[go: up one dir, main page]

DE3042975A1 - Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase - Google Patents

Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase

Info

Publication number
DE3042975A1
DE3042975A1 DE19803042975 DE3042975A DE3042975A1 DE 3042975 A1 DE3042975 A1 DE 3042975A1 DE 19803042975 DE19803042975 DE 19803042975 DE 3042975 A DE3042975 A DE 3042975A DE 3042975 A1 DE3042975 A1 DE 3042975A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
active ingredient
microdispersion
lecithin
weight
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19803042975
Other languages
English (en)
Inventor
geb. Martinkova Alice Dipl.-Chem. 2057 Reinbek Nasner
Kuno Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 2000 Hamburg Strauss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meyer Lucas GmbH and Co
Original Assignee
Meyer Lucas GmbH and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meyer Lucas GmbH and Co filed Critical Meyer Lucas GmbH and Co
Priority to DE19803042975 priority Critical patent/DE3042975A1/de
Publication of DE3042975A1 publication Critical patent/DE3042975A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/068—Microemulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A61K8/553—Phospholipids, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0041—Mammary glands, e.g. breasts, udder; Intramammary administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Mikrodispersion mit einem Wirkstoff und/
  • oder einem Reagens in Salzform als disperser Phase.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Mikrodispersionen mit einem Wirkstoff und/oder einem Reagens in Salzform als disperser Phase, auf diese enthaltende Arzneimittel und auf Verfahren zu deren Herstellung.
  • Bei der Anwendung vieler pharmakologischer, kosmetischer oder diätetischer Wirkstoffe oder diagnostischer oder analytischer Reagenzien ist es erwünscht, daß die den Wirkstoff oder das Reagens enthaltenden Mittel optisch blank bzw. leer sind. Optisch leere Mittel bzw. Präparate haben einerseits ein besseres Aussehen, beispielsweise bei der Verwendung in Gelatinekapseln; ein anderer, wichtiger Grund ist jedoch, daß bei pharmazeutischen Präparaten, insbesondere bei Präparaten für parenterale Anwendung, eine visuelle Reinheitskontrolle üblich ist. Nur optisch leere Präparate können einer solchen Kontrolle unterzogen werden.
  • Für die Erzielung von optisch leeren Präparaten muß die Bedingung eingehalten werden, daß die darin enthaltenen Teilchen eine Größe unterhalb des Wellenlängenbereichs des sichtbaren Lichts haben. Eine so geringe Teilcilcngröße hat zahlreiche weitere Vorteile: Sie führen im Gegensatz zu vielen grobdispersen, kristallinen Wirkstoffen zu keiner Hautreizung bzw. Beschädigung von Zellmembranen, wenn sie z. B. auf Schleimhäute aufgebracht werden. Eine Verletzung von Zellmembranen bzw. -wänden ist gleichzeitig mit einer erhöhten Infektionsgefahr verbunden, da Mikroorganismen bevorzugt durch verletzte Zellen eintreten.
  • Außerdem wird durch die äußerst feine Verteilung der Teilchen eine erhebliche OberflächenvergröRerung des kristallinen Wirkstoffs erzielt, die sich vorteilhaft auf das Resorptionsverhalten auswirkt, da die Resorption nur von der Wirkstoffoberfläche her erfolgen kann. Durch die mikrodisperse Verteilung eines Wirkstoffs in einem Nicht-Lösungsmittel wird auch die Lagerstabilität des Wirkstoffs erhöht, was anderenfalls häufig nur durch Oberflächenverkleinerung des Wirkstoffs mittels komplizierter Verfahren erreicht werden kann.
  • Amphiphile Verbindungen, d. h. kettenförmige Verbindungen, die sowohl ein hydrophiles als auch ein hydrophobes (lipophiles) Ende haben, insbesondere Lecithin, sind als Träger bzw. Dispersionsmittel für Mikrodispersionen besonders wünschenswert.So entfaltet, z.B. Lecithin eine antioxidative Wirkung, und es würde eine flüssige oder halbflüssige Präparateform in einem streng wasserfreien, aber hydrophilen Träger erlauben und wäre dadurch insbesondere auch als Träger für wasserempfindliche Wirkstoffe geeignet, zu denen z. B. das Penicillin-G-Natrium gehört.
