PT89185B

PT89185B - Processo de preparacao de compostos 11-aril-esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89185B
Application number: PT89185A
Authority: PT
Inventors: Hendrik Paul De Jongh; Nicolaas Pieter Van Vliet
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1987-12-12
Filing date: 1988-12-07
Publication date: 1993-06-30
Also published as: DE3878198D1; ES2053714T3; JP2768707B2; FI885717A7; AU2646988A; KR970009592B1; FI885717A0; CA1301162C; DK168444B1; FI89056B; AU613433B2; DK688088D0; PT89185A; JPH01211597A; EP0321010B1; CN1019807B; DK688088A; EP0321010A1; KR890009968A; NZ227269A

Description

MEMORIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos ll-aril-esteróides e também de preparação de composições farmacêuticas que contêm estes derivados como canstituin te activo.

As anti-progestinas incluem, inter alia, substâncias que têm afinidade com o receptor da progesterona, não exercendo tais substâncias ou exercendo numa extensão consideravelmente reduzida, a acção da progesterona. A prosgesterona está envolvida, inter alia, na nidação de um ovulo fertilizado na parede do útero. Seria possível evitar a nidação por ocupação dos locais recept res nas células do útero com anti-progestinas, em resultado da qual a gravidez pode ser terminada numa fase muito precoce. As anti-progestinas incluem ainda inibidores de síntese da progesterona.

As anti-progestinas são conhecidas a partir do pedido de patente do Reino Unido n^. 2175905 e pedido de patente no PCT W0 87/05908.

No entanto verificou-se que em adição à desejada actiuida. de anti-progestina tais anti-progestinas também têm actividade a_n ti-glucocorticóide que é indesejável se estas substâncias são para ser usadas como agentes terminadores da gravidez, como droga contra a endometriose ou como droga contra cancros dependentes da hormona esteróide, tais como cancro da mama, do endométriO: e da vagina.

Verificou-se agora que um novo grupo de compostos têm uma potente actividade anti-progestina e uma fraca ou não-existente actividade anti-glucocorticóide.

A invenção refere-se portanto aos referidos esteréides c.a racterizados por terem a seguinte fórmula:

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4na qual ê um grupo arilo com um grupo -N como substituinte, sendo X e Y, separadamente, H ou um grupo hidrocarbilo(l-4C) ou em conjunto um grupo hidrocarbilo(2-6 C) o qual forma um anel de 3- a 7 membros juntamente com o átomo de azoto;

F?2 é hidrogénio, hidroxilo, um grupo aciloxilo ou alcoxilo ou um grupo hidrocarbilo, saturado ou insaturado, contendo 1-8 átomos de carbono, estando o grupo hidrocarbilo munido de pelo menos um grupo hidroxilo, oxo, azido, ciano e/ou halogénêo;

é um grupo hidroxilo, aciloxilo ou alcoxilo ou um grupo acilo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxilo, aciloxilo ou halogénéo; ou R₂ e R^ juntos formam um sistema de anel, com a condição de que se R^ for hidroxilo, R₂ não é hidrogénio ou hidroxilo? e é um grupo metilo ou etila;

e as ligações e β estão indicadas, respectivamente por linhas tracejadas (---) e cuneiformes (^).

grupo arilo em R^ pode ser derivado de» por exemplo, benzeno, bifenilo, naftaleno, antraceno ou fenantreno. E preferi do um grupo fenilo. No caso de um grupo fenilo, o substituinte está, de preferência, na posição meta ou para.

substituinte no grupo arilo é um grupo possuindo a fórmula

X

-N grupo hidrocarbilo (l-4 C) X e Y pode ser, inter alia, metilo, etilo, vinilo, etinilo, propilo, 2-propenilo, alenilo, 1-propinilo, butilo e seus análogos ramificados. Se X e Y juntos formam um grupo hidrocarbilo (2-6 C), o grupo hidrocarbilo pode ser saturado ou insaturado; o grupo hidrocarbilo contém, de preferência, 4 ou 5 átomos de carbono. De preferência, X e Y são um

-5ΟΑ/1879-435 grupo alquilo saturado contendo 1-3 átomos de carbono, e mais pre ferivelmente metilo.

