DE4035253A1

DE4035253A1 - Injektionsloesungen und verfahren zun deren herstellung

Info

Publication number: DE4035253A1
Application number: DE4035253A
Authority: DE
Inventors: Maria Dr Gazdag; Gabor Dr Szepesi; Nagy Geza Dr Takacsi; Geb Sziklai Papp; Laszlo Nagy; Geb Bobjak Zsoldos; Eva Eszter Kiss
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1991-05-08
Anticipated expiration: 2010-11-07
Also published as: KR910009245A; ZA908855B; ES2026062A6; PL164881B1; LT3334B; CA2029368C; NO175565B; SE9003523D0; ATA223090A; US5397784A; YU209590A; NL9002412A; GB2238241A; DE4035253B4; HUT55225A; JP3042702B2; GB9024222D0; DK266390A; NZ236005A; PT95810B

Description

Die Erfindung betrifft neue, parenteral anwendbare, wäßrige pharmazeutische Kompositionen, vor allem Injektions lösungen - die den Zinkkomplex von Alkaloiden mit bis-Indol- Gerüst, vorteilhaft Vinkristin (VCR), Vinblatin (VBL) und 5′-nor-Anhydrovinblastin (5′-nor-VBL) enthalten - unter Benützung von Konservierungsmitteln. Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung dieser Kompositionen.

Es ist bekannt, daß Verbindungen mit bis-Indol-Gerüst, und besonders VCR und VBL natürlicher Herkunft und neuerdings das synthetisch hergestellte 5′-nor-VBL eine hervorragende Rolle in der Tumortherapie spielen. Diese Verbindungen wurden als Salze (überall als Sulfatsalze, bzw. Difumaratsalze) im Handel gebracht, bzw. in den Arzneibüchern beschrieben.

Weiterhin ist es bekannt, daß die Injektionsformen der obigen Wirkstoffe eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Krebs spielen. Deshalb gelangten die Forschung und Entwicklung der verschiedenen Injektionsformen in den achtziger Jahren in den Vordergrund. Auf diesem Gebiet soll die in der US-PS Nr. 46 19 935 beschriebene Injektionsformulierung erwähnt werden, deren Verfasser mit der früheren Lyophilisierungstechnik aufhörten und die in Injektionsspritze aufzusaugende Komposition in einer einampulligen Form herstellten.

Das Prinzip der in der obigen Patentschrift bekanntgemachten Lösung besteht darin, daß VCR, bzw. VBL und Vindesin (in späteren Mitteilungen, siehe z. B. HU-PS Nr. 1 91 538) in der Form ihrer Sulfatsalze in der Anwesenheit einer Acetat- Puffersystems in Wasser gelöst wurden, dann das zur Erreichung einer stabilen onkologischen Komposition nötige mikrobiologische Stabilisierungsmittel, der schon frührer wohlbekannte 4-Hydroxy benzoesäure-methylester oder -propylester der Lösung zugegeben wurde. Ein weiteres wichtiges Element dieser Lösung war, daß die wäßrige Lösung eine verhältnismäßig hohe Konzentration (100 mg/ml) von Mannit enthielt.

Trotzdem kann man wenige, auf eine wirkliche Stabilität hinweisende Angaben unter den Angaben von zweifellos bahnbrechendem Charakter finden. In der oben erwähnten ungari schen Patentschrift wird es nur beschrieben, daß 94 bis 99% der ursprünglichen Konzentration der VCR-sulfat-Injektion bei einer Lagerung von 9 Monaten bei 5°C bewahrt wurden, während die Stabilität von VBL 98,7 bis 100% nach 12 Monaten betrug.

Obwohl eine Stabilität von 94% nach 9 Monaten keines falls befriedigend betrachtet werden kann, verfügt obige Lösung noch über einen weiteren Nachteil, d. h. die Injektionen ziemlich viele Komponenten enthalten. Es ist wohlbekannt, daß es erstrebt wird, nur die nötigsten Hilfsstoffe und nur in den kleinsten Mengen außerhalb des Wirkstoffes in das Injektions präparat einzuführen.

Wegen des obigen Nachteiles wurden weitere, günstigere Lösungen gesucht. Eine solche Lösung wurde z. B. in der HU-PS Nr. 1 95 513 bekanntgemacht. Die Verfasser dieser mit Stabilitäts angaben reichlich illustrierten Mitteilung fanden, daß wäßrige Lösungen von bis-Indol-Verbindungen ausgezeichnet stabilisiert werden konnten, wenn die mit einigen zweiwertigen Metallen, überall mit Zink (Zn²⁺), Calcium (Ca²⁺) oder Magne sium (Mg²⁺) gebildeten Komplexe der bis-Indol-Derivate in wäßriger Lösung ausgestaltet wurden. Die Existenz der Komplexe wurde durch polarographische Untersuchungen bewiesen. Obwohl das durch eine recht überzeugende Arbeit erhaltene Produkt sich genügend stabil erwies, hatte es den Nachteil, daß es aus sehr vielen Komponenten bestand: so enthielt das im Beispiel 1 der obigen Patentschrift beschriebene Produkt 8 Komponenten außer dem Wirkstoff. Es wurden nämlich auch ein aus Essigsäure und Natrium acetat bestehendes Puffersystem und, wie in der früheren Lösung, eine verhältnismäßig hohe Konzentration von Mannit außer halb der Konservierungsmittel benötigt.