  • Falls es möglich wäre, Lecithin als Dispersionsmittel für Mikrodispersionen von Wirkstoffen oder Reagenzien einzusetzen, könnten weitere Vorteile erzielt werden.
  • Zum Beispiel fördert Lecithin in pharmazeutischen, kosmetischen und diätetischen Mitteln bzw. Präparaten die Resorption des Wirkstoffs, ohne daß das Präparat bzw.
  • Mittel vor der Anwendung noch einer vorbereitenden Behandlung bedarf, die beispielsweise in der llerstellung einer Emulsion bestehen könnte. In diesem Sinne ist ein synergistischer Einfluß des Lecithins auf den Wirkstoff anzunehmen. Falls Lecithin als Dispersionsmittel für die vorstehend beschriebenen Mikrodispersionen eingesetzt werden könnte, könnte seine hydrophile Wirkung durch geeignete Zusalxmensetzung des Phosphatidkomplea:es, durch Beimischung von Neutralöl oder durch Beimischung hydrotroper Zusätze variiert werden, da das Lecithin keine lösende Wirkung auf den Wirkstoff auszuüben braucht. Im Rahmen dieser Variationsmöglichkeit könnte über Lecithin als Träger auch eine Depotwirkung erzielt werden.
  • Wegen der vorstehend erwähnten, besonders günstigen Eigenschaften des Lecithins als Trägersubstanz wäre es besonders erwünscht, wenn Lecithin als Dispersionsmittel in einer Penicillin-G-Natrium enthaltenden Nikrodispersion eingesetzt werden könnte. Penicillin-G-Natrium wird gegenwartig als die mit Sicherheit beste Substanz geyen die Euterentzündung (Mastitis) bei Milchtieren angesehen. Mastitis ist eine Infektionskrankheit, die durch Staphylokokken, Streptokokken, Coli-Bakterien und pyrogene Keime hervorgerufen wird.
  • Die Behandlung der Mastitis erfolgt durch vorbeugende Injektionen durch die Milchkanäle in die Cisterna des Euters. Als Impfstoff wird dabei eine ein Antibiotikum enthaltende Trägersubstanz eingesetzt. Als Trägersubstanz werden Vaseline und Salbengrundstoffe verwendet, diese Träger sind jedoch nicht geeignet, in das Gewebe einzudringen und so die notwendige Dosis an Antibiotikum mitzuführen. Vielmehr werden nur die an der Oberfläche der Tröpfchen der fettigen Substanz vorhandenen Mengen des Antibiotikums resorbiert, so daß eine bis zu 10-fache Uberdosierung notwendig ist, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, was außer zu erhöhten Kosten auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Ein weiteres Problem bei der Anwendung solcher Träger besteht darin, daß diese über längere Zeit mit den AntVDiotika in der Milch verbleiben und auf diese Weise mit ausyemolken werden. Für die Mastitis-Bekämpfung wird z. Z. in erster Linie Penicillin Procain verwendet, mit dem keinerlei Lösungsprobleme bestehen. Penicillin Procain ist jedoch nicht erinwandfrei verträglich und führt zu Entzündungen und damit zur Sensibilisierung des Euters und zu einer erneuten Gefahr der Mastitis-Erkrankung. Wie schon erwähnt wurde, stellt Penicillin-G-Natrium das Antibiotikum der Wahl gegen Mastitis dar, es war bisher jedoch noch nicht möglich, Penicillin-G-Natrium in einer nicht-wäßrigen Substanz in Lösung zu bringen, während es in einem wäßrigen Lösungsmittel äußerst unbeständig ist. Aus den vorstehend genannten Grüi:den wäre es daher äußerst wünschenswert, Penicillin G-Natrium mittels Lecithin, das die vorstehend erwähnten Vorteile besitzt, in die Form einer Mikrodispersion zu bringen.
  • Aus der US-Patentschrift 3 G36 194 ist ein Mittel zur Bekämpfung der Mastitis bekannt, bei dem Lecithin in einem bevorzugten Mengenanteil von 0,5 bis 7 % als Emulgator für ein in einer überwiegenden Menge als Träger eingesetztes, pflanzliches öl verwendet wird.
  • Die auf diese Weise gebildete Emulsion hat jedoch den Nachteil, daß der Wirkstoff in hohem Maße in die Milch übertritt, statt in das Gewebe einzutreten.