grupo hidrocarbilo (l-8 C) F^’ que está munido com pelo menos um grupo hidroxilo, oxo, azido, ciano e/ou halogénéo, pode ser, inter alia, 3-hidroxi-l-propinilo, 3-hidroxi-l-propenilo, cloroetinilo, bromoetinilo, 3-hidroxipropilo e metiloximetilo. 0 grupo aciloxilo R? e ê derivado, de preferência, de um ácido carboxilico orgânico contendo 1-18 átomos de carbono, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido trimetilacético, ácido fenilacético, ácido ciclopentilpropiónico, ácido fenilpropiónico, ácido valérico, ácido capróico, ácido pelargónico, ácido láurico, ácido palmítico, ácida benzóico ou ácido succlnico.

Com o termo grupo alcoxilo, na definição de F^ e R^, quer -se dizer, de preferência, um grupo alcoxilo, substituído ou lião· substituído, contendo 1-12 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metoxilo, etoxilo, ciclopentiloxilo, benziloxilo e tetra-hidropiraniloxilo.

grupo acilo R^, opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxilo, aciloxilo.- ou halogénéo, é derivado, preferi, velmente, de um ácido carboxilico orgânico contendo 1-18 átomos de carbono, tal como aqueles já acima mencionados. Exemplos de grupos acilo substituídos adequados são hidroxiacetilo, fluoroacje tilo, cloroacetilo e propioniloxiacetilo.

Se R^ e R^ juntos representam um sistema em anel, a prefe rência é para sistemas de 5- ou 6-aneis heterocíclicos, estando o anel ligado à posição 17 do esqueleto esteróide por um átomo de oxigénio que faz parte do anel. A maior preferência é para os s.e guintes sistemas em anel, heterocíclicos:

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-6sendo ο átomo de carbono com um x, o átomo de carbono na posição 17 do esqueleto esteróide.

Para R₂, a maior preferência é para um grupo alquilo, saturado ou insaturado, contendo 1-4 átomos de carbono, substituído pelo menos por um grupo hidroxilo ou oxo e para R^ por um grupo hidroxiloaciloxilo (l-6 C) ou por um grupo alcoxilo (l-6 C), se R₂ e R^ não formarem, juntamente, um sistema de anel. Mais prefe rivelmente, R₂ ê então um grupo alquilo insaturado contendo 1-4 átomos de carbono e possuindo 1 ou 2 grupos hidroxilo.

invento refere-se também a preparações farmacêuticas que contêm um ou mais dos compostos de acordo com o invento como constituinte activo. Os novos compostos podem ser administrados da forma usual oralmente, intravaginalmente ou parentericamente em combinação com substâncias farmacêuticas auxiliares sob as for, mas de comprimidos, pílulas, drageias e outras formas de distribuição normais. As formas de dosagem podem ser preparadas por processos galênicos conhecidos.

Os compostos, de acordo com o presente invento, podem ser preparados partindo de 7/3-metil-3,17-dioxoandrost-4-en-19-al ou de um composto 7 /2> -R^ equivalente.

Os ditos compostos são convertidos por analogia com o pro cesso para converter o composto 7 o(-metilo correspondente em 17/i-hidroxi-7 -metil-19-nor-17 « -pregn-5(lQ)-en-2Q-in-3-ona como descrito no Receuil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas 105 (1986) 111-115, em 17 ^-hidroxi-7 /3-metil-17 °(-R₂~ estr-5 (l0)-en-3- ona ou num composto 7 /3-R^ equivalente. Após bromação e desidrobromação, por exemplo com tribrometo de feniltrimetilamónio e piridi .4.9 “ na para os A , A -dienos correspondentes, tais compostos são cetalizados para , Α^^^^-3-cetal. 0 grupo cetal tem a fórmula

0R_c representando R_? e R^ um grupo alquilo contendo 1-4 átomos de ca_r /268 539

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bono, ou formando R^ e Rg juntos um grupo alquileno contendo 2-5 átomos de carbono e especificando * o átomo de carbono na posição 3 do esqueleto esteróide. A cetalização pode ser efectuada num álcool R^OH na presença de um ácido como catalisador; neste caso, Rg é idêntico a R₅· Se a reacção é efectuada na presença de um diol, obtém-se um cetal no qual R^ e R^ formam juntos um grupo alquileno.

