DE4234382A1 - 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe der
allgemeinen Formel I
worin
R1, R3 und R24 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder ver zweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4 und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring sowie Y einen der Reste -C(O)NR5R5a, -C(O)OR6 oder -CN, wobei R5, R5a und R6 je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R6 zusätzlich für einen ungesättigten, linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe
R1, R3 und R24 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder ver zweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4 und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring sowie Y einen der Reste -C(O)NR5R5a, -C(O)OR6 oder -CN, wobei R5, R5a und R6 je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R6 zusätzlich für einen ungesättigten, linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe
mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1
zusätzlich mit n = 1
stehen,
bedeuten,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, pharma zeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Her stellung von Arzneimitteln.
zusätzlich mit n = 1
stehen,
bedeuten,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, pharma zeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten sowie deren Verwendung zur Her stellung von Arzneimitteln.
Vorzugsweise steht für die Reste R1, R3 und R24 jeweils ein Wasserstoffatom.
Die als Reste R1, R3 und R24 möglichen Alkanoylgruppen sind von gesättigten Carbon
säuren, insbesondere der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, iso-Buttersäure, Pivalinsäure,
Valeriansäure etc., abgeleitet. Als Aroylgruppe ist in erster Linie der Benzoylrest zu nennen.
Die Kohlenwasserstoffreste R4 und R4a sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, i-
Propyl-, i-Butyl- und tert.-Butylrest. Auch die entsprechenden ungesättigten Reste kommen in
Frage.
Fluorsubstitution an C25 ist gegenüber Chlorsubstitution bevorzugt.
Bilden R4 und R4a mit dem Kohlenstoffatom 25 gemeinsam einen Ring, ist insbesondere an
den Cyclopropylring gedacht; auch ein Cyclopentyl- oder -heptylring ist ohne weiteres mög
lich.
In den Resten R5, R5a und R6 ist als Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Prop
yl-, n-Butyl-, i-Propyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder auch eine höhere gerad- oder verzweigtket
tige Alkylgruppe enthalten.
Als Gruppen
innerhalb R6 kommen beispielsweise der Allyl-, der
Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- sowie Methylcyclopropyl-, Methylcyclohexyl- und
der Methylcycloheptylrest in Betracht.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind folgende Verbindungen:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-dimethyl-9,10-secoch-olesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureisopropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)- (1S,3R,24S)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetrae-n-24- essigsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäurenitril
(5Z,7E,22B)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäure
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19))22- tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurebutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureisobutylester.
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-dimethyl-9,10-secoch-olesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureisopropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)- (1S,3R,24S)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetrae-n-24- essigsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäurenitril
(5Z,7E,22B)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäure
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19))22- tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurebutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureisobutylester.
Die natürlichen Vitamine D2 und D3 (vergl. allgemeine Formel Vit. D) sind an sich
biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung in 25-Position in der Leber bzw. in
1-Position in der Niere in deren biologisch aktive Metaboliten umgewandelt. Die Wirkung
der Vitamine D2 und D3 besteht in der Stabilisierung des Plasma-Ca⁺⁺- und Plasma-
Phosphat-Spiegels; sie wirken einem Absinken des Plasma-Ca⁺⁺-Spiegels entgegen.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen
Vitamin D2 und D3 und seine synthetischen Abkömmlinge auch proliferationshemmende und
zelldifferenzierende Wirkungen (H.F. De Luca, The Metabolism and Function of Vitamin D
in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H.L.J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific
Publications 1984, S. 71-116).
Bei Vitamin D-Anwendung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen
(Hypercalcämie).
In 24-Stellung hydroxylierte 1α-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE-A-25 26 981
hervor; sie besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende nicht-hydroxylierte 1α-
Cholecalciferol. Die hydroxylierten Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung der
intestinalen Calciumabsorption und eine schwächere Knochenabsorptionswirkung als 1α-
Cholecalciferol.
Die in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00834 beschriebenen 24-Hydroxy-
Vitamin D-Analoga können für die Behandlung von durch abnormer Zellproliferation
und/oder Zelldifferentiation hervorgerufenen Störungen beim Menschen und Tier dienen.
Für verschiedene 1,25-Dihydroxy-Homo-Vitamin D-Derivate ist eine Dissoziation bezüglich
der Eigenschaften Knochenabsorptionswirkung und HL-60 Zelldifferentiation schon kürzlich
von De Luca erwähnt worden. Die Knochenabsorptionswirkung in vitro ist dabei ein direktes
Maß für die Calciummobilisierung in vivo.
Schließlich werden in der EP-A 0 421 561 24-Cycloalkylmethyl- substituierte Vitamin D-De
rivate beschrieben, die ein günstigeres Wirkungsspektrum als Calcitriol aufweisen. Während
deren Effekte auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel im Vergleich zu Calcitriol deutlich
abgeschwächt sind, bleiben die proliferationshemmenden und zelldifferenzierenden Wirkun
gen annähernd erhalten.
Gegenüber diesen strukturell verwandten Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen
25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe dadurch aus, daß sie im Hinblick auf die
Zelldifferenzierung gegenüber der hypercalcämischen Wirkung noch stärker dissoziiert sind.
Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mittels des Calcitriol-
Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines spezifischen Rezeptorproteins aus
dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt.
Rezeptorhaltiges Bindungsprotein wird mit 3H-Calcitriol (5×10-10mol/l) in einem Reaktions
volumen von 0,270 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stun
den bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebun
denem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 µl
einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Minu
ten inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10 000×g 5 Minuten bei 4°C zentrifu
giert. Der Überstand wird dekantiert und nach 1stündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 TM
in einem β-Zähler gemessen.
Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (un
markiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (3H-Calcitriol) erhal
tenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein Kompetitions
faktor (KF) ermittelt.
Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der
Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind:
Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate
wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt:
Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25(OH)2-D3 = Calci
triol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von
10 nativen männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Ver
suchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und
Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine
orale Calciumlast (0.1 mM Calcium in 6.5% Alphahydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt
zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende
werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum-Calcium
werte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standard
dosis (200 kg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung
einer Dosis-Wirkungs-Beziehung abgesichert.
Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-
Calciumspiegel-Werten.
Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie
zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren
abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Re
ferenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.
Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ
erfaßt.
Es ist literaturbekannt (Mangelsdorf, D. J. et al., J. Cell. Biol. 98 : 391-398 (1984)), daß die
Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelozytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol
die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.
HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI -10% fetales Kälberserum) bei 37°C
in einer Atmosphäre 5% CO2 in Luft kultiviert.
Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0×10-5 Zellen/ml in phenol
rotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst
und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1 : 10
gemischt und je 100 µl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer
96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungs
mittel versetzt.
Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO2 in Luft wird in jede Vertiefung der
96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 µl einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblautetrazolium
(NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat
(TPA), Endkonzentration im Ansatz 2×10-7 mol/l) pipettiert.
Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO2 in Luft wird infolge der intrazellu
lären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen differen
zierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.
Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die
anhaftenden Zellen durch Zugabe von Methanol fixiert und nach Fixation getrocknet.
Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jede Vertiefung
100 µl Kaliumhydroxid (2 val/l) und 100 µl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute
ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm
gemessen.
Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die
Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird ebenfalls als Dosisrelation (DR =
Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.
Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der
Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind
nachfolgend zusammengefaßt:
Testverbindung:
(A): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen- 25-carbonsäureethylester
Vergleichsverbindung: Calcitriol.
Testverbindung:
(A): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen- 25-carbonsäureethylester
Vergleichsverbindung: Calcitriol.
Durch das verminderte Hypercalciämie-Risiko eignen sich die erfindungsgemäßen Substan
zen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkran
kungen, die durch eine Hyperproliferation gekennzeichnet sind, z. B. hyperproliferative Er
krankungen der Haut (Psoriasis), maligne Tumoren (Leukämie, Coloncarcinom, Mamma
carcinom) und Akne (J. Invest. Dermatol. Vol. 92 No. 3, 1989). Auch zur Behandlung und
Prophylaxe von Störungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems
gekennzeichnet sind, beispielsweise Autoimmunkrankheiten, einschließlich Diabetes mellitus
und der Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen (WO-A 91/00855), können die erfin
dungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. In einer besonders bevorzugten Ausfüh
rungsform der Erfindung werden vor der Behandlung im Zielorgan Calcitriolrezeptoren
nachgewiesen.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfin
dungsgemäßen Verbindungen auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen eine
vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke/Epidermishyperproliferation indu
ziert werden kann. Die Zunahme der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem
Farbmeßgerät quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert ist nach
dreimaliger Substanzapplikation (Dosis 0,003%) im Abstand von 24 Stunden typischerweise
um das 1,5fache erhöht. Die Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat
quantifiziert. Die Anzahl der proliferierenden Epidermiszellen (Zellen in der S-Phase des
Zellcyclus) wird durchflußcytometrisch ermittelt und ist typischerweise um den Faktor 6
erhöht.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vitamin D-Verbindungen läßt sie zum thera
peutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher Hautalterung, vorzeitiger
Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös induzierter Hautatrophie
durch Behandlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen. Weiterhin ist anzu
nehmen, daß die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen Verbindungen
beschleunigt werden kann.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präparate, die min
destens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharma
zeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die Verbindungen können formuliert werden als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen
Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen in geeigneten pharma
zeutischen Solventien oder Trägern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich
bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten. Für eine topische Anwendung werden die
Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topi
schen Anwendung geeigneten Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann
auch andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B.
Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmackskor
rigentien. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion oder intravenöse
Infusion geeigneter steriler Lösungen oder als orale Dosierung über den Ernährungstrakt oder
topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter transdermaler Pflaster
appliziert, wie in der EP-A 0 387 077 beschrieben ist.
Die tägliche Dosis liegt bei
0,1 µg/Patient/Tag - 1000 µg (1 mg)/Patient/Tag,
vorzugsweise
1,0 µg/Patient/Tag - 500 µg/Patient/Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen verabreicht analog zur
Verabreichung des bekannten Mittels "Calcipotriol" zur Behandlung der Psoriasis.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Die Herstellung der 25-Carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsge
mäß dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R1′ und R3′ Hydroxyschutzgruppen,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4′ und R4a′ dieselben Reste wie R4 und R4a in der Verbindung der allgemeinen Formel I, und
Y′ dieselben Reste wie Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I bedeuten oder, wenn Y in der Verbindung der Formel I -C(O)OR6 und R6 Wasserstoff sein soll, gegebenenfalls eine 2-(Trimethylsilyl)ethyl-carbonsäureestergruppe bedeutet,
durch Abspaltung vorhandener Hydroxy- und Carbonsäureschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung freier Hydroxygruppen und/oder, wenn dann Y′ für einen Carboxylrest -COOH steht, gewünschtenfalls durch dessen Vereste rung oder Umwandlung in einen Amidrest C(O)NR5R5a in eine Verbindung der allgemei nen Formel I überführt wird.
R1′ und R3′ Hydroxyschutzgruppen,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4′ und R4a′ dieselben Reste wie R4 und R4a in der Verbindung der allgemeinen Formel I, und
Y′ dieselben Reste wie Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I bedeuten oder, wenn Y in der Verbindung der Formel I -C(O)OR6 und R6 Wasserstoff sein soll, gegebenenfalls eine 2-(Trimethylsilyl)ethyl-carbonsäureestergruppe bedeutet,
durch Abspaltung vorhandener Hydroxy- und Carbonsäureschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung freier Hydroxygruppen und/oder, wenn dann Y′ für einen Carboxylrest -COOH steht, gewünschtenfalls durch dessen Vereste rung oder Umwandlung in einen Amidrest C(O)NR5R5a in eine Verbindung der allgemei nen Formel I überführt wird.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geht aus von den in
Tetrahedron 43, 4609 (1987) bzw. in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00834 von
Calverley et al. beschriebenen 20S-Formyl-secopregnatrienen der allgemeinen Formel III
worin R1′′ und R3′′ Dimethyl-tert.-butyl-silylgruppen bedeuten.
