in dieser Weise eine sofortige Freisetzung, eine verlängerte oder eine verzögerte Freisetzung (beispielsweise bei einer enteralen Form) zu ermöglichen.
  • Sie können nicht nur eine feste Formulierung umfassen, wie sie oben für die Tabletten beschrieben worden ist, sondern auch Flüssigkeiten oder halbfeste Bestandteile enthalten.
  • Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika, sowie einen Geschmacksgeber sowie einen geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln enthalten, wie Polyvinylpyrrolidon, zusammen mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
  • Für die parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Lösungsmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol.
  • Für die Herstellung einer wäßrigen, auf intravenösem Wege zu injizierenden Lösung kann man ein Co-Lösungsmittel verwenden, beispielsweise einen Alkohol, wie Ethanol, oder ein Glykol, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, und ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel, wie Polysorbat oder Poloxamer 188. Für die Herstellung einer auf intramuskulärem Wege injizierbaren öligen Lösung kann man den Wirkstoff in einem Triglycerid oder einem Glycerinester lösen.
  • Für die lokale Verabreichung kann man Cremes, Salben, Gele, Augentropfen oder Sprühmittel verwenden.
  • Für die transdermale Verabreichung kann man Pflaster in Multilaminatform oder in Reservoirform, in denen der Wirkstoff in alkoholischer Lösung vorliegen kann, oder Sprühpräparate verwenden.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, welches beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Freon-Ersatzprodukte oder irgendwelche anderen biologisch verträglichen gasförmigen Treibmittel enthält; man kann auch ein System anwenden, welches den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial in Form eines Pulvers enthält.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodex trin, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen oder Trägermaterialien.
  • Als Verabreichungsformen mit verlängerter Freisetzung, die für Langzeitbehandlungen geeignet sind, kann man Implantate verwenden. Diese können in Form einer öligen Suspension oder in Form einer Suspension von Mikrokügelchen in einem isotonischen Medium vorliegen.
  • In jeder Dosiseinheit liegt der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen vor, die an die angestrebten täglichen Dosierungen angepaßt sind. Im allgemeinen wird jede Dosiseinheit in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Dosierung und dem vorgesehenen Verabreichungsweg eingestellt, beispielsweise derart, daß beispielsweise Tabletten, Gelkapseln und dergleichen, Sachets, Ampullen, Sirupe und dergleichen und Tropfen in einer Dosiseinheit, die ein- bis viermal täglich verabreicht wird, 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Wenngleich diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen darstellen, mag es besondere Fälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen geeignet sind, wobei auch solche Dosierungen in den Rahmen der Erfindung fallen. Entsprechend der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosierung von dem Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprüchen des Patienten ausgewählt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung sämtlicher Erkrankungen bestimmt sind, bei denen die Substanz P und/oder menschliche Rezeptoren NK1 beteiligt sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Atemsystems, des Magen-Darm-Systems, des Harnsystems, des Immunsystems, des kardiovaskulären Systems und des Zentralnervensystems sowie von Schmerzen, Migräne, Entzündungen, Übelkeit, Erbrechen und Hautkrankheiten.
  • Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel (I) in nicht einschränkender Weise nützlich:
    • – als Analgetika, insbesondere bei der Behandlung von traumatischen Schmerzen, wie postoperativen Schmerzen; Neuralgien des Plexus brachialis; chroni schen Schmerzen, wie Gelenkschmerzen als Folge der Osteoarthritis, der rheumatoiden Arthritis oder der psoriatrischen Arthritis; Nervenschmerzen, wie post-herpetischen Neuralgien, Trigeminusneuralgie, segmentaler oder intrakostaler Neuralige, Fibromyalgie, Causalgie, peripherer Neuropathie, diabetischer Neuropathie, Neuropathien, die durch eine Chemotherapie induziert worden sind, Neuropathien, die mit AIDS verknüpft sind, Okzipitalneuralgie, Geniculatumneuralige, Glossopharyngeusneuralgie; Phantomschmerzen; verschiedene Arten von Kopfschmerzen, wie chronische oder akute Migräne, Schläfen-Unterkiefer-Schmerzen, Nasennebenhöhlenschmerzen, Gesichtsneuralgie, Zahnschmerzen; Schmerzen bei Krebserkrankungen; Schmerzen viszeralen Ursprungs; Magen-Darm-Schmerzen; Schmerzen als Folge von Nervenkompression, Schmerzen als Folge einer intensiven Ausübung von Sport; die Dysmenorrhoe; der Menstruationsschmerzen; Schmerzen als Folge einer Meningitis, einer Arachnoiditis; Skelettmuskelschmerzen; Schmerzen des unteren Rückens als Folge einer Spinalstenose, eines Bandscheibenvorfalls, Ischiasschmerzen; Anginaschmerz; Schmerzen als Folge einer Spondylitis ankylosans; Gichtschmerzen; Schmerzen als Folge von Verbrennungen, von Vernarbungen, der pruriginösen Dermatose; Thalamusschmerzen;
    • – als antiinflammatorische Mittel insbesondere zur Behandlung von Entzündungen bei Asthma, Influenza, chronischer Bronchitis (insbesondere obstruktiver chronischer Bronchitis, COPD von Englisch: chronic obstructive pulmonary disease), Husten, Allergien, Bronchospasmen und rheumatoider Arthritis; Entzündungserkrankungen des Magen-Darm-Systems, beispielsweise der Crohnschen Krankheit, ulzerative Colitis, Pankreatitis, Gastritis, Darmentzündungen, Störungen, die eine Folge sind von nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mitteln, antiinflammatorische und sekretorische Wirkungen, die eine Folge sind von Bakterieninfektionen, beispielsweise verursacht durch Clostridium difficile; Entzündungserkrankungen der Haut, beispielsweise Herpes und Ekzeme; Entzündungserkrankungen der Blase, wie Cystitis und Inkontinenz; Augenentzündungen, wie Konjunktivitis, Vitreoretinopathie; Zahnentzündungen, wie Gingivitis und Periodontitis;
    • – bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen, insbesondere der Haut, wie Nesselfieber, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis und Atemerkrankungen, wie Rhinitis;
    • – bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Psychosen, wie der Schizophrenie, der Manie und der Demenz; Erkenntnisstörungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Angst, der mit AIDS verknüpften Demenz; diabetischen Neuropathien; Depressionen; der Parkinsonschen Krankheit; der Drogenabhängigkeit; des Drogenmißbrauchs; Bewußtseinsstörungen, des Schlafs, des 24-Stunden-Rhythmus, des Gemüts, der Epilepsie; des Down-Syndroms; der Huntington-Chorea; von somatischen Störungen, die mit Stress verknüpft sind; neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Pickschen Krankheit, der Creuzfeldt-Jacob-Krankheit; Störungen, die mit der Panik, Phobien und Stress verknüpft sind;
    • – bei der Behandlung von Veränderungen der Permeabilität der Blut-Gehirn-Sperrschicht während Entzündungs- und Autoimmun-Prozessen des Zentralnervensystems, beispielsweise bei mit AIDS verknüpften Infektionen;
    • – als muskelrelaxierende und antispasmodische Mittel;
