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DE4030758A1 - Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, insbesondere zur intravenoesen injektion oder infusion, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende ampullenpraeparate - Google Patents

Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, insbesondere zur intravenoesen injektion oder infusion, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende ampullenpraeparate

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DE4030758A1
DE4030758A1 DE4030758A DE4030758A DE4030758A1 DE 4030758 A1 DE4030758 A1 DE 4030758A1 DE 4030758 A DE4030758 A DE 4030758A DE 4030758 A DE4030758 A DE 4030758A DE 4030758 A1 DE4030758 A1 DE 4030758A1
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Germany
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Klaus-Peter Schwabe
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Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
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    • A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die Erfindung betrifft einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba, der frei ist von Komponenten mit serumpräzipitieren­ den und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften und ein Ver­ fahren zu dessen Herstellung.
Der Extrakt der Erfindung ist insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln für intravenöse Verabreichung, wie intra­ venöse Injektion oder Infusion geeignet, da er die bei einer solchen Applikation störenden Komponenten mit serumpräzipi­ tierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften nicht enthält. Die Erfindung betrifft deshalb ferner den Extrakt der Erfindung enthaltende Ampullenpräparate, die auf eine intravenöse Verabreichung ausgerichtet sind.
In der DE-B-21 17 429 wird ein Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffgemisches aus den Blättern von Ginkgo biloba sowie ein daraus hergestelltes Injektions- bzw. Infusions­ präparat mit einer Wirkstoffkonzentration von beispielsweise 3,5 mg/ml beschrieben.
Weitere Ausgestaltungen dieses Verfahrens, deren Ziel die Abtrennung von Inhaltsstoffen mit allergenem Potential aus den Extrakten ist, sind in den nicht vorveröffentlichten Patentanmeldungen P 39 40 092.1 und P 39 40 091.3 beschrieben.
Bei Injektionslösungen mit einem höherem Gehalt an Wirk­ stoffgemisch, hergestellt nach dem Verfahren gemäß DE-B-21 17 429, nach den vorstehend bezeichneten Patent­ anmeldungen P 39 40 092.1 und P 39 40 091.3 oder nach einem anderen bekannten Verfahren sind bei der Prüfung auf serum­ präzipitierende Eigenschaften ab einer Konzentration von 25 mg/ml im Testmedium Präzipitationslinien zu beobachten.
Überdies besitzen die vorstehend erwähnten Extrakte von Ginkgo biloba bereits bei Konzentrationen unter 10 mg/ml hämagglutinierende Eigenschaften, die ihre Verwendung als Arzneimittel für die intravenöse Verabreichung behindern.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba bereitzustellen, der den größten Teil der in den Blättern ursprünglich vor­ handenen Flavonglykoside, Ginkgolide und des Bilobalids enthält und der im wesentlichen keine serumpräzipitierende und/oder hämagglutinierende Eigenschaften aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung vorstehender Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba zu schaffen, welches erlaubt, Extrakte zur Verfügung zu stellen, die zwar die Wirkstoffe mit der pharmakologisch und klinisch erwünschten Wirkung enthalten, jedoch nicht die Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften.
Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelpräparate, insbesondere Ampullenpräparate, für die intravenöse Injektion oder Infusion bereitzustellen, die vorstehende Ginkgo biloba-Extrakte enthalten und bei deren Applikation keine Gefahr von Nebenwirkungen aufgrund von In­ haltsstoffen mit serumpräzipitierenden und/oder hämaggluti­ nierenden Eigenschaften besteht.
Somit betrifft die Erfindung einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, der praktisch frei ist von Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung vorstehender Ginkgo biloba-Extrakte gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei die Blätter von Ginkgo biloba in an sich bekannter Weise zur Gewinnung eines die Inhalts­ stoffe der Blätter enthaltenden Extraktes extrahiert werden, wobei im Verlaufe des Extraktionsverfahrens oder nach dessen Beendigung eine chromatographische Behandlung an einem ver­ netzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchgeführt wird.
Verfahren zur Gewinnung der Inhaltsstoffe aus den Blättern von Gingko biloba werden u. a. in DE-B-21 17 429, den deutschen Patentanmeldungen mit den Anmeldenummern P 39 40 091.3 oder P 39 40 092.1 beschrieben. Die Behandlung mit Polyamid (Nylon-6®)-Pulver gemäß Beispiel 3 von DE-B-21 17 429 im batch-Verfahren dient der Entfernung der unerwünschten polymeren Polyphenolverbindungen und ermöglicht nicht die erfindungsgemäße Herstellung von Extrakten aus den Blättern von Ginkgo biloba, die im wesentlichen frei von Inhaltsstoffen mit serumpräzipitieren­ den und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften sind.
