DE3842029A1 - 2-(3'-halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole, verfahren zu deren herstellung sowie zwischenprodukte dieses verfahrens - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-
chromanole der Formel 1
in der X für Cl oder Br steht, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie
3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene der Formel III
als neue Zwischenprodukte dieses Verfahrens.
6-Hydroxy-chromane, insbesondere in Position 2 substituierte 6-Chromanole
treten häufig als biologisch aktive Naturstoffe auf. Hervorzuheben sind
die in pflanzlichen Ölen enthaltenen Tocopherole (Vitamin E) und Tocotrienole
Diese Tatsache führt zu Untersuchungen über die Frage, ob auch synthetische
Derivate 2-substituierter 6-Chromanole interessante biologische Eigenschaften
besitzen und dadurch zu interessanten neuen Pharmaka führen
können. Mit den erfindungsgemäßen 2-(3-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-
6-chromanolen der Formel I wurden nun neue Zwischenprodukte zur
Verfügung gestellt, die eine geeignete Abgangsgruppe in der Seitenkette in
2-Position des 6-Chromanol-Ringsystems aufweisen und dadurch für die Herstellung
von zahlreichen synthetischen Derivaten 2-substituierter 6-Chromanole
sehr gut geeignet erscheinen. So stellen sie beispielsweise ein
gutes Ausgangsprodukt für den Pharmawirkstoff 2-(4-Thia-2,5-oxo-pyrolidin-
4-yl-phenyl-oxy-3-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol der Formel V
dar, das als wertvolles Mittel zur Bekämpfung und Prophylace von Diabetes
in letzter Zeit große Bedeutung erlangt hat. Verbindungen des Typs V werden
beispielsweise in EP 2 77 836 beschrieben. V und analoge Verbindungen
kann man durch Umsetzen der erfindungsgemäßen Chromanolhalogenide der
Formel I mit den entsprechenden Phenolaten relativ gut erhalten.
Die Synthese der neuen 6-Chromanole der Formel I gelangt überraschenderweise
in recht guten Ausbeuten auf dem folgenden Reaktionsweg:
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der
2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole der Formel I
in der X für Cl oder Br steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- A) ein 1-Halogen-pentan-4-on der Formel II bei Temperaturen von -30 bis +40°C einer Grignard-Reaktion mit einem Vinyl-Magnesiumhalogenid umsetzt und
- B) das erhaltene neue 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexen der Formel III bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C in Gegenwart von für Friedel- Crafts-Reaktionen üblichen Lewis-Säuren mit Trimethylhydrochinon umsetzt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Halogenketone der allgemeinen
Formel II können auf an sich bekannte Weise durch Umsetzen von 2-Acetoxybutyrolacton
und konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure
bei Siedetemperatur erhalten werden.
Zu A:
Die neuen tertiären Carbinole der Formel III bilden sich in überraschend glatter Reaktion durch Grignard-Reaktion der Halogenketone der Formel II mit Vinylmagnesiumhalogeniden, vorzugsweise dem Vinylmagnesiumchlorid. Es war überraschend, daß bei dieser Umsetzung keine Cyclisierung unter Bildung von 2-Methyl-2-vinyl-tetrahydrofuran stattfand. Die Cyclisierbarkeit von 4-Halogen-ketonen unter basischen Bedingungen zu den entsprechenden Tetrahydrofuranen ist bekannt (vgl. J. Am. Chem. Soc., Vol. 108 (1986), No. 12, Seite 3474-80, insbesondere Seite 3475).
Die neuen tertiären Carbinole der Formel III bilden sich in überraschend glatter Reaktion durch Grignard-Reaktion der Halogenketone der Formel II mit Vinylmagnesiumhalogeniden, vorzugsweise dem Vinylmagnesiumchlorid. Es war überraschend, daß bei dieser Umsetzung keine Cyclisierung unter Bildung von 2-Methyl-2-vinyl-tetrahydrofuran stattfand. Die Cyclisierbarkeit von 4-Halogen-ketonen unter basischen Bedingungen zu den entsprechenden Tetrahydrofuranen ist bekannt (vgl. J. Am. Chem. Soc., Vol. 108 (1986), No. 12, Seite 3474-80, insbesondere Seite 3475).