    • – bei der Behandlung von Übelkeit und akutem oder verzögertem und erwartetem Erbrechen, beispielsweise Übelkeit und Erbrechen, die durch Drogen verursacht sind, wie Mittel, die in der Chemotherapie bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden; durch Strahlentherapie bei der Bestrahlung des Thorax oder des Abdomens bei der Behandlung von Krebs; der Karzinoidose; durch Aufnahme von Gift; durch Toxine als Folge von Stoffwechselstörungen oder Infektionen, wie Gastritis, oder die durch bakterielle oder virale Magen-Darm-Infektionen verursacht sind; bei einer Schwangerschaft; bei Vorhofstörungen, wie Transporterkrankungen, Übelkeit, des Menière-Syndroms; bei postoperativen Erkrankungen; Übelkeit und Erbrechen, die durch Dialyse oder Prostaglandine verursacht worden sind; durch Magen-Darm-Verstopfungen; bei reduzierter Magen-Darm-Motilität; bei Gefäßschmerzen durch Myokardinfarkt oder Peritonitis; bei der Migräne; bei der Höhenkrankheit; durch die Aufnahme von Opium-Analgetika, wie Morphin; durch den Magen-Speiseröhren-Reflux; durch die Aufnahme von Säuren oder den übermäßigen Verbrauch von Nahrungsmitteln oder Getränken, bei Magensäure oder Magenbitterkeit, durch Regurgitation, Magenbrennen, beispielsweise episodisch, nächtlich oder durch eine Mahlzeit und Dyspepsie verursacht;
    • – bei der Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, wie das Reizdarm-Syndrom, Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwüre, Speiseröhren-Geschwüre, Diarrhoen, Hypersekretionen, Lymphome, Gastritis, Magen-Speiseröhren-Reflux, Fäzesinkontinenz, die Hirschsprung-Krankheit;
    • – bei der Behandlung von Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Pruritis, Verbrennungen, insbesondere Sonnenstich;
    • – bei der Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Hypertension, Migräne-Gefäßaussehen, Ödeme, Thrombose, Angina pectoris, Gefäßkrämpfe, Kreislauferkrankungen als Folge einer Gefäßdilatation, der Raynaudschen Krankheit, Fibrosen, Kollagenerkrankungen und Atherosklerose;
    • – bei der Behandlung von Lungenkrebs mit kleinen Zellen; von Brustkrebs; von Gehirntumoren; von Adenokarzinomen des Urogenitalbereichs; bei der begleitenden Behandlung zur Vorbeugung von Metastasen;
    • – Demyelinisationserkrankungen, wie der Multiplen Sklerose oder der amyotrophischen Lateralsklerose;
    • – bei der Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, die eine Folge sind der Unterdrückung oder der Stimulierung der Funktion von Immunzellen, beispielsweise rheumatoider Arthritis, Psoriasis, der Crohnschen Krankheit, Diabetes, Lupus, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen;
    • – bei der Behandlung von Miktionsstörungen, insbesondere der Pollakisurie;
    • – bei der Behandlung histiozytären Retikulose, wie in den lymphatischen Geweben;
    • – als anorexigenes Mittel;
    • – bei der Behandlung von Emphysemen; der Reiter-Syndroms; von Hämorrhoiden;
    • – bei der Behandlung von Augenstörungen, wie Glaukomen, der Augenhypertension, der Myosis, des übermäßigen Tränenflusses;
    • – bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Anfällen, der Epilepsie, von Schädeltraumata, Traumata des Rückenmarks, ischämischen zerebralen Verletzungen als Folge eines Schlaganfalls oder eines Gefäßverschlusses;
    • – bei der Behandlung von Störungen der Herzfrequenz und des Herzrhythmus, insbesondere jenen, die durch Schmerzen oder Stress verursacht sind;
    • – bei der Behandlung von empfindlicher Haut und zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Reizungen der Haut oder der Schleimhäute, der Schuppen, von Erythemen oder Pruritis;
    • – bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen der Haut, wie Flechten, Prurigo, pruriginösen Toxidermien, schwerer Pruritis neurogenen Ursprungs;
    • – bei der Behandlung von Geschwüren und sämtlichen Erkrankungen, die durch Heliobacter pylori oder eines Urease-positiven, gram-negativen Bakteriums verursacht sind;
    • – bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Angiogenese verursacht sind oder bei denen die Angiogenese ein Symptom ist;
    • – bei der Behandlung von okularen und/oder palpebralen Schmerzen und/oder okularen oder palpebralen Dysesthesien;
    • – als Antiperspirantien.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen mit den oben angegebenen Dosierungen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere Wirkstoffe enthalten, die nützlich sind zur Behandlung der oben angege benen Krankheiten oder Störungen, beispielsweise Bronchodilatatoren, Antitussiva, Antihistaminika, antiinflammatorische Mittel, Antiemetika und chemotherapeutische Mittel.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Bei den Herstellungsbeispielen und den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • DMF:
    Dimethylformamid
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    DCM:
    Dichlormethan
    THF:
    Tetrahydrofuran
    Chlorwasserstoff-haltiger Ether:
    gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether
    BOP:
    Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat
    F:
    Schmelzpunkt
    RT:
    Raumtemperatur
    Sdt:
    Siedetemperatur
    Silice H:
    Kieselgel 60H vertrieben von der Firma Merck (Darmstadt)
  • Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (1H NMR) wurden bei 200 MHz in DMSO-d6 aufgezeichnet unter Verwendung des Peaks von DMSO-d6 als Referenz. Die chemischen Verschiebungen δ sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben. Die beobachteten Signale werden wie folgt bezeichnet:
    s: Singulett; se: breites Singulett; t: Triplett; pd: Quadruplett;
    m: massiv; mt: Multiplett.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1.1 und 1.2
  • 2-[2-(Benzoyloxy)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin, Isomeres (–) (Herstellungsbeispiel 1.1) und 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-morpholin, Isomeres (–) (Herstellungsbeispiel 1.2).
  • Herstellungsbeispiel 1.1: (II):
    Figure 00310001
  • Herstellungsbeispiel 1.2: (II): E = H;
    Figure 00310002
  • A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxyacetonitril
  • Man rührt eine Mischung aus 70 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd, 90 g Na2S2O5 in 300 ml Wasser über Nacht bei RT. Man kühlt diese Mischung auf 0°C ab, gibt tropfenweise eine Lösung von 52 g KCN in 100 ml Wasser zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 76 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-acetonitril.
  • Man kühlt eine Lösung von 76 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,25 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 300 ml DCM auf 0°C, gibt tropfenweise eine Lösung von 39 g 3,4-Dihydro-2H-pyran in 50 ml DCM zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 3 g des erwarteten Produkts nach der Kristallisation aus Pentan bei 0°C. F = 61°C.
  • C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butannitril.
  • Man kühlt 56 ml einer 2M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF auf –60°C, gibt tropfenweise eine Lösung von 32 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml THF zu und rührt während 1 Stunde bei –60°C. Anschließend gibt man bei –60°C tropfenweise eine Lösung von 25,4 g Benzoesäure-2-bromethylester in 50 ml THF zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 4, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Toluol/AcOEt-Mischung (100/5; V/V) und erhält 34 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butylamin.
  • Man hydriert eine Mischung aus 34 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 10 g Raney®-Nickel in 400 ml EtOH und 40 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung bei RT und Atmosphärendruck. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit dem DCM/MeOH-Gradienten von (100/1; V/V) bis (100/3; V/V) und erhält 16 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • E) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxybutylamin-Hydrochlorid.
