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DE3536745A1 - Metallkomplexe der bis-indolverbindungen und diese enthaltende arzneimittelpraeparate - Google Patents

Metallkomplexe der bis-indolverbindungen und diese enthaltende arzneimittelpraeparate

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Publication number
DE3536745A1
DE3536745A1 DE19853536745 DE3536745A DE3536745A1 DE 3536745 A1 DE3536745 A1 DE 3536745A1 DE 19853536745 DE19853536745 DE 19853536745 DE 3536745 A DE3536745 A DE 3536745A DE 3536745 A1 DE3536745 A1 DE 3536745A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
bis
group
complex
zinc
calcium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19853536745
Other languages
English (en)
Other versions
DE3536745C2 (de
Inventor
Kalman Dr Burger
Maria Dr Gazdag
Geb Sziklay Pap
Gabor Dr Szepesi
Nagy Geza Dr Takacsi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE3536745A1 publication Critical patent/DE3536745A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3536745C2 publication Critical patent/DE3536745C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
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    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

METALLKOMPLEXE DER BIS-INDOLVERBINDUNGEN UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTELPRÄPARATE
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelpräparate, die eine Verbindung mit bis-Indolgerüst oder deren therapeutisch akzeptierbares Salz in wässrigem Milieu in stabiler Form enthalten. Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittelpräparate, welche die Verbindungen mit bis-Indolgerüst in Form von neuen Metalllcomplexen in wässriger Lösung enthalten und demzufolge eine wesentlich bessere Stabilität aufweisen als die an sich bis-Indo!verbindungen in wässriger Lösung enthaltenden Präparate. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die neuen Metallkomplexe bzw. die Herstellung dieser und von diese enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Die ersten bekannten Verbindungen mit bis-Indolgerüst waren in der Natur vorkommende Alkaloide. Von ihnen wurde zuerst das Vinblastin (VLB) aus der Pflanze Vinca rosea L. isoliert (US Patentschrift Nr.
3 097 137). Darauf folgten einige weitere natürliche Verbindungen, so die Isolierung des Leurosin (Leu) und des Vinkristin (VCR) (US Patentschriften Nr. 3 370 O57 bzw. 3 205 220), dann die Herstellung von weiteren, synthetischen Derivaten. Die Forschung wurde dadurch angeregt, daß innerhalb dieser Verbindungsfamilie Verbindungen mit hervorragender Anti-Geschwulst- -Wirkung gefunden wurden.
Die Rolle der bekannten bis-Indolalkaloide in der Geschwulsttherapie berücksichtigend können zwei vorteilhafte Gruppen der Verbindungen unter der allgemeinen Formel (I)
g. tf S1 4. 2V 19"
«U1
CH3O !r
R1 CCR5
(I)
zusammengefaßt werden. In der Formel· steht R für eine Methylgruppe,
R für ein Wasserstoffatom, RJ für eine Hydroxylgruppe ,
R für eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe ', oder
2 T
R und R bilden in Verbindung miteinander eine Valenzbindung ,
R steht für eine Methoxy- oder Aminogruppe; oder
R steht für eine Forray!gruppe,
ρ
R für ein Wasseratoffatora, R für eine Hydroxylgruppe; oder
R*~ und R haben miteinander verbunden die Bedeutung einer Epoxygruppe,
R steht für eine Acetoxygruppe oder ein Wasserstoffatom,
κ
R bedeutet Methoxygruppe.
Von den unter der allgemeinen Formel (IJ zusammengefaßten, als R eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen besitzt in Bezug auf die therapeutische Wirkung das Vinblastin (VLB) herausragende Bedeutung;
5 in seiner Formel steht
ρ R für ein Wasserstoffatom,
R für eine Hydroxylgruppe,
h R für eine Acetoxygruppe,
R3 für eine Methoxy gruppe, und an der Stelle 20' bett findet sich die Hydroxylgruppe in ß-, die Athyl-
gruppe in ic-Raumstellung;
weiterhin das Leurozidin, in dessen Formel die Substituenten die obige Bedeutung besitzen, an der Stelle
20' ist jedoch die Hydroxylgruppe in -x- und die Athylgruppe in ß-Raumsiellung;
das 15',20'-Anhydrovinblastin, in dessen Formel 14 5
R , R , R die im Zusammenhang mit dem Vinblastin angegebene Bedeutung besitzen, und
2 3
R und R in Verbindung miteinander eine Valenzbindung
20 bilden;
und das Vindezin, in dessen Formel
R ein Wasserstoffatom,
R eine Hydroxylgruppe,
Ll
R eine Hydroxylgruppe,
25 5
R eine Aminogruppe bedeutet, und an der Stelle 20'
befindet sich die Hydroxylgruppe in ß-, die Athyl-
gruppe in cc-Raums te llung.