  • Aus der deutschen Patentschrift 938 208 ist ein Verfahren bekannt, bei dem Lecithin in Form einer Lösung in einem hochsiedenden Lösungsmittel auf Penicillinsalz aufgesprüht wird, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß keine luikrodisperse Verteilung des Penicillinsalzes erzielt werden kann.
  • Aus der US-Patentschrift 28 32 721 ist ein Verfahren zur Ilerstellung von iecithinhaltigen Vitaminemulsionen bekannt, bei dem man eine Lösung von Lecithin in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung eines Vitamins in einem auiederen, aliphatischen Alkohol vereinigt, unter Rühren Wasser zugibt und dann das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die auf diese Weise gebildete Vitaminemulsion ist jedoch optisch nicht leer1 was für die parenterale Anwendung als schwerwiegender Nachteil gelten muß, da die Feinheit der Emulsion bzw.
  • ihre Lagerstabilität durch Sichtkontrolle nicht geprüft werden kann.
  • Aufgabe der Erfindung ist demnach eine Mikrodispersion, die als disperse Phase in einem Dispersionsmittel einen Wirkstoff oder ein Reagens in Salzform in äußerst feiner Verteilun(y enthält, eine hohe I.ac3erstabilität hat und vorzugsweise eine gute Resorbierbarkeit und Gewebedurchlässigkeit aufweist.
  • Diese Aufgabe wird durch eine Mikrodispersion gelöst, die im wesentlichen wasserfrei ist und als Dispersionsmittel eine amphiphile Substanz in einem Anteil von mindestens 10 Gew.-% enthält, wobei der Wirkstoff oder das Reagens eine Teilchengröße unterhalb des Wellenlängenbere ichs des sichtbaren Lichts haben.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten als Dispersionsmittel vorzugsweise Lecithin, ein flüssiges, nichtionogenes Polyätherglykol der allgemeinen Formel HO (C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)zH mit einem Molekulargewicht von 1000 und mehr (Pluronic) oder einen Zuckercarbonsäureester.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mikrodispersion enthält als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion in einer Menge von 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 20 bis 50 cJew.-t, insbesondere um 30 Gew.-%.
  • Eine weitere1 besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mikrodispersion ist dadurch gekennzeichnet, daß sie als pharmakologischen Wirkstoff Penicillin-G-Natriumsalz in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% und als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion in einer Menge von 20 bis 50 Gew.-% enthält.
  • Beispiele für Reagenzien, die in den erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten sein können, sind Phenolphthalein, Methylviolett, Malachitgrün und Fluorescein.
  • Beispiele für Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten sein können, sind Penicillin, Sterine, Ascorbinsäure und Azobenzol.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrodispcrsionen können ein Viskositätskorrigens in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 50 Gew.-%, enthalten, wobei als Viskositätskorrigens Neutralöl oder insbesondere ein Mono-/Diglycerid, ein Gemisch von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge (Miglyol 812) oder eine Fettsäure bevorzugt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen können auch einen hydrotropen Zusatz enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten den Wirkstoff oder das Reagens im allgemeinen in einer Menge von 10 ppm bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 011 bis 2 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen sind optisch blank bzw. leer und werden insbesondere im Fall der Verwendung von Lecithin als Dispersionsmittel sehr gut in Gewebe resorbiert. Sie haben eine hohe Lagestabilität, weil sie im wesentlichen wasserfrei sind.
  • Die erfindungsgemäßen Mikrodisysersionen können bei der Antibiotika-Therapie, der Chemotherapie, in der Kosmetik, der Diätektik (z. B. in Form von verkapselten Vitaminpräparaten), 1 in der Diagnostik und der Analytik Anwendung finden.
  • Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen pharmakologischen Wirkstoff in einer erfindung gemäßen Mikrodispersion neben üblichen pharmazeutisch verträglichen Zusätzen enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können z. 13.
  • in Form von Augentropfen, Schnupfentropfen, Salben oder Dragees hergestellt werden, und sie können beispielsweise durch orale Einnahme oder durch Infusion verabreicht werden. Die !rzneiinittel innen in Drageeform bis zu 95 % Lecithin enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten als Dispersionsmittel vorzugsweise eine alkohollösliche Lecithinfraktion.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthält als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion und als pharmakologischen wirstoff Penicillin-G-Natriumsalz. Dieses Arzneimittel ist zur Bekämpfung von Mastitis in hervorragender Weise geeignet, wie nachstehend näher erläutert wird.
  • Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Mikrodispersion, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen salzförmigen oder ionenbildenden pharmakologischen1 kosmetischen oder diätetischen Wirkstoff oder ein salzförmiges oder ionenbildendes diagnostisches oder analytisches Reagens entweder (a) in Wasser oder (b) in einem organischen Lösungsmittel A löst, daß man eine amphiphile Substanz, in der der Wirkstoff oder das Agens nicht löslich ist, in einem organischen Lösungsmittel B löst, wobei das Lösungsmittel 13 entweder (a) mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet oder.
  • (b) entweder mit dem Lösungsmittel A identisch ist oder in diesem löslich ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bilden kann, daß man die Lösung des Wirkstoffs oder des Reagens und die Lösung der amphiphilen Substanz vereinigt und daß man (a) das Losungsmittel B und Wasser oder (b) das Lösungsmittel B und das Lösungsmittel A im Vakuum verdampft.
  • Als organische Lösungsmittel werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform oder Dichlormethan, eingesetzt. Als amphiphile Substanz wird beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Lecithin, insbesondere eine alkohollösliche Lecithinfraktion, eingesetzt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Lösung eines Wirkstoffs oder Reagens in Wasser oder Äthanol mit einer Lösung einer alkohollöslichen Lecithinfrakti.on in Athanol vereinigt.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ein Viskositätskorrigens eingearbeitet werden, vorzugsweise1 indem man es gemeinsam mit der amphiphilen Substanz in Lösung bringt. Als Viskositätskorrigens kann beispielsweise Neutralöl eingesetzt werden, besser geeignet sind jedoch häufig blono-/Diglyceride, iglol 812 oder eine Fettsäure.
  • Durch geeignete Verdampfung werden die organischen Lösungsmittel, im gegebenen Fall auch das Wasser, im wesentlichen restlos, gegebenenfalls unter Bildung eines Azeotrops, entfernt, wobei irgendeine geeignete Verdampfungsvorrichtung, z. B. ein Rotationsverdampfer, eingesetzt werden kann. Die Verdampfungsgeschwindigkeit wird in Abstimmung mit der mechanischen Bewegung des Sumpfes so gesteuert, daß der Wirkstoff oder das Reagens in der gewünschten feindispersen Form anfällt.
  • Die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden anhand des nachstehenden, beispielhaften Blockschemas näher erläutert. Das Blockschema entspricht einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der als amphiphile Substanz Lecithin, als Lösungsmittel B für die amphiphile Substanz absoluter Alkohol und als Lösungsmittel für einen Wirkstoff Wasser eingesetzt wird.
    Viskositäts- Lecithin Alkohol Öl Wirkstoff Wasser
    korrigens
    Lösen Lösen
    Lösung L Lösung W
    Mischen
    Verdampfen Wärme
    Vakuum
    Erzeugung von Phasenüber-
    gangsflächen
    alkoholisches Trocknen
    Azeotrop
    Alkohol
    Wirkstoff-
    dispersion
    Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 480 mg Penicillin-G-Na wurden in 119 ml Wasser aufgelöst (Lösung 1). 4 q Epikuron 145V (alkohollösliche Fraktion von Lecithin; an Phosphatidylcholin angereicherte Fraktion isolierter Sojaphospholipide), 4 g Miglyol 812 (Gemisch von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge) und 50 g absolutes äthanol wurden zusammengemischt, bis eine klare Lösung (Lösung 2) entstanden war. Lösung 1 und Lösung 2 wurden zusammengegossen, und das äthanol wurde bei 40 °C unter Vakuum als Azeotrop abgezogen, wobei eine klare, gießbare Mikrodispersion entstand. (Beim Zusammegießen von Lösung 1 und Lösung 2 fiel zwar Penicillin aus, es wurde jedoch unter Bildung der Mikrodispersion wieder eingearbeitet).
  • beispiel 2 Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 312 g Epikuron 145V und 4,8 g Miglyol 812 unter sonst gleichen Bedingungen wiederholt, und man erhielt wieder eine klare, gießbare Mikrodispersion.
