JPH06104667B2

JPH06104667B2 - チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH06104667B2
Application number: JP2081416A
Authority: JP
Inventors: エサヌ，アンドレ; ブラク，ピエール; マルタン，クリスチアンヌ; ローラン，ジヤン‐ピエール
Original assignee: ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス）
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1994-12-21
Anticipated expiration: 2009-12-21
Also published as: GB9007075D0; CH680589A5; LU87709A1; GR900100167A; DE4010361C2; DK80990D0; DK80990A; IT9019883A1; IT1240349B; JPH02286684A; HK95292A; NZ233013A; OA09201A; FR2645154B1; KR900014397A; FI95037C; GB2229724A; FR2645023A1; GB8907257D0; MA21791A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗−PAF剤及び抗阻血剤として特に重要なチエ
ノ−トリアゾロ−ジアゼピンの新規スルホニル誘導体に
関する。

更に詳しく言えば、本発明は次式（Ｉ）（式中Ｒは１〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基；フェニル基又は場合によってはハロゲン原
子、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、カル
ボキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、ト
リフルオルメチル基又はカルボキシフェノキシ又はニト
ロフェノキシ基で置換されたフェニル基；又はフリル、
チエニル、ピローリル、キノリル又はナフチル基を表わ
す）のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体及びこれ
の製薬上許容し得る塩に関する。

本発明はまた、次式（II）のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物を好ましくは
10〜30℃の温度で極性溶媒中で適度の塩基性試薬の存在
下に次式 RSO₂Cl （式中Ｒは請求項１に定義した如くである）のスルホニ
ルクロライドと反応させることからなる、前記のチエノ
−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の製造方法に関する。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第4,621,083号明細書（又は欧州特許第176,927号明細
書）が挙げられ、それにはPAF（血小板活性化因子）−
拮抗活性を有するチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合
物が記載されている。

本発明は更にまた、製薬上許容しうる担体と組合せて前
記のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体を含有する
抗PAF剤及び抗阻血剤としての医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は、前記特許明細書に記載された前
記のジアゼピン類のPAF−拮抗活性よりも10〜1000倍強
いPAF−拮抗活性を示し、しかもより一層有力な有効性
も示す。

本発明のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の出発
原料は、次の一連の反応（参考例Ｉ〜Ｘ）により製造し
得る。

参考例I:2−クロロベンゾイルメチルシアニド（次式の
化合物）の製造 −70℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水THF7
lと予め乾燥したシアノ酢酸115.9g（1.36モル）とを入
れた。次いで、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの1.
6M溶液1,715ml（2.74モル）を滴加した。その間、温度
は−70℃から０℃に昇温した。次いでこの反応混合物を
１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−70℃に冷
却し、これに、無水THF1に溶かした２−クロロベンゾ
イルクロリド120g（0.685モル）の溶液を滴加した。−7
0℃に保持しながら１時間攪拌した後、温度を１時間で
−70℃から０℃に昇温させた。次いで1N-HCl溶液3lを滴
加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホルム
で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの10％水溶液
で洗滌し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗滌
し、乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させ残溜物135g
を得た。これにジイソプロピルエーテルを加えて晶出を
行ない、生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題
化合物97.2g（収率79％）を得た。

参考例２２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル−
６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピ
リド［3,4−ｂ］チオフェン（次式の化合物）の製造冷却管を取り付けた2lエルレンマイヤーフラスコに、メ
タノール550mlに溶解したＮ−カルボエトキシ−４−ピ
ペリドン85.5g（0.501モル）と前記参考例Ｉで製造した
化合物90g（0.501モル）と硫黄華19.3g（0.600モル）と
モルホリン44.4g（0.501モル）とを入れた。この混合物
を１時間還流させた。溶媒250mlを蒸発させた後に、所
望の化合物が沈殿しこれを濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物155.4g（収率85％）を得た。

参考例III ２−（ブロモアセトアミド）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］チオフェン（次式
の化合物）の製造適当な装置及び分液漏斗を備えた5l反応器に、クロロホ
ルム2.5lと前記参考例IIで製造した化合物146g（0.400
モル）とを入れた。次いで、分液漏斗に入れたブロモア
セチルブロミド87.7g（0.43モル）を滴加した。反応混
合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷水300mlで洗滌
し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
その後に濾過した。得られた濾液からクロロホルムを蒸
発させ、次いで残溜物をエタノールで処理した。生成し
た沈殿を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエチル
エーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物184.6g
（収率95％）を得た。