Partindo dos ditos compostos 3-cetal, o grupo na posição 11 pode então ser introduzido adicionalmente no esqueleto esterói. de.

Assim, após epoxidação da dupla ligação por exem pio com ácido m-cloroperbenzóico em ChgC^ e IMaHCO^, 0 grupo R^ pode ser introduzido com a formação simultânea de um grupo OH na posição 5 e 0 rearranjo da dupla ligação de -9(ll) para 9(10) por reacção com um composto R^-metal-X, contendo R, sendo X um átomo halogêneo, tal como R-^MgBr, por exemplo na presença de CuCl em te tra-hidrofurano ou com um composto R^Li. Após a introdução de R^ a desidratação e a hidrólise podem ser efectuadas imediatamente (por exemplo, em ácido acético a 80% a 75SC ou em HC1 2N em aceto na); nesse caso, obtêm-se compostos que contêm 17 θ 17 y3-0H

Se R£ ou R^ for um grupo OH, 0 dito grupo pode, se deseja do, ser esterificado ou eterificado por métodos conhecidos per se antes ou após a introdução do grupo R£ ou após desidratação e hidrólise.

Para a preparação de compostos nos quais R£ e R^ formam juntos um sistema em anel, 0 processo proseegue de forma análoga ao processo já descrito, desde que R2 seja um grupo contendo oxigénio no qual 0 átomo de oxigénio está protegido por meio de um grupo hidrolisável. 0 grupo usado, de acordo com esta variante em 17 é, de preferência um éter de alquilo, de alcenilo ou de alcinilo. A maior preferência é para grupos possuindo um grupo tetra-hidropiranilo terminal. Após a introdução do grupo R^, as ligações insaturadas opcionalmente presentes no grupo introduzido em 17 << são, se desejado, reduzidas. Subsequentemente, ê efectua da desidratação e hidrólise, sendo os grupos protectores no subs/7

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-8/7 tituinte 17 °< cindidos simultaneamente para formar compostos contendo 17/3-OH, 17 ^-F^. Na etapa em que uma parte do grupo intro duzido em 17 ê cindido, é cindido, de preferência, o grupo éter e, mais preferivelmente o grupo tetra-hidropiranilo, para formar um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com um grupo hidroxilo terminal. Este grupo é finalmente ciclizado com o grupo 17 yâ-OH por processos conhecidos per se.

Para a preparação de compostos de acordo com a fórmula ge ral, o ponto de partida pode ser um 3-metoxi-7/3-R^-18-(l-3 Cj-al.

quilestra-1,3,5-trien-17/3-ol. Após redução Birch (que produz 2 5Í10)

A . A ' ⁷), oxidação Oppenauer (que produz 17-ceto) e reacção com um ácido fraco (que produz 3-ceto, A ' '), obtém-se um composto possuindo a fórmula apresentada para o composto 11 na dita publicação Receuil, desde que 7o<-CHj seja substituído por 7/3-R^ e que 13-CH^ seja substituído por 13-alquilo (2-4 C).

Outro método para a preparação de compostos de acordo com o invento é aquele em que 0 grupo R^ é introduzido em primeiro lu gar na posição 11 e, subsequentemente, os grupos funcionais são incorporados na 17* Partindo de compostos possuindo a fórmula 11 na publicação Receuil, desde que 7o<-CH^ seja substituído por 7 /-R₄ após cetalização para 0 3-cetal como já descrito, 0 grupo 17-ceto é protegido, por exemplo por redução com boro-hidreto de sódio para um grupo hidroxilo. Após decetalização, bromação, desidrobromação, cetalização do grupo 3-ceto e epoxidação, 0 grupo Ri pode ser introduzido na posição 11. Subsequentemente, o grupo 17-ceto é reformado por oxidação, após 0 que os grupos deseja dos são introduzidos em 17 e 17/3 de forma conhecida per se e como já acima descrito. Finalmente, tem de se efectuar a desidra tação e a hidrólise.