  • Beispiel 3 2215 g Penicillin-G-Na wurden in 11,3 ml Wasser aufgelöst. 150 g Epikuron 145V und 225 gMiglyol 812 wurden in 4 G0 ml absolutem äthanol aufgelöst. Nach dem Zusammengießen der beiden Lösungen und Abziehen des Athanols unter Vakuum bei 40 °C als Azeotrop erhielt man eine klare Mikrodispersion.
  • Beispiel 4 6 g Penicillin-G-Na wurden in 5 ml. Wasser aufgelöst.
  • 40 g Epikuron 145V, 40 gL4iglyol 812 und 20 g ölsäure wurden in 200 ml absolutem Athanol aufgelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt, und das Äthanol wurde unter Vakuum bei 40 °C als Azeotrop abgetrennt. Man erhielt eine klare, zä'hflüssige Mikrodispersion.
  • Beispiel 5 Mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Mastitisbekämpfung wurden folgende Versuche durchgeführt: (a) Verträglichkeitstest: Zur Prüfung der Verträglichkeit wurden einer gesunden Kuh in jeden Euterquadranten folgende Mengen des Arzneimittels durch Infusion verabreicht: I) 5 ml; keine Reaktion, d. h. keine Veränderung der Leukozytenzahl.
  • II) 10 rnl; geringfügige Reaktion III) 20 ml; Reaktion nach 48 h, und zwar erst abends, als die Milchkanzentration schon sehr gering war.
  • In allen Fällen wurde 24 h nach der Verabreichung in der Milch. kein Antibiotikum gefunden. Auch im Blut wurde kein Antibiotikum gefunden, woraus hervorgeht, daß das Lecithin mit dem Antibiotikum rasch in die Blutbahn gelangte. Demnach ist über eine begrenzte Zeitdauer eine hohe, lokale Wirkungskonzentration gewährleistet. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit, die Dosierung bei gleicher Wirkung im Vergleich mit bekannten Mastitispräparaten, bei denen synthetische Träger wie Vaseline eingesetzt werden, zu reduzieren. Das Antibiotikum wurde im Harn gefunden, woraus hervorgeht, daß es aus der Milch in das Gewebe und in das Blutserum gelangt war. Das Verhalten des mit dem erfindungsgemäßen Mastitispräparat verabreichten Antibiotikums Penicillin-G-Na im Körperinneren bzw. im Blutserum kann durch die nachstehend gezeigte Dosis-Wirkungs-Kurve erläutert werden: Konzentration im Blutserum Erfindungsgemäßes Bekanntes Mastitispräparat Zeit Die Tatsache, daß Penicillin-G-Na zusammen mit Lecithin so weitgehend in das Körperinnere ein- und aus der Milch heraustreten kann, wie es aus den vorstehend beschriebenen Versuchen hervorgeht, ist völlig überraschend.
  • (b) Haltbarkeitstest: Zur Prüfung der Haltbarkeit wurde das erfindungsgefäße Mastitispräparat in Glasröhrchen eingeschmolzen und darin aufbewahrt. Auch nach einer Zeit von mehr als einem Jahr konnte keine Trübung beobachtet werden, und die Wirksamkeit des Präparats war erhalten geblieben.
  • (c) Wirksamkeitstest: Zur Prüfung der Wirksamkeit des erfindungsgemäBen Mastitispräparats wurde das Präparat einer an Mastitis erkrankten Kuh verabreicht.
  • Beispiel 6 0,5 g p-Sitosterin wurden unter Erzielung einer klaren Lösung in 100 ml Ethanol aufgelöst. 5 g Epikuron 145V und 5 g Miglyol 812 wurden in wenig Äthanol aufgelöst. Beide Lösungen wurden zusammengegeben, und das Äthanol wurde unter Vakuum bei 40 OC abgezogen, wobei man eine Mikrodispersion in Form einer klaren, .gießbaren Flüssigkeit erhielt.
  • Beispiel 7 Eine 1 %ige, äthanolische Phenolphthalein-Lösung wurde zu einer Lösung von 5 g Epikuron 145V und 5 g Miglyol 812 in wenig 96 %igem Äthanol hinzugegeben.