Auch andere Trialkylsilyl- oder gemischt substituierte Aryl-alkyl-silylreste als (CH3)2t-BuSi-
sind als Hydroxyschutzgruppen erfindungsgemäß denkbar.
Die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III wird nach einem neuen Verfahren
in einer der bekannten Aldehyde der allgemeinen Formel IV (WO-A 91/00855),
worin
R1′′ und R3′′ die in Formel III angegebene Bedeutung haben,
überführt.
R1′′ und R3′′ die in Formel III angegebene Bedeutung haben,
überführt.
Dazu wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III in einer Wittig-Reak
tion mit N-Methoxy-N-methyl-2-(triphenylphosphoranyliden)acetamid (D.A. Evans et al., J.
Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)) oder einem anderen, analog reagierenden Phosphoranyl
iden bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
worin
R1′′ und R3′′ die in Formel III angegebene Bedeutung haben,
reagieren gelassen.
R1′′ und R3′′ die in Formel III angegebene Bedeutung haben,
reagieren gelassen.
Die Umsetzung läuft vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen 90 und 120°C
in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylsulfoxid ab; auch andere Lösungsmittel, beispiels
weise Toluol, können verwendet werden.
Im nächsten Reaktionsschritt wird durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel
V mit einer starken Lewis-Säure wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium
hydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder einem anderen Ether bei tiefer
Temperatur (-60 bis -100°C) aus dieser der
unter Erhalt des
homologisierten Aldehyds der allgemeinen Formel IV vertrieben.
Durch Addition einer geeigneten nucleophilen Komponente an die Carbonylfunktion des
Aldehyds der allgemeinen Formel IV läßt sich nun die Seitenkette des letztendlich gewün
schten 25-Carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel I aufbauen; wenn allerdings R4 und
R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen Cyclopropyl- oder -butylring bilden, muß
die ab Seite 14 beschriebene Syntheseroute beschritten werden:
Unter Einwirkung einer starken Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Butyl
lithium/Diisopropylamin, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin
R4′′ und R4a′′ gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4′′ und R4a′′ gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cyclopentyl-, -hexyl- oder -heptylring, der auch ungesättigt sein kann, sowie
Y′′ einen Carboxyrest -C(O)OR6′′, wobei R6′′ für ein Wasserstoffatom, einen 2-(Trimethyl silyl)ethylrest, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, für einen ungesättigten linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für die Gruppe
R4′′ und R4a′′ gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4′′ und R4a′′ gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cyclopentyl-, -hexyl- oder -heptylring, der auch ungesättigt sein kann, sowie
Y′′ einen Carboxyrest -C(O)OR6′′, wobei R6′′ für ein Wasserstoffatom, einen 2-(Trimethyl silyl)ethylrest, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoff atomen, für einen ungesättigten linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für die Gruppe
mit m = 0 oder 1 und n = 2,
3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1 stehen, oder einen Cyanorest -CN
bedeuten,
in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -60° bis -90°C an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV addiert.
in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -60° bis -90°C an eine Verbindung der allgemeinen Formel IV addiert.
Die Reaktion eines Aldehyds der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allge
meinen Formel VI unter basischen Bedingungen führt zu den 24-Hydroxyverbindungen der
allgemeinen Formel VII
worin
R1′′ und R3′′ die in Formel III angegebene Bedeutung haben (Silyl-Hydroxyschutzgruppen) sowie
R4′′ und R4a′′ gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4′′ und R4a′′ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring und
Y′′ einen Carboxyrest -C(O)OR6′′, wobei R6′′ für ein Wasserstoffatom, einen 2-(Trimethyl silyl)ethylrest, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffato men, für einen ungesättigten linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe
R1′′ und R3′′ die in Formel III angegebene Bedeutung haben (Silyl-Hydroxyschutzgruppen) sowie
R4′′ und R4a′′ gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4′′ und R4a′′ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring und
Y′′ einen Carboxyrest -C(O)OR6′′, wobei R6′′ für ein Wasserstoffatom, einen 2-(Trimethyl silyl)ethylrest, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffato men, für einen ungesättigten linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe
mit m = 0 oder 1 und n = 2,
3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1 zusätzlich mit n = 1 stehen, oder einen Cyanorest -CN
bedeuten.
Es entstehen dabei im allgemeinen sowohl das 24α- als auch das 24β-Hydroxyisomere, die
sich chromatographisch trennen lassen.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die 24β-Hydroxyverbindungen der allgemei
nen Formel I, da sich diese im Vergleich zu den 24α-Isomeren durch höhere Affinität zum
Calcitriol-Rezeptor (niedrigere Rezeptor-Werte KF) auszeichnen.
In die nachfolgende Reaktion zur Umwandlung in eine Verbindung der allgemeinen Formel
II können sowohl die 24β-Hydroxy- als auch die 24α-Hydroxyisomeren eingesetzt werden, je
nach gewünschtem Endprodukt. Auch die Weiterverarbeitung des Isomerengemisches und
Trennung der Isomeren auf der Endstufe ist denkbar.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII bzw. der getrennten 24-
Hydroxyisomeren in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt z. B.
durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart eines sogenannten "Triplettsen
sibilisators". Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird hierfür Anthracen verwendet.
Durch Spaltung der π-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation des A-Ringes um 180° um
die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung wird die Stereoisomerie an
der 5,6-Doppelbindung umgekehrt.