In der EP-A-86 315 wird ein Verfahren zur Verringerung des Gehalts an polymeren Polyphenolverbindungen mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon in ethanolisch-wäßriger Lösung im batch- Verfahren beschrieben. Auch mit diesem Verfahren gelingt nicht die erfindungsgemäß beschriebene Entfernung der Extraktkomponenten, die die serumpräzipitierende und/oder hämagglutinierende Wirkung ausüben.
Die erfindungsgemäß durchgeführte chromatographische Behand­ lung kann an einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchgeführt werden; dabei ist vernetztes Poly­ vinylpyrrolidon bevorzugt. Von den erfindungsgemäß verwende­ ten Elutionsmitteln ist ein Gemisch aus Wasser und einem C3-4-Keton bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt ist ein Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40, insbesondere im Verhältnis von 20 : 80 bis 50 : 50.
Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, insbesondere deren Formulierung als Ampullenpräparate. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Arzneimittelpräparate durch einen Gehalt an einem ver­ fahrensmäßig hergestellten Ginkgo biloba-Extrakt in lyophi­ lisierter Form gekennzeichnet.
Für die im Nachstehenden beschriebenen Untersuchungen der serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigen­ schaften wurden Extrakte verwendet, die nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung P 39 40 091.3 hergestellt bzw. nach der Lehre der vorliegenden Erfindung modifiziert worden sind.
Zur Prüfung der serumpräzipitierenden Eigenschaften wurde ein modifizierter, doppelter Geldiffusionstest nach Ouchter­ lony (Progress in Allergy, Vol. V (1958) 1) durchgeführt.
Der Versuch wird in einem 1%igen Agarosegel in phosphat­ gepufferter Kochsalzlösung (PBS; NaCl 120 M, KCl 2,7 mM, NaPO4 10 mM, pH 7,4) mit 0,02% NaN3 auf einem Elektro­ phoresefilm durchgeführt. In einer kreisförmigen Anordnung werden in ein zentrales Loch 10 µl unverdünntes Humanserum und in sechs periphere Vertiefungen im Abstand von 8 mm jeweils 10 µl einer Extraktlösung (PBS) in einer Konzentration von jeweils 25 bzw. 50 mg/ml eingefüllt.
Die Testansätze werden für 24 h bei Raumtemperatur in einer feuchten Kammer inkubiert und anschließend in nativem Zustand und nach Anfärbung mit Coomassie Blau R 250 aus­ gewertet. Zu Vergleichszwecken werden in Paralellansätzen jeweils positive und negative Kontrollen untersucht. Das Fehlen jeglicher Präzipitationslinie bei der höchsten ver­ wendeten Extraktkonzentration beweist die Abwesenheit von serumpräzipitierenden Begleitsubstanzen.
Tabelle 1
Prüfung auf serumpräzipitierende Eigenschaften
Zusätzlich zur Untersuchung der serumpräzipitierenden Eigen­ schaften wurden die erfindungsgemäßen Extrakte auf hämagglu­ tinierende Eigenschaften untersucht. Lösungen von Wirkstoff­ gemischen aus dem Stand der Technik zeigen bei der Prüfung auf hämagglutinierende Eigenschaften nach der im folgenden beschriebenen Testmethode bereits bei einer Konzentration von unter 10 mg/ml im Testmedium eine Agglutination der ver­ wendeten Human-Erythrozyten.
Ziel der Untersuchung auf hämagglutinierende Eigenschaften ist es, die Anwesenheit von Begleitstoffen, die eine Ver­ klumpung von Blutzellen bewirken, zu überprüfen. Der Test wird in V-Form Mikrotiterplatten durchgeführt. Pro Vertie­ fung werden 50 µl einer Suspension von 2% humanen Erythro­ zyten (ABO-Type A) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS; NaCl 120 mM, KCl 2,7 mM, NaPO4 10 mM, pH 7,4) ein­ gefüllt. Anschließend werden 50 µl von Lösungen enthaltend Gingko biloba Extrakt in um den Faktor 2 abnehmenden Konzen­ trationen im Bereich von 50 mg/ml bis 0,78 mg/ml in PBS zu­ gefügt und der Ansatz für etwa 30 Sek. auf einem Schüttler gemischt.
Nach einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Hilfe eines Vergrößerungsglases ausge­ wertet und mit dem Ergebnis gleichzeitig untersuchter posi­ tiver und negativer Kontrollen verglichen. - Eine fehlende Verklumpung der Erythrozyten bei Konzentrationen bis zu 25 mg/ml wird als ausreichende Entfernung von Substanzen mit hämagglutinierenden Eigenschaften angesehen. Erfindungsgemäß können jedoch Extrakte hergestellt werden, die bis zu einer Konzentration von 50 mg/ml keine Verklumpung der Erythrozy­ ten zeigen.