  • Das Äthanol wurde unter Vakuum bei 40 OC abgezogen, und man erhielt eine Mikrodispersion in Form einer klaren Flüssigkeit.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind weitere 28 Beispiele zusammengestellt worden.
    Nr. Lecithin- Ölzusatz Verhält- Wirkstoff Lösungs- Viskositäts- Beurteilung
    art nis Leci- Name c (%) vermitt- korrigenz
    thin/Öl ler Name (%)
    (w/w)
    8 Soja-Le- Miglyol 2/1 Penicillin- Äthanol ./. klar
    cithin 812 G-Natrium 3
    (alkohol-
    lösl.
    Fraktion)
    9 - " - - " - 1/1 - " - 3 - " - ./. klar
    10 - " - - " - 1/1 - " - 6 - " - ./. klar
    11 - " - - " - 1/1 Phenol-
    phthalein 1 - " - ./. klar
    12 - " - - " - 1/1 ß-Sito- 5 - " - ./. klar
    sterin
    13 - " - - " - 2/3 Penicillin-
    G-Natrium 6 - " - ./. klar
    14 - " - - " - 1/4 - " - 6 - " - ./. klar
    15 - " - - " - 1/9 - " - 6 - " - ./. Entmischung
    16 - " - - " - 4/5 - " - 6 - " - Ölsäure 10 klar
    17 - " - - " - 1/1 - " - 6 - " - - " - 20 klar
    18 - " - - " - 2/3 - " - 5,4 - " - Benzyl-
    alkohol 10 klar
    Nr. Lecithin- Ölzusatz Verhält- Wirkstoff Lösungs- Viskositäts- Beurteilung
    art nis Leci- Name c (%) vermitt- korrigenz
    thin/Öl ler Name (%)
    (w/w)
    19 Soja-Le- Miglyol 2/3 Penicillin- Äthanol Polyoxyäthyl-
    cithin 812 G-Natrium 5,4 lensorbitan-
    (alkohol- monooelat 10 klar
    lösl.
    Fraktion)
    20 - " - - " - 2/3 - " - 5,4 - " - - " - 5 trübe
    21 - " - - " - 3/7 - " - 6 - " - Monooleat
    (40 %ig) 5 klar
    22 - " - - " - 2/3 Ascorin- - " - ./. Entmischung
    säure 10
    23 - " - - " - 2/3 - " - 5 - " - ./. klar
    24 - " - - " - 2/3 - " - 6 - " - ./. Entmischung
    25 - " - - " - 2/3 - " - 7 - " - ./. Entmischung
    26 - " - - " - 2/3 - " - 8 - " - ./. Entmischung
    27 - " - - " - 2/3 - " - 9 - " - ./. Entmischung
    28 - " - - " - 2/3 - " - 5 - " - ./. Entmischung
    29 - " - - " - 1/9 - " - 5 - " - ./. Entmischung
    Nr. Lecithin- Ölzusatz Verhält- Wirkstoff Lösungs- Viskositäts- Beurteilung
    art nis Leci- Name c (%) vermitt- korrigenz
    thin/Öl ler Name (%)
    (w/w)
    30 Soja-Leci- Miglyol 1/1 Azobenzol 10 Chloro- ./. klar
    thin 812 form
    (alkohol-
    lösl.
    Fraktion)
    31 Soja-Roh- Ascorbin- 5 Äthanol ./. klar
    lecithin säure
    32 Soja-Leci- - " - 3/7 Penicillin-
    thin G-Natrium 6 Äthanol Mionooleat klar
    (alkohol- (40 %ig) 55 +
    lösl. 0,2 % PHB
    Fraktion)
    33 etnöles - " - 3/7 - " - 6 - " - ./. klar
    Lecithin
    34 Soja-Leci- - " - 2/3 Acetylsali-
    thin cylsäure 5 - " - ./. klar
    (alkohol-
    lösl.
    Fraktion)
    35 - " - - " - 2/3 Natriumsali-
    cylat 5 - " - ./. klar

Claims (19)

  1. Patentansprüche 1. Mikrodispersion, enthaltend als disperse Phase in einem Dispersionsmittel einen Wirkstoff oder ein Reagens in Salzform, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentliche wasserfrei ist und als Dispersionsmittel eine amphiphile Substanz in einem Anteil von mindestens 10 Gew.-% enthält, wobei der Wirkstoff oder das Reagens eine Teilchengröße unterhalb des Wellenlängebereichs des sichtbaren Lichts haben.