Soll in den letztendlich gewünschten aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I R4 und
R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- oder 4gliedrigen Cycloalkylrest
bilden, muß ein anderer Weg zur Herstellung der benötigten Verbindungen der allgemeinen
Formel II beschritten werden:
Als Startverbindung dient wiederum eine Verbindung der allgemeinen Formel III, an deren
Carbonylgruppe unter Einwirkung einer starken Base wie beispielsweise Lithiumdiisopropyl
amid eine C-H-acide Verbindung der allgemeinen Formel VIII (D.F. Taber et al., J. Org.
Chem. (1992) 57, 436)
worin
p für den Index 1 oder 2 steht,
zur Seitenkettenverlängerung addiert wird. Dabei wird unter Spaltung des Esters die freie 25- Carbonsäure der allgemeinen Formel IX
p für den Index 1 oder 2 steht,
zur Seitenkettenverlängerung addiert wird. Dabei wird unter Spaltung des Esters die freie 25- Carbonsäure der allgemeinen Formel IX
gebildet,
worin R1′′, R3′′ sowie p die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
worin R1′′, R3′′ sowie p die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Soll Y letztendlich nicht eine unsubstituierte Carboxylgruppe sein, gilt der nächste Reaktions
schritt deren Derivatisierung.
Die Carboxylgruppe läßt sich unter milden Bedingungen bei -20 bis -30°C (Synth. Commun.
12, 727-731 (1982)) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit
Methansulfonylchlorid und Triethylamin aktivieren und durch Behandlung des intermediär
gebildeten gemischten Anhydrids mit einem Alkohol der allgemeinen Formel X
R6′OH (X)
worin
R6′ dieselbe Bedeutung wie R6 in Formel I hat, in den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel XI
R6′ dieselbe Bedeutung wie R6 in Formel I hat, in den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel XI
worin R1′′, R3′′ und p die bereits angegebene Bedeutung haben und
Yx für eine Carbonestergruppe -C(O)OR6′ mit den bereits für R6′ angegebenen Bedeutungen stehen.
Yx für eine Carbonestergruppe -C(O)OR6′ mit den bereits für R6′ angegebenen Bedeutungen stehen.
Die Carbonsäure der allgemeinen Formel IX kann auch nach bekannten Verfahren in eine zur
Verbindung der allgemeinen Formel XI analoge Verbindung überführt werden, in der dann
Yx für eine Amidgruppe C(O)NR5R5a oder einen Cyanorest steht.
Anschließend wird die 24-Ketogruppe mit Natriumborhydrid zur 24-Hydroxygruppe redu
ziert. Dabei werden wie bei der nucleophilen Addition einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI an einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV ebenfalls beide möglichen 24-Hy
droxyisomeren der allgemeinen Formel XII
worin OH eine 24α- oder 24β-Hydroxygruppe bedeutet und die anderen Substituenten
sowie p die bereits angegebenen Bedeutungen haben,
erhalten.
erhalten.
Hinsichtlich Trennung der Isomeren und deren Weiterumsetzung gilt das bei den Verbindun
gen der allgemeinen Formel VII Gesagte.
Ganz analog der Bestrahlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII zur Umwandlung
in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, wird nun eine Verbindung der allgemeinen
Formel XII (oder ein Gemisch der entsprechenden 24-Hydroxyisomeren) in die entspre
chende Verbindung der allgemeinen Formel II überführt.
Zur Herstellung der gewünschten Endverbindungen der allgemeinen Formel I werden
anschließend vorhandene Hydroxyschutzgruppen abgespalten, sowie gewünschtenfalls die
freien Hydroxygruppen nach gängigen Verfahren partiell, sukzessive oder vollständig mit
dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid (Halogenid = Chlorid, Bromid) oder Carbon
säureanhydrid verestert.
Stellt Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I eine freie Carboxylgruppe dar, kann
diese auch auf der Endstufe nach gängigen Verfahren mit einem den Rest -OR6 liefernden
Reagenz verestert werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppen der freien Hydroxygruppen gelingt generell durch
Behandlung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II mit Tetrabutylammo
niumfluorid (Trihydrat) in einem polaren Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, gegebe
nenfalls unter Zusatz einer geringen Menge Eisessig. Ein eventuell vorhandener 2-(Trime
thylsilyl)ethylrest zum Schutz der 25-Carbonsäuregruppe wird hierbei mitabgespalten.
Die Hydroxyschutzgruppen können, außer wenn R4′, R4a′ und das Kohlenstoffatom 25
gemeinsam einen Cyclopropylring bilden, auch durch Behandlung der entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem sauren Ionenaustauscher wie etwa "Dowex
50WX8" in einem Lösungsmittel wie Methanol/Methylenchlorid abgespalten werden.
Eine partielle, sukzessive oder vollständige aber unterschiedliche Substitution der freien
Hydroxygruppen läßt sich durch Beachtung deren unterschiedlichen Reaktivitäten und durch
Verwendung entsprechender molarer Mengen an Veresterungsreagenz erreichen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Beispiele
5aα und 6aα stehen stellvertretend für die Weiterverarbeitung eines 24α-Hydroxyisomeren
aus der nucleophilen Additionsreaktion bzw. aus der Reduktion der 24-Ketoverbindung. Alle
gebildeten 24α-Hydroxyverbindungen lassen sich vollkommen analog zu den entsprechenden
24α-Hydroxy-Endverbindungen der allgemeinen Formel I weiterverarbeiten.
17,65 g Aldehyd 1 (Calverley, Tetrahedron 43 4609 (1987)) und 26,97 g N-Methoxy-N-
methyl-2-(triphenylphosphoranyliden)acetamid (D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 112
7001 (1990)) werden 6 Stunden bei 105°C in 101 ml DMSO gerührt. Die abgekühlte
Reaktionsmischung wird in NaCl-Lösung eingerührt, mit Ethylacetat extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat
gereinigt. Es werden 14,9 g von 2 als farbloses kristallisiertes Öl erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s,12H); 0,57 (s,3H); 0,84 (s,9H); 0,87 (s,9H); 1,10 (d,7Hz,3H); 3,24 (s,3H); 3,72 (s,3H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m,1H); 4,94 (br.s,1H); 4,99 (br.s,1H); 5,83 (d, J=11Hz,1H); 6,33 (d,J=15Hz,1H); 6,45 (d,J=11Hz,1H); 6,85 (dd,J=15Hz, J=9Hz, 1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s,12H); 0,57 (s,3H); 0,84 (s,9H); 0,87 (s,9H); 1,10 (d,7Hz,3H); 3,24 (s,3H); 3,72 (s,3H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m,1H); 4,94 (br.s,1H); 4,99 (br.s,1H); 5,83 (d, J=11Hz,1H); 6,33 (d,J=15Hz,1H); 6,45 (d,J=11Hz,1H); 6,85 (dd,J=15Hz, J=9Hz, 1H).