Als Vinylmagnesiumhalogenide kommen Vinylmagnesiumchloride, -bromide und
-iodide, insbesondere Vinylmagnesiumchlorid, in Betracht. Die Herstellung
der Vinylmagnesiumhalogenidlösungen wird in bekannter Weise durch Umsetzen
von Vinylchlorid, -bromid oder -iodid mit Magnesium in etherischen Lösungsmitteln,
wie Methylal, Tetrahydrofuran oder Diethylenglykoldimethylether,
vorzugsweise in Tetrahydrofuran, durchgeführt. Man verwendet 0,5
bis 5, vorzugsweise etwa 1 bis 2 molare Lösungen. Um eine möglichst vollständige
Umsetzung des Ketons zu erzielen, empfiehlt es sich, einen etwa
10%igen molaren Überschuß an der Vinyl-Grignard-Verbindung zu verwenden.
Die Grignard-Reaktion mit dem Vinylmagnesium-halogenid wird im allgemeinen
auf die für Grignard-Reaktionen übliche Weise bei Temperaturen zwischen
-30 und +40°C, vorzugsweise -10 bis +10°C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen die für Grignard-Reaktionen üblichen Lösungsmittel,
insbesondere etherische Lösungsmittel, wie Methylal, Glykoldimethylether,
Diethylether, Diethylenglykoldimethylether, und Tetrahydrofuran
THF) ggf. im Gemisch mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln,
wie aliphatischen aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie
beispielsweise Toluol oder Methylenchlorid in Betracht. Mit besonderem
Vorteil arbeitet man in THF.
Zu B.
Die Umsetzung der 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene der Formel III mit Trimethylhydrochinon (TMH) gelingt unter den Bedingungen einer Friedel- Crafts-Synthese. Auch der glatte Verlauf dieser Cyclokondensation ist sehr überraschend, da bekanntlich Alkylhalogenide durch Friedel-Crafts-Katalysatoren aktiviert werden, wodurch man eine Beteiligung des Halogenatoms in III an der Umsetzung hätte erwarten müssen.
Die Umsetzung der 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexene der Formel III mit Trimethylhydrochinon (TMH) gelingt unter den Bedingungen einer Friedel- Crafts-Synthese. Auch der glatte Verlauf dieser Cyclokondensation ist sehr überraschend, da bekanntlich Alkylhalogenide durch Friedel-Crafts-Katalysatoren aktiviert werden, wodurch man eine Beteiligung des Halogenatoms in III an der Umsetzung hätte erwarten müssen.
Überraschenderweise aber verläuft jedoch die Alkylierung des Aromaten bei
der erfindungsgemäßen Umsetzung selektiv über das C-Atom 1 bis 3-Hydroxy-
3-methyl-6-halogen-1-hexens, während das Halogenatom am C-Atom 6 erhalten
bleibt.
Auch die oben erwähnte intramolekulare Cyclisierung der 3-Hydroxy-3-
methyl-6-halogen-1-hexene zu dem entsprechenden Tetrahydrofuran tritt
unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion überraschenderweise
nicht ein.
Als Lewis-Säuren werden die für Friedel-Crafts-Synthesen üblichen Lewis-
Säuren, wie AlCl₃, ZnCl₂, BF₃ etc. verwendet. Gegebenenfalls arbeitet man
zusätzlich in Gegenwart von Chlorwasserstoff.
Als Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind unter den Reaktionsbedingungen
inerte Lösungsmittel, wie aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol; aromatische und aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe,
wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid; aromatische und
aliphatische Nitroverbindungen, wie Nitrobenzol, Nitromethan und 2-Nitropropan
geeignet. Auch Gemische der genannten Lösungsmittel können verwendet
werden.
Die Umsetzung mit TMH wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -30
und +30, vorzugsweise -20 und 0°C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-
chromanole der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für synthetische
Derivate 2-substituierter 6-Chromanole mit interessanten biologischen
Eigenschaften. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen überraschend
vorteilhaften Weg zu deren Herstellung aus dem gut zugänglichen Acetobutyrolacton
über 1-Halogen-pentan-4-one und die neuen 3-Hydroxy-3-methyl-
6-halogen-1-hexene der Formel III dar.
Zu einer Mischung von 250 g (2 Mol) α-Aceto-butyrolacton und 350 ml Wasser
wurden in 15 Minuten (min) 300 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei
die Temperatur auf 39°C stieg. Anschließend wurden bei Normaldruck ca.
600 ml Destillat (2phasig) über eine Destillationsbrücke abdestilliert,
dann nochmals 300 ml Wasser dazugegeben und erneut 200 ml Destillat abdestilliert.
Die abgetrennte organische Phase des Destillats (171 g) bestand
nach GC- und H-NMR-Analyse zu ca. 97% aus 1-Chlor-pentan-4-on.
Die Ausbeute betrug somit 70% der Theorie. Das erhaltene Produkt ist
ausreichend rein für die weitere Umsetzung.