Von den unter der allgemeinen Formel (I) zusammengefaßten, als R eine Formylgruppe enthaltenden bis-Indolalkaloiden sind vom Standpunkt der Anti-Geschwulst-Wirkung aus die folgenden Verbindungen von Bedeutung:
Vinkristin (VCR), in dessen Formel
ORIGINAL !NGFECTED
R für ein tfasserstoffatom,
R für eine Hydroxylgruppe,
R für eine Acetoxygruppe,
R^ für eine Methoxygruppe steht, und an der Stelle 20' befindet sich die Hydroxylgruppe in ß-, die
Il
Athy!gruppe in <x-Raumstellung;
N-Desacety1-N-formy1-leurozin, in dessen Formel
2 3
R und RJ in Verbindung miteinander eine <c--cc~Epoxy -
gruppe bilden, 10 R für eine Acetoxygruppe,
R^ für eine Methoxygruppe steht, und an der Stelle
It
20' befindet sich die Athylgruppe in ß-Raumstellung;
17-Desacetoxy-vinkristin, In dessen Formel
12 3 5
R , R , R und R die im Zusammenhang mit dom Vinkri-
15 stin erwähnte Bedeutung besitzen,
R für ein Wasserstoffatom steht, und an der Stelle 20' befindet sich die Hydroxylgruppe in ß-, die
Il
Athylgruppe in ce-Raurns te llung; und
15 ' , 20'-Anhydrovinkri-stin, in dessen Formel
2 3
R und R zusammen eine Valenzbindung bedeuten,
Z4.
R für eine Acetoxygruppe und R für eine Methoxygruppe steht.
Die bis-Indolalkaloide mit Anti-Geschwulst-Wirkung werden Geschwulstkranken intravenös verabreicht, deshalb wäre es zweckmäßig, die Verbindungen in Form von Lösungen (Injektionen oder Infusionen) zu formulieren und auf den Markt zu bringen. Dazu bestand - bis in die letzte Zeit - wegen der nicht ausreichenden Stabilität der Lösungen der bis-Indolalkaloide keine Möglichkeit. Die bisher in die klinische Praxis eingeführten drei bis-Indolalkaloide mit Anti-Geschwulst- -Wirkung, das Vinkristin, Vinblastin und Vindezin, kamen in Form von Pulverarnpullen, die ein aus ihren
Salzen - in erster Linie aus ihren Sulfaten - hergestelltes Lyophilisatum enthalten, bzw. in Form von zweiampulligen Präparaten, welche getrennt die Lyophilisatum- und Lö s ungsm.it telkompon en te enthalten, auf den Markt. Diese Lösung ist einesteils wegen der Kostspieligkeit des Lyophilisierens, andererseits infolge der während der klinischen Verwendung bei der Auflösung auftretenden Probleme nicht entsprechend.
Ein zur Formulierung von Vincaalkaloiden ausgearbeitetes, verbessertes Verfahren beschreibt die ungarische Patentanmeldung Nr. 2522/83 (Belgische Patentschrift Nr. 897 280). Nach der Beschreibung werden Vincaalkaloide enthaltende wässrige Arzneimittelpräparate hergestellt, indem ein therapeutisch akzeptierbares Vinca-Dimer-Salz, ein Polyol, ein den pH-Wert der Lösung zwischen 3,5 und 5>0 haltender Acetatpuffer und ein die Vermehrung von Mikroorganismen hemmender Zuschlagstoff miteinander vermischt werden. Über die Stabilität wird - ohne konkrete Meßergebnisse ausgesagt, daß das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Vinkristinsulfat bei einer Lagerungstemperatur von 5 C 9 Monate lang 94 - 99 % seiner ursprünglichen Wirkstoffkonzentration bewahrt. Für die inzwischen auf den Markt gebrachten, durch ein solches Verfahren hergestellten Vinkristin-Injektionen wird auch weiterhin eine Lagerung bei niedriger Temperatur (5 CJ vorgeschrieben und nur eine Haltbarkeit von einem Jahr garantiert.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Lö-
30 sungen der bis-Indolalkaloide, deren Stabilität
die Stabilität der bisher bekannten Lösungen bei weitem übertrifft und auch bei Zimmertemperatur eine Lagerung über längere Zeit ermöglicht.
Während unserer Versuche wurde gefunden, daß die bis-Indolalkaloide bzw. ihre Salze zur Komplexbildung geeignet sind, sie bilden mit mehrwertigen Metallen Metallkomplexe, die in wässrigem Milieu bei einem pH-Wert von 3,0 - 6,0 eine sehr gute Stabilität aufweisen.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung unter anderem die Herstellung von therapeutisch akzeptierbaren Metallkomplexen der bis-Indolalkaloido und gegebenenfalls von diese enthaltenden stabilen wässrigen Arzneimittelpräparaten, indem ein bis-Indolalkaloid oder sein therapeutisch akzepfcierbares Salz in wässrigem Milieu bei einem pH-Wert zwischen 3,0 und 6,0 mit einem zur Komplexbildung geeigneten, mit einem organischen oder anorganischen Anion gebildeten Salz eines nicht boxischen zwei- oder mehrwertigen Metalls umgesetzt wird, gegebenenfalls in Gegenwart von üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder anderen Zuschlägen oder vor deren Zugabe, und gewünschtenfalls ein Metallkomplex isoliert wird.