Os compostos de acordo com o invento são obtidos pelo fac. to de um composto possuindo a fórmula:

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na qual R^, R^, R^, R^, R^ e Rg têm o mesmo significado que o já descrito, com a condição de que, se R₂ e/ou R^ representarem um grupo contendo oxigénio, R₂ e/ou R^ podem também ser um grupo cori tendo oxigénio, estando o átomo de oxigénio protegido por meio de um grupo hidrolisável, ser hidrolisado e desidratado para formar compostos de acordo com o presente invento. A desidratação e a hidrólise são efectuadas, de preferência, num passo. A temperatu ra à qual o dito passo é efectuado está, geralmente, entre 10 e 902C; o tempo de reacção é geralmente de 15 minutos a 4 horas. 0 passo de desidratação/hidrólise é efectuado de uma forma conhecida per se e com agentes conhecidos per se, tal como, por exemplo, com ácido acético ou com HC1 em acetona.

invento ê explicado com referência aos exemplos seguintes .

Exemplo 1

a. Uma solução de 13,7 g de boro-hidreto de sódio numa mistjj ra de 130 ml de metanol e 18,5 ml de solução 1M de hidróxido de sódio, foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma sjo lução de 60 g de 7 /3-metilestr-5(l0)-eno-3,17-diona-3,3-dimetilacetal em 150 ml de tetra-hidrofurano e uma mistura de 75 ml de metanol mais 20 ml de uma solução 1M de hidróxido de sódio. Após a mistura reaccional ter sido agitada durante 3 horas â temperatu. ra ambiente, foi arrefecida para QSC e adicionaram-se cuidadosamente gota a gota, 75 ml de acetona a uma temperatura <+30°C. Depois a mistura reaccional foi vertida em 800 ml de água. A extracção com dicloreto de metileno produziu uma camada orgânica que foi lavada, até ficar neutra, com água, seca em sulfato de s.ó dio, filtrada e evaporada até ficar seca,in vacuo. Produção: 60 g de 17/â-hidroxi-7/3-metilestr-5(l0)-en-3-ona-3,3-dimetilacetal

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-10r~

em bruto.

b. Dissolveram-se 30 g do produto obtido no passo la numa mistura de 150 ml de tetra-hidrofurano e 100 ml de metanol. Após adicionar uma solução de 10 g de di-hidrato de ácido oxálico em 50 ml de água mais 50 ml de metanol, agitou-se durante 1 ¹/2 horas à temperatura ambiente. Depois a mistura reacciónal foi vertida numa solução de 20 g de hidrogenocarbonato de sódio em 6 1 de água. A extracção com dicloreto de metileno produziu uma camada orgânica que foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e evaporada atá ficar seca, in vacuo. Após purificação por cromatografia em sílica gel, obtiveram-se 20 g de 17^-hidroxi-7y3-metil-estr-5(l0)-en-3-ona virtualmente pura. A cristalização a partir de etanol produziu a substância pura.

c. Dissolveram-se 24,2 g deste produto em 250 ml de piridina seca. Adicionaram-se então às colheradas 32 g de.tribrometo de feniltrimetilamónio à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reacciónal foi verti, da em 1,1 1 de água gelada, à qual se adicionaram 50 ml de ácido sulfúrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado até fi car neutro com água e S8co,in vacuo. Produção: 21 g de 17/T-hidroxi-7j3-metil-estr-4,9-dien-3-ona. Obtiveram-se 18 g de compos. to puro por cristalização a partir de éter dietílico.

d. Uma suspensão de 40 g do produto obtido no passo lc e 0,4 g de ácido p-toluenossulfónico em 150 ml de etileno-glicol e 60 ml de ortoformato de trietilo foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 processamento da mistura reacciónal por neutralização com trietilamina e a extracção com dicloreto de metileno produziu, após purificação por cromatografia em sílica gel, 34,4 g de 17yâ-hidroxi-7/3-metilestr-5(l0) ,9(ll)-dien-3-ona—· · -3-etilenoacetal.

e. 11,6 g de hidrogenocarbonato de sódio sólido e 15,8 g de ácido m-cloroperbenzóico foram adicionados consecutivamente às co lheradas a -352C a uma solução arrefecida de 22 g de 17 /3-hidroxi. -7/ò-metilestr-5(l0),9(ll)-dien-3-ona-3-etilenoacetal em 350 ml de dicloreto de metileno. Após ser agitada durante 1 hora a -352C a mistura reacciónal foi diluída com uma solução saturada de hidro