参考例IV ２−アミノアセトアミド−３−（２−クロロ
ベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］チオフェン（次式の化
合物）の製造ガス吹込み管を取り付けた5l反応器に前記参考例IIIで
製造した化合物174.8g（0.36モル）とTHF3lを入れた。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで予め水酸化カリ
ウムで乾燥したアンモニアガスを加えた。アンモニアの
添加は８時間行なった（60gのアンモニアが吸収され
た）。得られた混合物を０℃で１夜攪拌し、その後に減
圧下でTHF2lを蒸発させ、次いで酢酸エチル750mlを加え
た。傾シャ後に、有機層を塩化ナトリウム10％水溶液30
0mlで１回、水300mlで３回それぞれ洗滌し、次いで無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロータリーエバ
ポレーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで冷蔵庫中に
一夜放置し沈殿物を生成させた。沈殿物を濾過した後
に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し標題化合
物119gを得た。残りの有機層を濃縮し、次いでジエチル
エーテル/THF混合物（容量比で3/1）1.5lで処理し標題
化合物14.6gを得た（全収率88％）。

参考例Ｖ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8.9−テトラヒドロ−3H−ピリド
［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,4−ジアゼピン−
２−オン（次式の化合物）の製造攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた2l反応器を窒素
循環下に置き、これに前記参考例IVで製造した化合物12
6.6g（0.3モル）とピリジン800mlとを入れた。この反応
混合物を18時間還流した。出発原料が全部反応したこと
を確認した後に、ロータリーエバポレーターで減圧下に
ピリジンの一部を蒸発させた。

得られた油状物（暗褐色）をエタノール１に溶解し
た。氷浴中で冷却した後に、生成した沈殿を濾過し、そ
れぞれエタノール及びジイソプロピルオキシドで洗滌
し、標題化合物101.3g（収率83.6％）を得た。

参考例VI ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,4−ジアゼピン−
２−チオン（次式の化合物）の製造適当な諸装置を備えた3l反応器に、前記参考例Ｖで製造
した化合物93g（0.230モル）とピリジン1.75lとを入れ
た。上記化合物が溶解した後に、五硫化リン56.3g（0.2
5モル）を加え、次いでこの反応混合物を80〜85℃で３
時間攪拌した。その後、ピリジンを蒸発させ、得られた
残溜物を氷水で処理した。次いで、得られた混合物を塩
化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、塩化メチレンを蒸発させ、次いでジエチルエー
テルで処理した。次いて、得られた生成物を濾過し、ア
セトニトリル700mlで処理した。得られた懸濁液を60℃
で30分間加熱し、次いで放冷した。その後、濾過し、ア
セトニトリルで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌
し、残渣を乾燥すると標題化合物80.2g（収率83％）を
得た。

参考例VII ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル−２−ヒドラジノ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,4
ジアゼピン（次式の化合物）の製造適当な装置及び分液漏斗を備えた2lの反応器に、前記参
考例VIで製造した化合物73.5g（0.175モル）とメタノー
ル１とを入れた。次いで、分液漏斗に入れたピドラジ
ン水和物26.4ml（0.525モル）を室温で加え、得られた
混合物を室温に維持しながら２時間攪拌した。その後
に、30℃でメタノールの1/7（容量）を蒸発させ、得ら
れた残溜物を冷蔵庫内で一夜結晶化させた。生成した結
晶を濾過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで
乾燥し標題化合物65.1g（収率89％）を得た。

参考例VIII ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル−２−アセトアミドアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,4−ジアゼピン（次式の化合物）の製造冷却装置を備え、窒素循環下に置いた2lの反応器に、前
記参考例VIIで製造した化合物58.5g（0.140モル）とテ
トラヒドロフラン１とを入れた。次いで、塩化アセチ
ル11g（0.140モル）とテトラヒドロフラン150mlを加え
た。この添加は０℃で30分で行なった。45分間攪拌した
後に溶液の色は赤色になった。次いで、テトラヒドロフ
ランを蒸発させ、得られた残溜物を氷水で処理した。次
いで、炭酸水素ナトリウム17.5gを加え、混合物を塩化
メチレン１で抽出した。有機層を１回水洗し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該混合物を濾過した
後に、溶媒を蒸発させ、得られた残溜物をジエチルエー
テルで処理し、濾過し、次いで乾燥して標題化合物54.1
g（収率84％）を得た。

参考例IX ６−（２−クロロフェニル）−９−エトキシ
カルボニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン（次式の化合物）
の製造適当な装置を備え、窒素循環下に置いた2lの反応器に、
酢酸750mlと前記参考例VIIIで製造した化合物46.9g（0.
102モル）を入れた。この溶液（赤色）を還流温度迄１
時間にわたって徐々に加温し、還流を15分間持続させ
た。次いで、溶液（黄色）を、35℃を越えない浴温度で
ロータリーエバポレーターで濃縮し、その後に酢酸をト
ルエン700mlで抽出した。次いで残溜物をジエチルエー
テルで処理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次
いで乾燥して標題化合物42.8g（収率95％）を得た。

参考例Ｘ６−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］
チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−
ジアゼピン（次式の化合物）の製造適当な装置を備えた１の反応器に、臭化水素酸／酢酸
の混合物（臭化水素酸30容量％）500mlを入れた。次い
で前記参考例IXで製造した化合物35.8g（0.081モル）を
５℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で５日間攪
拌した（CCM分析によれば出発原料は痕跡程度しか残っ
ていないことが示された）。その後に、酢酸250mlを蒸
発させ、生成した化合物を沈殿させた。次いで、ジエチ
ルエーテル250mlを加え、混合物を30分間攪拌した。沈
殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで氷水
500mlを入れた１のフラスコに注加した。液のpHを水
酸化ナトリウム40％水溶液を加えてpH9.5に調整した。
反応物の温度は20℃以下に維持した。次いでジクロロメ
タンで抽出した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、その後ジクロロメタンの一部を留去し
た。次いで酢酸エチル120mlを攪拌しながら加えた。沈
殿を生成させた後にジエチルエーテル160mlを加え、混
合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させた。結晶を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗滌した後に、標題化合物28.1g（収
率93.6％）を得た。

本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。

実施例１６−（２−クロロフェニル）−９−ヘキサデシル−7,8,
9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,
3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてR=CH₃-
(CH₂)_15-である化合物〕の製造 4lの反応器に、６−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10
−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:
4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
1,4−ジアゼピン25g（67.6ミリモル）と、炭酸カリウム
11.21g（81ミリモル）とヘキサデシルスルホニルクロリ
ド23.36g（81ミリモル）とアセトン／水混合物（10/1の
容量比）2lとを注加した。反応混合物を室温で３時間攪
拌し、全ての原料が反応したことを点検した後に、溶剤
を回転蒸発器中で30℃を越えない温度で蒸発させた。

得られた化合物は沈殿し、これを濾過し、水で２回洗滌
し、減圧下に乾燥させ、次いで塩化メチレンに溶解さ
せ、水洗した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た後に、該溶液を再び濾過し、30℃を越えない温度で回
転蒸発器中で蒸発乾固させ、それからペンタン１に溶
解させ、一夜攪拌した。生成した化合物を濾過により分
離し、ペンタンで洗滌し、減圧下に乾燥させた。生成物
は80℃〔トットリ（Tottoli法）〕で溶融する橙色粉末
の形で得られ、室温の水には不溶であるが、DMSOには可
溶である。収量38g（85％）。生成物を元素分析し且つ
赤外及びNMR（核磁気共鳴）分析すると式C₃₄H₄₈ClN₅O₂S
₂（分子量658.37）と且つ前記の構造式と良く合致し
た。

適当なクロロスルホニル誘導体を用いて反応を行なう以
外は実施例１に記載された如き要領で次の化合物を製造
した。生成物の融点はトットリ法で測定した。

実施例２６−（２−クロロフェニル）−９−フェニルスルホニル
−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド
［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記式（Ｉ）においてＲ
＝フェニル基である化合物〕融点:137℃；外観形状：ベージュ色粉末実施例３６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4,6−トリクロ
ロ）フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記式（Ｉ）においてＲ＝（2,4,6−トリクロロ）フ
ェニル基である化合物〕融点:179℃；外観形状：淡黄色粉末実施例４６−（２−クロロフェニル）−９−（トリフルオロメチ
ル）フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記式（Ｉ）においてＲ＝（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル基である化合物〕融点:201℃；外観形状：白色粉末実施例５６−（２−クロロフェニル）−９−（4,5,6−トリメト
キシ）フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝（4,5,6−トリメトキ
シ）フェニル基である化合物〕融点:191℃；外観形状：白色粉末実施例６６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチ
ル）フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝（４−tert−ブチル）フ
ェニル基である化合物〕融点:259℃；外観形状：白色粉末実施例７６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4−ジメトキ
シ）フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝（3,4−ジメトキシ）フ
ェニル基である化合物〕融点:173℃；外観形状：白色粉末実施例８６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4,6−トリメチ
ル）フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝（2,4,6−トリメチル）
フェニル基である化合物〕融点:238〜242℃；外観形状：白色粉末実施例９６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチ
ル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,
2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＲ＝（４−メトキシ）フェニル基であ
る化合物〕融点:268℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例10 ６−（２−クロロフェニル）−９−［４−（４′−ニト
ロフェノキシ）］フェニルスルホニル−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チ
エノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジ
アゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝［４−（４′−
ニトロフェノキシ）］フェニル基である化合物〕融点:233〜237℃；外観形状：白色粉末実施例11 ６−（２−クロロフェニル）−９−α−チエニルスルホ
ニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリ
ド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾ
ロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＲ＝α−チエニル基である化合物〕融点:158〜164℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例12 ６−（２−クロロフェニル）−９−α−フリルスルホニ
ル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド
［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｒ＝α−フリル基である化合物〕融点:189〜191℃；外観形状：白色粉末実施例13 ６−（２−クロロフェニル）−９−（α−ピローリル）
スルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＲ＝α−ピローリル基である化合物〕融点:144〜148℃；外観形状：白色粉末実施例14 ６−（２−クロロフェニル）−９−（８−キノリル）ス
ルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）に
おいてＲ＝（８−キノリル）基である化合物〕融点:295〜300℃；外観形状：淡ベージュ色粉末実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−ナフチル）ス
ルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリ
アゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）に
おいてＲ＝（２−ナフチル）基である化合物〕融点:247℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例16 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−カルボキシ）
フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＲ＝（４−カルボキシ）フェニル基
である化合物〕融点:311〜315℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例17 ６−（２−クロロフェニル）−９−［４−（４′−カル
ボキシ）フェニルオキシ）フェニル］スルホニル−7,8,
9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,
3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝４
−（４′−（カルボキシ）フェニルオキシ）フェニル基
である化合物〕融点:303〜305℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例18 ６−（２−クロロフェニル）−９−［５−メチルチオ2,
4−ジメトキシ］フェニルスルホニル−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チ
エノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジ
アゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝［５−（メチル
チオ）2,4−（ジメトキシ）］フェニル基である化合
物〕融点:200〜205℃；外観形状：淡黄白色粉末実施例19 ６−（２−クロロフェニル）−９−［５−メシル2,4−
ジメトキシ］フェニルスルホニル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ
［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＲ＝（５−メシル2,4−
ジメトキシ）フェニル基である化合物〕融点:250〜255℃；外観形状：黄色粉末実施例20 ６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルスルホ
ニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリ
ド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾ
ロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＲ＝イソプロピル基である化合物〕融点:153〜155℃；外観形状：淡黄白色粉末毒性本発明の化合物はいずれもマウスでは投与量1g/kg（体
重）の経口投与では毒性は認められなかった。マウスで
の腹腔（IP）投与では、実施例1,5及び10の化合物のみ
がLD₅₀値0.5〜1g/kg（体重）を示したが、他の化合物は
全て投与量1g/kg（体重）では毒性は認められなかっ
た。本発明の化合物が約10〜7Mの投与量で活性であると
いう事実を考慮すると、これらの毒性値は何らの欠点を
示さない。

薬理試験本発明の化合物について種々の薬理試験を行なった。薬
理試験の概要は以下の通りである。実験１）及び２）は
抗PAF活性に関連し、実験３）は抗阻血活性に関連す
る。

１）PAFで誘発させた血小板凝集に対する凝集抑制作用この試験は「Lab.Invest.」，48,98（1980）（R.KINLOU
GH.RATHBONE,J.P.CAZENAVE,M.PACKHAM及びF.MUSTARDの
論文）の方法に従って行なった。この試験にはニュージ
ーランドウサギ（平均体重5kgの雄性ニュージーランド
ウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したchrono-log Coultronics凝集検
出計（agregometer）を用いて57℃で測定を行なった。
測定結果（分子濃度の単位）は第Ｉ表の中央の欄に示し
た。

２）ベンゾジアゼピン受容体に対する結合の抑制作用先の試験の対象（interest）はこの試験で得られた結果
に依存する。

すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼピンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量でベ
ンゾジアゼピン特異活性が現われないかどうかを確認す
ることが重要である。

従って、本試験はMOHLER H.とRICHARD J.G.の方法〔「N
ature」，294,763〜765（1981）「試験管内（in vitr
o）での作動薬（agonist）と拮抗薬（antago-nist）の
ベンゾジアゼピン受容体に対する相互作用」という題目
の論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（tracer）として³H-RO-15-478
8と³H-RO-5−4864（NEW:New England Nuclear）を使用
し、対照拮抗薬としてRO-15-4788とRO-5-4864を使用し
て、４℃で1.5時間保持したラットの脳で行なった。

RO-15-4788及びRO-5-4864はロッシュ（Roche）社が製造
した化合物であり、RO-15-4788は中枢部位でのベンゾジ
アゼピン受容体の対照拮抗薬であり、RO-5-4864は末梢
部位でのベンゾジアゼピン受容体の対照拮抗薬である。
また³H-RO-15-4788及び³H-RO-5-4864は標識付けの目的
でそれぞれ前記化合物をNew England Nuclear社により
３重標識した化合物である。

得られた結果を第Ｉ表の右欄に分子濃度で示した。

３）エジプト産ラット（gerbilles）における全阻血作
用この試験では雄のエジプト産ラットに35mg/kg（腹腔
内）の投与量でブリエタル（brietal）麻酔剤で麻酔を
かけ、その後に２本の頚動脈を10分間締付け保持し次い
で締付けを解放した。処置したラットには前記実施例の
うちの何れか１つの化合物を各々10mg/kg投与した。

１週間後に供試動物を屠殺し、２本の海馬を取出し、秤
量し、−80℃で凍結した。

1mlのTRIS-HCl緩衝剤（pH7.4）と共に30秒間破砕した後
に、この製剤の各々50μｌ分を、2mMで³H-PK11195（90C
i/ミリモル、NENE）を含有するTRIS-HCl緩衝剤の各々1m
l中に、25℃で１時間保持した。各製剤については３回
の測定を行なった。オメガ３部位（特定の3H PK 11195
マーカーでマークした）の密度を、新鮮な組織の1mg当
りPK 11195のｆモルで表わし、次いで対照と比較した保
護率（％）に換算した。

この実験の結果は次の第II表に示す。

投与形態−投与薬量人間の治療においては、本発明の化合物は経口投与によ
って投与できる。好まして投与剤形としては錠剤、ゼラ
チンカプセル等が挙げられる。通常の投与薬量は症例に
応じて１月につき50mg〜500mgである。単位投与量は適
当な担体と薬剤とを組合せて10〜100mgを含有できる
が、好ましい単位投与量は50mgである。注射による投与
方式で用いる時には、単位投与量は１〜20mgであるが、
5mgであるのが好ましい。

フロントページの続き (72)発明者マルタン，クリスチアンヌフランス国．92350・ル・プレシ・ロビンソン．リユ・ドルネイ．174 (72)発明者ローラン，ジヤン‐ピエールフランス国．75015・パリ．リユ・ブロメ. 159

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）（式中Ｒは１〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基；フェニル基又は場合によってはハロゲン原
子、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、カル
ボキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、ト
リフルオルメチル基又はカルボキシフェノキシ又はニト
ロフェノキシ基で置換されたフェニル基；又はフリル、
チエニル、ピローリル、キノリル又はナフチル基を表わ
す）のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体及びこれ
の製薬上許容し得る塩。
【請求項２】次式（II）のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物を10〜30℃の
温度で極性溶媒中で適度の塩基性試薬の存在下に次式 RSO₂Cl （式中Ｒは請求項１に定義した如くである）のスルホニ
ルクロライドと反応させることからなる請求項１記載の
チエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の製造方法。
【請求項３】有効成分として請求項１記載のチエノ−ト
リアゾロ−ジアゼピン化合物の少なくとも１種を、選択
された投与形態に適した担体と組合せて含有してなる、
抗PAF及び抗阻血組成物。
【請求項４】経口投与用の組成物として用いるには投薬
単位当り10〜100mgの有効成分を含有する請求項３記載
の組成物。
【請求項５】注射用の組成物として用いるには、投薬単
位当り１〜20mgの有効成分を含有する請求項３記載の組
成物。