  • Man gibt zu einer Lösung von 12 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml MeOH bei RT eine gesättigte Lösung von gasförmigem HCl in Ether bis zu einem pH-Wert von 1 und rührt während Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit DCM auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Ether. Nach der Umkristallisation aus Propan-2-ol erhält man 3,4 g des erwarteten Produkts. F = 200–204°C.
  • F) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxybutylamin, Isomeres (–).
  • Man erhitzt eine Lösung von 56, 2 g (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure in 660 ml Propan-2-ol zum Sieden am Rückfluß und gibt in einer Portion eine Lösung von 78 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Form der freien Base in 660 ml Propan-2-ol zu und rührt über Nacht, wobei man die Temperatur auf RT absinken läßt. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Propan-2-ol und dann mit Ether und trocknet im Vakuum. Man erhält 115 g des Camphersulfonsäuresalzes, kristallisiert das in dieser Weise erhaltene Salz aus 3000 ml Propan-2-ol um und erhält nach dem Rühren über Nacht bei RT, dem Absaugen, Waschen und Trocknen der gebildeten Kristalle 100 g des Salzes der Camphersulfonsäure. Man kristallisiert das in dieser Weise erhaltene Salz erneut aus 3000 ml EtOH 100 um und erhält nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen der gebildeten Kristalle 32 g des Camphersulfonsäuresalzes.
    αD 20 = –17,3° (c = 1; MeOH).
  • Man nimmt 30 g des in dieser Weise erhaltenen Salzes mit einer 10%-igen Na2CO3-Lösung auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase bis zu einem neutralen pH-Wert mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60°C erhält man 17,72 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = –49,1° (c = 1; MeOH).
  • G) N-(2-Chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxybutylamin, Isomeres (–).
  • Man kühlt eine Lösung von 11,76 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3,33 g Triethylamin in 150 ml DCM auf 0°C, gibt tropfenweise eine Lösung von 3,75 g Chloracetylchlorid zu und rührt während 5 Minuten. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2 und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach der Kristallisation aus einer Iso-ether/Pentan-Mischung erhält man 14 g des erwarteten Produkts. F = 72–74°C.
    αD 20 = –28° (c = 1; MeOH).
  • H) 6-[2-(Benzoyloxy)-ethyl]-6-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin-3-on, Isomeres (–).
  • Man kühlt eine Lösung von 13,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 400 ml THF auf –30°C ab, gibt in einer Portion 7,02 g Kalium-tert.-butylat zu und rührt während 20 Minuten bei –30°C. Man engt die Reaktionsmischung in der Kälte im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2, mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach der Kristallisation aus einer Iso-ether/Pentan-Mischung erhält man 11,87 g des erwarteten Produkts. F = 134–137°C.
    αD 20 = –4,9° (c = 1; MeOH).
  • I) 2-[2-(Benzoyloxy)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-morpholin, Isomeres (–) (Herstellungsbeispiel 1.1) und 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-morpholin, Isomeres (–) (Herstellungsbeispiel 1.2).
  • Man gibt zu 250 ml einer 1M Lösung von Boran in THF bei RT tropfenweise eine Lösung von 19,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml THF und erhitzt dann während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man gibt dann tropfenweise 120 ml siedendes MeOH zu und erhitzt während weiterer 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung mit einem Eisbad ab, gibt 50 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zu und rührt über Nacht bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit einer 10%-igen Na2CO3-Lösung auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit einem DCM/MeOH-Gradienten von (100/3; V/V) bis (100/5; V/V). Man trennt die beiden Verbindungen:
    • – Die weniger polare Verbindung : Verbindung des Herstellungsbeispiels 1.1, m = 10,4 g, in Form eines Öls. αD 20 = –17° (c = 0,5; MeOH).
    • – Die polarere Verbindung : Verbindung des Herstellungsbeispiels 1.2, m = 5,3 g, in Form eines Öls. αD 20 = -20° (c = 0,5; MeOH).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2.1
  • 3,5-Dichlorphenylessigsäure. (III) : R1 = Cl.
  • A) 3,5-Dichlorbenzylchlorid.
  • Man gibt zu einer Lösung von 14,5 g 3,4-Dichlorbenzylalkohol in 150 ml Chloroform tropfenweise bei RT eine Lösung von 12,5 g Thionylchlorid in 20 ml Chloroform zu und erhitzt während 8 Stunden auf 40–50°C, wonach man über Nacht bei RT rührt. Man engt im Vakuum ein und erhält 16 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • B) 3,5-Dichlorphenylacetonitril.
  • Man gibt zu einer Lösung von 16 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml EtOH eine Lösung von 6,5 g Kaliumcyanid in 50 ml Wasser und erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit einer Heptan/Toluol-Mischung (50/50; V/V) und dann mit Toluol. Man erhält 7 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • C) 3,5-Dichlorphenylessigsäure.
  • Man gibt zu einer Lösung von 7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml EtOH eine Lösung von 8,4 g KOH in 10 ml Wasser und erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 an und rührt über Nacht bei RT. Man saugt das gebildete kristalline Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 60°C und erhält 7 g des erwarteten Produkts. F = 112–114,5°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2.2
  • 3,5-Diethylphenylessigsäure. (III) : R1 = CH2CH3.
  • A) 3,5-Diethylbrombenzol.
  • Man kühlt eine Mischung aus 20 g 4-Brom-2,6-diethylanilin, 160 ml Essigsäure, 100 ml einer konzentrierten HCl-Lösung, 30 ml Wasser und 100 ml EtOH auf –5°C ab, gibt tropfenweise eine Lösung von 6,6 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser zu und rührt während 30 Minuten bei Rt. Man gießt die Reaktionsmischung auf 170 ml auf 0°C abgekühlter 50%-iger H3PO2, rührt während 2 Stunden bei 0°C, dann während 48 Stunden bei RT. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer 1N NaOH-Lösung und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Cyclohexan und erhält 18 g des erwarteten Produkts.
  • B) 3,5-Diethylbenzonitril.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 24,7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 12 g Kupfer(I)-cyanid in 70 ml DMF während 15 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf RT gießt man die Reaktionsmischung auf 50 ml Wasser und rührt bis zur Bildung eines Harzes bei RT. Man kühlt die Mischung mit einem Eisbad, gibt 150 ml Ethylendiamin zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man extrahiert die Mischung mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung (95/5; V/V) und erhält 12 g des erwarteten Produkts.
  • C) 3,5-Diethylbenzoesäure.
  • Man gibt zu einer Lösung von 12 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 60 ml EtOH eine Lösung von 22 g KOH in 15 ml Wasser und erhitzt während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit Wasser, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn im Vakuum und erhält 13 g des erwarteten Produkts.
  • D) Methylester der 3,5-Diethylbenzoesäure.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 13 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 90 ml MeOH und 10 Tropfen H2SO4 während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, neutralisiert durch Zugabe einer 10%-igen NaHCO3-Lösung, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer 10%-igen NaHCO3-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 12 g des erwarteten Produkts.
  • E) 3,5-Diethylbenzylalkohol.
  • Man kühlt eine Suspension von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF auf 0°C, gibt tropfenweise eine Lösung von 12 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml THF zu und rührt während 30 Minuten. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 4N NaOH und 7,5 ml Wasser. Man filtriert den anorganischen Salze ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält 10,9 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • F) Methansulfonsäure-3,5-diethylbenzylester.