Tabelle 2
Prüfung auf hämagglutinierende Wirkung
Die erwähnten Wechselwirkungen mit löslichen und korpusku­ lären Bestandteilen des Blutes könnten bei Verwendung von Injektionslösungen mit vergleichbaren Konzentrationen an Wirkstoffgemischen aus Blättern von Ginkgo biloba zu Neben­ wirkungen oder Komplikationen führen, wenn nicht gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die Komponenten mit serum­ präzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften entfernt worden sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile und Prozentan­ gaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
10 kg vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden mit 90 kg 75% wäßrigem Aceton eine Stunde gerührt und danach ca. 16 Stun­ den bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Suspension wird in einen 100 l-Glaszylinder mit Siebboden eingefüllt und mind. 70 kg Lösungsmittel als Vorlauf abgenommen. 30 kg Ginkgo-Extrakt mit ca. 24% Flavonglykosiden werden in 90 kg 75% wäßrigem Aceton gelöst und auf die Säule aufgegeben. Mit 75% wäßrigem Aceton wird solange eluiert, bis die Extraktkonzentration im Ablauf kleiner als 0,5% liegt.
Die vereinigten Säulendurchläufe werden filtriert und unter Vakuum auf einen Feststoffgehalt von 40-60% konzentriert. In einem Vakuumtrockenschrank wird dieses Konzentrat zu einem Trockenextrakt aufgetrocknet.
Beispiel 2
1 Vial enthält in lyophilisierter Form:
Ginkgo biloba Extrakt|50,0 mg
Mannit 94,7 mg
Der pH-Wert wird mit 6N NaOH auf pH 4,0-4,4 eingestellt.
Die zugehörige Lösungsmittelampulle enthält:
Na₂HPO₄ × 12 H₂O|26,0 mg
Wasser für Injektionszwecke 2974,0 mg
Beispiel 3
1 Vial enthält in lyophilisierter Form:
Ginkgo biloba Extrakt|200,0 mg
Mannit 378,8 mg
Der pH-Wert wird mit 6N NaOH auf pH 4,0-4,4 eingestellt.
Die zugehörige Lösungsmittelampulle enthält:
Na₂HPO₄ × 12 H₂O|86,40 mg
Wasser für Injektionszwecke 9913,60 mg

Claims (15)

1. Extrakt aus den Blättern von Ginkgo biloba, enthaltend den größten Teil der in den Blättern ursprünglich vor­ handenen Flavonglykoside, Ginkgolide und des Bilobalids, dadurch gekennzeichnet, daß er im wesentlichen frei von Inhaltsstoffen der Blätter mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften ist.
2. Extrakt nach Anspruch 1, enthaltend
  • - 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 22 bis 26 Gew.-% Flavon­ glykoside,
  • - 2,5 bis 4,5 Gew.-% insgesamt der Ginkgolide A, B, C und J,
  • - 2,0 bis 4,0 Gew.-% Bilobalid und
  • - weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.
3. Extrakt nach einem der Ansprüche 1 oder 2, erhältlich durch Extraktion von Blättern von Ginkgo biloba in an sich bekannter Weise, wobei während oder am Ende des Ex­ traktionsverfahrens eine chromatographische Behandlung an einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchgeführt wird.
4. Extrakt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus Was­ ser und einem C1-4-Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und einem C3-4-Keton als Eluierungsmittel durchgeführt wird.
5. Extrakt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus Was­ ser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 durchgeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Blätter von Ginkgo biloba in an sich bekannter Weise zur Gewinnung eines die Inhalts­ stoffe der Blätter enthaltenden Extraktes extrahiert wer­ den, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verlauf des Ex­ traktionsverfahrens oder nach dessen Beendigung eine chromatographische Behandlung an einem vernetzten Poly­ vinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus Wasser und einem C1-4-Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und einem C3-4-Keton als Eluierungsmittel durch­ führt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, enthaltend
  • - 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 22 bis 26 Gew.-% Flavon­ glykoside,
  • - 2,5 bis 4,5 Gew.-% insgesamt der Ginkgolide A, B, C und J,
  • - 2,0 bis 4,0 Gew.-% Bilobalid,
  • - weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen, der im wesentlichen frei von Inhaltsstoffen der Blätter mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) frische oder getrocknete grüne Blätter von Ginkgo biloba mit wasserhaltigem Aceton, einem wasserhalti­ gen Alkanol mit 1 bis 3 C-Atomen oder wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100°C extrahiert,
  • b) aus dem Extrakt die Hauptmenge des organischen Lö­ sungsmittels auf einen Gehalt von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise höchstens 5 Gew.-% abtrennt, wobei bei den letzten Destillationsstufen gegebenen­ falls Wasser zugesetzt wird,