10,7 g 2 in 54 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C unter Stickstoff mit 68,2 ml Diisobutyl
aluminiumhydrid (1,2 molar in Toluol) tropfenweise versetzt und noch 70 Minuten bei -78°C
gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 3,66 ml Methanol bei -78°C wird die Reaktionsmi
schung in 1 l Eis/Kalium-Natriumtartrat-Lösung eingerührt. Es werden 700 ml Ether zuge
setzt, 1,5 Stunden gerührt, mit Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Durch Reinigung des öligen Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan werden 8,86 g
von 3 als hellgelbe Masse erhalten.
4,6 ml Butyllithium (1.6 molar in Hexan) werden bei Eiskühlung unter Stickstoff zu 1,13 ml
Diisopropylamin in 51,6 ml Tetrahydrofuran getropft und noch 15 Minuten gerührt. Danach
werden bei -78°C 0,99 ml Isobuttersäureethylester zugetropft und 75 Minuten nachgerührt.
Anschließend werden bei gleicher Temperatur 2,0 g 3 in 6,0 ml Tetrahydrofuran zugetropft
und weitere 75 Minuten bei -78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei -78°C mit
gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, bei -10°C mit eisgekühlter NaCl-Lösung verdünnt, mit
Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie des
öligen Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan erhält man in der Elutionsreihenfolge
730 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Hydroxy-1,3-bis(tert.-butyldimethylsilylo-xy)-9,10-
secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäureethylester (Epimer A) als kristallisiertes
Öl und 520 mg der Titelverbindung 4a (Epimer B) als farbloses Öl.
In den nachfolgenden Reaktionen wird - bis auf eine Ausnahme - nur die weitere Umsetzung
von 4a beschrieben.
520 mg 4a werden in 68 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 80 mg Anthracen und 1
Tropfen Triethylamin 13 Minuten unter Stickstoff mit einer Quecksilberhochdrucklampe
(Heraeus TQ 150) durch Pyrex-Glas bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und
der Rückstand (600 mg) - ein Gemisch aus 5a und Anthracen - direkt der nachfolgenden
Silyletherspaltung unterworfen.
730 mg Epimer A (vergl. Vorschrift 1C)) werden in 95 ml Toluol gelöst und nach Zugabe
von 80 mg Anthracen und 2 Tropfen Triethylamin 15 Minuten unter Stickstoff mit einer
Quecksilberhochdrucklampe (Heraeus TQ 150) durch Pyrex-Glas bestrahlt. Die Reaktionsmi
schung wird eingeengt und der Rückstand (845 mg) - ein Gemisch aus 5aα und Anthracen -
direkt der nachfolgenden Silyletherspaltung unterworfen.
38,8 ml Butyllithium (1,6 molar in Hexan) werden bei Eiskühlung unter Stickstoff zu 9,5 ml
Diisopropylamin in 607 ml Tetrahydrofuran getropft und noch 15 Minuten gerührt. Danach
werden bei -78°C 8,83 g 1-Acetylcyclopropancarbonsäure-methylester (D.F. Taber et al., J.
Org. Chem. (1992) 57, 436) zugetropft und 1 Stunde gerührt. Anschließend werden bei -78°C
5,96 g Aldehyd 1 (Calverley, Tetrahedron 43 4609 (1987)) in 18,4 ml Tetrahydrofuran zuge
tropft und 1,5 Stunden gerührt. Danach läßt man die Reaktionsmischung innerhalb 1,5 Stun
den auf 0°C kommen und rührt noch 15 Minuten bei dieser Temperatur. Nach Zugabe von
gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung bei -20°C wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
bei Raumtemperatur verdünnt, mit Ethylacetat unter Zusatz von 5%iger Oxalsäure extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (11,90 g gelbes
Öl) wird ohne weitere Reinigung der nachfolgenden Veresterung unterworfen.
Durch dünnschichtchromatographische (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan) Aufreinigung wird
eine NMR-Probe erhalten.
NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s,12H); 0,57 (s,3H); 0,84 (s,9H); 0,87 (s,9H); 1,10 (d,J=7Hz,3H); 1,73 (m,2H); 2,03(m,2H); 4,23 (m,1H); 4,53 (m,1H); 4,94 (br.s,1H); 4,97 (br.s,1H); 5,82 (d,J=11Hz,1H); 5,85 (d,J=15Hz,1H); 6,43 (d,J=11Hz,1H); 7,13 (dd,J=15Hz, J=9Hz, 1H).
NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s,12H); 0,57 (s,3H); 0,84 (s,9H); 0,87 (s,9H); 1,10 (d,J=7Hz,3H); 1,73 (m,2H); 2,03(m,2H); 4,23 (m,1H); 4,53 (m,1H); 4,94 (br.s,1H); 4,97 (br.s,1H); 5,82 (d,J=11Hz,1H); 5,85 (d,J=15Hz,1H); 6,43 (d,J=11Hz,1H); 7,13 (dd,J=15Hz, J=9Hz, 1H).
11,90 g 20 in 119 ml Methylenchlorid werden bei -30°C nacheinander mit 7,28 ml Triethyl
amin und 2,06 ml Mesylchlorid tropfenweise versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend
werden bei -30°C nacheinander 3,53 ml Methanol und 0,43 g 4-Dimethylaminopyridin hinzu
gegeben. Nach 1,25 Stunden bei -10°C wird die Reaktionsmischung auf Eis/Natriumhydro
gencarbonat-Lösung gegossen. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung verdünnt, mit
Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographle des
öligen Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan liefert 4,10 g 21a als farblose Masse.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s,12H); 0,57 (s,3H); 0,85 (s,9H); 0,89 (s,9H); 1,10 (d,J=7Hz,3H); 1,45 (m,4H); 3,73 (s,3H); 4,21 (m,1H); 4,53 (m,1H); 4,93 (br.s,1H); 4,95 (br.s,1H); 5,82 (d,J=11Hz,1H); 6,40 (d,J=15Hz,1H); 6,44 (d,J=11Hz,1H); 6,75 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 (s,12H); 0,57 (s,3H); 0,85 (s,9H); 0,89 (s,9H); 1,10 (d,J=7Hz,3H); 1,45 (m,4H); 3,73 (s,3H); 4,21 (m,1H); 4,53 (m,1H); 4,93 (br.s,1H); 4,95 (br.s,1H); 5,82 (d,J=11Hz,1H); 6,40 (d,J=15Hz,1H); 6,44 (d,J=11Hz,1H); 6,75 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H).
2,0 g 21a in 4 8 ml Tetrahydrofuran und 5,8 ml Methanol werden mit 11,2 ml einer 0,4 mola
ren methanolischen Cer(III)-chlorid-Heptahydrat-Lösung versetzt. Unter Stickstoff werden
bei Eiskühlung 310 mg Natriumborhydrid portionsweise hinzugegeben. Die Reaktionsmi
schung wird noch 45 Minuten bei Eiskühlung gerührt und danach mit Eis/Wasser versetzt.
Anschließend wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan erhält man in
der Elutionsreihenfolge 610 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Hydroxy-1,3-bis(tert.-butyldi
methylsilyloxy)-26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen--25-carbonsäuremethyl
ester (Epimer A) und 370 mg der Titelverbindung 22a (Epimer B) als kristallisiertes Öl.
In den nachfolgenden Reaktionen wird nur die weitere Umsetzung von 22a beschrieben.
370 mg 22a werden in 53 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 61 mg Anthracen und 1
Tropfen Triethylamin 5 Minuten unter Stickstoff mit einer Quecksilberhochdrucklampe
(Heraeus TQ 150) durch Pyrex-Glas bestrahlt. Die Rektionsmischung wird eingeengt und der
Rückstand (435 mg) - ein Gemisch aus 23a und Anthracen - direkt der nachfolgenden
Silyletherspaltung unterworfen.
600 mg des Rückstandes von 5a werden mit 9,23 g Dowex 50WX8 in 22,5 ml Methanol/Methyl
enchlorid (9 : 1) 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert,
das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan chromatogra
phiert. Es werden 201 mg 6a als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,58 (s,3H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,17 (s,6H); 1,28 (t,J=7Hz,3H); 2,60 (m,2H); 4,08 (br.t,1H); 4,15 (q,J=7Hz,2H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,36 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,55 (dd,J=1sHz, J=9Hz,1H); 6,02 (d,J=11Hz,1H); 6,48 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,58 (s,3H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,17 (s,6H); 1,28 (t,J=7Hz,3H); 2,60 (m,2H); 4,08 (br.t,1H); 4,15 (q,J=7Hz,2H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,36 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,55 (dd,J=1sHz, J=9Hz,1H); 6,02 (d,J=11Hz,1H); 6,48 (d,J=11Hz,1H).
845 mg des Rückstandes von 5aα werden mit 12,95 g Dowex 50WX8 in 31,6 ml Methanol/Methyl
enchlorid (9 : 1) 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert,
das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan chromatogra
phiert. Es werden 251 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 133-134°C isoliert.
Ausgehend von Aldehyd 3 und 2-Ethylbuttersäuremethylester wird analog der Sequenz der
Synthese von 6a aus 4a die Titelverbindung 6b als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,82 (t,J=7,5Hz,3H); 0,88 (t,J=7,5Hz,3H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,72 (q,J=7,5Hz); 2,95 (d,J=6,5Hz,1H); 3,72 (s,3H); 4,15 (br.t,1H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m,1H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,37 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,55 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,02 (d,J=11Hz,1H); 6,39 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,82 (t,J=7,5Hz,3H); 0,88 (t,J=7,5Hz,3H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,72 (q,J=7,5Hz); 2,95 (d,J=6,5Hz,1H); 3,72 (s,3H); 4,15 (br.t,1H); 4,23 (m, 1H); 4,42 (m,1H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,37 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,55 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,02 (d,J=11Hz,1H); 6,39 (d,J=11Hz,1H).
Ausgehend von 1,82 g Aldehyd 3 und Isobuttersäureisopropylester werden analog zu 4a und
5a 580 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-Hydroxy-1,3-bis(tert.-butyldimethylsilylo-xy)-9,10-
secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäureisopropylester 5c - verunreinigt mit
Anthracen - erhalten.
Zur Silyletherspaltung werden 20 ml Tetrahydrofuran und 1,06 g Tetrabutylammonium
fluorid-Trihydrat hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 50 Minuten bei 60°C gerührt
und nach Abkühlung auf Eis/Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Danach wird mit
Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie an
Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan ergeben 68 mg 6c als Schaum.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 0,57(s,3H); 1,05(d,J=7Hz,3H); 1,16 (s,3H); 1,17 (s,3H); 1,27 (d,J=7Hz,6H); 2,70 (br.d,1H); 4,05 (m,1H); 4,24 (m,1H); 4,44 (m,1H); 5,05 (m,2H); 5,31 (br.s,1H); 5,36 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,51 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,02 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ = 0,57(s,3H); 1,05(d,J=7Hz,3H); 1,16 (s,3H); 1,17 (s,3H); 1,27 (d,J=7Hz,6H); 2,70 (br.d,1H); 4,05 (m,1H); 4,24 (m,1H); 4,44 (m,1H); 5,05 (m,2H); 5,31 (br.s,1H); 5,36 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,51 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,02 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
Ausgehend von 1,82 g Aldehyd 3 und 0,77 ml Isobuttersäuremethylester werden analog zu 4a
und 5a 540 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-Hydroxy-1,3-bis(tert.-butyldimethylsilylo-xy)-
9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäuremethylester 5d - verunreinigt mit
Anthracen - erhalten.