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-11CS cT

genocarbonato de sódio seguida por extracção com dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com uma solução de sulfito 0,2 M e com água até ficar neutra, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até ficar seca, in vácuo. Após purificação por cromatografia através de sílica gel, obtiveram-se 8,8 g de 5 <Y, l0o( -epoxi-17 yâ-hidroxi-7 fi -metilestr-9(ll)-en-3-ona-3-etilenoacetal.

f. Adicionaram-se 1,27 g de cloreto de cobre (i), com agitação numa atmosfera de azoto e a uma temperatura de -lOsC, a uma solução de brometo de p-dimetilaminofenilmagnêsio em tetra-hidrofurano seco preparada a partir de 3,1 g de aparas de magnésio,

135 ml de tetra-hidrofurano seco e 25,7 g de p-bromodimetilanilina. Após agitação durante 30 minutos a -10SC, adicionou-se uma solução de 11,8 g de 5 ,10 o(-epoxi-17 fi>-hidroxi-7)3-metilestr-9(11) -en-3-ona-3-etilenoacetal em 150 ml de tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada durante 2 ¹/2 horas à temperatura ambiente, depois arrefecida para OSC e cuidadosamente dje composta com uma solução saturada de cloreto de amónio. A extrajç ção com cloreto de metileno produziu uma camada orgânica que foi lavada até ficar neutra com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até ficar seca, In vácuo. Após purificação por cromatografia em sílica gel, obtiveram-se 11,8 g de 11/1-(4-dimetilaminofenil)-5 ¢(-17)3 -di-hidroxi-7)3 -metilestr-9-en-3-ona-3-etil. noacetal.

g. Adicionaram-se 5 g de isopropilato de alumínio, com agita ção e numa atmosfera de azoto, a uma solução de 8,8 g de 11,/3-(4-dimetilaminof enil)-5 «(-17)3 - di-hidrox i-7/3r-me tiles tr-9-en-3-ona-3-etilenoacetal em 50 ml de ciclo-hexanona seca e 335 ml de tolue no seco. Após agitação à temperatura de refluxo durante 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de 30 g de sal Seignette em 300 ml de água. Depois a mistura foi submetida a uma destilação por vapor seguida de extracção com dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água até ficar neutra, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até ficar seca, in vacuo. Após purificação por cromatografia em sílica gel, obtiveram-se 6,7 g de ll/3-(4-dj. metilaminofenil)-5 <X.-hidroxi-7 fi -metilestr-9-ona-3,17-diona-3-

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-etilenoacetal uirtualmente puro.

h. Uma solução de 21,0 g de éter tetra-hidropiranílico do álcool propargilico em 120 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota em 15 minutos a uma solução de brometo de etilmagnêsio, preparada a partir de 3,0 g de aparas de magnésio e 10,2 ml de brometo de etilo em 110 ml de tetra-hidrofurano seco.

Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de 13,9 g de 11 /3-(4-dimetilaminofenil)-5 οζ-hidroxi-7y3-metilestr-9-ona-3,17-diona-3-etilenoacetal em 90 ml de tetra-hidrofurano seco.

Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida para 500 ml de uma solução a 10^ de NH^Cl e extraída com dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água até ficar neutra, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até ficar seca,in vacuo. Após cromatografia do resíduo em sílica gel, obtiveram-se 13,4 g de 11/3-(4-dimetilaminofenil)-5 -17 /3-di-hidroxi-7/3-metil-17 o(-(3-tetra-hidropira niloxi-l-propinil)estr-9-en-3-ona-3-etilenoaeetal.

i. Dissolveram-se 13,4 g do produto obtido no passo lh em 200 ml de uma solução a 70^ de ácido acético e aqueceu-se a 50SC durante 2 ¹/2 horas. Após neutralização com hidrogenocarbonato de sódio, a extracção foi efectuada com dicloreto de metileno. As camadas orgânicas foram lavadas até ficarem neutras, secas em sul. fato de sódio, filtradas e evaporadas até ficarem secas, in vacuo. Produção: 10,1 g de 11/3-(4-dimetilaminofenil)-17/3-hidroxi-17 Ύ -(3-hidroxi-l-propinil)-7 /3-metilestra-4,9-dien-3-ona em bruto.

Z~°L7q° = + 3529 (c=l, dioxano).