Das in der EP-SP Nr. 2 43 278 beschriebene Produkt erwies sich von dem selben Standpunkt als ungünstig. Gemäß dieser Beschreibung wurden 0,1-2,2 Masse-% Glycin, ein Phosphationen enthaltendes Puffersystem und Konservierungsmittel (manchmal 6 Komponenten) zur Herstellung einer stabilen Injektionslösung von bis-Indolen verwendet. Neben der hohen Anzahl der ergänzenden Komponenten sind auch die Stabilitäts angaben des Produktes unbefriedigend. Gemäß der Beschreibung war die Lösung auch nach 2 Jahren bei einem pH-Wert von 4,15 stabil; unseren eigenen Reproduktionsversuchen nach enthielt aber das Produkt nur 93-93,5% des unzersetzten Wirkstoffes nach einer Lagerung von 6 Monaten.

Ziel der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Komposition und ein Verfahren zu deren Herstellung auszuentwickeln, deren Stabilität die Stabilität der bisher bekannten Kompositionen übertritt und gleichzeitig eine niedrigste Anzahl und Konzentration von Hilfsstoffen den modernen Anforderungen entsprechend enthält.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß der Zinkkomplex die günstigsten Stabilitätseigenschaften unter den Metallkomplexen der bis-Indole aufweist. Dementsprechend wurde unsere Entwicklungsarbeit auf diese Tatsache gegründet.

Überraschenderweise wurde es nun gefunden, daß der in den bisher bekannten Lösungen immer erscheinende hohe Mannit- Gehalt (ca. 100 mg/ml) nicht nur wesentlich erniedrigt, sondern völlig verlassen werden konnte. Es wurde nämlich fest gestellt, daß eine außerordentlich stabile wäßrige Injektions lösung überraschenderweise hergestellt werden konnte, in der weder ein besonderes Puffersystem noch die Anwesenheit von Mannit nötig waren, wenn Gluconate einiger zweiwertigen Metalle dem oben erwähnten Alkaloid-Zinkkomplex in einer wäßrigen Lösung zugegeben wurden.

Die Erfindung betrifft daher eine parenteral anwendbare, ein Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst enthaltende pharmazeutische Komposition, die den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit bis-Indol-Gerüst, Gluconat eines zweiwertigen Metalles und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungs mittel in einer wäßrigen Lösung enthält.

Die erfindungsgemäße Komposition enthält:

- Vinkristin, Vinblastin oder 5′-nor-Anhydrovinblastin als ein Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst;
- Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoe säure-propylester als Konservierungsmittel; und
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer parenteral anwendbaren, ein Alkaloid mit bis- Indol-Gerüst enthaltenden pharmazeutischen Komposition wonach ein Salz des Alkaloids mit bis-Indol-Gerüst im Wasser gelöst und dann mit einer wäßrigen Lösung von Zinksulfat gemischt wird, der so erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wäßrigen Lösung des Gluconates des zweiwertigen Metalles behandelt und die so gewonnene wäßrige Lösung mit einem in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelösten Konservierungsmittel ergänzt wird.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man:

- Vinkristinsulfat, Vinblastinsulfat oder 5′-nor-Anhydrovin blatin als Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst;
- Calcium-, Magnesium- oder Zinkgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol; und
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoe säure-propylester als Konservierungsmittel:

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens stellt man eine VCR-Zinkkomplex enthaltende wäßrige Lösung aus einer VCR-sulfat-Lösung von 1,0-1,5 mg/ml Konzentration mit einer Zinksulfat-Lösung her und dann gibt man das Gluconat eines zweiwertigen Metalles, bevorzugt Zink-, Magnesium- oder Calciumgluconat bis zu einer Konzentration von 1,5-2 mg/ml zu.

Erfindungsgemäß kann eine stabile, VBL-Zinkkomplex oder 5′-nor-VBL-Zinkkomplex enthaltende wäßrige Lösung gleicherweise hergestellt werden.

Der wichtigste Vorteil der Erfindung besteht darin, daß sie ermöglicht, eine parenteral anwendbare, bis- Indol-Wirkstoff enthaltende Komposition mit einer Stabilität von mindestens 24 Monaten durch einen einfach ausführbaren technologischen Prozeß in der Anwesenheit kleinster Mengen von Zusatzstoffen herzustellen.