Ein analysenreines Produkt erhält man durch Rektifizieren; Kp=62 bis
64°C/22 mbar; 90 bis 95°C Badtemperatur.
Eine Lösung von 150 g (1,2 Mol) 1-Chlor-pentan-4-on wurde bei 0 bis 5°C
tropfenweise innerhalb von 1 Stunde (h) zu 950 ml (1,24 Mol) einer
1,40 molaren Lösung von Vinyl-magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben.
Anschließend rührte man noch 1 h bei 20°C nach, gab bei 0 bis 5°C innerhalb
von ca. 20 Minuten eine Lösung von 135 g (4,4 Mol) Ammoniumchlorid
in 1150 ml Wasser zu und isolierte das Wertprodukt in üblicher
Weise durch Trennen der wäßrigen und der organischen Phase.
Nach Einengen am Rotationsverdampfer bei 35°C/35 mbar wurde das Rohprodukt
durch fraktionierte Destillation gereinigt. Bei Kp 87 bis 89°×C/18 mbar
gingen 115 g 3-Hydroxy-3-methyl-6-chlor-1-hexen über. Nach gaschromatographischer Untersuchung hatte das Produkt einen Gehalt von 92,4%. Die Ausbeute
betrug somit 65%; die Struktur wurde H-NMR-spektroskopisch
überprüft.
16,95 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid wurden bei 0°C in 125 ml Methylenchlorid
suspendiert. Anschließend fügte man tropfenweise 17 ml (0,3 Mol)
Nitromethan zu der Suspension, wobei die Temperatur auf 21°C stieg. Die
erhaltene Lösung wurde bei 0°C portionsweise mit 25,7 g (0,165 Mol) Trimethylhydrochinon
versetzt und danach bei -10°C innerhalb von 90 min
tropfenweise mit 25,5 g (0,16 Mol) des gemäß B) erhaltenen 92,4%igen 3-
Hydroxy-3-methyl-6-chlor-1-hexen versetzt. Der Reaktionsverlauf wurde
dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel; Diisopropylether/Cyclohexan
= 1/1). Anschließend rührte man noch 1 h bei -10°C nach, ließ sich
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (RT) erwärmen, entfernte das
Methylenchlorid am Rotationsverdampfer (30°C/35 mbar), fügte zunächst
300 ml eines Gemisches aus Diisopropylether/Hexan (3/1) und dann unter
Eisbadkühlung (<10°C) 140 ml eines eisgekühlten Gemisches aus Methanol/
Wasser (0,4/1) zu. Anschließend wurde die wäßrige Phase abgetrennt und 2 ×
mit 90 ml eines Gemisches aus Diisopropylether/Hexan (3/1) gewaschen. Die
organischen Phasen wurden vereinigt, 3 × mit je 50 ml eines Gemisches aus
Methanol/Wasser (1/1) und 2 × mit 50 ml einer 2,5 gew.%igen Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase am
Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in 90 ml eines Gemisches aus
Diisopropylether/Hexan (1/3) gelöst. Aus dieser Lösung kristallisierten
innerhalb von 18 h bei 0°C 33,69 g 2-(3′-Chlor-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-
6-chromanol vom Fp. = 65 bis 69°C aus. Die Ausbeute betrug 89,7%
der Theorie. Die Struktur wurde u. a. mittels H-NM-R-Spekturm überprüft.
Zu einer Lösung von 39,4 g (0,3 Mol) 2-Acetyl-butyrolacton und 53 ml
Wasser wurden bei 21°C innerhalb von 5 min 96,4 g (0,56 Mol) einer
47 gew.%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure addiert. Hierbei trat ein Temperaturanstieg auf ca. 32°C auf. Bei Aufarbeitung des Reaktionsansatzes
analog Beispiel 1a) erhielt man eine Gesamtmenge an Destillat von 110 ml,
welches 5 × mit je 30 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert wurde. Die
abgetrennten organischen Phasen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer
eingeengt (30°C/35 mbar). Der Rückstand (22 g) wurde durch
Destillation gereinigt. Man erhielt dabei 21 g (entsprechend 42% der
Theorie) eines Produktes vom Kp = 28 bis 29°C/0,4 mbar. Die gaschromatographisch
ermittelte Reinheit des Produktes betrug 98%. Die Struktur
wurde mittels H-NMR-Analyse überprüft.