  • Man gibt zu einer Lösung von 10,9 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 7,4 g Triethylamin in 100 ml DCM tropfenweise bei RT eine Lösung von 8,4 g Methansulfonylchlorid in 50 ml DCM und rührt während 30 Minuten. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 16 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • G) 3,5-Diethylphenylacetonitril.
  • Man gibt zu einer Lösung von 16 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml DMF eine Lösung von 5,15 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser und erhitzt während 1 Stunde auf 80°C. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und erhält 3 g des erwarteten Produkts.
  • H) 3,5-Diethylphenylessigsäure.
  • Man gibt zu einer Lösung von 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml EtOH eine Lösung von 7,8 g KOH in 10 ml Wasser und erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 an und rührt über Nacht bei RT. Man saugt das gebildete kristalline Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 2,5 g des erwarteten Produkts.
    1H-NMR : δ (ppm): 1,1 : t; 6H; 2,4, qd; 4H; 3,4 : s : 2H; 6,8 : m 3H; 12,2; se : 1H.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2.3
  • 3,5-Diisopropylphenylessigsäure
    Figure 00370001
  • A) 4-Brom-2,6-diisopropylamin.
  • Man kühlt eine Lösung von 17,7 g 2,6-Diisopropylamin in 50 ml MeOH und 10 ml Essigsäure mit einem Eisbad, gibt tropfenweise unter Beibehaltung einer Temperatur von 15°C eine Lösung von 16 g Brom in 50 ml Essigsäure zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit Ether, vermischt die organische Phase mehrfach mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 25 g des erwarteten Produkts.
  • B) 3,5-Diisopropylbrombenzol.
  • Man kühlt eine Mischung aus 25 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 180 ml Essigsäure, 120 ml Wasser und 35 ml einer konzentrierten HCl-Lösung auf 0°C, gibt tropfenweise unter Beibehaltung einer Tem peratur von weniger als 5°C eine Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser zu und rührt während 30 Minuten bei –5°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf 75 ml auf 0°C abgekühlter 50%-iger H2PO2 und rührt über Nacht, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über NaSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Xyclohexan. Man erhält 16,2 g des erwarteten Produkts.
  • C) 3,5-Diisopropylbenzonitril.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 16,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 6,95 g Kupfer(I)-cyanid in 50 ml DMF während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf RT gießt man die Reaktionsmischung auf 150 ml Wasser und rührt während 30 Minuten bei RT. Man kühlt die Mischung in einem Eisbad, gibt 150 ml Ethylendiamin zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man extrahiert die Mischung mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über N2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung (100/5; V/V) und erhält 5,5 g des erwarteten Produkts.
  • D) 3,5-Diisopropylbenzoesäure.
  • Man gibt zu einer Lösung von 5,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml EtOH eine Lösung von 6,7 g KOH in 10 ml Wasser und erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 4,5 g des erwarteten Produkts.
  • E) 3,5-Diisopropylbenzoesäure-ethylester.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml EtOH und 10 Tropfen H2SO4 während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, neutralisiert durch Zugabe einer 10%-igen NaHCO3-Lösung, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 6 g des erwarteten Produkts.
  • F) 3,5-Diisopropylbenzylalkohol.
  • Man gibt zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml THF bei RT tropfenweise eine Lösung von 6 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml THF und rührt während 30 Minuten. Man hydro lysiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von 1 ml Wasser, 1 ml 4N NaOH und dann 3 ml Wasser. Man filtriert die anorganischen Salze ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung (100/5; V/V) und erhält 4,4 g des erwarteten Produkts.
  • G) 3,5-Diisopropylbenzyl-methansulfonat.
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2,5 g Triethylamin in 50 ml DCM tropfenweise bei RT eine Lösung von 2,88 g Methansulfonylchlorid in 10 ml DCM und rührt während 30 Minuten. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 6,2 g des erwarteten Produkts.
  • H) 3,5-Diisopropylphenylacetonitril.
  • Man gibt zu einer Lösung von 6,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml EtOH eine Lösung von 1,8 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromtographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/AcOEt-Mischung (100/5; V/V) und erhält 2,2 g des erwarteten Produkts.
  • I) 3,5-Diisopropylphenylessigsäure.
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml EtOH eine Lösung von 3,8 g KOH in 10 ml Wasser und erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 an, extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 2 g des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.1
  • 2-(Piperidin-4-yl)-isobutyramid, Hydrochlorid.
    Figure 00390001
  • A) 2-Methyl-2-(pyridin-4-yl)-propionitril.
  • Man kühlt eine Mischung aus 3 g Pyridin-4-yl-acetonitril-Hydrochlorid in 50 ml DMF auf 0°C ab, gibt in kleinen Portionen 2,6 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man kühlt die Reaktionsmischung mit einem Eisbad, gibt tropfenweise 6 g Methyliodid zu und rührt über Nacht bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Wasser und Eis, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4, filtriert und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und dann einer DCM/MeOH-Mischung (98/2; V/V) und erhält 2,39 g des erwarteten Produkts in Form eines kristallisierenden Öls.
  • B) 2-(Pyridin-4-yl)-isobutyramid, Hydrochlorid.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,39 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 10 ml einer konzentrierten H2SO4-Lösung während 15 Minuten auf 100°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf RT ab, gibt 50 g Eis zu, stellt durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 14 alkalisch, filtriert die anorganischen Salze ab, extrahiert das Filtrat mit AcOEt und dann mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phase über MgSO4, filtriert und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum (F = 134°C, Base). Man löst das erhaltene Produkt in Aceton, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 2,9 g des erwarteten Produkts.
  • C) 2-(Piperidin-4-yl)-isobutyramid, Hydrochlorid.
  • Man hydriert eine Mischung aus 2,9 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1 g PtO2 und 50 ml MeOH während 3 Tagen bei 60°C unter einem Druck von 60 bar. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, wäscht mit MeOH und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit Acetonitril auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Acetonitril und dann mit Ether und erhält 2,5 g des erwarteten Produkts. F > 260°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.2
  • 2-(Piperazin-1-yl)-isobutyramid, Dihydrochlorid.
    Figure 00400001
  • A) 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-2-methylpropionitril.
  • Man vermischt 4,5 ml Aceton mit 20 g trockenem MgSO4, 10 g N,N-Dimethylacetamid, 10 g 1-Benzylpiperazin und 9,5 ml 2-Hydroxyisobutyronitril und erhitzt unter starkem Rühren während 48 Stunden auf 45°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis und rührt während 30 Minuten. Man extrahiert die Mischung mit Ether, wäscht die organische Phase mehrfach mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 13 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-isobutyramid, Dihydrochlorid.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 13 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 130 ml einer 90%-igen H2SO4-Lösung schnell während 30 Minuten auf 110°C. Nach dem Abkühlen auf RT gießt man die Reaktionsmischung auf Eis, stellt durch Zugabe einer konzentrierten NH4OH-Lösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch und saugt das gebildete kristalline Produkt ab. Man löst das Produkt in DCM, trocknet die organische Phase über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt das Produkt mit Chlorwasserstoff in Ether auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 9,5 des erwarteten Produkts.
  • C) 2-(Piperazin-1-yl)-isobutyramid, Dihydrochlorid.