Exemplo 2

Dissolveram-se 3,5 g de 11/3-(4-dimetilaminofenil)-17/3 -hidroxi-17 (3-hidroxi-l-propinil)-7/S-metilestra-4,9-dien-3-ona em 250 ml de etanol absoluto e hidrogensram-se/ presença de 2,8 g de catalisador de Lindlar até ter sido absorvido 1 equivalente de hidrogénio (l,5 horas). 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado até ficar seco, in vacuo. Após cromatografia em sílica gel, obteve-se 11 /3-(4-dimetilaminofenil,)-17/â 68 539

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-13te

Cz· ú'

-hidroxi-17 o<-(3-hidroxi-l-(Z)-propenil)-7 y2>-metilestra-4,9-dien-3-ona. - + 4262 (c=l, dioxano).

Exemplo 3

Uma solução de 2 g de liy2’-(4-dimetilaminofenil)-17y2>-hidroxi-17 °^ — (3—hi drox i—1—p rop inil)—7 — me t il es tra—4,9—dien—3—ona em 200 ml de uma mistura l/l de tolueno e etanol, foi hidrogenada na presença de 200 ml de Pd-BaSO^ a 5% até 2 equivalentes de hidrogénio terem sido absorvidos. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado até ficar seco. A cromatografia em sílica gel produziu 11/3-(4-dimetilaminof enil)-17/3-hidroxi-17 -(3-hidroxi-l-propil)-7 p-metilestra-4,9-dien-3-ona. £~°S7q - ⁺ 4043 (c=l, dioxano).

Exemplo 4

Uma solução de 10 g de 11/3-(4-dimetilaminofenil)-17)3-hj. droxi-17o( -( 3-hidroxi-l-propil)-7/3-metilestra-4, 9-dien-3-ona em 200 ml de dicloreto de metileno, foi adicionada a uma suspensão agitada de 15 g de clorocromato de piridinio em 200 ml de diclore to de metileno. A mistura obtida foi agitada durante 30 minutos a 20QC, diluída com 400 ml de éter e filtrada através dehyflo.

filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica gel. Desta forma, obtiveram-se 4,5 g de liy3-(4-dimetilaminofenil)-17yò-hidroxi-7 (3-metil-17 #-(3-oxopropil)estra-4,9-dien-3-ona, muito pre dominantemente sob a forma do hemiacetal cíclico. Este produto foi dissolvido em 400 ml de tolueno, e depois de 4,5 g de carbona to de prata/Celite (reagente de Fetizon) terem sido adicionados, foi fervida durante 5 horas sob refluxo. Depois adicionaram-se novamente 22,5 g de carbonato de prata/Celite e manteve-se a ebulição durantB 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e evaporada até ficar seca. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel obtendo-se 11/2>-(4-dimetilaminofenil)-17/3-hidroxi-7/3 - me til-3-0X0-19-nor-17 o< -pregna-4,9-dieno-21-ácido carboxílico gama lactona. Z\_7q⁰ = + 3943 (c=l, dioxano)5 p.f. 1453C.

Exemplo 5

Adicionaram-se 0,6 g de cloreto p-toluenossulfonilo a uma solução de 1,2 g de 11^3-(4-dimetilaminofenil)-17y5-hidroxi-17o( -

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0Α/1879-435 '•.Ο''·'»?·

-144 9

-(3-hidroxi-l-propil)-7y3-metil- À * -estradien-3-ona em 15 ml de piridina. Após agitação durante 6 horas, adicionaram-se 100 ml de água, após o que a mistura obtida foi extraída com éter. Os extractos foram lavados 5 vezes com água, secos em NagSQ^ anidro e evaporados atê ficarem secos. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel usando tolueno/acetato de etilo-l/l. Isto produziu 0,7 g de llyô-(4-dimetilaminofenil)-7^>-metil-4 ' ,5 '-di-hidrospiro/~ estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan_7-3-ona. 2>_7ο° = * 426a (c=l, dioxano); p.f. 154SC.