Eine Lösung von 20,6 g (0,125 Mol) des gemäß 2a) erhaltenen 1-Brom-pentan-
4-ons in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei -10°C innerhalb von 20 min
zu 88 ml einer 1,46molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid (0,128 Mol)
in THF getropft. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch noch 1 h im
Eisbad nachreagieren und setzte dann innerhalb von 20 min eine Lösung von
23,9 g Ammoniumchlorid in 115 ml Wasser zu. Die Aufarbeitung erfolgte auf
übliche Weise durch Phasentrennung. Nach Einengen der organischen Phase am
Rotationsverdampfer (30°C/35 mbar) erhielt man 16,5 g eines rohen
3-Hydroxy-3-methyl-6-brom-1-hexens (entsprechend einer Ausbeute von 42%
der Theorie), das nach H-NMR-spektroskopischer Untersuchung nur
unwesentlich verunreinigt war und daher für eine direkte
Weiterverbeitung geeignet war.
Bei dem Versuch das Produkt durch Destillation (60 bis 67°C/0,3 mbar)
weiter zu reinigen wurde eine teilweise Zersetzung beobachtet.
Bei 0°C versetzte man 36 ml Methylenchlorid nacheinander mit 4,93 g
(0,036 Mol) Aluminiumchlorid, 4,9 ml Nitromethan und 7,37 g (0,047 Mol)
Trimethylhydrochinon. Anschließend wurde zu diesem Gemisch bei -20°C
innerhalb von 15 min 14,3 g (0,046 Mol) des gemäß B) erhaltenen 3-Hydroxy-
3-methyl-6-brom-1-hexens zugegeben und die Temperatur des Gemisches innerhalb
von etwa 1 h auf 20°C ansteigen gelassen. Durch Aufarbeitung analog
Beispiel 1C erhielt man 17,6 g eines Kristallisats, dessen Gehalt an 2-
(3′-Brom-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanol durch H-NMR-Spektroskopie
zu etwa 80% bestimmt wurde. Dies entspricht einer Ausbeute von
93,8% der Theorie. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte durch
Säulenchromatographie (Flashchromatographie; Kieselgel; Laufmittel:
Diisopropylether/Hexan = 1/1). Kp. = 69 bis 71°C aus Hexan.
Claims (5)
1. 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole der Formel I
in der X für Cl oder Br steht.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-(3′-Halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-
6-chromanolen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man
- A) ein 1-Halogen-pentan-4-on der Formel II bei Temperaturen von -30 bis +40°C einer Grignard-Reaktion mit einem Vinyl-Magnesiumhalogenid umsetzt und
- B) das erhaltene neue 3-Hydroxy-3-methyl-6-halogen-1-hexen der Formel III bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C in Gegenwart von für Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen Lewis-Säuren mit Trimethylhydrochinon umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das
1-Halogen-pentan-4-on der Formel II in Reaktionsstufe A mit
Vinylmagnesiumchlorid umsetzt.
4. 3-Hydroxy-3-methyl-6-chlor-1-hexen.
5. 3-Hydroxy-3-methyl-6-brom-1-hexen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883842029 DE3842029A1 (de) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | 2-(3'-halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole, verfahren zu deren herstellung sowie zwischenprodukte dieses verfahrens |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883842029 DE3842029A1 (de) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | 2-(3'-halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole, verfahren zu deren herstellung sowie zwischenprodukte dieses verfahrens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3842029A1 true DE3842029A1 (de) | 1990-06-21 |
Family
ID=6369114
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE19883842029 Withdrawn DE3842029A1 (de) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | 2-(3'-halogen-n-propyl)-2,5,7,8-tetramethyl-6-chromanole, verfahren zu deren herstellung sowie zwischenprodukte dieses verfahrens |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3842029A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
| CN109265329A (zh) * | 2017-07-17 | 2019-01-25 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 3,5-二氯-2-戊酮的制备方法 |
-
1988
- 1988-12-14 DE DE19883842029 patent/DE3842029A1/de not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7470798B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-12-30 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
| US7514461B2 (en) | 2003-09-19 | 2009-04-07 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Chroman derivatives |
| US7875607B2 (en) | 2003-09-19 | 2011-01-25 | Ampere Life Sciences, Inc. | 7,8-bicycloakyl-chroman derivatives |
| US8044097B2 (en) | 2003-09-19 | 2011-10-25 | Ampere Life Sciences, Inc. | Chroman derivatives |
| US8791155B2 (en) | 2003-09-19 | 2014-07-29 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Chroman derivatives |
| CN109265329A (zh) * | 2017-07-17 | 2019-01-25 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 3,5-二氯-2-戊酮的制备方法 |
| CN109265329B (zh) * | 2017-07-17 | 2021-09-24 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 3,5-二氯-2-戊酮的制备方法 |
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