  2. 2. Mikrodispersion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dispersionsmittel Lecithin, ein nichtionogenes Polyä.therglykol der allgemeinen Formel HO(C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)zH mit einem Molekulargewicht von 1000 und mehr oder einen Zuckercarbonsäureester enthält.
  3. 3. Mikrodispersion nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion in einer Menge von 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 20 bis 50 Gew.-%, enthält.
  4. 4. Mikrodispersion nach einem der vorhergehenden AnsprUche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als pharmakologischen Wirkstoff PenicilllnLG-Natriumsalz in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% und als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion in einer Menge von 20 bis 50 Gew.-% enthält.
  5. 5. Mikrodispersion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Phenolphthalein, Mathylviolett, Malachitgrün oder Fluorescein als Reagens in dispergierter Form enthält.
  6. 6. Mikrodispersion nach einem der AnsprUche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Sterin, Ascorbinsäure, Azobenzol, Acetylsalicylsäure und/oder Natriumsalicylat als Wirkstoff in dispergierter Form enthält.
  7. 7. Mikrodispersion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen der pharmakologischen Wirkstoffe nach Anspruch 4, mindestens einen der Reagenzien nach Anspruch 5 und/ oder mindestens einen der Wirkstoffe nach Anspruch 6 ält.
  8. 8. Mikrodispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche,, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Viskositätskorrigens in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-S, insbesondere in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-S, enthält.
  9. 9. Mikrodispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Viskositätskorrigens Neutralöl oder insbesondere ein Mono-/Digvlycerid, ein Gemisch von Triglyceriden mittlerer Kettenlänge oder eine Fettsäure enthält.
  10. 10. Mikrodispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen hydrotropen Zusatz enthält.
  11. 11. Mikrodispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff bzw. das Reagens in einer Menge von 10 ppm bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 0,1 bis 2 Gew.-, enthält.
  12. 12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen pharmakologischen Wirkstoff in einer Mikrodispersion nach einem der AnsprUche 1 bis 4 und 6 bis 11 neben Ublichen pharmazeutisch verträglicher Zusätzen enthält.
  13. 13, Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dispersionsmittel Lecithin, insbesondere mindestens eine alkohollösliche Lecithinfraktion enthält.
  14. 14. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es als jYrmakologischen Wirkstoff Penicillin-G-Natriumsalz, ß-Sitosterin, Acetylsalicylsäure und/oder Natriumsalicylat enthält.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Mikrodispersion nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man einen salzförmigen oder ionenbildenden pharmakologischen, kosmetischen oder diätetischen Wirkstoff oder ein salzförmiges oder ionenbildendes diagnostisches oder analytisches Reagens entweder (a) in Wasser oder (b) in einem organischen Lösungsmittel A löst, daß man eine amphiphile Substanz, in der der Wirkstoff oder das Reagens nicht löslich ist, in einem organischen Lösungsmittel B löst, wobei das Lösungsmittel B entweder (a) mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet oder (b) entweder mit dem Lösungsmittel A identisch ist oder in diesem löslich ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bilden kann, daß man die Lösung des Wirkstoffs oder des Reagens und die Lösung der amphiphilen Substanz vereinigt und daß man (a) das Lösungsmittel B und Wasser oder (b) das Lösungsmittel B und das Lösungsmittel A im Vakuum verdampft.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Lösungsmittel niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform oder Dichlormethan, einsetzt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als amphiphile Substanz Lecithin einsetzt.
  18. 18. Verfahren nach Ansprüchen 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Wirkstoffs und/ oder Reagens in Wasser und/oder Äthanol mit einer Lösung einer alkohollöslichen Lecithinfraktion in Äthanol vereinigt.
  19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Viskositätskorrigens einarbeitet, vorzugsweise, indem man es gemeinsam mit der amphiphilen Substanz in Lösung bringt.