  • Man hydriert eine Mischung aus 1,3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,18 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 30 ml 95%-igem EtOH über Nacht bei Atmosphärendruck und RT. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält 0,6 g des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.3
  • 1-(Piperazin-1-yl)-cyclohexancarboxamid, Dihydrochlorid.
    Figure 00410001
  • A) 1-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-cyclohexancarbonitril.
  • Man vermischt 5,7 g Cyclohexanon in 20 g trockenem MgSO4, 10 g N,N-Dimethylacetamid, 10 g 1-Benzylpiperazin und 9,5 ml 2-Hydroxyisobutyronitril und erhitzt unter starkem Rühren während 48 Stunden auf 45°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis und rührt während 30 Minuten. Man extrahiert die Mischung mit Ether, wäscht die organische Phase mehrfach mit Wasser, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 15 g des erwarteten Produkts.
  • B) 1-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-cyclohexancarboxamid, Dihydrochlorid.
  • Man bereitet die Verbindung nach der in der Stufe B des Herstellungsbeispiels 3.2 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 15 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 50 ml einer 90%-igen H2SO4-Lösung. Man erhält 5,5 g des erwarteten Produkts.
  • C) 1-(Piperazin-1-yl)-cyclohexancarboxamid, Dihydrochlorid.
  • Man bereitet die Verbindung nach der in der Stufe C des Herstellungs beispiels 3.2 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2,3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,3 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 30 ml 95%-igem EtOH. Man erhält 1,6 g des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.4
  • N,N-Dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-isobutyramid, Diformiat. (VII), 2HCO2H
    Figure 00420001
  • A) N,N-Dimethyl-2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-isobutyramid.
  • Man gibt zu einer Mischung aus 2,6 g der in der Stufe B des Herstellungsbeispiels 3.2 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 50 ml wasserfreiem THF portionsweise 1,44 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl. Anschließend gibt man tropfenweise 1,3 ml Methyliodid zu und rührt während 4 Stunden bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Ether, trocknet die organischen Phase über MgSO4, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum, und erhält 1,8 g des erwarteten Produkts.
  • B) N,N-Dimethyl-2-(piperazin-1-yl)-isobutyramid, Diformiat.
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml MeOH 2 g Ammoniumformiat, 0,5 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff und rührt während 4 Stunden bei RT. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit AcOEt auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit AcOEt, trocknet ihn und erhält 1,2 g des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.5
  • 1-(Piperidin-4-yl)-cyclohexancarboxamid, Hydrochlorid. (VII), HCl
    Figure 00420002
  • A) 1-(Pyridin-4-yl)-cyclohexancarbonitril.
  • Man kühlt eine Mischung aus 3 g Pyridin-4-yl-acetonitril-Hydrochlorid in 50 ml DMF auf 0°C ab, gibt 2,6 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl in kleinen Portionen zu und rührt während 1 Stunde 30 Minuten bei RT. Man kühlt die Reaktionsmischung mit einem Eisbad, gibt tropfenweise 2,7 ml 1,5-Dibrompentan zu und rührt während 48 Stunden bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und dann mit einer DCM/MeOH-Mischung (98/2; V/V und erhält 2,5 g des erwarteten Produkts. F = 79°C.
  • B) 1-(Pyridin-4-yl)-cyclohexancarboxamid, Hydrochlorid.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 15 ml einer konzentrierten H2SO4-Lösung während 15 Minuten auf 100°C. Man kühlt die Reaktionsmischung auf RT, gießt auf Eis, stellt durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 14 alkalisch, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man löst das erhaltene Produkt in Aceton, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 1 an, rührt während 30 Minuten bei RT, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 3 g des erwarteten Produkts. F = 224°C (Zers.).
  • C) 1-(Piperidin-4-yl)-cyclohexancarboxamid, Hydrochlorid.
  • Man hydriert eine Mischung aus 2,9 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,5 g PtO2 und 50 ml MeOH während 3 Tagen bei 60°C unter einem Druck von 80 bar. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Acetonitril auf, rührt während 1 Stunde bei RT, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 2,7 g des erwarteten Produkts. F = 235°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.6
  • 1-(Piperidin-4-yl)-cyclopropancarboxamid, Hydrochlorid. (VII), HCl
    Figure 00430001
  • A) 1-(Pyridin-4-yl)-cyclopropancarbonitril.
  • Man gibt zu einer Mischung aus 2,5 g Natriumamid in 80 ml DCM 3,5 g Pyridin-4-yl-acetonitril und dann 2,6 ml 1,2-Dibromethan und rührt über Nacht bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann einer DCM/MeOH-Mischung (99/1; V/V) bis (95/5; V/V) und erhält 2,5 g des erwarteten Produkts.
  • B) 1-(Pyridin-4-yl)-cyclopropancarboxamid, Hydrochlorid.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 20 ml einer 96%-igen H2SO4-Lösung schnell auf 100°C, rührt während 1 Stunde bei 100°C, kühlt auf RT ab, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, neutralisiert durch Zugabe einer 20%-igen NH4OH-Lösung bis zu einem pH-Wert von 7, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man löst den Niederschlag in DCM, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 1,8 g des erwarteten Produkts.
  • C) 1-(Piperidin-4-yl)-cyclopropancarboxamid, Hydrochlorid.
  • Man hydriert eine Mischung aus 1,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,6 g PtO2 in 50 ml MeOH während 15 Stunden bei einem Druck von 100 bar bei 80°C. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von 5 ml ein und gibt Acetonitril bis zur Kristallisation zu. Nach dem Absaugen und dem Trocknen erhält man 1,7 g des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.7
  • N,N-Dimethyl-2-(piperidin-4-yl)-isobutyramid, Hydrochlorid.
    Figure 00440001
  • A) 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäure-ethylester.
  • Man gibt zu einer Mischung aus 25 Isonipecotinsäureethylester und 25 g K2CO3 in 125 ml DMF tropfenweise 30 g Benzylbromid, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 25 und 30°C hält, und rührt dann während 1 Stunde bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung auf 1 Liter eisgekühltes Wasser, extrahiert zweimal mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man destilliert das erhaltene zurückbleibende Öl unter vermindertem Druck und erhält 29,2 g des erwarteten Produkts. Sdt. = 120–122°C bei 2,7 Pa.
  • B) 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-propanol-2-ol.
  • Man gibt zu 200 ml einer 1,5 M Lösung von Methyllithium in Form eines Komplexes mit Lithiumbromid in Ether unter einer Argonatmosphäre tropfenweise und wobei man die Temperatur zwischen 25 und 30°C hält, eine Lösung von 24,73 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Benzol und erhitzt während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung auf RT, gießt sie auf 400 ml einer gesättigten Lösung von NH4Cl in Wasser, welches zuvor mit einem Eisbad gekühlt worden ist, extrahiert die Mischung dreimal mit Ether, trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und engt das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 100 ml Aceton, kühlt auf 10°C ab, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer Aceton/Ether-Mischung (50/50; V/V). Man erhält 24,5 g des erwarteten Produkts in Form des Hydrochlorids, F = 204°C. Zur Frei setzung der Base nimmt man das Hydrochlorid in einer konzentrierten NaOH-Lösung auf, extrahiert mit Ether, trocknet über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 21 g des erwarteten Produkts. F = 66°C.