Zur Silyletherspaltung wird in 5 ml Tetrahydrofuran und 0,098 ml Eisessig gelöst. Nach drei
maliger Zugabe von 865 mg Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und jeweiliger Behand
lung (2 Stunden 40°C; 1,5 Stunden 40°C und 12 Stunden Raumtemperatur; 5 Stunden 60°C)
werden bei üblicher Aufarbeitung (vergl. 6c) 110 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
145°C isoliert.
Ausgehend von Aldehyd 3 und Essigsäuremethylester wird analog der Reaktionssequenz zu
6d die Titelverbindung 6e als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 2,54 (d,J=5Hz,2H); 2,70 (br.d,1H); 3,71 (s,3H); 4,23 (m, 1H); 4,47 (m,2H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,40 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,56 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 2,54 (d,J=5Hz,2H); 2,70 (br.d,1H); 3,71 (s,3H); 4,23 (m, 1H); 4,47 (m,2H); 5,00 (br.s,1H); 5,32 (br.s,1H); 5,40 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,56 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
Ausgehend von Aldehyd 3 und Isobuttersäurenitril wird analog der Sequenz der Synthese von
6a aus 4a die Titelverbindung 6f als kristallisiertes Öl vom Schmelzpunkt 138°C erhalten.
Ausgehend von Aldehyd 3 und Isobuttersäurepropylester wird analog der Sequenz der
Synthese von 6a aus 4a die Titelverbindung 6g als Feststoff vom Schmelzpunkt 123°C
erhalten.
Ausgehend von 3,10 g Aldehyd 3 und 2,92 g Isobuttersäure-2-(trimethylsilyl)ethylester -
hergestellt aus Isobuttersäure und 2-(Trimethylsilyl)-ethanol in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin (vergl. Tetrahedron Lett. (1978) 4475
- werden analog der Synthese von 4a und 5a 1,04 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-Hydroxy-
1,3-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22--tetraen-25-carbonsäure-
2-(trimethylsilyl)ethylester 5h - verunreinigt mit Anthracen - erhalten.
Zur Silylether- und Esterspaltung werden 100 mg 5h in 3,7 ml Tetrahydrofuran mit 196 mg
Tetrabutyl-ammoniumfluorid Trihydrat 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die
Reaktionsmischung wird auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird eingeengt und der farblose, feste
Rückstand in Ethylacetat gerührt. Durch Filtration der Suspension werden 23 mg der
Titelverbindung 6h vom Schmelzpunkt 208°C (Zers.) erhalten.
435 mg des Rückstandes von 23a in 15,4 ml Tetrahydrofuran werden mit 815 mg Tetrabutyl
ammoniumfluorid Trihydrat über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktions
mischung wird auf Eis/Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und Natriumchlorid-
Lösung hinzugesetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan
ergeben 130 mg einer hellbraunen Masse. Nach Umkristallisation in Ethylacetat/Cyclohexan
werden 45 mg 24a vom Schmelzpunkt 100-101°C erhalten.
Ausgehend von Carbonsäure 20 und Ethanol wird analog der Sequenz der Synthese von 24a
aus 21a die Titelverbindung 24b als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,95 (m,1H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,25 (t,J=7Hz,5H); 3,17 (d,J=6,5Hz,1H); 3,97 (br.t,1H); 4,15 (q,J=7Hz,2H); 4,22 (m,1H); 4,43 (m,1H); 4,99 (br.s,1H); 5,33(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,95 (m,1H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,25 (t,J=7Hz,5H); 3,17 (d,J=6,5Hz,1H); 3,97 (br.t,1H); 4,15 (q,J=7Hz,2H); 4,22 (m,1H); 4,43 (m,1H); 4,99 (br.s,1H); 5,33(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz, 1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
Ausgehend von Carbonsäure 20 und Propanol wird analog der Sequenz der Synthese von 24a
aus 21a die Titelverbindung 24c als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,95 (t)J=7Hz,4H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,23 (m,2H)); 3,19 (d,J=6,5Hz,1H); 3,96 (br.t,1H); 4,04 (t,J=7Hz,2H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,99 (br.s,1H); 5,32(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,95 (t)J=7Hz,4H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,23 (m,2H)); 3,19 (d,J=6,5Hz,1H); 3,96 (br.t,1H); 4,04 (t,J=7Hz,2H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,99 (br.s,1H); 5,32(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
Ausgehend von Carbonsäure 20 und Butanol wird analog der Sequenz der Synthese von 24a
aus 21a die Titelverbindung 24d als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,93 (t,J=7Hz,4H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,25 (m,2H)); 3,19 (d,J=6,5Hz,1H); 3,97 (br.t,1H); 4,10 (t,J=7Hz,2H); 4,24 (m,1H); 4,43 (m,1H); 5,00 (br.s,1H); 5,32(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,93 (t,J=7Hz,4H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,25 (m,2H)); 3,19 (d,J=6,5Hz,1H); 3,97 (br.t,1H); 4,10 (t,J=7Hz,2H); 4,24 (m,1H); 4,43 (m,1H); 5,00 (br.s,1H); 5,32(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
Ausgehend von Carbonsäure 20 und 2-Methyl-1-propanol wird analog der Sequenz der
Synthese von 24a aus 21a die Titelverbindung 24e als Schaum erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,92 (d,J=7Hz,7H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,25 (m,2H); 3,20 (d,J=6,5Hz,1H); 3,87 (d,J=7Hz,2H); 3,98 (br.t,1H); 4,25 (m,1H); 4,45 (m,1H); 4,99 (br.s,1H); 5,32(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 (s,3H); 0,86 (m,1H); 0,92 (d,J=7Hz,7H); 1,05 (d,J=7Hz,3H); 1,25 (m,2H); 3,20 (d,J=6,5Hz,1H); 3,87 (d,J=7Hz,2H); 3,98 (br.t,1H); 4,25 (m,1H); 4,45 (m,1H); 4,99 (br.s,1H); 5,32(br.s,1H); 5,41 (dd,J=15Hz, J=7,5Hz,1H); 5,52 (dd,J=15Hz, J=9Hz,1H); 6,01 (d,J=11Hz,1H); 6,38 (d,J=11Hz,1H).