DE19803042975 1980-11-14 1980-11-14 Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase Ceased DE3042975A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803042975 DE3042975A1 (de) 1980-11-14 1980-11-14 Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803042975 DE3042975A1 (de) 1980-11-14 1980-11-14 Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3042975A1 true DE3042975A1 (de) 1982-09-09

Family

ID=6116775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803042975 Ceased DE3042975A1 (de) 1980-11-14 1980-11-14 Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3042975A1 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180483A3 (de) * 1984-11-02 1988-10-05 Advanced Oral Healthcorp Limited Orale feine Dispersionen enthaltende Sprays und Emulsionen
EP0287036A3 (en) * 1987-04-13 1988-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. New pharmaceutical compositions comprising esters or amides as active ingredients
EP0357967A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-14 Roecar Holdings (Netherlands Antilles) N.V. Phyto- und Zoosterole und deren Derivate mit verbesserter Wasserlöslichkeit
WO1994010978A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Phares Pharmaceutical Holland B.V. Method for the preparation of creams
DE19724605A1 (de) * 1997-06-11 1998-12-17 Sueddeutsche Kalkstickstoff Hydrophile, homogene Monogycerid-Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE19726264A1 (de) * 1997-06-20 1998-12-24 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen
DE19733269A1 (de) * 1997-08-01 1999-04-29 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung homogener, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180483A3 (de) * 1984-11-02 1988-10-05 Advanced Oral Healthcorp Limited Orale feine Dispersionen enthaltende Sprays und Emulsionen
EP0287036A3 (en) * 1987-04-13 1988-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. New pharmaceutical compositions comprising esters or amides as active ingredients
EP0357967A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-14 Roecar Holdings (Netherlands Antilles) N.V. Phyto- und Zoosterole und deren Derivate mit verbesserter Wasserlöslichkeit
GR890100518A (en) * 1988-09-01 1990-10-31 Roecar Holdings Nv Phyto-and zoosteroles and their substitutes soluble in water
WO1994010978A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Phares Pharmaceutical Holland B.V. Method for the preparation of creams
DE19724605A1 (de) * 1997-06-11 1998-12-17 Sueddeutsche Kalkstickstoff Hydrophile, homogene Monogycerid-Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE19726264A1 (de) * 1997-06-20 1998-12-24 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen
DE19733269A1 (de) * 1997-08-01 1999-04-29 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung homogener, oberflächenaktive Kohlenhydratderivate und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69524953T2 (de) Antibakterielle öl-in-wasser-emulsion
DE69936911T2 (de) Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite
EP0117888B2 (de) Flüssigzubereitungen von Dihydropyridinen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen
DE3382637T2 (de) Eine lipidloesliche substanz enthaltende waessrige fluessigkeit.
DE69920201T2 (de) Zusammensetzungen enthaltend glykolderivate, alkohole und vitamin d
DE3008082A1 (de) Carcinostatisches und die immunreaktion stimulierendes mittel, enthaltend lysophospholipid und phospholipid, und verfahren zur herstellung desselben
EP0733358A2 (de) Intravenös applizierbare Nanosuspensionen
DE68904922T2 (de) Piroxicam in waessrigen loesungen enthaltende arzneizubereitungen und verfahren zu deren herstellung.
DE3224619A1 (de) Orale pharmazeutische zusammensetzung
EP0711557A1 (de) Pharmazeutische Formulierungsgrundlage
EP0456106B1 (de) Stabile, zur pharmazeutischen Verabreichung geeignete Emulsion, Verfahren zu deren Herstellung und Emulsion zur Anwendung als Arzneimittel
DE69320405T2 (de) Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon
DE102005063375A1 (de) Antimikrobielle Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidindihydrochlorid verkapselt in Liposomen
DE4139017A1 (de) Waessrige piroxicam-loesungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0707847A1 (de) Ketoprofen Liposomen
DE2316597C3 (de) Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete wirkstoffhalfige Zubereitung
DE3042975A1 (de) Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase
DE3042365C2 (de) Flüssige, lecithinhaltige einphasige Mehrstoffsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0211204B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer stabilen, wässrigen Fettemulsion und deren Verwendung in parenteral zu verabreichenden Gesamtnährlösungen
EP1503772B1 (de) Sporopollenin enthaltende lösliche zusammensetzung und verwendung
EP0336000B1 (de) Ambiphile Creme
DE10148065A1 (de) (Ester)-Lysolecithine in Liposomen
DE3309076C2 (de) Liposome und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3818022C1 (de)
DE60127140T2 (de) Amphotericin b enthaltende strukturierte emulsion

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection