DE4003854A1 - Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents
Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittelInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft seitenketten-homologe Vitamin D-Derivate der
Formel I
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
A entweder eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 20 und dem Kohlenstoffatom 22 oder eine Methylenbrücke (-CH₂-) zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen,
B und D entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zweite Bindung (E-konfigurierte Doppelbindung),
R³ oder R⁴ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, und der jeweils andere Substituent ein Wasserstoffatom oder R³ und R⁴ gemeinsam ein Sauerstoffatom,
X entweder einen Alkylenrest -(CH₂)n- oder einen Alkylenoxyrest -(CH₂)nO- mit n=1 bis 3 sowie
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils einen linearen oder verzweigten Alkyl rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder gemein sam einen mit dem tertiären Kohlenstoffatom gebildeten gesättigten, ungesät tigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring
R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
A entweder eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 20 und dem Kohlenstoffatom 22 oder eine Methylenbrücke (-CH₂-) zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen,
B und D entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zweite Bindung (E-konfigurierte Doppelbindung),
R³ oder R⁴ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, und der jeweils andere Substituent ein Wasserstoffatom oder R³ und R⁴ gemeinsam ein Sauerstoffatom,
X entweder einen Alkylenrest -(CH₂)n- oder einen Alkylenoxyrest -(CH₂)nO- mit n=1 bis 3 sowie
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils einen linearen oder verzweigten Alkyl rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder gemein sam einen mit dem tertiären Kohlenstoffatom gebildeten gesättigten, ungesät tigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring
bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate,
die diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von
Arzneimitteln.
Die für die Reste R¹, R² und innerhalb der Reste R³ oder R⁴ möglichen Acyloxy-
bzw. Acylgruppen sind insbesondere von gesättigten Carbonsäuren oder auch der
Benzoesäure abgeleitet.
Bilden R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom einen gesättigten
carbocyclischen Ring, so ist insbesondere an den Cyclohexylring gedacht. Als
Alkylgruppen für R⁵ und R⁶ kommen insbesondere solche mit 1 bis 5 Kohlenstoff
atomen in Betracht.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind seitenketten-homologe Vitamin-D-
Derivate der allgemeinen Formel I, in welchen
R¹, R³ und R⁴ für eine Hydroxygruppe oder
R⁵ und R⁶ für eine Methylgruppe oder
R² für ein Wasserstoffatom
steht/stehen und n 1 oder 2 ist.
R⁵ und R⁶ für eine Methylgruppe oder
R² für ein Wasserstoffatom
steht/stehen und n 1 oder 2 ist.
Zwischen den Kohlenstoffatomen 22 und 23 (wenn A eine direkte Bindung bedeutet)
oder zwischen den Kohlenstoffatomen 23 und 24 (wenn A eine Methylengruppe be
deutet) befindet sich vorzugsweise eine Doppelbindung. Besonders bevorzugt sind
die Verbindungen
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen-
1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen- 1,3,24-triol,
24-(1(R)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(R)- triol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(S)- triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S)-,3(R),24(R)- triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S)-,3(R),24(S)- triol.
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen- 1,3,24-triol,
24-(1(R)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(R)- triol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(S)- triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S)-,3(R),24(R)- triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S)-,3(R),24(S)- triol.
Die natürlichen Vitamine D₂ und D₃ (vgl. allgemeine Formel V)
sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach
Hydroxylierung in 25-Position in der Leber bzw. in 1-Position in der Niere in
deren biologisch aktive Metaboliten umgewandelt. Die Wirkung der Vitamine D₂
und D₃ besteht in der Stabilisierung des Plasma-Ca++- und Plasma-Phosphat-Spie
gels, indem einem Absinken dieser Plasma-Spiegel entgegengewirkt wird.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel be
sitzen Vitamin D₂ und D₃ und seine synthetischen Abkömmlinge auch proliferati
onshemmende und zelldifferenzierende Wirkungen (H.F. De Luca The Metabolism
and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H.L.J.
Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, S. 71-116).
Bei Vitami D-Anwendung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen
(Hypercalcämie).
In 24-Stellung hydroxylierte 1α-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE-AS-
25 26 981 hervor; sie besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende
nicht-hydroxylierte 1α-Cholecalciferol. Die hydroxylierten Verbindungen zeigen
eine selektive Aktivierung der intestinalen Calciumabsorption und eine schwä
chere Knochenabsorptionswirkung als 1α-Cholecalciferol.
Die in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00834 beschriebenen 24-Hydro
xy-Vitam-D-Analoga können für die Behandlung von durch abnormer Zellprolife
ration und/oder Zelldifferentiation hervorgerufenen Störungen beim Menschen und
Tier dienen.
Für verschiedene 1,25-Dihydroxy-Homo-Vitamin-D-Derivate ist eine Dissoziation
bezüglich der Eigenschaften Knochenabsorptionswirkung und HL-60 Zelldiferenti
ation schon kürzlich von De Luca erwähnt worden. Die Knochenabsorptionswirkung
in vitro ist dabei ein direktes Maß für die Calciummobilisierung in vivo.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen seitenketten-homologen Vita
min-D-Derivate der allgemeinen Formel I im Vergleich zum Vitamin-D-Abkömmling
Calcitriol (1α,25-Dihydroxycholecalciferol) überraschenderweise ein günstigeres
Wirkungsspektrum aufweisen. Während die Effekte auf den Calcium- und Phosphat
stoffwechsel deutlich abgeschwächt sind (Verringerung der Nebenwirkungen durch
Überdosierung oder erforderlicher hoher Dosierung), bleiben die proliferations
hemmenden und zelldifferenzierenden Wirkungen annähernd erhalten (Dissoziati
on).
Die Vitamin-D-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mittels des
Calcitriol-Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines spezifischen
Rezeptorproteins aus dem Darm rachitischer Hühner durchgeführt.
Rezeptorhaltiges Bindungsprotein wird mit ³H-Calcitriol (0,5 ng/ml) in einem
Reaktionsvolumen von 0,575 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubs
tanzen für eine Stunde in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem
und rezeptogebundenem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durch
geführt. Dazu werden 200 µl einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Teströhr
chen zugeführt und bei 22°C für 30 Minuten inkubiert. Anschließend werden die
Proben bei 1500×g 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird dekan
tiert und nach ca. 1stündiger Äquilibrierung in Atom-Light in einem β-Zähler
gemessen.
Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsub
stanz (unmarkiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz
(³H-Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander
gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.
Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubs
tanz und der Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind:
Demnach besitzt
[5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen-
1,3,24-triol einen KF-Wert von 67 und
[5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen-1,3,24- triol einen KF-Wert von 0,8.
[5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen-1,3,24- triol einen KF-Wert von 0,8.
Zur Bestimmung der antiproliferativen Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird stellvertretend mit den Verbindungen A und B als Prüfsubstanzen der nach
folgend beschriebene Test durchgeführt:
Keratinocyten von neugeborenen Mäusen werden in Abwandlung der Methode von
Yuspa, S. und Harris, C.C., "Altered differentiation of mouse epidermal cells
treates with retinyl acetate in vitro", Exp. Cell Res. 86 : 95-105, 1974 präpa
riert und kultiviert.
Neonatale NMRI-Mäuse beiderlei Geschlechts werden durch Dekapitation getötet,
die Haut abpräpariert, in einer Antibiotica-Antimykotika-Lösung gewaschen und
mit der dermalen Seite nach unten in Dispase II-Lösung (1,2 U/ml in Gewebekul
turmedium M199 +25 mmol/l HEPES+15% fötales Kälberserum (FCS)+50 U/ml Peni
cillin/Streptomycin (P/S) (Präparationsmedium, PM) bei 4°C über Nacht inku
biert. Die Epidermis wird abgezogen und durch Trypsinierung eine Einzelzellsus
pension hergestellt. Nach Zentrifugation wird das Zellsediment resuspendiert,
nach Trypanblaufärbung die Zahl lebender kleiner runder Zellen bestimmt und die
Zellen in einer Dichte von 4×10⁵ Zellen/cm² in Primaria-24-Loch-Platten in
Gewebekulturmedium (M199+15% FCS+50 U/ml P/S) ausgesät. Nach 24 Stunden
Inkubation bei 37°C werden die Zellen mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS)
gewaschen und weitere 24 Stunden in serumfreiem Gewebekulturmedium (M199+50 U/ml
P/S+0,5% Ethanol) mit und ohne Testsubstanzen bei 32,5°C inkubiert. Dann
werden 0,4 µCi/50 µl ³H-Methyl-thymidin (40 Ci/mmol) zugegeben. Nach 4 Stunden
wird das Medium abgesaugt und die Reaktion durch Zugabe von 500 µl eiskalter
10%iger Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Zellen werden mit TCA und PBS
gewaschen, durch Inkubation in einer Proteinase K-Lösung (10 mmol/l Tris-HCl,
10 mmol/l EDTA, 10 mmol/l NaCl, 0,2% Triton-X 100, pH 8,0, 50 µg/ml Proteinki
nase K) lysiert und das Lysat durch Zentrifugation geklärt. Im Überstand wird
szintillationsphotometrisch die Radioaktivität und, nach spezifischer Färbung
der DNA mit Diamidinophenylindol (DAPI), die DNA-Konzentration fluoreszenzpho
tometrisch bestimmt.
Demnach hemmen Calcitriol sowie die Verbindungen A und B dosisabhängig den ³H-
Thymidin-Einbau in DNA mit annähernd denselben IC₅₀-Werten von 4×10-9 mol/l bzw.
6,5×10-9 mol/l.
Durch das verminderte Hypercalciämie-Risiko eignen sich die erfindungsgemäßen
Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Be
handlung von Erkrankungen, die durch eine anomale Mitose gekennzeichnet sind
(Psoriasis, maligne Tumoren). Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung
ist der Nachweis von Calcitriolrezeptoren im Zielorgan.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präpara
te, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I
zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Herstellung der seitenketten-homologen-Vitamin-D-Derivate der Formel I
erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
R¹′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe und
R²′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten und
A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
gewünschtenfalls nach selektiver Hydrierung der Doppelbindung in der Seitenket te zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
R²′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten und
A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
gewünschtenfalls nach selektiver Hydrierung der Doppelbindung in der Seitenket te zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
worin R¹′, R²′, A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV angegebene Bedeutung
haben und
gewünschtenfalls nach Reduktion der Carbonylfunktion und gegebenenfalls nach
Trennung des Gemisches der durch die Reduktion gebildeten epimeren Hydroxyver
bindungen der allgemeinen Formeln IIIa und IIIb
worin
R¹′, R², A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV und B und D die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht unter Umkehr der Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R¹′, R², A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV und B und D die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht unter Umkehr der Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹′, R²′, A, B, D, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IIIa/IIIb angegebene Be deutung haben,
umgewandelt
und diese anschließend durch Abspaltung vorhandener Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle oder vollständige Veresterung der Hydroxy gruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
R¹′, R²′, A, B, D, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IIIa/IIIb angegebene Be deutung haben,
umgewandelt
und diese anschließend durch Abspaltung vorhandener Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle oder vollständige Veresterung der Hydroxy gruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
Die Reduktion der Seitenketten-Carbonylfunktion in der Verbindung der allgemei
nen Formel IV erfolgt beispielsweise mit Cer(III)chlorid/Natriumborhydrid in
einem polaren Solvens. Bei der Reduktion entsteht sowohl das R- als auch das
S-Hydroxyisomere der allgemeinen Formeel IIIa bzw. IIIb. Die beiden Isomeren
lassen sich chromatographisch trennen.
Gewünschtenfalls kann vor Reduktion der Carbonylfunktion die Doppelbindung in
der Seitenkette selektiv hydriert werden. Als Hydrierungsmittel ist u. a. Lithi
um-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in einem polaren Solvens geeignet.
Die nachfolgende Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIa/IIIb
in eine Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt z. B. durch Bestrahlung mit
ultraviolettem Licht in Gegenwart eines sogenannten "Triplettsensibilisators".
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird hierfür Anthracen verwendet. Durch
Spaltung der pi-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation des A-Ringes um 180° um
die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung wird die Stereo
isomerie an der 5,6-Doppelbindung umgekehrt.
Anschließend werden vorhandene Hydroxyschutzgruppen abgespalten, vorzugsweise
unter Verwendung von Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid sowie gewünschtenfalls die
freien Hydroxygruppen nach gängigen Verfahren partiell oder vollständig mit dem
entsprechenden Carbonsäurehalogenid (Halogenid=Chlorid, Bromid) oder Carbon
säureanhydrid verestert.
Die Herstellung von 1 erfolgt nach M.J. Calverley, Tetrahydron 43, 4609
(1987); siehe auch internationale Patentanmeldung WO 87/00834. Dort ist auch
die Herstellung der Ausgangsverbindung, worin R¹′ ein Wasserstoffatom ist,
beschrieben.
Der Aldehyd 2 wird nach einem neuen Verfahren hergestellt.
- a) Zu einer Suspension von 1,8 g Natriumhydrid (80% in Öl) in 70 ml abs. THF tropft man bei 25°C eine Lösung von 15,57 g Diethylphosphono-ethoxyessig säureethylester (hergestellt nach W. Grell und H. Machleidt, Liebigs Ann. Chem. 699, 53 (1966)) in 200 ml THF. Nach Zugabe rührt man weitere 90 Mi nuten bei 60°C, kühlt erneut auf 25°C und gibt tropfenweise eine Lösung von 6,2 g 1 in 70 ml THF hinzu. Man rührt 2 Stunden unter Rückfluß, gießt die abgekühlte Reaktionslösung dann in Wasser und extrahiert mit Ethyl acetat. Nach Trocknen (Na₂SO₄) und Einengen chromatographiert man das er haltene Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat. Die Hauptfraktion ergibt 5,2 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-23-(ethoxy-9,10- secochola-5E,7E,10(19)-tetraen-24-säure-ethylester als öliges Gemisch der C-22-Doppelbindungsisomeren.
- b) 5,2 g des unter a) erhaltenen Produkts werden in 120 ml Toluol gelöst und bei 0°C langsam mit 20 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminium hydrid in Toluol versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C gießt man die Reakti onslösung vorsichtig in NH₄Cl-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4,88 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldime thylsilyloxy)-23-ethoxy-9,10-secochola-5E,7E,10(19),22-tetraen-24-ol- als farbloses öliges Isomerengemisch, das ohne weitere Reinigung in die Fol gestufe eingesetzt wird.
- c) Die unter b) hergestellte Verbindung (4,88 g) wird in einem Gemisch aus 55 ml Dichlormethan und 55 ml 70%iger wäßriger Essigsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert anschließend durch Zugabe von NH₃-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan. Das Rohprodukt wird an Kie selgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Auf diese Weise erhält man 2,02 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-hydroxy-9,10- secochola-5E,7E,10(19)-trien-23-on als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,81 und 0,84 (s, je 9H, Si-t-butyl), 0,90 (d, J=7Hz, 3H, H-21), 3,09 (t, J=5Hz, 1H, OH), 4,10 (dd, 1H, H-24), 4,16 (m, 1H, H-3), 4,21 (dd, 1H, H-24), 4,39 (m, 1H, H-1), 4,88, 4,93 (s, je 1H, H-19), 5,77, 6,39 (d, J=11Hz, je 1H, H-6, H-7).
- d) Das unter c) erhaltene Produkt (2,02 g) wird in 25 ml Methanol und 25 ml THF gelöst und bei 0°C mit 300 mg Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 1,5 Stunden bei 0°C, gießt das Reaktionsgemisch dann in NH₄Cl-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält 1,75 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-bu tyldimethylsilyloxy)-9,10-secochola-5E,7E,10(19)-trien-23,24-diol als farbloses, öliges Gemisch der 23-Epimeren, das als solches in die Folge reaktion eingesetzt wird.
- e) Man löst 1,75 g des unter d) erhaltenen Produkts in 40 ml Toluol und gibt unter Eiswasserkühlung 1,23 g Bleitetraacetat portionsweise hinzu. Man rührt 30 Minuten, gibt erneut 1,0 g Pb(OAc)₄ hinzu und rührt weitere 15 Minuten bei +5 bis +10°C. Zur Aufarbeitung versetzt man mit NaHCO₃-Lösung, filtriert die entstande ne Suspension über Celite und extrahiert das Filtrat mit Ethylacetat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethanol erhält man 560 mg 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-9,10-secopr-egna- 5E,7E,10(19)-trien-21-carbaldehyd vom Schmelzpunkt 101-104°C.
Die Umsetzung des Aldehyds 1 bzw. 2 mit einem Phosphoran der Formel
führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV (Wittig-Reaktion).
50 ml Isobutylmethylketon in 240 ml Methanol werden bei 0°C mit 20 ml
Brom versetzt und nach Zugabe noch 1,5 Stunden bei +10°C gerührt. Danach
setzt man 360 ml Wasser zu und rührt weitere 16 Stunden bei Raumtempera
tur.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Kochsalzlö
sung versetzt, die sich abscheidende organische Phase abgetrennt und die
wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit 10%iger Na₂CO₃-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet.
Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen
und der Rückstand destilliert. Die Hauptfraktion enthält 53,7 g Bromme
thylisobutylketon vom Kp 15-20 67-69°C.
Brommethylisobutylketon (53,6 g) und Triphenylphosphin (78,5 g) werden in
einem 500 ml-Rundkolben innig vermischt und nach Abklingen der anfängli
chen starken Wärmetönung 12 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur
belassen. Danach wird die feste Reaktionsmasse in 330 ml Methylenchlorid
aufgenommen und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 500 ml
Ether läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und isoliert das Produkt durch
Filtration. Nach Trocknung erhält man 111,7 g des Phosphoniumsalzes vom
Schmelzpunkt 244-245°C.
111,6 g des unter b) erhaltenen Phosphoniumbromids werden sukzessive mit
1500 ml Methylenchlorid und 1500 ml 2N-NaOH versetzt und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Der nach Einengen erhaltene feste
Rückstand wird aus tert.-Butylmethylether umkristallisiert und ergibt
72,2 g des Ylids vom Schmelzpunkt 120-212°C.
Die Bildung der Titelverbindung erfolgt in Analogie zu dem unter 1. be
schriebenen Verfahren durch Bromierung von Isoamylmethylketon, Umsetzung des
Bromids mit Triphenylphosphin zum Phosphoniumsalz und Bildung des Ylids mit
2N NaOH.
Aus 50,0 ml Isoamylmethylketon und 18,2 ml Brom erhält man nach destillativer
Aufreinigung 54,68 g 1-Brom-5-methyl-hexan-2-on vom Kp 15-20 80-86°C.
Aus 54,58 g des Bromids und 74,14 g Triphenylphosphin erhält man 91,6 g des
Phosphoniumsalzes vom Schmelzpunkt 230-233°C.
Aus 91,6 g des Phosphoniumsalzes erhält man nach Behandlung mit NaOH und
Umkristallisation des Rohprodukts aus Methylenchlorid/Ester 69,8 g der Ti
telverbindung vom Schmelzpunkt 64-67°C.
2,34 g Natrium werden in 150 ml Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 20,0 g
(Chlormethyl)-(triphenylphosphoranylidenmethyl)-keton (R.F. Hudson et al.,
J. Org. Chem. 28 2446, 1963), in 200 ml Isopropanol gelöst, erhitzt man 8
Stunden unter Rückfluß.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Kochsalzlösung gegossen und mit
Ethylacetat extrahiert. Der nach Einengen erhaltene ölige Rückstand wird an
Kieselgel mit Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 9,53 g der Titelver
bindung.
Eine Lösung aus 68,2 g 4-Isopropoxy-2-butanon (F.B. Hasan et al., J. Bio-
log. Chem. 256, 7781, 1981) in 315 ml Methanol wird bei 0°C tropfenweise
mit 26,9 ml Brom versetzt und danach 1,5 Stunden bei +10°C gerührt. An
schließend tropft man 470 ml Wasser zur Reaktionslösung und rührt 16
Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung gießt man in gesättigte
Kochsalzlösung und extrahiert mit Ether. Destillation des Rohprodukts
ergibt 78,07 g des Bromderivats vom Kp 15-20 95°C.
Aus 78,0 g des unter a) erhaltenen Bromids und 97,85 g Triphenylphosphin
erhält man nach dem unter 1. beschriebenen Verfahren 133,35 g des Phos
phoniumsalzes vom Schmelzpunkt 183°C.
Das unter b) erhaltene Phosphoniumbromid (133,2 g) wird wie unter 1. be
schrieben mit 2N-NaOH in Methylenchlorid behandelt. Nach Umkristallisa
tion des Rohprodukts aus Ethylacetat erhält man 64,38 g der Titelverbin
dung vom Schmelzpunkt 97°C.
Durch Variation der für die Wittig-Reaktion eingesetzten Keto-Komponente lassen
sich in analoger Weise weitere Phosphorane der allgemeinen Formel IV herstel
len.
Eine Lösung von 1,6 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-
9,10-secopregna-5E,7e,10(19)-trien-21-carbaldehyd in 50 ml Toluol wird nach
Zusatz von 3,02 g Isoamylcarbonylmethylentriphenylphosphoran 16 Stunden bei
80°C unter Argon gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgezogen und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chro
matographiert. Die Hauptfraktion ergibt 1,15 g [1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldime
thylsilyloxy)-9,10-secochola-5E,7E,10(19),23(E)-tetraen-24-yl]-4-met-hyl-pentan-
1-on als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃), 0,56 (s, 3H, H-18), 0,87 (s, 18H, Si-
t.-butyl); 0,88 (d, J=7Hz, 6H, C-(CH₃)₂), 0,95 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 4,25 (m, 1H, H-3);
4,55 (m, 1H, H-1); 4,94 und 5,00 (s, je 1H, H-19); 5,82 und 6,46 (d, J=11Hz, je
1H, H-6, H-7); 6,10 (d, J=16Hz, 1H, H-24); 6,80 (m, 1H, H-23).
Man löst 572 mg Cer(III)-chlorid-Heptahydrat in 10 ml Methanol und gibt die
nach Beispiel 1 hergestellte Verbindung (1,10 g) in 5 ml Methanol gelöst hinzu.
Nach Zusatz von 61 mg Natriumborhydrid wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Zur
Aufarbeitung gießt man in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet
(Na₂SO₄) und engt ein. Das so erhaltene Gemisch der diastereomeren Alkohole
wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat getrennt. Man
erhält in der Elutionsreihenfolge 290 mg 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethyl
silyloxy)-24-(1-hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-seco-5E,7E,10(19),23(E)--cholate
traen (Epimer A) und 120 mg Epimer B. Die Epimeren zeigen identische NMR-Spek
tren.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃), 0,49 (s, 3H, H-18), 0,86 (s, 18h, Si-
t.-butyl); 0,86 (d, J=7Hz, 6H, C-(CH₃)₂); 0,88 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 4,16 (m, 1H, H-3);
4,48 (m, 1H, H-1); 4,88 und 4,93 (s, je 1H, H-19); 5,40 (dd, J=15,5 u. 7Hz, 1H, H-
24); 5,55 (m, 1H, H-23); 5,77 und 6,40 (d, J=11Hz, je 1H, H-6, H-7).
Eine Lösung von 290 mg des unter Beispiel 2 erhaltenen Produkts (Epimer A) in
80 ml Toluol wird nach Zusatz von 44 mg Anthracen und 0,01 ml Triethylamin in
einem Pyrex-Tauchreaktor mittels einer Quecksilberhochdrucklampe (Philips HPK
125) bestrahlt. Die Bestrahlungszeit beträgt 3,5 Minuten, die Durchmischung der
Lösung wird durch Einleiten eines Stickstoffstroms gewährleistet. Nach Einengen
und Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 241 mg
1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-(1-hydroxy-4-methylpe-ntyl)-9,10-
secochola-5Z,7E,10(19)23(E)-tetraen als farbloses Öl.[α] + 49,6° (CHCl₃, c=0,425).
Analoge Behandlung von 120 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen polaren Isomeren
(Epimer B) ergibt 113 mg als farbloses Öl.[α] + 41,4° (CHCl₃, c=0,285).
Eine Lösung von 225 mg des nach Beispiel 3 aus dem Epimeren A erhaltenen Pro
dukts in 5 ml THF wird nach Zusatz von 1,31 ml einer 1M-Lösung von Tetrabutyl
ammoniumfluorid in THF 60 Minuten bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man
in gesättigte Kochsalzlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Das Rohprodukt
wird an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert und liefert 85 mg 24-
(1-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-1-(S),3(R)-
diol als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,57 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 0,92 (d, J=7Hz
6H, C-(CH₃)₂; 4,03 (m, 1H, H-25); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,43 (m, 1H, H-1); 5,00 und 5,33
(s, je 1H, H-19); 5,45 (dd, J=15,5 u. 7Hz, 1H, H-24); 5,60 (m, 1H, H-23); 6,02 und
6,38 (d, J=11Hz, je 11H, H-6, H-7).
Analoge Behandlung des nach Beispiel 3 aus dem Epimer B erhaltenen Produkts (95 mg)
ergibt 35 mg des epimeren Triols als farbloses Öl. Die NMR-Spekten der
Epimeren sind identisch.
In Analogie zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 2,05 g
1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20-(R)-methyl-9,10-secop-regna-
5E,7E,10(19)-trien-21-carbaldehyd in 53 ml Toluol mit 3,4 g Isobutylcarbonyl
methylentriphenylphosphoran um. Nach chromatographischer Reinigung erhält man
[1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-secochola-5E,7E,10-(19),23(E)-
tetraen-24-yl]-3-methyl-butan-1-on vom Schmelzpunkt 79-81°C (aus Ethanol),
[α] + 52,6° (CHCl₃, c=0,500).
Durch Reduktion von 1,75 g des unter Beispiel 5 erhaltenen Produkts unter den
Bedingungen des Beispiels 2 erhält man 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyl
oxy)-24-(1(R,S)-hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5E,7E,10(19),2-3E-tetraen
als öliges Gemisch der Epimeren. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/
Ethylacetat erhält man in der Elutionsreihenfolge 780 mg Epimer A und 600 mg
Epimer B als farblose Öle, die NMR-spektroskopisch nicht unterscheidbar sind.
Durch triplett-sensibilisierte Photoisimerisierung analog Beispiel 3 und
anschließende Silyletherspaltung analog Beispiel 4 erhält man aus 700 mg des
nach Beispiel 6 hergestellten Epimers A 240 mg 24-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-
9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetraen-1(S),3(R)-diol vom Zersetzungsintervall
119-125°C, [α] + 38,8° (Methanol, c=0,505).
Analoge Behandlung von 330 mg Epimer B ergibt 129 mg vom Zersetzungsintervall
139-145°C, [α] + 54,8° (Methanol, c=0,505).
Eine Lösung von 170 mg des nach Beispiel 5 erhaltenen Produkts in 5 ml THF wird
nach Zusatz von 200 mg Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid 90 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 0,8 ml gesättigter
NH₄Cl-Lösung, filtriert und engt das Filtrat ein. Chromatographie des Rohpro
dukts an Al₂O₃ (Merck, neutral, Stufe III) ergibt 108 mg 1-[1(S),3(R)-Bis-
(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-secochola-5E,7E,10(19)-trien-24-y-l]-3-me
thyl-butan-1-on als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,53 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (m, 1H, H-3); 4,54 (m, 1H, H-1);
4,93 und 4,98 (m, je 1H, H-19); 5,82 und 6,46 (d, J=11Hz, je 1H, H-6, H-7).
Photochem. Doppelbindungsisomerisierung analog Beispiel 3 und Silyletherspal
tung analog Beispiel 4 ergeben aus 100 mg des Produkts von Beispiel 8 50 mg
1-[1(S),3(R)-Dihydroxy-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-24-yl]-3-me-thyl-butan-
1-on.
UV (Methanol): λ=212 nm (ε=14 300), 265 (15 860).
UV (Methanol): λ=212 nm (ε=14 300), 265 (15 860).
Umsetzung von 1,6 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-methyl-
9,10-secopregna-5E,7E,10(19)-trien-21-carbaldehyd mit (2-Isopropoxyethyl)-carb
onylmethylentriphenylphosphoran analog Beispiel 1 ergibt 1,15 g 1-[1(S),3(R)-
Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-secochola-5E,7E,10(19),23(E)--tetraen-24-
yl]-3-isopropoxy-propan-1-on als farbloses Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,01 ppm (s, 12H, Si-CH₃), 0,55 (s, 3H, H-18), 0,86 und 0,90
(s, je 9H, Si-t.-butyl); 0,96 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,15 (d, J=7Hz, 6H, C(CH₃)₂); 3,60
(m, 1H, CH-O); 3,73 (t, J=7Hz, 2H, CH₂-O); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-1); 4,95
und 5,00 (m, je 1H, H-19); 5,83 und 6,46 (d, J=11Hz, je 1H, H-6, H-7); 6,11 (d, J=15,
5Hz, 1H, H-24); 6,87 (m, 1H, H-23).
Durch Reduktion analog Beispiel 2, Photoisomerisierung analog Beispiel 3 und
Silyletherspaltung analog Beispiel 4 erhält man aus 1,05 g des nach Beispiel 10
dargestellten Produkts 143 mg 24-(1(R,S)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-se
cochola-5Z-7E,10(19),23-tetraen-1(S),3(R)-diol als 1 : 1-Gemisch der Diastereo
meren, die durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt werden.
Die Isomeren weisen identische NMR-Spektren auf.
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,57 ppm (s, 3H, H-18), 0,94 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,15 (d, J=7Hz,
6H, C(CH₃)₂), 4,17 (m, 1H, H-3); 4,21 (m, 1H, H-25); 4,38 (m, 1H, H-1); 4,98 und 5,29
(m, je 1H, H-19); 5,45 (dd, J=15,5 und 7Hz, 1H, H-24); 5,63 (m, 1H, H-23); 6,02 und
6,38 (d, J=11Hz, je 1H, H-6, H-7).
Durch Reaktion von 3,0 g 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-for
myl-9,10-secopregna-5E,7E,10(19)-trien mit 4,75 g Isopropoxymethylcarbonylme
thylentriphenylphosphoran in Analogie zu Beispiel 1 und Umsetzung des Produkts
nach der in den Beispielen 2-4 beschriebenen Sequenz erhält man 24-Isopropoxy
methyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(R,S)-tri-ol. Nach
chromatographischer Trennung erhält man Isomer A und Isomer B.
Isomer A: ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,51 ppm (s, 3H); 1,00 (d, J=7Hz, 3H); 1,06 (d, J=7Hz
6H); 3,20 (m, 2H); 3,52 (m, 1H): 3,98 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,53 (d, J=10Hz, 1H);
4,63 (d, J=10Hz, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,84 (d, J=10Hz); 5,23 (m, 1H); 5,32 (m, 1H);
5,43 (m, 1H); 5,98 (d, J=11Hz, 1H); 6,20 (d, J=11Hz, 1H).
Isomer B: Schmelzpunkt 84-87°C.
Aus 1(S),3(R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-formyl-9,10-secopr-egna-
5E,7E,10(19)-trien erhält man durch Umsetzung mit (2-Isopropoxyethyl)-carbonyl
methylentriphenylphosphoran nach Beispiel 1 und weitere Umwandlung des Produkts
nach den Beispielen 2-4 ein 1 : 1-Isomerengemisch von 24-(2-Isopropoxyethyl)-9,10-
secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R),24(R,S)-triol. Chromatographische
Trennung ergibt Isomer A und Isomer B.
Isomer A: ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,51 ppm (s, 3H); 1,00 (d, J=7Hz, 3H); 1,06 (d, J=7Hz
6H); 3,40 (m, 3H); 3,98 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 4,75 (m, 1H); 4,85
(d, J=10Hz, 1H); 5,22 (m, 1H); 5,35 (m, 2H); 6,00 (d, J=11Hz, 1H); 6,20
(d, J=11Hz, 1H).
Isomer B: Schmelzpunkt 125-126°C
8,0 g (1S,3R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-(20S)-formyl-9,10-secopreg-na-
(5E,7E,10(19)-trien (Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987)) und 12,0 g Iso
butylcarbonylmethylentriphenylphosphoran werden in 46 ml Dimethylsulfoxid 6
Stunden bei 105°C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmi
schung bei Raumtemperatur mit Essigester verdünnt und mit Kochsalz-Lösung gewa
schen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Toluol durch Kiesel
gel filtriert. Verdampfung des Lösungsmittels und Gradientenchromatographie
(Toluol/Hexan (1 : 1)→Toluol) des Rückstandes an Kieselgel ergeben 3,6 g
(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy-9,10-seco-2-4a-homo-
5,7,10(19)-22-cholestatetraen-24-on als amorphen Feststoff.
3,5 g der Verbindung aus Beispiel 14 in 9 ml Tetrahydrofuran und 20,6 ml Metha
nol werden mit 20,6 ml einer 0,4 molaren methanolischen CeCl₃ · 7H₂O-Lösung
versetzt. Unter Stickstoff werden bei Eiskühlung 570 mg Natriumborhydrid porti
onsweise hinzugeben.
Die Suspension wird noch 40 Minuten bei Eiskühlung gerührt und dann in Eis/-
Kochsalz-Lösung gegeben. Die Wasserphase wird mit Essigester extrahiert, die
organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrock
net. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 3,5 g Öl. Durch Chro
matographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan (1 : 9) werden 534 mg (5E,7E,33E)-
(1S,3R,24R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-seco-24a-homo--5,7,10-
(19),22-cholestatetraen-24-ol und 692 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-Bis-(tert-
butyldimethylsilyloxy)-9,10-seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatetr-aen-24-ol
jeweils als kristallisierendes Öl erhalten.
534 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-s-eco-
24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatetraen-24-ol werden in 75 ml Toluol gelöst und
nach Zugabe von 89 mg Anthracen und 1 Tropfen Triethylamin 5 Minuten bei Raum
temperatur mit einer Quecksilberhochdrucklampe (Heraeus TQ 150) durch Pyrex-
Glas bestrahlt. Die trübe Reaktionsmischung wird filtriert, eingeengt und der
Rückstand mit Essigester/Hexan (1 : 9) an Kieselgel chromatographiert. Es werden
410 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-s-eco-
24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatetraen-24-ol als Öl erhalten.
Analog den angegebenen Bedingungen werden aus 680 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-
1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-seco-24a-homo-5,7,10(19),-22-cholesta
tetraen-24-ol 570 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyl
oxy)-9,10-seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatetraen-24-ol als Öl erhalten.
200 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-s-eco-
24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatetraen-24-ol in 8,8 ml Tetrahydrofuran werden
mit 1,5 ml einer 1molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofu
ran 50 Minuten bei 60°C gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit
Essigester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Na
triumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergeben
210 mg Öl als Rückstand. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/
Hexan (2 : 1) werden 124 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-9,10-Seco-24a-homo-
5,7,10(19),22-cholestatetraen-1,3,24-triol als amorpher Feststoff erhalten.
UV(MeOM) λ=210 (ε=14 720), 264 (14 240)
Unter den Bedingungen des Beispiels 17 werden aus 200 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-
1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-seco-24a-homo-5,7,10(19),-22-
cholestatetraen-24-ol 88 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10-
(19),22-cholestatetraen-1,3,24-triol vom Schmelzpunkt 128-129°C erhalten.
Claims (13)
1. Seitenketten-homologe Vitamin D-Derivate der Formel I
worinR¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
A entweder eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 20 und dem Kohlenstoffatom 22 oder eine Methylenbrücke (-CH₂-) zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen,
B und D entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zweite Bindung (E-konfigurierte Doppelbindung),
R³ oder R⁴ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, und der jeweils andere Substituent ein Wasserstoffatom oder R³ und R⁴ ge meinsam ein Sauerstoffatom,
X entweder einen Alkylenrest -(CH₂)n- oder einen Alkylenoxyrest -(CH₂)nO- mit n=1 bis 3 sowie
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder gemeinsam einen mit dem tertiären Kohlenstoffatom gebildeten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring
bedeuten.
R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
A entweder eine direkte Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 20 und dem Kohlenstoffatom 22 oder eine Methylenbrücke (-CH₂-) zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen,
B und D entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zweite Bindung (E-konfigurierte Doppelbindung),
R³ oder R⁴ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, und der jeweils andere Substituent ein Wasserstoffatom oder R³ und R⁴ ge meinsam ein Sauerstoffatom,
X entweder einen Alkylenrest -(CH₂)n- oder einen Alkylenoxyrest -(CH₂)nO- mit n=1 bis 3 sowie
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder gemeinsam einen mit dem tertiären Kohlenstoffatom gebildeten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring
bedeuten.
2. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin R¹ für eine Hydroxygruppe steht.
3. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin R² für ein Wasserstoffatom steht.
4. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin A eine direkte Bindung zwischen
dem Kohlenstoffatom 20 und dem Kohlenstoffatom 22 bedeutet.
5. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin A eine Methylenbrücke bedeutet.
6. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin B und D gemeinsam eine zweite
Bindung bedeuten.
7. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin R³ oder R⁴ eine Hydroxygruppe
bedeutet.
8. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin n in X 1 oder 2 ist.
9. Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, worin R⁵ und R⁶ für Methylgruppen
stehen.
10. (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen-
1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen- 1,3,24-triol,
24-(1(R)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(R)- triol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(S)- triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen- 1(S),3(R),24(R)-triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen- 1(S),3(R),24(S)-triol.
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-9,10-Seco-24a-homo-5,7,10(19),22-cholestatet-raen- 1,3,24-triol,
24-(1(R)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-4-methylpentyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tet-raen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E-tetr-aen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-methylbutyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19)-trien-1(-S),3(R)- diol,
24-(1(R)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-(1(S)-Hydroxy-3-isopropoxypropyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),23E--tetraen- 1(S),3(R)-diol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(R)- triol,
24-Isopropoxymethyl-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen-1(S),3(R-),24(S)- triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen- 1(S),3(R),24(R)-triol,
24-(2-Isopropoxymethyl)-9,10-secochola-5Z,7E,10(19),22E-tetraen- 1(S),3(R),24(S)-triol.
11. Verfahren zur Herstellung von seitenketten-homologen Vitamin-D-Derivaten
der Formel I
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ sowie A, B, D und X die in Anspruch 1 ange
gebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der all
gemeinen Formel IV
worin
R¹′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe und
R²′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten und
A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
gewünschtenfalls nach selektiver Hydrierung der Doppelbindung in der Seiten kette zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa worin R¹′, R²′, A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV angegebene Bedeutung haben und
gewünschtenfalls nach Reduktion der Carbonylfunktion und gegebenenfalls nach Trennung des Gemisches der durch die Reduktion gebildeten epimeren Hydroxy verbindungen der allgemeinen Formel IIIa und IIIb worin
R¹′, R²′, A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV und B und D die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht unter Umkehr der Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R¹′, R²′, A, B, D, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IIIa/IIIb angegebene Bedeutung haben,
umgewandelt
und diese anschließend durch Abspaltung vorhandener Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle oder vollständige Veresterung der Hydroxy gruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
R¹′ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe und
R²′ eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten und
A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
gewünschtenfalls nach selektiver Hydrierung der Doppelbindung in der Seiten kette zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa worin R¹′, R²′, A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV angegebene Bedeutung haben und
gewünschtenfalls nach Reduktion der Carbonylfunktion und gegebenenfalls nach Trennung des Gemisches der durch die Reduktion gebildeten epimeren Hydroxy verbindungen der allgemeinen Formel IIIa und IIIb worin
R¹′, R²′, A, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IV und B und D die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht unter Umkehr der Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R¹′, R²′, A, B, D, X sowie R⁵ und R⁶ die in Formel IIIa/IIIb angegebene Bedeutung haben,
umgewandelt
und diese anschließend durch Abspaltung vorhandener Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle oder vollständige Veresterung der Hydroxy gruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
12. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 sowie einen pharmazeutisch verträg
lichen Träger enthalten.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 zur Herstellung
von Arzneimitteln.
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