DE4010361A1

DE4010361A1 - Sulfonylderivate von thieno-triazolo-diazepinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE4010361A1
Application number: DE4010361A
Authority: DE
Inventors: Andre Esanu; Pierre Braquet; Christiane Martin; Jean-Pierre Laurent
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1990-10-04
Anticipated expiration: 2010-03-31
Also published as: NO901071D0; PT93631B; OA09201A; KR900014397A; IN174014B; FI901606A0; SG90392G; ZA901764B; GB2229724B; AT394560B; CA2013519C; GB8907257D0; SE9000872L; DK80990D0; CA2013519A1; IT9019883A0; CH680589A5; MY105589A; SE505420C2; IE900805L

Description

Die Erfindung betrifft neue Sulfonylderivate von Thieno-triazolo- diazepin, die als Anti-PAF- und Anti-ischämische Mittel von besonderem Interesse sind.

Die Erfindung betrifft insbesondere Thieno-triazolo-diazepinderivate der Formel I:

worin R

- eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen;
- eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Alkylthiogruppe, oder eine Trifluormethylgruppe oder eine ggf. substituierte Phenoxygruppe oder
- eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Chinolyl- oder Naphthylgruppe darstellt,

sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.

Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen, das in der Umsetzung der Thieno-triazolo-diazepinverbindungen der Formel II:

mit RSO₂Cl in Gegenwart eines milden basischen Agens in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 10°C und 30°C besteht.

Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung kann anhand von US-Patent 46 21 083 (oder EP 176 927) erläutert werden, worin Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirksamkeit beschrieben sind.

Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen enthalten.

Diese neuen Verbindungen bieten eine PAF-antagonistische Wirksamkeit, die um den Faktor 10 bis 1 000 größer ist, als die der im vorerwähnten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine größere Effektivität.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in den folgenden Herstellungsbeispielen I bis X beschrieben.

I - (2-Chlor)benzoylmethylcyanid

7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 mol) zuvor getrocknete Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem Stickstoffatom bei -70°C gegossen. Darauf wurden tropfenweise 1715 ml (2,74 mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugefügt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abgekühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.

Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur von -70°C auf 0°C für eine Stunde ansteigen gelassen. Danach wurden tropfenweise 3 l 1N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Bicarbonatlösung gewaschen, danach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diisopropylether bewirkt und das Produkt abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).

II - 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7- tetrahydroxypyrido[3,4-b]thiophen

In einen Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g (0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Verbindung aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbindung getrocknet.

III - 2-(Bromacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen

In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g (0,400 Mol) (II) gegeben.

Danach wurden 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.

IV - 2-(Aminoacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen

In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid getrocknetes gasförmiges Amoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde über 8 Stunden durchgeführt. (60 g Amoniak wurden absorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.

Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet. Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter Erhalt von 14,6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88%) behandelt.

V - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on

In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausgestatteten Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden refluxiert.

Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck teilweise abgedampft.

Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit einem Liter Ethanol aufgelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.

VI - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion

In einem mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Dreiliterreaktor wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 l Pyridin gegossen. Nach der Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid hinzugefügt und die Reaktionsmischung danach drei Stunden bei 80°C bis 85°C gerührt. Danach wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und mit Diethylether behandelt. Danach wurde das resultierende Produkt abfiltriert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde 30 Minuten auf 60°C erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Acetonitril, danach mit Diethylether, wurde der Rückstand getrocknet und ergab 80,2 g (83%) der Titelverbindung.

VII - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin

In einen mit geeigneter Ausführung und einem Tropftrichter ausgestattetem Zweiliterreaktor wurden 73,5 g (0,175 Mol) (VI) und 1 l Methanol gegossen. Danach wurden 26,4 ml (0,525 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur hinzugefügt und die Mischung zwei Stunden konstant bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wurde ¹/₇ des Methanols bei 30°C abgedampft und der Rückstand über Nacht im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Nach der Filtration, Wäsche mit Diethylether und Trocknung wurden 65,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 89%) erhalten.

VIII - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-acetamidoamino- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,4- diazepin

In einen mit einer Kühlvorrichtung ausgestattetem und unter Stickstoffströmung gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 58,8 g (0,140 Mol) (VII) und 1 l Tetrahydrofuran gegossen. Danach wurden 11 g (0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Zugabe wurde über 30 Minuten bei 0°C durchgeführt. Die Lösung wurde nach 45minütigem Rühren rot. Das Tetrahydrofuran wurde dann abgedampft und der resultierende Rückstand mit Eiswasser behandelt. Danach wurden 17,5 g Natriumbicarbonat hinzugefügt und die Mischung mit 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel abgedampft und der resultierende Rückstand mit Diethylether behandelt, filtriert und unter Erhalt von 54,1 g (84%) der Titelverbindung getrocknet.