Exemplo 6

De forma análoga aos Exemplos lh, li e 3 preparou-se: ll/> -(4-dimetilaminofenil)-17 -hidroxi-17 °< -(4-hidroxi-l-butil)-7p-metilestra-4,9-dieno-3-ona como um pó amorfo, - + 376S (c=0,5, dioxano), através da reacção de 11/3-(4-dimetilaminofenil)-5c<-hidroxi-7β-metilestr-9-eno-3,17-diona-2~etileno-acetal e brometo de 4-tetra-hidropiraniloxi-l-butinilmagnêsio, seguido de hidrogenação e tratamento ácido.

Exemplo 7

De forma análoga ao exemplo 6, preparou-se llyS-(4-dimetilaminofenil)-7 y^-metil-3’,4',5',6’-tetra-hidrospiro/^-estr-4,9-dieno-17,2 ' (2 ’ H)-piran__7'-3-ona, = + 408Θ (c=0,5, dioxano) a partir de ll/3-(4-dimetilaminofenil)-17/3-hidroxi-17#-(4-hidroxi-l-butil)-7 y3 -metilestra-4,9-dieno-3-ona.

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Claims

R Ε I V I Ν D I CAÇO Ε S

1 - Processo de preparação de 11-aril-esteróides possuindo a estrutura seguinte na qual

R^ é um grupo arilo com um grupo -1^—X como substituinte,

Y sendo cada um de X e Y, separadamente, H ou um grupo hidrocar bilo (l-4C) ou em conjunto um grupo hidrocarbilo (2-6C) o qual Forma um anel de 3 a 7 membros juntamente com o átomo de azoto;

R2 ê hidrogénio, um grupo hidróxilo, aciloxilo ou alcoxilo ou um grupo hidrocarbilo saturado ou não saturado contendo 1-8 átomos de carbono, grupo hidrocarbilo 0 qual é proporcionado com pelo menos um grupo hidróxilo, oxo, azido, ciano e/ou halogéneo 5

Rj é um grupo hidróxilo, acilóxilo ou alcóxilo ou um grupo acilo opcionalmente substituído por um grupo hidróxilo, alcóxilo, acilóxilo ou halogêneo; ou R₂ s R^ formam em conjunto um sis_ tema em anel, com a condição de quando R^ ê hidróxilo, R₂ não é hidrogénio ou hidroxiloj e

R^ ê um grupo metilo ou etilo;

e as ligações o< e β estão indicadas por linhas tracejadas (---) e linhas cuneiformes (A), respectivamente, caracterizado pelo facto de um composto com a fórmula:

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ΟΑ/1879-435 na qual Rp Rp R^ e R^ têm o significado anterior cam a condição de, se R₂ e/ou representam um grupo contendo oxigénio, R₂ e/ou R^ podem também ser um grupo contendo oxigénio, estando o átomo de oxigénio protegido por meio de um grupo hidrolisável e na qual R₅ e Rg representam um grupo alquilo contendo 1-4 átomos de carbo no ou R^ e Rg representam juntos um grupo alquileno contendo 2-5 átomos de carbono, ser hidrolisado e desidratado para formar os compostos de fórmula (i) sendo os grupos hidróxilo opcionalmente presentes nas posições 17 o< ou 17 (b dos compostos obtidos, se desejado, esterificados ou sendo o grupo hidroxilo opcionalmente presente na posição 17^> dos compostos obtidos, se desejado, ciclj. zado com um grupo contendo oxigénio opcionalmente presente na po- sição 17o( .
2 - Processo, de acordo oom a reivindicação 1, caracteri zado por R^ ser um grupo aminofenilo com a estrutura . X na qual X e Y representam cada, separadamente, um grupo alquilo saturado contendo 1-3 átomos de carbono.
3 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ca racterizado por R₂ ser um grupo alquilo saturado ou não saturado contendo 1-4 átomos de carbono substituído, pelo menos, por um grupo hidróxilo ou oxo.
4 - Processa,de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ca68 539

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-17racterizado por. ⁸ ^3 formarem um sistema de 5 ou 6 anéis.
5 - Processo, de acordo com as reivindicações 1-3, caraete rizado por ser um grupo hidréxilo, um grupo acilóxilo (l-6 C) ou um grupo alcóxilo (1-6 C).
6 - Processo, de acordo com as reivindicações 1-5, caracte rizado por R^ ser um grupo metilo.
7 - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se misturarem uma ou mais substâncias preparadas de acordo com as reivindicações anteriores, como ingrediente activo, com um veiculo farmaceuticamente aceitável.