  • C) 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-2-methylpropionsäure.
  • Man kühlt eine Mischung aus 5,98 g 95%-iger Schwefelsäure und 4,42 g rauchender Schwefelsäure mit einem Gehalt von 30% SO3 auf 3°C ab und gibt tropfenweise unter Beibehaltung einer Temperatur von unterhalb 10°C eine Lösung von 2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1,55 g 100%-iger Ameisensäure zu. Man rührt während 2 Stunden bei 3–5°C, läßt dann die Temperatur auf RT ansteigen und läßt dann über Nacht bei RT stehen. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis, bringt durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung und einer konzentrierten NH4OH-Lösung auf einen pH-Wert von 6,5, extrahiert dreimal mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Aceton auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 1,22 g des erwarteten Produkts. F = 195°C.
  • D) N,N-Dimethyl-2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-isobutyramid, Hydrochlorid.
  • Man rührt eine Mischung aus 1,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,8 ml Triethylamin, 2,8 ml einer 2 M Lösung von Dimethylamin in THF und 2,5 g BOP in 20 ml DCM während 1 Stunde bei RT. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer 1N NaOH-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und dann einem DCM/MeOH-Gradienten von (99/1; V/V) bis (95/5; V/V). Man löst das erhaltene Produkt in Aceton, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,8 g des erwarteten Produkts. F = 229°C.
  • E) N,N-Dimethyl-2-(piperidin-4-yl)-isobutyramid, Hydrochlorid.
  • Man hydriert eine Mischung aus 0,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 20 ml MeOH über Nacht bei Atmosphärendruck und RT. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Acetonitril, gibt Ether zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,51 g des erwarteten Produkts. F = 258°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3.8
  • 2-Methyl-1-(morpholin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)-propan-1-on, Hydrochlorid.
    Figure 00460001
  • A) 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-2-methyl-1-(morpholin-4-yl)-propan-1-on, Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g der in der Stufe C des Herstellungsbeispiels 3.7 erhaltenen Verbindung und 1,2 ml Thionylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlorethan während 3 Stunden auf 80°C. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst das in dieser Weise erhaltene Säurechlorid in 20 ml DCM, gibt zu dieser Lösung eine zuvor auf 0°C abgekühlt Mischung von 0,7 g Morpholin und 1,6 ml Triethylamin in 20 ml DCM und rührt während 24 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit Ether, wäscht die organische Phase mit einer 1N NaOH-Lösung mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in Aceton, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 1 an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,7 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-Methyl-1-(morpholin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)-propan-1-on-Hydrochlorid.
  • Man rührt eine Mischung aus 0,7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,7 g Ammoniumformiat und 0,2 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml MeOH während 4 Stunden bei RT. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in Acetonitril, gibt Ether zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,46 g des erwarteten Produkts. F = 225°C.
  • BEISPIEL 1
  • 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Monohydrat, Isomeres (–).
  • Figure 00460002
  • A) 2-[2-(Benzoyloxy)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man kühlt eine Mischung aus 2,2 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 1,48 g Triethylamin und 0,96 g 3,5-Dimethylphenylessig säure in 40 ml DCM mit Hilfe eines Eisbads, gibt 2,85 g BOP zu und rührt während 3 Stunden, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer 10%-igen Na2CO3-Lösung, mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (100/0,5; V/V) und erhält 2,4 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]morpholin, ein Isomeres.
  • Man rührt eine Mischung aus 2,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,7 ml einer wäßrigen 30%-igen NaOH-Lösung in 30 ml MeOH während 30 Minuten bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 1,92 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • C) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)-ethyl]-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man kühlt eine Lösung von 1,92 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,94 ml Triethylamin in 30 ml DCM mit einem Eisbad, gibt tropfenweise eine Lösung von 0,57 g Methansulfonylchlorid in 10 ml DCM zu und rührt während 5 Minuten. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 2,22 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • D) 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Monohydrat, Isomeres (–).
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,56 g 1-Cyclohexylpiperazin und 0,61 g K2CO3 in 2 ml DMF während 3 Stunden auf 80°C. Nach dem Abkühlen auf RT gibt man eisgekühltes Wasser zu der Reaktionsmischung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (100/3; V/V). Man löst das erhaltene Produkt in DCM, gibt Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 1 zu und engt im Vakuum ein. Nach dem Verfestigen in einer DCM/Pentan-Mischung erhält man 0,51 g des erwarteten Pro dukts.
    αD 20 = –28,7° (c = 1; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,7 bis 2,45 : m : 18H; 2,5 bis 4,65 : m : 19H; 6,4 bis 7,8 : m : 6H; 11,8 : s : 2H.
  • BEISPIEL 2
  • 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (+).
    Figure 00480001
  • A) 2-[2-(Benzoyloxy)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet die Verbindung nach dem in der Stufe A des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1,92 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 1,27 g Triethylamin, 1,04 g 3,5-Dichlorphenylessigsäure, 35 ml DCM und 2,46 g BOP. Man erhält 2,2 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-2-(2-hydroxyethyl)morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,5 ml einer 30%-igen wäßrigen NaOH-Lösung und 30 ml MeOH. Man erhält 1,8 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • C) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-2-[2-(methansulfonyloxy)-ethyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe C des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,59 g Triethylamin 30 ml DCM und 0,49 g Methansulfonylchlorid in 10 ml DCM. Man erhält 2 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • D) 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (+).
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe D des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,45 g 1-Cyclohexylpiperazin, 0,51 g K2CO3 und 2 ml DMF. Man erhält 0,54 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = +1,2° (c = 1; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,8 bis 2,5 : m : 12 H; 2,55 bis 4,4 : m : 19H; 7,0 bis 8,0 : m : 6H; 11,6 : s : 2H.
  • BEISPIEL 3
  • 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3, 4-dichlorphenyl)-4-[2-[3, 5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (+).
    Figure 00490001
  • A) 2-[2-(Benzoyloxy)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe A des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2,23 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 1,48 g Triethylamin, 1,59 g 3,5-Bis(trifluormethyl)-phenylessigsäure, 40 ml DCM und 2,85 g BOP. Man erhält 2,4 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-2-(2-hydroxyethyl)-morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,4 ml einer wäßrigen 30%-igen NaOH-Lösung und 30 ml MeOH. Man erhält 2 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • C) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-2-[2-(methansulfonyloxy)-ethyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe C des BEISPIELS 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,57 g Triethylamin, 30 ml DCM und 0,47 g Methansulfonylchlorid in 10 ml DCM. Man erhält 0,29 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • D) 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (+).
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 0,29 g 1-Cyclohexylpiperazin und 0,72 g K2CO3 in 3 ml DMF während 2 Stunden auf 80 – 100°C. Nach dem Abkühlen auf RT gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit einem DCM/MeOH-Gradienten von (100/2; V/V) bis (100/5; V/V). Man löst das erhaltene Produkt in DCM, gibt Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 1 zu und engt im Vakuum ein. Nach dem Verfestigen in einer DCM/Pentan-Mischung erhält man 0,6 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = +23,4° (c = 0,5; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,8 bis 2,6 : m : 12H; 2,6 bis 4,3 : m : 19H; 7,1 bis 8,0 : m : 6H; 11,8 : m : 2H.
  • BEISPIEL 4
  • 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3, 4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Sesquihydrat, Isomeres (–).