IX - 6-(2-Chlorphenyl)-9-(ethoxycarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3- a]-1,4-diazepin

In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem und unter Stickstoffströmung gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 750 ml Essigsäure und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) gegossen. Die (rote) Lösung wurde über eine Stunde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und der Rückfluß so 15 Minuten aufrechterhalten. Die (gelbe) Lösung wurde dann im Rotationsverdampfer bei einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur konzentriert und die Essigsäure mit 750 ml Toluol extrahiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 42,8 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.

X - 6-(2-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido- [4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Einliterreaktor wurden 500 ml einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure/Essigsäure (30% Bromwasserstoffsäure nach Volumen) gegossen. Danach wurden portionsweise 35,8 g (0,081 Mol) (IX) bei 5°C hinzugefügt und die Mischung dann bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt (die CCM-Analyse zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Danach wurden 250 ml Essigsäure abgedampft, worauf die Verbindung ausfiel. Danach wurden 250 ml Diethylether hinzugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und in einen Einliter-Kolben gegossen, in den 500 ml Eiswasser gegeben wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde unterhalb 20°C gehalten. Nach der Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Dichlormethan teilweise abgedampft. Danach wurden 120 ml Ethylacetat unter Rühren hinzugefügt. Nach der Ausfällung wurden 160 ml Diethylether hinzugefügt und die Mischung über Nacht im Kühlschrank Kristallisieren gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Diethylether wurden 28,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 93,6%) erhalten.

Die Erfindung wird durch die Beschreibung der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=CH₃-(CH₂)₁₅-

In einen Vierliterreaktor wurden 25 g (67,6 mM) 6-(2-Chlorphenyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin, 11,21 g (81 mM) K₂CO₃, 23,36 g (81 mM) Hexadecylsulfonylchlorid und 2 l einer 10/1 (Volumen) Aceton/H₂O-Mischung gegossen.

Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem geprüft worden war, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert hatte, wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer bei einer 30°C nicht überschreitenden Temperatur abgedampft.

Die resultierende Verbindung fiel aus und wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und dann in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über MgSO₄ wurde die Lösung noch einmal filtriert, in einen Rotationsverdampfer bei einer 30°C nicht überschreitenden Temperatur zur Trockne eingedampft, dann in 0,5 l Pentan aufgenommen und über Nacht gerührt. Die Verbindung wurde durch Filtration abgetrennt, mit Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Die Ausbeute betrug 38 g (85%) eines bei 80°C (Tottoli) schmelzenden, bei Raumtemperatur in Wasser unlöslichen, jedoch in DMSO löslichen orangefarbenen Pulvers. Die Elementaranalyse und die Infrarot- und NMR-Analyse zeigten eine gute Übereinstimmung mit der Formel C₃₄H₄₈CIN₅O₂S₂ (Molekulargewicht 658,37) mit der oben angegebenen Struktur.

Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von dem geeigneten Chlorsulfonylderivat.

Beispiel 2

6-(2-Chlorphenyl)-9-phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl- 4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
R=phenyl-

Beispiel 3

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4,6-trichlor)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra- hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]-1,4-diazepin
R=(2,4,6-Trichlor)phenyl-

Beispiel 4

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4,6-trifluormethyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-te-tra- hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]-1,4-diazepin
R=(4-trifluormethyl)phenyl-

Beispiel 5

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4,5,6-trimethoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10- tetra-hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(2,5,6-trimethoxy)phenyl-

Beispiel 6

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert.butyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra- hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]-1,4-diazepin
R=(4-tert.butyl)phenyl-

Beispiel 7

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4-dimethoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-hyd-ro- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]-1,4-diazepin
R=(3,4-diethoxy)phenyl-

Beispiel 8

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4,6-trimethyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno-[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(2,4,6-trimethyl)phenyl-

Beispiel 9

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-hydro- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo- [4,3-a]-1,4-diazepin
R=(4-methoxy)phenyl-

Beispiel 10

6-(2-Chlorphenyl)-9-[4-(4′-nitrophenoxy)]phenylsulfonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=[4-(4′-nitrophenoxy)]-

Beispiel 11

6-(2-Chlorphenyl)-9-α-thienylphenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=α-thienyl-

Beispiel 12

6-(2-Chlorphenyl)-9-α-furylphenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=α-furyl-

Beispiel 13

6-(2-Chlorphenyl)-9-(α-pyrrolyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=α-pyrrolyl

Beispiel 14

6-(2-Chlorphenyl)-9-(8-chinolyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=8-chinolyl-

Beispiel 15

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-naphthyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=(2-naphthyl)

Beispiel 16

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-naphthyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=(4-carboxy)phenyl-

Beispiel 17

6-(2-Chlorphenyl)-9-[4-(4′-(carboxy)phenyloxy)phenyl]sulfonyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=4-(4′-(carboxy)phenyloxy)phenyl-

Beispiel 18

6-(2-Chlorphenyl)-9-[5-methylthio-2,4-dimethoxy]phenylsulfonyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(5-(methylthio)-2,4-(dimethoxy)phenyl-

Beispiel 19

6-(2-Chlorphenyl)-9-[5-mesyl-2,4-dimethoxy]phenylsulfonyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
R=(5-mesyl-2,4-dimethoxy)phenyl-

Beispiel 20

6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
R=isopropyl-

Toxizität

Keine dieser erfindungsgemäßen Verbindungen war in einer Dosis von 1 g/kg per os an Mäusen toxisch.