  • c) die verbleibende, konzentrierte wäßrige Lösung mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5-25 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-% verdünnt, unter Rühren auf eine Temperatur unter 25°C, vorzugsweise von etwa 10 bis 12°C abkühlt, bis zur Bildung eines Nieder­ schlages stehen läßt und den entstandenen Nie­ derschlag, bestehend aus den in Wasser schwer lösli­ chen lipophilen Bestandteilen, abtrennt,
  • d) die verbleibende wäßrige Lösung mit Ammoniumsulfat bis zu einem Gehalt von 30 Gew.-% versetzt und die entstandene Lösung mit Methyläthylketon oder einem Gemisch enthaltend Methyläthylketon und Aceton in einem Verhältnis von 9 : 1 bis 4 : 6, vorzugsweise 6 : 4 extrahiert,
  • e) den erhaltenen Extrakt auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70% konzentriert und das erhaltene Konzentrat mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5-20% verdünnt,
  • f) die so erhaltene Lösung mehrstufig mit einem mit Was­ ser nicht mischbaren Butanol oder Pentanol extra­ hiert,
  • g) die Butanol- bzw. Pentanolphasen auf einen Feststoff­ gehalt von 50-70% konzentriert,
  • h) das Konzentrat durch Zugabe derartiger Mengen von Wasser und Äthanol verdünnt, daß eine Lösung von 5 bis 20 Gew.-% Trockenextrakt in 20 bis 60 Gew.-% wäßrigem Äthanol erhalten wird,
  • i) die wäßrig-alkoholische Lösung mit einem ali­ phatischen oder cyloaliphatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C zur weiteren Abtrennung der Alkylphenol-Verbindungen extrahiert,
  • j) die Wasserphase unter vermindertem Druck konzen­ triert,
  • k) das erhaltene Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 Gew.-% auf­ nimmt, auf eine mit einem vernetzten Polyvinylpyrro­ lidon gefüllte Säule aufbringt und mit dem genannten Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert, und
  • l) das Eluat bei einer Temperatur von höchstens 60 bis 80°C zu einem Trockenextrakt mit einem Wassergehalt von weniger als 5% trocknet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufen (d) und (e) wegläßt und die in (c) erhaltene wäßrige Lösung gemäß Stufe (f) bis (l) weiterverarbeitet, wobei in Stufe (f) der wäßrigen Lösung 10 bis 30 Gew.-% Natriumchlorid oder Ammoniumsulfat, vorzugsweise 20% Ammoniumsulfat, zu­ gesetzt werden können.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, da­ durch gekennzeichnet, daß man in Stufe (f) n-Butanol verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich­ net, daß man anstelle der Verfahrensstufen (e) bis (l) die folgenden Verfahrensstufen (e) bis (m) durch­ führt:
  • e) den erhaltenen Extrakt auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70% konzentriert und das erhaltene Konzentrat durch Zugabe von Wasser und Äthanol so verdünnt, daß eine Lösung enthaltend 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Äthanol mit 10 Gew.-% Feststoffgehalt erhalten wird,
  • f) die so erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung ei­ nes Bleisalzes wie z. B. Bleiacetat, Bleihydroxidace­ tat oder Bleinitrat, bzw. einer wäßrigen Suspension von Bleihydroxid, vorzugsweise einer Lösung von Blei­ hydroxidacetat, versetzt, bis eine Farbänderung von braun nach umbra erfolgt, und den entstandenen Nie­ derschlag abtrennt,
  • g) die verbleibende wäßrig-alkoholische Lösung mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C zur weite­ ren Abtrennung von Alkylphenol-Verbindungen extra­ hiert,
  • h) die verbleibende wäßrig-alkoholische Lösung unter vermindertem Druck auf einen Gehalt an Äthanol von höchstens etwa 5% konzentriert und mit Ammoniumsul­ fat bis zu einem Gehalt von 20 Gew.-% versetzt,
  • i) die erhaltene Lösung mit einem Gemisch aus Methyl­ äthylketon und Äthanol in einem Verhältnis von 8 : 2 bis 5 : 5, vorzugsweise 6 : 4 extrahiert und die er­ haltene organische Phase
  • k) auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70 Gew.-% kon­ zentriert,
  • l) das erhaltene Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 Gew.-% auf­ nimmt, auf eine mit einem vernetzten Polyvinylpyrro­ lidon gefüllte Säule aufbringt und mit dem genannten Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert, und
  • m) das Eluat bei einer Temperatur von höchstens 60 bis 80°C zu einem Trockenextrakt mit einem Wassergehalt von weniger als 5% trocknet.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Ginkgo biloba - Extrakt nach einem der An­ sprüche 1 bis 5.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich­ net, daß der Wirkstoff in getrockneter Form ge­ gebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen in einer Am­ pulle vorliegt.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Ampullenpräparat 10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff und 50 bis 90 Gew.-% Mannit als Hilfsstoff enthält.
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