Die Stabilitätsangaben wurden in der folgenden Weise bestimmt.

Die Stabilität der dem Beispielen gemäß hergestellten, bis-Indol enthaltenden Injektionslösungen wurde durch hoch druckflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode kontrolliert (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, Seite 1118). Die HPLC-Methode wurde auch im Falle der Lösungen von Vinblastinsalzen (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, 3. Ergänzung, Seite 2453) verwendet.

HPLC-Methode zur Bestimmung des Vinkristin-Gehalts

Säule: Nucleosil 5 µ C₈, 250×4,6 mm
Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diethylamin (pH = 7,5)
Wellenlänge: 297 nm
Strömungsgeschwindigkeit: 2 ml/min
Retentionszeit: ca. 7,0 Minuten.

Der Wirkstoffgehalt wurde mittels eines äußeren Standardes ausgeführt, d. h. als Vergleich wurde die reine, wäßrige Lösung von Vinkristinsulfat des gleichen Ursprungs und gleicher Konzentration, wie die zu untersuchende Lösung von Vinkristinsulfat, angewandt.

Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele ein zuschränken.

Beispiel 1

Komponenten
g
VCR-sulfat
0,1000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester	0,1300
4-Hydroxybenzoesäure-propylester	0,0200
Zinksulfat-heptahydrat	0,0375
Calciumgluconat-monohydrat	0,1900
Ethanol (96%)	5,0000

Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bak teriumfrei filtriert und in 100 sterile Ampullen gefüllt.

Die Komposition wird wie folgt hergestellt:

Die angegebene Menge von VCR-sulfat wird in 40 ml Wasser gelöst, das in 5 ml Wasser gelöste Zinksulaft wird zu gegeben, dann wird der so erhaltene Zinkkomplex mit dem in 30 ml Wasser gelösten Caliumgluconat gemischt und die getrennt verfertigte ethanolische Lösung der 4-Hydroxybenzoeäure-ester wird zugegeben. Die derart erhaltene Lösung wird bis auf 100 ml ergänzt und unter aseptischen Umständen in Ampullen gefüllt.

Beispiel 2

Komponenten
g
VBL-sulfat
0,1000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester	0,1300
4-Hydroxybenzoesäure-propylester	0,0200
Zinksulfat-heptahydrat	0,0375
Calciumgluconat-monohydrat	0,1900
Ethanol (96%)	5,0000

Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bak teriumfrei filtriert und in 20 sterile Ampullen von je 5 ml Volumen gefüllt. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 3

Komponenten
g
5′-nor-VBL-ditartarat
0,5000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester	0,1300
4-Hydroxybenzoesäure-propylester	0,0200
Zinksulfat-heptahydrat	0,0400
Calciumgluconat-monohydrat	0,2000
Ethanol (96%)	5,0000

Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 4

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 0,1500 g Magnesiumgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat eingewogen wird.

Beispiel 5

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 0,2500 g Zinkgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat verwendet wird.

Beispiel 6

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß die erhaltene sterile Lösung von 100 ml in 50 Ampullen von je 2 ml eingefüllt werden. In dieser Weise enthält eine Ampulle 2 mg/2 ml Vinkristin als Wirkstoff.

Beispiel 7

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß VBL-sulfat anstelle von VCR-sulfat und Isopropanol anstatt Ethanols verendet werden.

Beispiel 8

Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, daß Ethylenglykol anstelle von Isopropanol verwendet wird.

Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispiels 1

Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispiels 2

Claims

1. Parenteral anwendbare, ein Alkaloid mit bis-Indol- Gerüst enthaltende pharmazeutische Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit bis-Indol-Gerüst, das Gluconat eines zwei wertigen Metalles und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungsmittel enthält.

2. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie Vinkristin oder Vinblastin als Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst enthält.

3. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles enthält.

4. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4-Hydroxybenzoesäure-methyl ester und/oder 4-Hydroxybenzosäure-propylester als Konservie rungsmittel enthält.

5. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ethanol, n-Propanol, Iso propanol oder Ethylenglykol als ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält.

6. Verfahren zur Herstellung einer parenteral anwend baren, ein Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst enthaltenden, pharma zeutischen Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst im Waser gelöst und mit der wäßrigen Lösung von Zinksulfat gemischt wird, der derart erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wäßrigen Lösung des Gluconates eines zweiwertigen Metalles behandelt wird und dann die in dieser Weise gewonnene wäßrige Lösung mit einem in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelösten Konservierungs mittel ergänzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, daß Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat als Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch ge kennzeichnet, daß Calcium- oder Magnesium- oder Zinkgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles ver wendet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ethanol, n-Propanol, Isopropa nol oder Ethylenglykol als ein- oder mehrwertiger Alkohol verwendet werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konser vierungsmittel verwendet werden.