Keine der Verbindungen war in der Dosis von 1 g/kg IP an Mäusen toxisch, mit der Ausnahme der der Beispiele 1, 5 und 10, für die die LD₅₀ zwischen 0,5 und 1 g/kg lag.

Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß diese Verbindungen in Dosen von etwa 10^-7M aktiv sind, sind diese Toxizitätswerte ohne jeden Nachteil.

Pharmakologie

Verschiedene pharmakologische Bestimmungen wurden mit diesen Verbindungen vorgenommen; sie werden wie folgt zusammengefaßt.

1) Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchenaggregation

Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough. Rathbone, J. P Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Test werden die Neuseeland- Kaninchen verwandt (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durchschnittlichen Gewichts von 5 kg).

Die Bestimmungen werden an einem mit einem graphischen Aufzeichnungsgerät gekoppelten Chronolog Coultronics Aggregometer bei 57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmungen (in Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren Spalte wiedergegeben.

2) Inhibierung der Bindung an Benzodiazepinrezeptoren

Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen Experimenten erhaltenen Ergebnissen ab: da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchenaggregation inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung auftritt.

Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und J. G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981, durchgeführt.

Das Experiment wurde unter Verwendung von ³H-RO-15-1788 und ³H-RO- 5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen durchgeführt.

Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in der rechten Spalte wiedergegeben.

3) Globale Ischämie an Wüstenrennmäusen

Für diesen Test wurden männliche Wüstenrennmäuse (gerbilles) mit Brietal in Dosen von 35 mg/kg IP anästhetisiert; danach wurden die Karotiden 10 Minuten abgeklemmt, dann die Abklemmung aufgehoben. Die behandelten Tiere erhielten jeweils 10 mg/kg der Verbindungen eines der Beispiele.

Eine Woche später wurden die Tiere getötet und beide Hippokampen entnommen, gewogen und bei -80°C geforen.

Nach Zerstoßen mit 1 ml TRIS-HCL-Puffer von pH 7,4 über 30 Sekunden wurden aliquote Anteile von 50 µl dieser Zubereitung in jeweils 1 ml TRIS-HCL-Puffer mit ³H-PK-11195 bei 2 nM (90 Ci/mMol, NENE, Deutschland) über eine Stunde bei 25°C inkubiert. Für jede Zubereitung wurden 3 Bestimmungen gemacht. Die Dichte der Omega-3- Stellen (durch den spezifischen ³H-PK-11195-Marker markiert) ist in f-Mol PK-11195/mg frischem Gewebe ausgedrückt und in prozentualen Schutz im Vergleich zur Kontrolle umgerechnet.

Die Ergebnisse dieses Experiments sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.

Darreichung - Posologie

In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem oralen Weg verabreicht werden. Bevorzugte Formen der Verabreichung schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und dergleichen ein. Die übliche Darreichung beträgt 50 mg bis 500 mg pro Tag, je nach Fall. Die Einheitsdosis kann von 10 bis 100 mg enthalten, wobei die bevorzugte Einheitsdosis 50 mg ist, in Verbindung mit geeigneten Trägern und Mitteln. Wenn auf dem Injektionsweg verwandt, betragen die Einheitsdosen 1 bis 20 mg, wobei die bevorzugte Dosis 5 mg ist.

Tabelle IA

Tabelle IB

Beispiele
Globalschutz in %
1\|52.1***
2	38.3**
3	33.3**
4	38.7**
5	28.1*
6	13.8 NS
7	26.6*
8	30.5**
9	9.4 NS
10	19.3*
11	32.7**
12	21.4*
13	29.3**
14	17.4 NS
15	34.8**
16	23.9*
17	7.8 NS
18	10.0 NS
19	8.4 NS
20	47.5***

Claims

1. Thieno-triazolo-diazepinderivate der Formel worin R

sowie therapeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung der Thieno-triazolo- diazepinverbindung der Formel mit RSO₂Cl in Gegenwart eines milden basischen Agens in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 10 und 30°C.

3. Therapeutische Materialzusammensetzung, welche als ihren aktiven Bestandteil eine hinreichende Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit für die ausgewählte Verabreichungsform geeigneten Trägern umfaßt.

4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die orale Verabreichung, welche 10 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro Einheitsdosis enthält.

5. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für Injektionen, welche 1 bis 20 mg wirksamen Bestandteil pro Einheitsdosis enthält.