Die Metallkomplexe der bis-Indolverbindungen sind neu. In der Literatur wurden bisher nur der N-2'-Bor- -Komplex des 20'S-Desoxyvinblastin [Chemical Abstracts, £9:140214s (1983)J bzw. ein mit Tubulin gebildeter Komplex bestimmter bis-Indolalkaloide vom Vinblastin— Typ (Belgische Patentschrift Nr. Ö54 O53J erwähnt. Das Tubulin ist ein Protein mit großem Molekülgewicht, welches - dem erwähnten Patent zufolge - bei einem pH-Wert zwischen 6,6 und 7,6 mit den untersuchten bis- -Indolalkaloiden Komplexe bildet. Die Stabilität der Komplexe in wässriger Lösung wurde in keiner Veröffentlichung erwähnt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können die z.B.
3Ü36745
mit gesättigten einbasischen Karbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure), mit Oxysäuren mit 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Gluconsäure, Levulinsäure, Lactobionsäurej, mit Disacchariden (z.B. Saccharose) oder mit anorganischen Säuren (z.B. Schwefelsäure) gebildeten Salze von beispielsweise Zink, Magnesium, Kalzium, Kobalt, Eisen oder Nickel zur Komplexbildung verwendet werden. Besonders vorteilhaft sind die mit Zink, Magnesium oder Kalzium gebildeten Komplexe, wobei die Metalle vorzugsweise in Form von Gluconat oder Acetat zum Reaktionsgemisch gegeben werden.
Die Komplexbildung erfolgt bei einem pH-Wert zwischen 3,0 und 6,0, und der pH wird durch ein geeignetes Puffersystem, vorzugsweise durch einen den pH-¥ert in den entsprechenden Grenzen haltenden Acetatpuffer (z.B. durch ein Natriumacetat/Essigsäure-System), stabilisiert .
Werden durch das er±*indungsgemäße Verfahren direkt für Injektionen verwendbare Lösungen hergestellt, ist in diesen die Konzentration der bis-Indolalkaloide von der wirksamen Dosis und vom therapeutischen Spektrum der Wirkstoffe abhängig. Die Konzentration der bis- -Indolalkaloide beträgt im allgemeinen 0,01 - 10 mg/ml, vorzugsweise 0,1 - 10 mg/ml, günstigstenfalls 0,5 - l>0 mg/ml. Da die bis-JLndolalkaloide, die in der oben gegebenen allgemeinen Formel (Ij als R eine Formylgruppe enthalten, im allgemeinen in niedrigerer1Dosis wirken, ist es zweckmäßig, von diesen Lösungen mit kleinerer Wirkstoffkonzentration herzustellen, während im Falle der in größerer Dosis wirkenden, als R eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen, z.B. dem Vinblastin, die Wirkstoffkonzentration etwas größer ist.
Bei Durchführen der Komplexbildung unter den obigen Bedingungen bilden sich - polarographischen Messungen zufolge - dominant bis-Indolalkaloid-Metallkomplexe mit einem Mo!verhältnis von 1:1. Deshalb wird das Metallsalz, auf das bis-Indolalkaloid gerechnet, mindestens in moläquivalenter Menge verwendet. Im Interesse dessen, daß garantiert die volle bis-Indolalkaloid-Menge in Komplexe überführt wird, ist es zweckmäßig, mit einem kleinen Überschuß an Metallsalz zu arbeiten. Auf 1 mg Vinkristinsulfat gerechnet ist die Ca +-Menge z.B. vorteilhaft kl - 100 ,ug, günstigstenfalls etwa 50 /Ug, die Mg~ -Ionenmenge vorzugsweise 24 - 55 /Ug, günstigstenfalls etwa 26 - 28 die Zn~ -Ionenir.enge dagegen vorzugsweise 66 - LhO .ug,
15 günstigstenfalls 70 /Ug.
In den Injektionslösungon werden als Isotonierungsmittel im allgemeinen Zucker oder Zuckeralkohole, wie Glucose, Mannit oder Maltose, verwendet. Die Menge ties Isotonierungsmittels wird in jedem Fall osmometrisch
20 festgelegt.
It
Als organische Hilfslösungsmittel werden z.B. Äthanol oder Glycoläther mit einem Molekülgewicht von 200 - 600 (Polyalkylenglycole) verwendet, ersteres vorzugsweise in einer Konzentration von 4 - 8 %, letztere vorzugsweise in einer Konzentration von 5 - 15 $. Die stabilen, verbrauchsfertigen Injektionslösungen können noch bekannte Konservierungsmittel, wie z.B. den Benzylalkohol, Nipagin A, Nipagin M, Nipasol (Propyl-paraben) oder deren Gemisch (Nipacombin), in in der Pharmazie bekannten und verwendeten Konzentrationen enthalten.
Als Antioxydans kann z.B. Natrium- oder Kaliumpirosulfit in einer Konzentration von 0,02 - 0,15,
ORIGINAL IN3FECTED
vorzugsweise 0,05 %j verwendet werden.
Der pH der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten stabilen Lösungen wird zwischen 3>0 und 6,0, vorzugsweise auf 3,5 - 5>0, eingestellt, im Falle von Vinkristinsulfat vorzugsweise auf einen Wert von 4,5, was in Einklang mit den im USP XX vorgeschriebenen Grenzen ist. In Gegenwart der verwendeten Metallsalze kann der pH gut stabilisiert werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des ßrfindungsgemäßen Verfahrens werden in destilliertem Wasser von Injektionsqualität die zur Komplexbildung notwendige Menge an Metallsalzen und gegebenenfalls weitere übliche Zuschlagstoffe, z.B. Isotonierungsmittel, Hilfslösungsmittel, Puffer, Konservierungsmittel und Antioxydanten, aufgelöst, dann wird zur erhaltenen Lösung die wässrige Lösung des entsprechenden bis-Indolalkaloids gegeben. Die Lösung wird danach mit destilliertem Wasser von In j ektionsqual.it ät auf das Endvolumen ergänzt, homogenisiert, sterilem Filtern unterworfen und in inerter Gasatraosphäre in sterile Gläser gefüllt.
Polarographische Untersuchungen
Zum Nachweis der Wechselwirkung zwischen Vinkristin und den Metallionen (Zink, Kalzium und Magnesium) diente eine polarographische Untersuchungsreihe. Es wurde eine Probenreihe hergestellt, in der jede Probe neben einer variablen Menge Vinkristinsulfat (Vinkristin-Konzentra-
-3 -5 3 tion zwischen 10 und 10 Mol/dm j Zinkionen in einer
-4 3 konstanten Konzentration von 10 Mol/dm enthielt.
Aus den Proben, deren pH-Wert durch ein Essigsaure-Natriumacetat-Puffersystem auf 5>5 eingestellt wurde, wurden wässrige Lösungen mit einer Acetation-Konzentratior: von 0,15 οl/dm hergestellt. Die . Meßergebnisse
ORICJMA'., !N^riOT^
werden in Figur 1 betrachtet. Die in der Figur verwendeten Zeichen sind die folgenden:
"A"-Kurve: Polarogramm einer wässrigen Zinkacetat-Lösurg mit einer Zinkionen-Konzentration von 10 Mol/dm3
"B"-Kurve: Polarogran-rr. einer 10 Mol/dm Zinkdonen und
5 χ 10" Mol/dir. Vinkristin enthaltenden wässrigen Lösung
—h "i "C"-Kurve: Polarogratnm einer 10 Mol/dm Zinkionen und
k ι T
10 Mol/dir. Vinkristin enthaltenden wäss
rigen Lösung
Aus der Figur ist erkennbar, daß bei Vinkristin-Überschufi auf dem Polarogramir. überhaupt keine Zink-Stufe erscheint. Eine auf die Erscheinung einer Zink-Stufe hinweisende Oszillation größeren Ausmaßes wurde unmittelbar vor dem Abscheiden der Grundlösung bei einem Vinkristin-Zink-Verhältnis von etwa 1 : 1 wahrgenommen. Bei der weiteren stufenweisen Verringerung der Konzentration des Liganden wurde auch die Zink-Stufe sichtbar,
-5 und bei einer Vinkristin-Konzentration von 2,5 x 10 und darunter war ihre Form und das Potential der Halbstufe gleich dem des freien Zinks.
Die oben genannten Fakten beweisen eindeutig, daß das Zinkion mit dem Vinkristin auch schon bei einem Konzentrationsverhältnis von 1 : 1 einen Komplex großer Stabilität bildet.
Die Wechselwirkung des Vinkristin mit den Kalzium- und Magnesium!onen wurde auf indirekte Weise durch die Untersuchung der Wirkung dieser letzteren Ionen auf das polarographische Verhalten des Vinkristin-Zink-Systems nachgewiesen.
Bei einem Vinkristin-Zink-Verhältnis von 1 : 1 (lO Mol/dm ), bei dem die Zink-Stufe gerade auf dem
Polarogramm erscheint, wurden in stufenweise ansteigender Menge Kalzium (Figur 2) bzw. Magnesium (Figur 3) zum System gegeben.
Die in den Figuren verwendeten Zeichen sind die folgenden :
Figur 2:
"A»-Kurve:
-k 3 Polarogramm einer 10 Mol/dm Zinkionen und
-k ι 3
10 Mol/dm Vinkristin enthaltenden wässrigen Lösung
-h 3 "B"-Kurve: Polarogramm einer 10 Mol/dm Zinkionen und
5 Mol/dm Kalziumchlorid enthaltenden wässrigen Lösung
"C"-Kurve: Polarogramm einer in Gegenwart von 5 Mol/dm
KalzLumch Lor Ld L0~ Mo L/dir. ZLnkionon und
-k /3
L5 LO Mol/dm Vinkristin enthaltenden wäss
rigen Lösung Figur 3:
"A"-Kurve: Polarogramm einer 10~ MoL/dm Zinkionen und
-k 3
10 Mol/dm Vinkristin enthaltenden wäss-
20 rigen Lösung
-4 3
"B"-Kurve: Polarogramm einer 10 Mol/dm Zinkionen und
5 Mol/dm Magnesiumchlorid enthaltenden wässrigen Lösung
"C'-Kurve: Polarogramm einer in Gegenwart von 5 Mol/dm
-k 3
Magnesiumchlorid 10 Mol/dm Zinkionen und
-k 3
10 Mol/dm Vinkristin enthaltenden wässrigen Lösung
Sowohl im Fall von Kalzium als auch im Fall von Magnesium wurde gefunden, daß sich mit Erhöhen der Konzentration der erwähnten Metalle die charakteristische Stufe des freien Zinks stufenweise herausbildet, und auf den in Gegenwart von 5 Mol/dm Kalzium bzw. Magnesium auch Vinkristin enthaltenden und nur Zink
enthciltenden, aber unter sonst gleichen Bedingungen aufgenommenen Polarogramrnen die Zink-Stufe in Hinsicht auf Höhe und Halbstufenpotential übereinstimmt. Es sei bemerkt, daß das Zink vom Kalzium und Magnesium völlig aus dem Vinkristin-Komplex verdrängt wurde. Auf Grund des zum völligen Verdrängen des Zinkes notwendigen Kalzium- bzw. Magnesiumüberschusses (50000-fach) kann gesagt werden, daß die Stabilität des Zink-Vinkristin-Komplexes um etwa h,5 - 5 Gi-ößenordnungen größer ist als bei den mit Vinkristin gebildeten Komplexen des Kalzium bzw. Magnesium.
Potentiometrische Untersuchungen
Zum Zwecke der direkten Bestimmung der Stabilitätskonstanten des Kalzium-Vinkristin-Komplexes wurden po-
15 tentiometrische Untersuchungen durchgeführt.
Für die Messungen wurde eine spezielle (DD-Patent Nr. 146 101) kalziumselektive Membranelektrode verwendet. Die referente Elektrode war eine Ag/AgCl-Elektrode des Typs Radelkis OP 082OP. Die Messungen wurden mit einer computergesteuerten automatischen Titriereinrichtung durchgeführt. Die Vinkristin-Konzentration wurde
—h — 3 /3
zwischen 5 x 10 und 2 χ 10 Mol/dm , aber innerhalb der einzelnen Meßreihen auf einem konstanten Wert gehalten. Als Titriermittel wurde Kalziumchloridlösung einer Konzentration von 0,1 Mol/dm verwendet, deren Faktor durch komplexometrische Titration kontrolliert wurde. Die Messungen wurden bei einer Temperatur von 25 C in einer Lösung mit einem pH von 5,5 durchgeführt, die Ionenstärke wurde im Interesse des Haltens des Aktivitätskoeffizienten auf einem konstanten Wert auf einen .Wert von 1,00 eingestellt.
Ein typisches Titrationskurvenpaar wird in Figur k gezeigt. Die in der Figur verwendeten Zeichen sind
ORIGINAL
35367A5
die folgenden:
Kurve 1: Kalibrationskurve der Elektrode
Kurve 2: Titrationskurve der 10 mol/dm Vinkristin
enthaltenden Lösung 5 p[Ca] = -1Og[Ca2+]
Hieraus ist ersichtlich, daß die Konzentration der freien Kalziumionen in Gegenwart von Vinkristin signifikant sinkt, die Komplexbildung zwischen den Kalziumionen und dem Vinkristin anzeigend. Auf den Messungen basierend wurde η (d.h. die Zahl der auf ein Vinkristinraolekül kommenden gebundenen Kalziumionen) ausgerechnet, dieser Wort ergab maximal L,0. Mit dieser Bekannten wurde die StabiLitatskonstante des Komplexes ausgerechnet, wofür in einer Lösung mib einer Ionenstärke von 1 Mol der Wert logß = 3,27 +_ 0,1 erhalten wurde. In Figur 5 sind die gemessenen und die auf der obigen Stabilitätskonstanten basierend errechneten η-Werte aufgezeigt. Die errechneten Werte wurden durch eine fortlaufende Linie verbunden. Die gute Übereinstimmung der errechneten und gemessenen Werte bestätigt die Richtigkeit des für die Stabilitätskonstante . erhaltenen Wertes.
Die pH-Abhängigkeit der erwähnten Komplexbildungsreaktionen wurde mit Deprotonierungs-Gleichgewichtsmessungen des Calvin-Typs untersucht, es wurde das polarographische Verhalten des Zn-VCR-Systems untersucht, und die potentiometrischen Ca +-Ionen-Koordinationsuntersuchungen wurden in Lösungen mit verschiedenem pH durchgeführt. Bei den Untersuchungen zeigte sich im pH-Bereich von 3>5 - 5>5 keine Abhängigkeit vom
pH. Das bestätigt, daß die genannten Ionen (Zn" , Ca~ , Mg ) von den Sauerstoffatomen des VCR-Donors umgeben werden, welche im untersuchten pH-Bereich nicht pro-
3 5 3.67 k
ionisiert werden.
Die Metallkomplexe können in fester Form getrennt und isoliert werden.
Stabllitätsuntersuchungen
Die Stabilität der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten vinkristinsulfathaltigen Lösungen wurde mit hochdruckflüssigkeitschromatographischen (HPLC) Methoden kontrolliert.
HPLC-Methode zur Bestimmung des Vinkristin-Gehalts:
Säule: Nucleosil 5 /U Cg, 250 χ 4,6 mm (Chrompack) Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diäthylamin Wellenlänge: 297 nm
Strömungsgeschwindigkeit: 2ml/inin Die Bestimmung des Wirkstoffgehaltes fand mit einem äußeren Standard statt, d.h. als Vergleich wurde die reine wässrige Lösung von Vinkristinsulfat des gleichen Ursprungs und gleicher Konzentration verwendet wie die zu untersuchende Lösung (injektion) von Vinkristinsulfat.
Beschleunigte StabilitätsunterBuchungen
In der folgenden Tabelle 1 werden die Ergebnisse der beschleunigten Stabilitätsuntersuchungen zusammengefaßt. Dabei wurde die Stabilität des nach Beispiel 1 hergestellten erfindungsgemäßen Präparates (Lösung l) mit der Stabilität des nach Beispiel 1 der belgischen Patentschrift Nr. 897 280 hergestellten (Lösung 3) und des unter dem Namen "Oncovin" (Eli Lilly and Co.) gehandelten einampulügen Injektions-Vinkristinpräparates (Lösung 2) verglichen. Die Lösungen werden unter völlig gleichen Bedingungen, 5 bis 10 Tage lang bei 75 0C mit Wärme behandelt.
WSPECTED
Tabelle 1
Nummer dor Au s gangs- 75 C1 5 Tage 75 C, 10 Tage
Lösung Wirkstoff- Wix-kstoff- Farbe36 Wirkstoff-
gohalt (#) gehalt {%) gehalt {%)
1 100 82,6 2S 69,6
2 100 67,9 ks ^3,3
3 100 80,6 2e 59,6
Farbe
Die Farben wurden nach den Angaben des Ph.Hg.Vl. bezeichnet.
- -19 -
Aus den Angaben der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß das erl'indungs gemäß hergestellte, den Ca-Komplex des Vinkristin enthaltende stabilisierte Injektionspräparat während der beschleunigten Stabilitatsuntersuchungen eine wesentlich bessere Stabilität zeigte als die Lösungen nach der genannten belgischen Patentschrift oder die im Handel befindlichen, das Vinkristin nicht in Form von Metallkomplexen enthaltenden Lösungen.
Langanhaltende Stabilitätsuntersuchungen aJ Von der nach dem Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung hergestellten Vinkristinsulfat-Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 1 mg/ml·wurden je 5 ml in 3 Ampullen gefüllt. Bei ständiger Lagerung der Lösungen bei 5 C erhielt man die in Tabelle 2/A aufgeführten Ergebnisse. Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, daß während einer zwölfmonatigen Lagerung praktisch keine Zersetzung stattgefunden
20 hat.
Tabelle 2/A
Wirks t offmenge (#) Ausgangs- JJ Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate
100,8 100,9 100,2 100,5 . 98,7
Im wesentlichen mit der obigen Methode, aber anstelle von Ampullen Phiolen verwendend, erhielt man die folgenden Ergebnisse ^Lagerungskühlschrank, 2 - 8 °C):
Tabelle 2/B
Ausgangs- 3 Mon. 6 Mon. 9 Mon. 12 Mon.
5 VCR-Ge-
halt {%) 97,5 96,9 95,4 96,3 95.1 Alkaloide
mit ähnlicher
Struktur 1,9 2,5 3-0 2,8 3,1.
b) Von dor mich Beispiel 1 horgosto 11. ton Vinkristinsulfat-Lösung mit einer Wirkstoffkonzentrat ion von 1 mg/ml wurde je 1 ml in Gläser gefüllt. 100 Gläser wurden bei 3 C, 100 Gläser bei Z Linmortemperatur gelagert. Die erhaltenen Durchschnittsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
20 Wirkstoffmenge {%)
Ausgangs- 1 Monat 2 Monate 3 Monate
5 C Zimmert. 5 C Zimmert. ;5l C Zimmert.
100 98,0 98,4 100,4 96,4 100,4 98,4
4 Monate 5 Monate 6 Monate 7 Monate
5 °C Zimmert. 5 C Zimmert. 5 C Zimmert. 5 C Zimmert
100,4 97,6 98,7 102,8 99,4 100,3 100,3 98,3 30
8 Monate 10 Monate 12 Monate 15 Monate
5 C Zimmert. 50C Zimmert,- 5°C Zimmert. 50C Zimmert
100,2 96,7 99,2 94,3 98,3 OL,; 08.L 85,5
■ - - 21 -
Aus den Angaben ist ersichtlich, daß die Lösungen nach der Lagerung bei 5 C nicht zerfielen und der VCR-Gehalt bei Lagerung auf Zimmertemperatur ein wenig sinkt.
Aus den Stabilitätsangaben geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen, die bis-Indolalkaloide in komplexer Form enthaltenden Lösungen eine ausgezeichnete Stabilität aufweisen. Demzufolge bleibt bei 5 °C auch über einen Zeitraum von 2 Jahren eine verwendungsfähige Qualität erhalten. Außerdem ist es bei der Injektionenherstellung von . Vorteil, daß die Sterilisation auch mit einer Wärmebehandlung von 100 C mit Sicherheit, ohne die Gefahr des Zerfalls, durchführbar ist.
Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, ohne daß der Schutzumfang auf diese eingeschränkt wird.
Beispiel 1 Vinkristinsulfat 20 Propyl-paraoxybenzoat Essigsäure (98 fi) Kalziumgluconat . H?0 Natriumacetat . 3 H-O Methyl-paraoxybenzoat 25 Äthanol (96 %) Mannit
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml In einer aliquoten Menge frisch ausgekochten und mit Stickstolfgas gesättigten destillierten Wassers von Injektionsqualität werden das Mannit, Kalziumgluconat und Natriumacetat-aufgelöst, und man gibt die vorgeschriebene Menge Essigsäure dazu. Die Nipaester
o, 1 g
o, 02 g
o, 025 g
o, 05 S
o, 06 S
of 13 S
5 g
10 g
(Propyl-paraoxybenzoat und Methyl-paraoxybenzoat)
Il
werden in 96 /feigem Äthanol aufgelöst, dann wird die erhaltene Lösung mit der auf die obige Weise hergestellten Grundlösung vermischt. Endlich wird das in einem kleinen Teil destilliertem Wasser gesondert aufgelöste Vinkristinsulfat dazugegeben. Das Volumen der Lösung wird sodann mit destilliertem Wasser von Injektionsqualität auf das Endvolumen ergänzt, dann wird die Lösung homogenisiert, sterilem Filtern unterworfen und in unter inerter Gasatmosphäre sterilisierte Gläser gefüllt,
Beispiel 2
Vinkristinsulfat 0,1 g
Propyl-paraoxybenzoat 0,005 f?
Magnesiumgluconat 0,0^5 G
Essigsäure (98 #) 0,025 fS
Natriumacetat . 3 H0O 0,0256 g
Methyl-paraoxybenzoat 0,05 S
Äthanol (96 %) 5g
Mannit 5 S
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml
Bei der Herstellung der Lösungen wird nach der Beschreibung des Beispiels 1 vorgegangen.
25 Beispiel 3 Vinkristinsulfat Essigsäure (98 #) Zinkgluconat Natriumacetat . 3 H?0
30 Benzylalkohol Äthanol (96 56) Mannit
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml
JL S
ο, 025 S
ο, 049 S
ο, 06 S
ο, 9 S
5 S
5 S
In einem aliquoten Teil frisch ausgekochten, mit Stickstoffgas gesättigten destillierten Wassers von Injektionsqualität werden das Mannit und Zinkgluconat aufgelöst, dann werden zur Lösung die Essigsäure und
11
das Gemisch aus Äthanol und Benzylalkohol gegeben.
Nun wird das in einem kleinen Teil des destillierten Wassers gesondert aufgelöste Vinkristinsulfat hinzugegeben. Das Volumen der Lösung wird mit destilliertem Wasser von Injektionsqualität auf das Endvolumen ergänzt, dann wird die Lösung homogenisiert und nach sterilem Filtern in unter inerter Gasatmosphäre sterilisierte Gläser gefüllt.
Beispiel k VinkristinsuIfat
15 Propyl-paraoxybenzoat Kalziuniacetat . H0O Essigsäure (98 %) Natriumacetat . 3 H0O Methyl-paraoxybenzoat
20 Äthanol (96 #) Mannit
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml Bei der Herstellung der Lösung wird nach der Be-Schreibung von Beispiel 1 verfahren.
Beispiel 5
Vinkristinsulfat 0,1 g
Essigsäure (98 ^) 0,025 g
Natriumacetat . 3 H0O 0,026 g
Kalziumgluconat 0,056 g
Benzylalkohol 0,9 g
Sorbit 5 g
Poly(äthylenglycol) 400 10 g
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml
0,1 S
0,005 S
0,0222 S
0,025 S
0,0256 S
0,05 S
5 S
S
In einem aliquoten Teil frisch ausgekochten und rait Stickstoffgas gesättigten destillierten Wassers von Injektionsqualität werden nacheinander das Sorbit und Kalziumgluconat aufgelöst. Dann werden die Essigsäure und das Gemisch von Benzylalkohol 'und Poly(äthylenglycol) hinzugegeben. Danach wird das in einem kleinen Teil des destillierten Wassers, gesondert gelöste Vinkristinsulfat oingemessen und das Volumen der Lösung mit destilliertem Wasser von Injektionsqualität auf das Bndvolumen ergänzt. Nach Homogenisieren und sterilem Filtern wird die Lösung in unter inerter Gasa tmosphäre s torilis i.or to GLäsor gefüllt.
Beispiel 6
15 Vinblastinsulfat Propyl-paraoxyhenzoa t Kalziumacetat . HpO Essigsäure (98 #) Natriumacetat . 3 H0O
20 Methyl-paraoxybenzoat Äthanol (96 %) Mannit
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml Bei der Herstellung der Lösung wird nach der Beschreibung von Beispiel 1 vorgegangen.
Beispiel 7
Vinkristinsulfat 0,1 g
Propyl-paraoxybenzoat 0,02 g
Essigsäure (98 #) 0,025 g
Zinksulfat 0,033 g
Nati'iumacetat , 3 H9O ' 0,06 g
Methyl-paraoxybenzoat 0,13 S
0, L S
0,005 S
0,023 S
0,049 S
0,049 S
0,05 S
3 S
5 S
Äthanol {96 %) 5 g
Mannit 10 g
Destilliertes Wasser von
Injektionsqualität auf 100 ml
Bei der Herstellung der Lösung wird nach der Beschreibung von Beispiel 1 verfahren.
- Leerseite -

Claims (11)

METALLKOMPLEXE DER BIS-INDOLVERBTNDUNGEN UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTELPRÄPARATE PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch akzeptierbaren Metallkomplexen von bis-Indolverbindun- gen und gegebenenfalls von diese enthaltenden stabilen wässrigen Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß eine bis-Indolverbindung oder deren therapeutisch akzeptierbares Salz in wässrigem Milieu bei einem pH-Wert von 3»0 - 6,0 mit einem nicht toxischen, in Wasser löslichem Salz eines zwei- oder mehrwertigen, zur Komplexbildung geeigneten Metalls umgesetzt wird, gegebenenfalls in Gegenwart oder vor Zugabe von in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Trägerstoffen und/oder anderen Hilfsstoffen, und gewünschtenfalls wird der erhaltene Metallkomplex isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht toxische zwei- oder mehrwertige Metall in einer Menge verwendet wird, daß das Molverhältnis Metall : bis-Indolverbindung 1 : 1 ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als bis-Xndolverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (i)
9r
CCR5
(I)
oder deren therapeutisch akzeptierbares Salz vorwendet wird, worin in Formel (i) R für eine Methylgruppe,
ρ
R für ein Wasserstoffatom,
5 R für eine Hydroxylgruppe steht; oder 2 3
R und R haben zusammen die Bedeutung einer Valenzbindung,
4
R steht für eine Hydroxyl- oder Acetoxy gruppe, und R"* hat die Bedeutung einer Methoxy- oder Aminogruppe;(oder die Bedeutung von
R ist eine Formylgruppe,
R ist ein Wasserstoffatom, R steht für eine Hydroxylgruppe; oder
2 3
R und R bedeuten ztisammen eine Epoxy gruppe,
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxy-
gruppe und
R^ eine Methoxygrtippe.
k. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß· als bis-Indolverbindung der allgemeinen Formel (i) Vinkristin oder Vinblastin oder eines ihrer therapeutisch akzeptierbaren Salze verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß als zur Komplexbildung geeignetes, nicht toxisches zwei- oder mehrwertiges Metall Zink, Kalzium oder Magnesium verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Zink, Kalzium oder Magnesium in Form seines Acetat- oder Gluconatsalzes
30 verwendet wird.
7. Verfahren zur Herstellung eines Metallkomplexes einer bis-Indolverbindung, dadurch gekennzeichnet, dai3 man eine bis-Indolverbindung oder ihr Salz in wässrigem Millieu bei einem pH zwischen 3,0 und 6,0 mit
einem wasserlöslichen Salz eines zur Komplexbildung geeigneten zwei- oder mehrwertigen Metalls umsetzt und den erhaltenen Komplex auf bekannte Weise isoliert,
8. Mit zwei- oder mehrwertigen Metallen gebildete Metallkomplexe von bis-Indolverbindungen.
9. Zink-, Kalzium- oder Magnesiumkomplex des Vinkristin.
10. Zink-, Kalzium- oder Magnesiumkomplex des Vinblastin.
11. Stabile wässrige Arzneimittelpräparate, die in therapeutisch wirksamer Menge als Wirkstoff den mit zwei- oder mehrwertigem Metall gebildeten therapeutisch akzeptierbaren Komplex einer bis-Indolver-
15 bindung enthalten.
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