    Figure 00500001
  • A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]morpholin, ein Isomeres.
  • Man kühlt eine Lösung von 0,63 ml Oxalylchlorid in 20 ml DCM unter einer Argonatmosphäre auf –60°C, gibt tropfenweise eine Lösung von 1,3 ml DMSO in 20 ml DCM, dann eine Lösung von 2,55 g der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung und 1,84 ml DMSO in 20 ml DCM zu. Man rührt während 30 Minuten bei –60°C, erwärmte auf –50°C, gibt 5,2 ml Triethylamin zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer 2N HCl-Lösung, mit Wasser, einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 2,38 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[-2-(3,5-dimethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Sesquihydrat, Isomeres (–).
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,64 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT 0,26 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und dann 0,74 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure und rührt über Nacht bei RT. Man stellt die Reaktionsmischung durch Zugabe einer gesättigten NaHCO3-Lösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch, extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rück stand über Silice H unter Elution mit einem DCM/MeOH-Gradienten von (100/1; V/V) bis (100/5; V/V). Man löst das erhaltene Produkt in DCM, gibt Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 1 zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,631 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = –23,8° (c = 0,5; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,8 bis 1,2 : se : 6H; 1,2 bis 2,0 : m : 6H; 2,0 bis 4,8 : m : 21H; 6,6 bis 8,8 : m : 8H; 10,2 : se : 1H.
  • BEISPIEL 5
  • 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (–).
    Figure 00510001
  • A) 2-[2-(Benzoyloxy)-ethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man kühlt eine Lösung von 2,27 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung in 25 ml DCM auf 0°C, gibt 1,15 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.2 erhaltenen Verbindung, 0,72 g Triethylamin und dann 3,17 g BOP zu und rührt während 1 Stunde. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2, mit Wasser, mit einer 10%-igen Na2CO3-Lösung und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und dann einer DCM/MeOH-Mischung (100/1; V/V) und erhält 3,1 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]morpholin, ein Isomeres.
  • Man rührt eine Mischung aus 3,1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,5 ml einer wäßrigen 30%-igen NaOH-Lösung in 130 ml MeOH während 1 Stunde bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit einer AcOEt/Ether-Mischung (50/50; V/V), wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und dann einer DCM/MeOH-Mischung (100/2; V/V) und erhält 2 g des erwarteten Produkts.
  • C) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl] morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,67 g Oxalylchlorid in 20 ml DCM, 1,0 g DMSO in 10 ml DCM, 2,0 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,44 g DMSO in 20 ml DCM und 2,9 g Triethylamin. Man erhält 1,95 g des erwarteten Produkts.
  • D) 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diethylphenyl)-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (–).
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,58 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml DCM, 0,23 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 erhaltenen Verbindung (freie Base), 0,58 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure. Man erhält 0,4 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = –23,4° (c = 0,5; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,6 bis 1,8 : m : 18H; 1,8 bis 4,8 : m : 19H; 6,4 bis 8,0 : m : 8H; 9,8 bis 10,2 : se : 1H.
  • BEISPIEL 6
  • 2-[2-[4-(1-Carbamoylcyclohexyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Isomeres (+).
    Figure 00520001
  • A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,62 ml Oxalylchlorid in 15 ml DCM, 1,26 ml DMSO in 15 ml DCM, 3,15 g der in der Stufe B des Beispiels 3 erhaltenen Verbindung und 1,81 ml DMSO in 15 ml DCM und 5,12 ml Triethylamin. Man erhält 3,13 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-[2-[4-(1-Carbamoylcyclohexyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Isomeres (+).
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM, 0,198 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.5 erhaltenen Verbindung (freie Base), 0,46 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 7 Tropfen Essigsäure. Man erhält 0,467 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = +28,8° (c = 0,5; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,6 bis 1,9 : m : 12H; 1,9 bis 4,5 : m : 18H; 6,8 bis 8,2 : m : 8H; 9,8 bis 10,4 : 2s : 2H.
  • Nach den Verfahrensweisen, die in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, bereitet man die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellten erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • TABELLE I
    Figure 00530001
  • Figure 00540001
    • (a)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 4 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel 3.2 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base.
      (b)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 4 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel 3.3 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base.
      (c)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe D des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe C des Beispiels 5 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel 3.2 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base.
      (d)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe D des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe C des Beispiels 5 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel 3.4 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base.
      (e)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe D des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe C des Beispiels 5 erhaltenen Verbindung und von 1-Cyclohexylpiperazin.
      (f)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 4 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel 3.6 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base.
      (g)
      Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel 3.2 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base.
  • BEISPIEL 7
  • 1H NMR : δ (ppm): 1,6 : se : 6H; 2,0 bis 2,4 : m : 8H; 2,5 bis 5,0 : m : 18H; 6,6 bis 8,0 : m : 10H.
  • BEISPIEL 8
  • 1H NMR : δ(ppm): 0,8 bis 2,4 : m : 18H; 2,6 bis 4,8 : m : 18H; 6,4 bis 8,2 : m 8H.
  • BEISPIEL 9
  • 1H NMR : δ (ppm): 0,8 bis 1,2 : 2t : 6H; 1,4 : se : 6H; 2,0 bis 5,0 : m : 24H; 6,4 bis 8,0 : m : 6H.
  • BEISPIEL 10
  • 1H NMR : δ (ppm): 0,6 bis 1,8 : m : 12H; 2,0 bis 4,8 : m : 32H; 6,4 bis 8,0 : m 6H; 10,6 bis 11 : se : 2H.
  • BEISPIEL 11
  • 1H NMR : δ (ppm): 0,9 bis 2,7 : m : 22H; 2,7 bis 4,8 : m : 19 H; 6,4 bis 7,8 : m 6H; 11,75 : s : 1H.
  • BEISPIEL 12
  • 1H NMR : δ (ppm): 0,4 bis 1,0 : 2mt : 4H; 1,3 bis 2,5 : m : 13H; 2,55 bis 4,5 m 14H : 6,4 bis 7,8 : m : 8H; 10,1 : s : 1H.
  • BEISPIEL 13
  • 1H NMR : δ (ppm): 1,4 : se : 6H; 2,15 bis 4,4 : m : 20H; 7,2 bis 8,2 : m : 8H.
  • BEISPIEL 14
  • 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (+).
    Figure 00550001
  • A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,715 g Oxalylchlorid in 15 ml DCM, 1,08 g DMSO in 15 ml DCM, 2,14 g der in der Stufe B des Beispiels 2 erhaltenen Verbindung und 1,55 g DMSO in 15 ml DCM und 2,89 g Triethylamin. Man erhält 2,13 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-dichlorphenyl)-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Hemihydrat, Isomeres (+).
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,47 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM, 0,21 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 erhaltenen Verbindung (freie Base), 0,5 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure. Man erhält 0,428 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = +4,8° (c = 0,5; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,9 : s : 6H; 1,3 bis 2,5 : m : 7H; 2,5 bis 4,2 : m 14H; 6,6 bis 7,8 : m : 8H; 10,1 : 2s : 1H.
  • BEISPIEL 15
  • 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Hydrochlorid, Monohydrat, Isomeres (+).
    Figure 00560001
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,3 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 erhaltenen Verbindung und 0,6 g K2CO3 in 10 ml Acetonitril während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert einen unlöslichen Anteil ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man löst das in dieser Weise erhaltene Produkt des Herstellungsbeispiels 3.1 in Form der freien Base in 20 ml DCM, gibt 0,77 g der in der Stufe A des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung und dann 0,62 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure zu und rührt über Nacht bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre. Man stellt die Reaktionsmischung durch Zugabe einer 10%-igen Na2CO3-Lösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch, extrahiert mit DCM, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit DCM und dann einer DCM/MeOH-Mischung (95/5; V/V). Man löst das erhaltene Produkt in AcOEt, gibt Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 1 zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 0,5 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = +29° (c = 0,5; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 1,0 : s : 6H; 1,4 bis 2,5 : m : 6H; 2,5 bis 4,4 : m 15H; 6,8 bis 7,2 : 2s : 2H; 7,3 bis 8,1 : m : 6H; 9,7 bis 10,15 : 2s : 1H.
  • BEISPIEL 16
  • 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylphenyl)-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Monohydrat, Iso meres (–).
    Figure 00570001
  • A) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-diisopropylphenyl)acetyl]-morpholin, ein Isomeres.
  • Man kühlt eine Mischung aus 1, 78 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.2 erhaltenen Verbindung, 0,8 g Triethylamin und 1,4 g 3,5-Diisopropylphenylessigsäure in 40 ml DCM auf 0°C, gibt 2,85 g BOP zu und rührt während 30 Minuten bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2, mit Wasser, mit einer 1N NaOH-Lösung und mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Silice H unter Elution mit einem DCM/MeOH-Gradienten von (100/1; V/V) bis (100/3; V/V) und erhält 1,2 g des erwarteten Produkts.
  • B) 2-(3,4-Dichlorphenyl-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-diisopropylphenyl)-acetyl]morpholin, ein Isomeres.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe A des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,4 g Oxalylchlorid in 20 ml DCM, 0,6 g DMSO in 10 ml DCM, 1,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,8 g DMSO in 20 ml DCM und 1,64 g Triethylamin. Man erhält 1,1 g des erwarteten Produkts.
  • C) 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylphenyl)-acetyl]-morpholin, Dihydrochlorid, Monohydrat, Isomeres (–).
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Beispiels 4 beschrieben Verfahrensweise ausgehend von 0,45 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml DCM, 0,2 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.2 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base, 0,4 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 8 Tropfen Essigsäure. Man erhält 0,3 g des erwarteten Produkts.
    αD 20 = –18,4° (c = 0,25; MeOH).
    1H NMR : δ (ppm): 0,8 bis 1,7 : m : 18H; 2,2 : mt : 2H; 2,5 bis 4,7 : m 18H; 6,4 bis 8,0 : m : 8H.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00580001
    in der: – Ar durch ein Halogenatom; oder (C1-C3)-Alkyl monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl bedeutet; – X eine Gruppe
    Figure 00580002
    oder eine Gruppe
    Figure 00580003
    darstellt; – R1 ein Chloratom, ein Bromatom, (C1-C3)-Alkyl- oder Trifluormethyl bedeutet; – R2 (C1-C6)-Alkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl; oder -CR4R5CONR6R7 bedeutet; – R3 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 darstellt; – R4 und R5 die gleiche Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl bedeuten; – oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl bilden; – R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten; – oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, ausgewählt aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl oder Perhydroazepin-1-yl; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar 3,4-Dichlorphenyl bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Substituenten R1 ein Chloratom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeuten.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe
    Figure 00580004
    darstellt, in der
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 Cyclopentyl oder Cyclohexyl darR2 (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet stellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe R2-N bedeutet, in der R2 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 und R5 jeweils Methyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R6 und R7 ähnlich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe R3-CH darstellt, in der R3 eine Gruppe -CR4R5CONR6R7 bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R4 und R5 jeweils Methyl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexcyl oder Cyclopropyl bilden.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R6 und R7 ähnlich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00590001
    in der: – R'1 ein Chloratom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl; – R'2 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten; deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00600001
    in der: – R'1 ein Chloratom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet; – R'4 und R'5 jeweils Methyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden; – R'6 und R'7 ähnlich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00600002
    in der: – R'1 ein Chloratom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl darstellt; – R'4 und R'5 jeweils Methyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl oder Cyclopropyl bilden; – R'6 und R'7 ähnlich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten; und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, deren Solvate und/oder deren Hydrate.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 der Formel (I), (I'), (I") oder (I"') in optisch reiner Form.
  16. 2-[2-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+), dessen Salze, dessen Solvate und/oder dessen Hydrate.
  17. 2-[2-[4-(1-Carbamoylcyclohexyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)- 4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+), dessen Salze, dessen Solvate und/oder dessen Hydrate.
  18. 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+), dessen Salze, dessen Solvate und/oder dessen Hydrate.
  19. 2-[2-[4-(1-Carbamoyl-1-methylethyl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-acetyl]-morpholin, Isomeres (+), dessen Salze, dessen Solvate und/oder dessen Hydrate.
  20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, von deren Salzen, von deren Solvaten und/oder von deren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man: 1a) eine Verbindung der Formel:
    Figure 00610001
    in der Ar die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe bedeutet, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel:
    Figure 00610002
    in der R1 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00610003
    2a) gegebenenfalls, wenn E eine Schutzgruppe bedeutet, diese durch Einwirkung einer Säure oder einer Base entfernt zur Bildung des Alkohols der Formel:
    Figure 00610004
    3a) den in der Stufe 1a) oder in der Stufe 2a) erhaltenen Alkohol der Formel (IV, E = H) mit einer Verbindung der Formel: Y-SO2-Cl (V)in der Y eine Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00620001
    4a) die Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00620002
    in der X die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt; und 5a) gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung in eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
  21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, von deren Salzen, deren Solvaten und/oder Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man: 1b) die Verbindung der Formel:
    Figure 00620003
    in der Ar die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und E Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe darstellt, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel:
    Figure 00620004
    in der R1 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00620005
    gegebenenfalls, wenn E eine Schutzgruppe bedeutet, diese durch Einwirkung einer Säure oder einer Base entfernt zur Bildung des Alkohols der Formel:
    Figure 00630001
    2b) die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (IV, E = H) oxidiert zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00630002
    3b) die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00630003
    in der X die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Säure umsetzt und dann das als Zwischenprodukt gebildete Imminiumsalz mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert; und 4b) gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Verbindung in eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
  22. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate.
  23. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22, enthaltend 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs in Einheitsdosisform, in der der Wirkstoff in Mischung mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterials vorliegt.
  24. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sämtlichen pathologischen Zuständen, bei denen die Substanz P und/oder die menschlichen Rezeptoren NK1 beteiligt sind.
  25. Verwendung nach Anspruch 24 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von pathologischen Zuständen des Atmungssystems, des Magen-Darm-Systems, des Harnsystems, des Immunsystems, des kardiovaskulären Sy stems oder des Zentralnervensystems sowie von Schmerzen, Migräne, Entzündungszuständen, Übelkeit, Erbrechen und Hauterkrankungen.
  26. Verwendung nach Anspruch 25 für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung der obstruktiven chronischen Bronchitis, des Asthmas, der Harninkontinenz, des Reizdarmsyndroms, der Crohnschen Krankheit, der Colitis ulcerosa, von Depression, der Angst und der Epilepsie.
  27. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 gebildet ist.
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