Claims (13)
1. 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe der allgemeinen Formel I
worin
R1, R3 und R24 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder ver zweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4 und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring sowie Y einen der Reste -C(O)NR5R5a, -C(O)OR6 oder -CN, wobei R5, R5a und R6 je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R6 zusätzlich für einen ungesättigten, linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1
zusätzlich mit n = 1
stehen,
bedeuten.
R1, R3 und R24 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder ver zweigtkettige gesättigte Alkanoylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4 und R4a gleichzeitig je ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluor methylgruppe, einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R4a gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 25 einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring sowie Y einen der Reste -C(O)NR5R5a, -C(O)OR6 oder -CN, wobei R5, R5a und R6 je für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie R6 zusätzlich für einen ungesättigten, linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe mit m = 0 oder 1 und n = 2, 3, 4, 5 oder 6 und wenn m = 1
zusätzlich mit n = 1
stehen,
bedeuten.
2. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R1, R3 und R24 Wasserstoffatome
sind.
3. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin die Alkanoylgruppen R1, R3 und
R24 von gesättigten Carbonsäuren abgeleitet sind.
4. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R1, R3 und R24 von der Essig-,
Propion-, Butter-, Pivalin-, Valeriansäure abgeleitet sind.
5. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R1, R3 und R24 ein Benzylrest ist.
6. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R4 und R4a ein Methyl-, Ethyl-, n-
Propyl-, n-Butyl-, i-Propyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylrest ist.
7. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R4 und R4a gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom 25 einen Cyclopropylring darstellen.
8. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R5 und/oder R5a für ein
Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, i-Propyl-, i-Butyl- oder tert.-
Butylgruppe stehen
9. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, worin R6 für eine Allyl-, Cyclopropyl
pentyl-, -hexyl-, -heptyl-, Methylcyclopropyl-, -pentyl-, -hexyl- oder -heptylgruppe steht.
10. 25-Carbonsäure-Derivate nach Anspruch 1, nämlich:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-dimethyl-9,10-secoch-olesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureisopropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3 R,24S)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-- essigsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9))22-tetraen-25- carbonsäurenitril
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurebutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureisobutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9))22-tetraen-25- carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäure.
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-dimethyl-9,10-secoch-olesta- 5,7,10(19),22-tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäureisopropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3 R,24S)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-- essigsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9))22-tetraen-25- carbonsäurenitril
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäuremethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäurebutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-26,27-cyclo-9,10-secochole-sta-5,7,10(19),22- tetraen-25-carbonsäureisobutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9))22-tetraen-25- carbonsäurepropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-Trihydroxy-9,10-secocholesta-5,7,10(1-9),22-tetraen-25- carbonsäure.
11. Verfahren zur Herstellung der 25-Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R1′ und R3′ Hydroxyschutzgruppen,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4′ und R4a′ dieselben Reste wie R4 und R4a in der Verbindung der allgemeinen Formel I, und
Y′ dieselben Reste wie Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I bedeuten oder, wenn Y in der Verbindung der Formel I -C(O)OR6 und R6 Wasserstoff sein soll, gegebenenfalls eine 2-(Trimethylsilyl)ethyl-carbonsäureestergruppe bedeutet,
durch Abspaltung vorhandener Hydroxy- und Carbonsäureschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung freier Hydroxygruppen und/oder, wenn dann Y′ für einen Carboxylrest -COOH steht, gewünschtenfalls durch dessen Vereste rung oder Umwandlung in einen Amidrest C(O)NR5R5a in eine Verbindung der allgemei nen Formel I überführt wird.
R1′ und R3′ Hydroxyschutzgruppen,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
R4′ und R4a′ dieselben Reste wie R4 und R4a in der Verbindung der allgemeinen Formel I, und
Y′ dieselben Reste wie Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I bedeuten oder, wenn Y in der Verbindung der Formel I -C(O)OR6 und R6 Wasserstoff sein soll, gegebenenfalls eine 2-(Trimethylsilyl)ethyl-carbonsäureestergruppe bedeutet,
durch Abspaltung vorhandener Hydroxy- und Carbonsäureschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung freier Hydroxygruppen und/oder, wenn dann Y′ für einen Carboxylrest -COOH steht, gewünschtenfalls durch dessen Vereste rung oder Umwandlung in einen Amidrest C(O)NR5R5a in eine Verbindung der allgemei nen Formel I überführt wird.
12. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R1′ und R3′ Hydroxyschutzgruppen,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
und R4a′ dieselben Reste wie R4 und R4a in der Verbindung der allgemeinen Formel I,
und
Y′ dieselben Reste wie Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen 2- (Trimethylsilyl)ethyl-carbonsäureester-Rest
bedeuten.
R1′ und R3′ Hydroxyschutzgruppen,
OH eine α- oder β-ständige Hydroxygruppe,
und R4a′ dieselben Reste wie R4 und R4a in der Verbindung der allgemeinen Formel I,
und
Y′ dieselben Reste wie Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen 2- (Trimethylsilyl)ethyl-carbonsäureester-Rest
bedeuten.
13. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1
sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
14. Verwendung der 25-Carbonsäure-Derivate gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4234382A DE4234382A1 (de) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
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